Naslov
Aciklički purinski nukleozidi kao potencijalni antivirotici i citostatici: Sinteza novih analoga aciklovira
(Acyclic Purine Nucleosides as potential antiviral and cytostatic agents: Synthesis of novel acyclovir analogues)

Autori
Kalokira, Blanka

Vrsta, podvrsta i kategorija rada
Ocjenski radovi, diplomski rad

Fakultet
Fakultet kemijskog inženjerstva i tehnologije

Mjesto
Zagreb

Datum
28.06

Godina
2002

Stranica
54

Mentor
Mintas, Mladen

Neposredni voditelj
Prekupec, Svjetlana

Ključne riječi
aciklički analozi purinskih nukleozida; spektroskopija 1H i 13C NMR; virus herpes simplex (HSV); timidin- kinaza (TK); lažni supstrati; pozitron emisijska tomografija; lijek-polimer konjugati; antitumorska i antivirusna aktivnost
(acyclic purine nucleoside analogues; 1H and 13C spectroscopy; herpes simplex virus (HSV); thymidine kinase (TK); fraudulent substrates; positron emition tomography; drug-polymer conjugates; antitumor i antiviral activity)

Sažetak
Epidemiološki podaci pokazuju da su virusne infekcije problem svjetskih razmjera koji još nije riješen. Antivirusna kemoterapija se sastoji u djelovanju kemoterapeutika na ključne procese reaktiviranja virusa i njihoive replikacijske cikluse. Timidin-kinaza (TK) virusa herpes simplex (HSV) i virusna DNA-polimeraza mete su djelovanja najčešće upotrebljavanih lijekova u antivirusnoj kemoterapiji, aciklovira (ACV) i ganciklovira (GCV). Antivirusna se kemoterapija zasniva na razlici u stupnju specifičnosti TK iz stanice domaćina i izozima TK iz virusa herpesa u odnosu na supstrat. Genska terapija raka i AIDS-a koja koristi TK virusa HSV-1 kao "suicidalan" enzim u kombinaciji s lažnim supstratom osniva se, također, na specifičnom djelovanju enzima na supstrat. Osnovni cilj ovih istraživanja bio je pripraviti nove supstancije s antivirusnim i antitumorskim djelovanjem, koje bi mogle naći primjenu i u pozitron emisijskoj tomografiji (PET) - metodi za dijagnostiku raka. Poseban je cilj istraživanja bio sintetizirati takve spojeve kojima bi se prevladao problem rezistencije virusa na postojeće lijekove, i koji bi se mogli primijeniti u kombinaciji s TK virusa HSV za gensku terapiju raka i AIDS-a. Jedan od ciljeva bio je i pripraviti lijek-polimer konjugate acikličkih analoga pirimidinskih nukleozida i polimera PHEA u svrhu poboljšanja njihovih farmakokinetičkih i farmakodinamičkih svojstava, topljivosti i stabilnosti. U tu svrhu su pripravljeni novi spojevi iz reda acikličkih analoga purinskih nukleozida (1-13). Strukture spojeva određene su na temelju kemiojskih pomaka, veličine i multipliciteta sprege protona H-H, te sprege C-F u spektrima 1H i 13C NMR. Utvrđeno je da se derivati purina koji sadrže 2-hidroksipropilne pobočne lance vežu u kompetitivnoj reakciji s deoksitimidinom na aktivno mjesto timidin-kinaze virusa HSV-1. Zato su ti spojevi lažni supstrati za taj enzim i služe kao predvodni spojevi ("lead compounds") za dizajniranje lijekova za antivirusnu i gensku terapiju. Derivati purinskih baza s 2-hidroksipropilnim pobočnim lancem (2-5) ispitani su na sojeve stanica zloćudnih tumora: leukemija kod miša (L1210/0), karcinom dojke kod miša (FM3A/0), te na stanice T-limfocita kod čovjeka (Molt4/C8, CEM/0). Najznačajniji antitumorski učinak pokazuje spoj 5 koji u svojoj strukturi ima atom fluora u položaju 2 purinske jezgre (IC50=37+/-8 uM, L/1210; IC50=93+/-34 uM, FM3A/0; IC50=41+/-0 uM, Molt4/C8; IC50=44+/-5 uM, CEM/0). Spojevi 2-5 ne pokazuju značajno djelovanje protiv virusa HIV 1 (IIIb), HIV 2 (ROD), HSV-1, HSV-2, vaccinie, parainfluence 3, reovirusa 1 i sindbisa.

Izvorni jezik
Hrvatski

Znanstvena područja
Kemija

POVEZANOST RADA