Naslov
POVEZANOST STRESNOG ODGOVORA NA IZLOŽENOST ARSENU S GENSKIM VARIJANTAMA POSREDNIKA UPALE I OKSIDACIJSKOG STRESA
(THE ASSOCIATION OF ARSENIC EXPOSURE WITH HEAT SHOCK RESPONSE AND INFLAMMATORY AND OXIDATIVE STRESS MEDIATORS GENE VARIANTS)

Autori
Bošnjak, Zinka

Vrsta, podvrsta i kategorija rada
Ocjenski radovi, doktorska disertacija

Fakultet
Farmaceutsko-biokemijski fakultet

Mjesto
Zagreb

Datum
10.09

Godina
2010

Stranica
210

Mentor
Barišić, Karmela

Ključne riječi
arsen; selen; proteini stresa; oksidacijski stres; geneski polimorfizam; IL-6; TNF-α; katalaza; glutation peroksidaza
(arsenic; selenium; heat shock protein; oxydative stress; gene polymorphism; IL-6; TNF-α; catalase; glutathione peroxidase)

Sažetak
Anorganski arsen kao snažan kancerogen u čovjeka uzrokuje nastanak raka mokraćnog mjehura, pluća, kože, jetre i bubrega. Toksično djelovanje arsena dokazano je na brojnim in vivo i in vitro modelima i temelji se na nizu učinaka koji uključuju inhibicije enzima, oksidacijski stres i promjenu genske ekspresije. Osim kancerogenog i mutagenog učinka, toksično djelovanje arsena se temelji na imunološko upalnim učincima reaktivnih kisikovih radikala, proteina stresa što uzrokuje/doprinosi razvoju kardiovaskularnih bolesti, povišenog krvnog tlaka, šećerne bolesti neovisne o inzulinu i drugih bolesti posredovanih oksidacijskim stresom. Zbog opisanih učinaka WHO je 1993. godine donijela deklaraciju o najvišoj dopuštenoj razini arsena u pitkoj vodi od 0, 01 mg/l. Zagađenje istim elementom (611, 89 μg/l) utvrđeno je 2004. godine i na području Vukovarsko-srijemske županije. Arsen i njegovi spojevi, ovisno o dozi i dužini izloženosti, utječu na razinu ekspresije i/ili skladištenja proteina stresa Hsp60 i Hsp70. Regulacija i funkcija molekularnog šaperonina Hsp60 i šaperona Hsp70, povišene serumske razine istih povezuju se s kardiovaskularnim bolestima, aterosklerozom, metaboličkim sindromom, hipertenzijom, reumatoidnim artritisom te se ujedno smatraju ranim biljezima razvoja navedenih bolesti. U odnosu na kontrolnu skupinu, u ispitanika izloženih arsenu utvrđena je iznimno visoka izloženost djelovanju arsena o čemu govore izmjerene koncentracije ukupnog arsena izlučenog mokraćom (704, 19 μg/kg naspram 37, 90 μg/kg), povišene koncentracije Hsp70 (2, 29 ng/ml naspram 1, 50 ng/ml) i protutijela na Hsp60, što se dovodi u svezu s povećanim rizikom autoimunog upalnog procesa. Osim navedenog, izmjereni su povišeni i drugi biljezi rizika nastajanja kardiovaskularnih bolesti poput triglicerida i LDL-kolesterola. U izloženih ispitanika također su snižene koncentracije serumskog selena (60, 82 μg/l naspram 82, 27 μg/l), snižene aktivnosti enzima GPX (36, 23 U/g Hb naspram 45, 75 U/g Hb) u odnosu na kontrolnu skupinu. Kod izložene skupine TT-genske varijanti gpx1 gena imaju više vrijednosti koncentracija arsena izlučenog mokraćom u odnosu na CC i CT-genske varijante (TT 1114, 57 μg/kg prema CC 592, 76 μg/kg i CT 680, 05 μg/kg). CC-genske varijante kontrolne podskupine imaju niže serumske koncentracije selena u odnosu na CT/TT genske varijante gpx1 gena (78, 12 μg/l naspram 83, 67 μg/l). Kod izloženih ispitanika GA-genska varijanta tnf-α gena imaju više koncentracije protutijela na Hsp70 (723, 75 ng/ml prema GG 621, 25 ng/ml i AA 638, 87 ng/ml), niže koncentracije Hsp70 (2, 25 ng/ml prema GG 2, 68 ng/ml i AA 2, 54 ng/ml). GG-genske varijante il-6 gena imaju niže koncentracije protutijela na Hsp70 (592, 50 ng/ml prema GC 754, 36 ng/ml i CC 719, 38 ng/ml). Kod kontrolnih ispitanika CC-genska varijanta il-6 gena imaju niže koncentracije antiHsp60 (64, 80 ng/ml prema 121, 93 ng/ml). Povezanost između CC genske varijante il-6 gena sa smanjenom koncentracijom protutijela na Hsp60 utvrđena je kod kontrolnih ispitanika što ukazuje da izloženost arsenu tek neznatno povisuje razine Hsp60. Kod svih izloženih ispitanika, zbog povišenih serumskih koncentracija Hsp70 utvrđen je odgovor na kemijski stres. GC genska varijanta il-6 gena i GA genska varijanta tnf-α gena imaju veću pojavnost visokog krvnog tlaka. Kod svih ispitanika izloženih arsenu utvrđena je smanjena katalitička aktivnost GPX enzima i snižene koncentracije serumskog Se što potvrđuje da je enzimska aktivnost ovisna o dostupnosti selenu kao i da stanica izložena arsenu troši više selena u sintezi selenoenzima i selenoproteina u svrhu zaštite stanice od oksidacijskog stresa. TT genska varijanta gpx1 gena ima povišene koncentracije arsena izlučenog mokraćom što ukazuje da aktivnost enzima te antioksidacijska sposobnost stanice neposredno utječu na kapacitet metilacije odnosno detoksikacije arsena. Frekvencije alela za ispitivane gene su u skladu s frekvencijom alela europskih naroda dok svi navedeni geni osim cat gena pokazuju velika odstupanja među rasama. Svi ispitanici izloženi arsenu imaju smanjenu sposobnost zaštite od oksidacijskog stresa te time povećani rizik nastanka bolesti uzrokovane oksidacijskim stresom poput kardiovaskularnih i autoimunih bolesti.

Izvorni jezik
Hrvatski

Znanstvena područja
Farmacija

POVEZANOST RADA