ࡱ> [bjbj .ΐΐVFFl $\D-----WCYCYCYCYCYCYC$FH6}C}C--D^-^-^---WC^-WC^-^->i@-@LȞ(i?CC,D0\D}?H,XH(i@i@HA^-}C}C-X\DHF O:Ekstrapiramidne, metaboli ke i druge nuspojave antipsihotika: sli nosti i razlike Alma Mihaljevi-Pelea i Marina `agud Svako lije enje antipsihoticima popraeno je s nuspojavama, ali se profil nuspojava s novim antipsihoticima zna ajno promijenio. Prva generacija ili klasi ni antipsihotici nosili su sa sobom rizik za ekstrapiramidne nuspojave, pretjeranu sedaciju i usporenje kognicije. S drugom i treom generacijom antipsihotika porastao je rizik, za cerebrovaskularne incidente, iznenadnu smrt, za pojavu metaboli kog sindroma s pojavom prekomjerne tjelesne te~ine, intoleranciom glukoze, rezistencijom na inzulin i dislipidemijom. Seksualna disfunkcija i problemi vezani uz trudnou i dojenje, takoer su nepo~enje nuspojave antispihoti nog lije enja. Posebni rizik u lije enju psihoza je hematotoksi ni u inak. Za nuspojave antipsihotika mo~emo rei da ekstrapiramidne nuspojave i metaboli ki sindrom predstavljaju zna ajan problem u klini koj praksi, dok se ostale nuspojave pojavljuju sporadi no kod pojedinih bolesnika. Sukladno tome ovdje emo posebno zna enje dati upravo ekstrapiramidnim i metaboli kim nuspojavama, a ostale nuspojave emo samo pobrojati. Ekstrapiramidne nuspojave prate lije enje klasi nim antipsihoticima, dok su iznimno rijetke u drugoj i treoj generaciji antipsihotika, koji se esto u literaturi zovu i atipi nim antipsihoticima. Metaboli ke nuspojave prate prete~no lije enje drugom i treom generacijom antipsihotika, a u klini koj praksi zauzimaju danas sve vee zna enje, ne samo zbog zdravstvenih rizika, ve i zbog estetskih i stigmatizirajuih obilje~ja, ato naaim bolesnicima onemoguava potpunu i kvalitetnu socijalnu reintegraciju. EKSTRAPIRAMIDNE NUSPOJAVE Ekstrapiramidne nuspojave dijelimo na rane i kasne. Rane ekstrapiramidne nuspojave uklju uju distoni ke reakcije, akatiziju i Parkinsonov sindrom, dok je tardivna diskinezija, kasna ekstrapiramidna nuspojava. Motori ke nuspojave nastaje primarno zbog blokade dopaminergi kih receptora u nigrostriatumu i posljedi ne hiperfunkcije acetilkolinergi kog sustava, ato se klini ki prezentira kao ekstrapiramidne nuspojave. Ove nuspojave jako su kompromitirale antipsihoti nu terapiju i dovodile do prekida uzimanja lijekova i u estalih recidiva bolesti. (Mihaljevi-Pelea i `agud, 2006.). Za razliku od ranih ekstrapiramidnih nuspojava, tardivna diskinezija nastaje kod dugotrajne primjene antipsihoti ne terapije koja uzrokuje hipersenzibilizaciju receptora, promjene koje mogu postati trajne. Ove nuspojave ne samo da kompromitiraju antipsihoti nu terapiju, ve trajno stigmatiziraju bolesnika i uzrokuju pad kvalitete njegovog ~ivota. Upravo zbog toga dolazi do razvoja novih ili tzv. atipi nih antipsihotika, koji imaju zna ajno manje ekstrapiramidnih nuspojava, dijelom zbog toga ato imaju zna ajno manji potencijal u blokadi dopaminergi kih receptora, a esto u sebi imaju inkorporiran antikolinergi ki u inak. Prvi takav antipsihotik bio je klozapin i sulpirid, a zatim slijedi cijela paleta novih antipsihotika, koje zovemo  atipi ni antipsihotici ili antipsihotici tree generacije, iji se manji potencijal u nastanku ekstrapiramidnih nuspojava temelji i na meuodnosu antagoniziranja 5-HT2 receptora i posljedi nog oslobaanja dopamina, koji se natje e za D2 receptore s antipsihotikom. Posljedica je smanjenje ekstrapiramidnih simptoma u nigrostrijatalnom putu (Stahl, 2001.). Rane ekstrapiramidne nuspojave pojavljuju se uobi ajeno kod primjene viaih doza klasi nih visokopotentnih antispihotika, tipa haloperidola. Smanjuju se ili potpuno nestaju smanjenjem doze lijeka. Zapa~ene su meutim i zna ajne ekstrapiramidne nuspojave kod primjene ni~ih doza lijeka, kod pojednihi bolesnika. Akutne distoni ke reakcije javljaju se u pribli~no 10% bolesnika. Radi se o sporoj, trajnoj miainoj kontrakciji ili spazmu, koji zahvaa vrat (tortikolis), eljust (trizmus), jezik (protruzija), o i (okulogirne krize) i cijelo tijelo (opsitotonus). Mogu se javiti i kombinirane distoni ke reakcije. eae su kod mlaih muakaraca, ali se mogu pojaviti u oba spola.  