Naslov
Uloga prostanoida u mehanizmima akutnog toksičnog oštećenja jetre acetaminofenom u miševa
(The role of prostanoids in acute acetaminophen hepatotoxicity in mice)

Autori
Ćavar, Ivan

Vrsta, podvrsta i kategorija rada
Ocjenski radovi, doktorska disertacija

Fakultet
Medicinski

Mjesto
Zagreb

Datum
01.09

Godina
2010

Stranica
85

Mentor
Filip Čulo

Neposredni voditelj
Filip Čulo

Ključne riječi
prostanoidi; APAP; oštećenje jetre; NF-κB; imunohistokemija
(prostanoids; APAP; liver injury; NF-κB; immunohistochemistry)

Sažetak
Prostanoidi su spojevi koji nastaju razgradnjom lipida stanične membrane te posreduju u mnogim fiziološkim i patofiziološkim zbivanjima u gotovo svim organima i tkivima u organizmu. Prostaglandin E2 (PGE2), kojeg sintetizira mnogo vrsta stanica, i prostaglandin I2 (PGI2), kojeg stvara endotel krvnih žila, imaju jak citoprotektivni i vazodilatacijski učinak u probavnom sustavu te u nekoliko drugih vrsta tkiva i stanica. Tromboksan A2 (TxA2), kojeg uglavnom stvaraju trombociti, je snažan induktor agregacije trombocita, ima jak vazokonstrikcijski učinak i posreduje u nastanku ulkusa u probavnom sustavu. Cilj ovog istraživanja bio je ispitati ulogu PGE2, PGI2 i TxA2 u obrani organizma od toksičnog učinka paracetamola (acetaminofen, APAP) čiji su predoziranje ili kronična uporaba visokih doza najčešći uzroci akutnog zatajenja jetre u zapadnom svijetu. Pokusi su bili obavljeni na visokosrodnim mišjim sojevima CBAT6/T6, C57Bl/6 i (CBAT6T6xC57Bl/6)F1 kojima je gastričnom sondom uštrcana letalna (250-300 mg/kg) ili visoka subletalna (150-200 mg/kg) doza APAP-a. Stabilni analozi PGE2 (dm- PGE2, 2 mg/kg) i PGI2 (iloprost, 0, 2 i 0, 5 mg/kg), PGI2 (10 μg/kg), kemijski antagonisti mikrosomalne PGE-sintaze 1 (CAY10526, 2 mg/kg), IP-receptora (CAY10441, 2 mg/kg) i TP-receptora (daltroban, 5 mg/kg), TxB2 (2 mg/kg) te inhibitor TxA2-sintaze – benzilimidazol (BZI, 50 mg/kg) primijenjeni su intraperitonealno (i.p.) 30 min prije ili 2 h nakon APAP-a. Anti-TxB2 protutijela (anti-TxB2, 40 μg/kg) su primijenjena i.p. 3 h prije, dok je stabilni agonist TxA2 (U-46619, 0, 2 i 0, 8 mg/kg) primijenjen intravenski (i.v.) 30 min prije APAP-a. Toksičnost APAP-a se određivala na temelju 48-satnog praćenja preživljenja životinja, mjerenja koncentracije alanin aminotransferaze (ALT) u plazmi i određivanja histološkog stupnja oštećenja jetre 20-22 h nakon primjene APAP-a. Dm-PGE2 i PGI2 su pokazali snažan hepatoprotektivni učinak kad su bili primijenjeni 30 min prije i 2 h nakon APAP-a. Iloprost nije pokazao značajan učinak na toksičnost APAP-a, dok su CAY10526 i CAY10441 povećali hepatotoksični učinak kad su bili primijenjeni 2 h nakon APAP-a. Anti-TxB2 i BZI su također imali snažan hepatoprotektivni učinak, a daltroban je djelimično smanjio toksičnost APAP-a. TxB2 i U-46619 nisu imali učinka u ovom modelu akutnog hepatitisa potaknutog APAP-om. Imunohistokemijskom i imunofluorescencijskom analizom jetrenog tkiva je pokazano da PGE2 smanjuje aktivaciju transkripcijskog čimbenika NF-κB i citoplazmatski izražaj inducibilne NO-sintaze (iNOS). Ovo istraživanje potkrjepljuje hipotezu da TxA2 ima patogeni učinak, dok su PGE2 i PGI2 endogeni posrednici u obrani organizma od štetnog djelovanja hepatotoksičnih agenasa. Protektivno djelovanje PGE2 je, barem dijelom, posredovano smanjenom aktivacijom NF-κB i izražajem iNOS-a. Potrebna su daljnja istraživanja da bi se ustanovio precizan mehanizam na kojem se temelji citoprotektivni učinak prostaglandina u akutnom toksičnom oštećenju jetre.

Izvorni jezik
Hrvatski

Znanstvena područja
Temeljne medicinske znanosti

POVEZANOST RADA