Naslov
Sinteza, fotokemijska sinteza, QSAR analiza i antitumorsko djelovanje novih derivata benzotieno- i tienotieno-kinolona
(Synthesis, photochemical synthesis, QSAR analysis and antitumor activity of new benzothieno- and thienothieno-quinolone derivatives)

Autori
Aleksić, Maja

Vrsta, podvrsta i kategorija rada
Ocjenski radovi, doktorska disertacija

Fakultet
Fakultet kemijskog inženjerstva i tehnologije

Mjesto
Zagreb

Datum
11.07

Godina
2013

Stranica
136

Mentor
Karminski-Zamola, Grace

Ključne riječi
amidini; antitumorsko djelovanje; fotokemijska ciklizacija; karboksamidi; kinoloni; QSAR
(amidines; antitumor activity; photochemical cyclization; carboxamides; quinolones; QSAR)

Sažetak
U ovom radu opisana je sinteza novih derivata benzo[b]tieno[2, 3-c]kinolona i tieno[3', 2':4, 5]tieno[2, 3-c]kinolona kao i njihovih acikličkih prekursora u svrhu ispitivanja antitumorskog djelovanja in vitro. Kondenzacijom odgovarajućih karbonil-klorida s anilinom i/ili p-cijanoanilinom dobiveni su cijano-supstituirani karboksamidi 6-9 i 31-32, koji su Pinnerovom reakcijom prevedeni u amidino-supstituirane derivate 10-13 i 36-37. Reakcijom fotokemijske ciklizacije cijano- i amidino-supstituirani karboksamidi prevedeni su u cikličke kinolone 14-17, 18-21, 38 i 40. Cijano-supstituirani derivati 14-15 i 38 metiliranjem su prevedeni u odgovarajuće N-metil-supstituirane kinolone 22-23 i 41 koji su Pinnerovom reakcijom također prevedeni u N-metil-amidino-supstituirane derivate 24-25 i 42. Kondenzacijom odgovarajućih karbonil-klorida s 4-supstituiranim anilinima priređeni su N-acetamido-, nitro- i N, N-dimetilamino-supstituirani karboksamidi 33-35, 44-45 i 55. Reakcijom fotokemijske ciklizacije prevedeni su u odgovarajuće cikličke produkte 39, 48-49 i 58. Katalitičkim hidrogeniranjem karboksamida 45 priređen je amino-supstituirani derivat 46, dok je amino-supstituirani kinolon 50 priređen alkalnom hidrolizom derivata 48 i redukcijom derivata 49. Alkiliranjem N-acetamido-supstituiranog kinolona 48 priređeni su derivati 53-54, a alkiliranjem karboksamida 55 priređena je kvaterna amonijeva sol 59. Pojedini derivati radi bolje topljivosti u vodi prevedeni su u hidrokloridne soli 43, 47, 51, 53, 57 i 63. Antitumorsko djelovanje priređenih spojeva ispitano je in vitro na niz staničnih linija humanih karcinoma. Najznačajnije i neselektivno djelovanje pokazali su N-metil-amidino-supstituirani benzo-tiofenski kinolon 24 i tieno-tiofenski kinolon 42, kao i supstituirani benzo[b]tieno[2, 3-c]kinolon 53 u submikromolarnoj koncentraciji. Kako bi se dobilo više informacija o utjecaju strukture spojeva na biološku aktivnost ispitane su interakcije karboksamida 10-12 i 59 i kinolona 18-20, 24, 50, 53, 60, 62 i 63 s ct-DNA. Dok kod kinolona 53, 60 i 62 dolazi do dominantno interkalativnog načina djelovanja, karboksamid 12 veže se u utor DNA. Na temelju kvantitativnog odnosa strukture i aktivnosti (QSAR) izgrađeni su matematički modeli te su istaknuta svojstva spojeva koja najviše doprinose njihovom biološkom djelovanju. Predložene su strukture novih potencijalno biološki aktivnih spojeva, od kojih je spoj 53 uspješno sintetiziran te je eksperimentalno dokazano njegovo značajno antitumorsko djelovanje u submikromolarnoj koncentraciji.

Izvorni jezik
Hrvatski

Znanstvena područja
Kemija

POVEZANOST RADA