Naslov
Homogenokatalitička asimetrična redukcija enamina
(Homogeneous catalytic asymemetric reduction of enamine)

Autori
Šoštarić, Igor

Vrsta, podvrsta i kategorija rada
Ocjenski radovi, doktorska disertacija

Fakultet
Fakultet kemijskog inženjerstva i tehnologije

Mjesto
Zagreb

Datum
16.12

Godina
2013

Stranica
178

Mentor
Zrnčević, Stanka

Ključne riječi
sitagliptin; homogena asimetrična kataliza; hidriranje; kinetička analiza; uvećanje procesa
(sitagliptine; homogeneous asymmetric catalysis; hydrogenation; kinetic analysis; process scale up)

Sažetak
Sitagliptin fosfat, 7-[(3R)-3-amino-1-okso-4-(2, 4, 5-trifluorofenil)butil]-5, 6, 7, 8-tetrahidro-3-(trifluorometil)-1, 2, 4-triazolo[4, 3-a]pirazine fosfat monohidrat je lijek koji se koristi za liječenje tip 2 dijabetes mellitusa, djelujući kao inhibitor proteolitičke aktivnosti dipeptidil peptidaze-4. To je kiralna i biološki aktivna molekula, kod koje željenu aktivnost ima samo R enantiomer. Stoga je ključni korak u sintezi sitagliptin fosfata homogeno katalitička asimetrična redukcija enamina, u ovom slučaju (Z)-etil 3-amino-4-(2, 4, 5-trifluorofenil)but-2-enoata (1). Uz mogućnost nastajanja neželjenog (S)-enantiomera, tijekom reakcije dolazi i do hidrolize reaktanta (1), nastajanja β-keto estera te njegove daljnje redukcije do smjese različitih alkohola, zbog čega reakcija nije kemoselektivna. S obzirom da je separacija enantiomera puno teža od separacije onečišćenja, reakcija redukcije enamina prvenstveno je optimirana s ciljem postizanja zadovoljavajuće enantiomerne čistoće produkta, dok je izolacijski sustav optimiran kako bi produkt bio i zadovoljavajuće kromatografske čistoće. Kako su zahtjevi za čistoćom farmaceutskih proizvoda vrlo visoki, bilo je nužno iznaći procesne uvjete kod kojih će se nastajanje onečišćenja izbjeći ili svesti u dopuštene granice. Ispitivanjem različitih katalizatora, otapala, promotora reakcije i kiselina za kristalizaciju nastalog produkta odabran je reakcijski i izolacijski sustav. Pokusima u suspenzijskom kotlastom reaktoru ispitan je utjecaj različitih reakcijskih parametara (temperature, tlaka, udjela katalizatora i način aktivacije katalizatora) na aktivnost, kemo- i enantioselektivnost katalizatora i izolacijskih parametara (količine kiseline, volumena otapala, temperature izolacije i volumena zaostalog TFE) na kvalitetu produkta. Također su određeni optimalni procesni uvjeti kod kojih se postiže visoko iskorištenje te odgovarajuća čistoća produkta (kromatografska i optička). Obrada kinetičkih podataka provedena je u programskom paketu Dynochem. Uspješno je provedeno uvećanje procesa od laboratorijske razine, preko pilotnog postrojenja do industrijske proizvodnje.

Izvorni jezik
Hrvatski

Znanstvena područja
Kemijsko inženjerstvo

POVEZANOST RADA