Naslov
SINTEZA NOVIH ACIKLIČKIH PIRIMIDINSKIH NUKLEOZIDNIH ANALOGA S POTENCIJALNOM PRIMJENOM U POZITRONSKOJ EMISIJSKOJ TOMOGRAFIJI
(SYNTHESIS OF NOVEL ACYCLIC PYRIMIDINE NUCLEOSIDE ANALOGUES WITH POTENTIAL APPLICATION IN POSITRON EMISSION TOMOGRAPHY)

Autori
Meščić, Andrijana

Vrsta, podvrsta i kategorija rada
Ocjenski radovi, doktorska disertacija

Fakultet
Fakultet kemijskog inženjerstva i tehnologije

Mjesto
Zagreb

Datum
14.03

Godina
2014

Stranica
147

Mentor
Raić-Malić, Silvana

Ključne riječi
: aciklički nukleozidni analozi; C-5 supstituirani pirimidini; timidin-kinaza virusa herpes simpleks tipa 1 (HSV1-TK); pozitronska emisijska tomografija (PET); reakcije unakrsnog povezivanja katalizirane paladijem
(acyclic nucleoside analogues; C-5 substituted pyrimidines; herpes simplex virus type 1 thymidine kinase (HSV1-TK); positron emission tomography (PET); palladium-catalysed cross-coupling reactions)

Sažetak
Sintetizirani su novi pirimidinski aciklički nukleozidni mimetici kao potencijalni 'lažni' supstrati enzima timidin-kinaze virusa herpes simpleks tipa 1 (HSV1-TK). Novi spojevi su pripravljeni s ciljem pronalaska molekule radiotragača za praćenje enzimske aktivnosti HSV1-TK u tumorskim stanicama primjenom pozitronske emisijske tomografije (PET). Sintetizirani su C-5 supstituirani 2- hidroksietilni derivati pirimidina koji sadrže lanac poput poznatih prolijekova aciklovira, ganciklovira, penciklovira i 2, 3- dihidroksipropilni lanac u položaju N-1 pirimidina, te je promatran utjecaj acikličkog glikona na reakciju fosforiliranja pomoću enzima HSV1-TK. Provedeni su različiti sintetski putevi u višestupnjevitim sintezama produkata kako bi se dobilo veće sveukupno iskorištenje ciljanih produkata. Tako su provedene reakcije N- alkiliranja N-anionskog 5-supstituiranog pirimidinskog derivata kao prekursora i reakcije sililiranja. Alkiliranje 4-metoksipirimidin-2-ona odvijalo se u N-1 i O-2 položaju pirimidinskog prstena, pa su u toj reakciji izolirani N- aciklički i O-aciklički pirimidinski regioizomeri. Nadalje, pripravljeni su konformacijski ograničeni pirimidinski derivati u kojima se nezasićeni izobutenilni lanac koji zamjenjuje šećernu komponentu nalazi na položaju C-6 pirimidina. Fluoralkenilni nukleozidni mimetik može se koristiti kao modelni spoj za razvoj molekule tragača u metodi PET. Pripravljeni su i 5-alkinilni derivati pirimidina Sonogashira-inom reakcijom N-acikličkog 5- joduracilnog derivata s odgovarajućim terminalnim alkinima pomoću paladijevog katalizatora. Nasuprot tome, derivati pirimidina s heteroarilnim supstituentom u položaju C-5 pirimidina pripravljeni su Stille-ovom reakcijom povezivanja organokositrovih intermedijara s nezasićenim organskim elektrofilom pomoću paladija kao katalizatora. Testovi fosforiliranja su pokazali da se 5- supstituirani N-aciklički pirimidin s penciklovirnim lancem u položaju N-1 (5-HEU-PCV) djelotvorno i specifično fosforilirao pomoću enzima HSV1-TK. Pored toga, spoj nije bio toksičan na normalne fibroblaste čovjeka. Spoj 5- HEU-PCV je, dakle, zadovoljio osnovne preduvjete za njegovu primjenu u praćenju enzimske aktivnosti i izabran je kao predvodni spoj za razvoj molekule PET-tragača. Kako bi se provelo radiooznačavanje tog spoja izotopom 18F, pripravljen je njegov prekursor s odgovarajućim zaštitnim skupinama. Potom je provedeno označavanje tosilnog prekursora radionuklidom 18F te je markirana molekula praćena in situ kod miševa sa zloćudnim tumorom. Radiosinteza s visokim radiokemijskim iskorištenjem (45 % ± 4, n = 4) je provedena u dva stupnja, nukleofilnom supstitucijom prekursora s kompleksom [18F]KF i kriptofiksa2.2.2 te uklanjanjem 4-metoksi i izopropilidenske zaštitne skupine. Zatim je provedeno praćenje in vivo i biodistribucija označene molekule kandidata, HHB- 5-[18F]FEP, u tumorskim stanicama kod miševa. Rezultati ispitivanja in vivo nove molekule su uspoređeni s poznatim PET-tragačem, [18F]FHBG. U usporedbi s [18F]FHBG novi je spoj pokazao manju selektivnost. Nasuprot tome, prednost novog spoja u odnosu na poznati PET-tragač je njegova niža radioaktivnost u području abdomena. Spoj je također pokazao stabilnost, odnosno nisku vrijednost defluoriranja in vivo.

Izvorni jezik
Hrvatski

Znanstvena područja
Kemija

POVEZANOST RADA