Ze ji sindrom javlja se kasnije tijekom lije enja antipsihoticima, a karakteriziran je perioralnim tremorom. Neki autori smatraju da je prete a tardivne diskinezije, te je potrebno ato prije rijeaiti ga mijenjanjem antipsihotika. Akatizija je subjektivni osjeaj nemira, naru ito prisutnog u nogama, te u svezi s tim i jake potrebe za stalnim kretanjem. Mo~e se pojaviti bilo kada tijekom lije enja antipsihoticima i diferencijalno dijagnosti ki ju je teako razlu iti od nemira uslijed psihi kog stanja ili nekog drugog neuroloakog zbivanja. Parkinsonov sindrom sastoji se od trijasa simptoma: rigor, tremor i akinezija. }ene su pogoene eae. Poremeaj se mo~e javiti bilo kada tijekom terapije, ali je naj eai u 40-im godinama ~ivota. Javlja s u 15% bolesnika. Rigor je krutost miaia poput olovne cijevi. Miai se opire pokretu i najbolje se ispituje na podlaktici, gdje se podlaktica pomi e po tipu  zup anika . ( Uzun i sur., 2005.). Akinezija je karakterizirana licem poput maske, bradikinezijom i nedostatkom pokreta. Mo~e se zamijeniti s negativnim shizofrenim simptomima, tako da se dijagnoza mora temeljiti na viae izvora informacija. Tremor ine ujedna eni ritmi ni oscilirajui pokreti, koji su tipi no sporiji od drugih tremora i vidljiv je u mirovanju. Tremor mo~e biti unilateralan i bilateralan. Treba ga razlikovati od tremora drugih uzroka npr. Parkinsova bolest, Wilsonova bolest i sl. Neparkinsonski tremor je finiji, br~i i sklon je pogoraanju kod voljnih pokreta. Tremor zbog cerebralne bolesti je upravo takav i esto ga prati nistagmus, ataksija i brzi govor. Tardivna diskinezija je kasna ekstrapiramidna nuspojava i javlja se s nevoljnim koreoatetoidnim pokretima, osobito lica, usana i jezika pri dugotrajnoj primjeni antipsihotika (rijetko krae od 6 mjeseci). U dugotrajnom lije enju klasi nim antipsihoticima vjerojatno i do 20% bolesnika razvije tardivnu diskineziju, a od toga 10% u teakom obliku. U poveanoj opasnosti su djeca, ~ene, starije osobe i osobe s poremeajem raspolo~enja. Diferencijalno dijagnosti ki u obzir dolaze Huntingtonova bolest, Wilsonova bolest, Tourettov poremeaj i sl. Jednom razvijena TD je ireverzibilna i progresivna. Treba razmisliti o prekidanju dosadaanje terapije, jer u 5-40% bolesnika dolazi do povla enja klini ke slike. Klini ko iskustvo upuuje na podatak da klozapin ne dovodi do tardivne diskinezije i da primjena klozapina mo~e ubla~iti simptome. Pretpostavlja se da sama primjena klozapina ne smanjuje TD, ve omoguava sponatno povla enje simptoma. To je u suglasju s literaturnim prikazima, koji upuuju da i klozapin u odreenoj du~oj primjeni preko dvije godine mo~e izazvati tardivnu diskineziju (Bruscas et al, 2007., Lin et al, 2008.). METABOLI KE NUSPOJAVE Populacija shizofrenih bolesnika je pod veim rizikom za razvoj debljine, diabetesa tipa 2, dislipidemije i hipertenzije u odnosu na opu populaciju (Barnett i sur., 2007.). Lije enje antipsihoticima druge i tree generacije takoer se povezuje s porastom tjelesne te~ine i drugim metaboli kim nuspojavama. Posebno se istra~uje pojava metaboli kog sindroma i lije enja antipsihoticima. Metaboli ki sindrom je skup poremeaja koji uklju uje poremeaj regulacije masti u tijelu, neosjetljivost na inzulin, poviaen krvni tlak i trbuani tip debljine. Nazivi inzulinska rezistencija i sindrom x cesto se koriste za ovo stanje. Bolesnici koji pate od ovog sindroma imaju povean rizik za obolijevanje od bolesti srca i krvnih ~ila te dijabetesa tip II. Metaboli ki sindrom nije jedna bolest ve skup viae njih: prekomjerna te~ina, poremeaj masnoa u krvi, poremeen metabolizam glukoze, hipertenzija, upala koja pogoduje razvoju ateroskleroze,geneti ki imbenici, poviaene vrijednosti nekih enzima jetre i mokrane kiseline Vodee zdravstvene institucije nisu suglasne oko to ne definicije ovog poremeaja. Ameri ka organizacija NCEP (National Cholesterol Education Program, 2001.) metaboli ki sindrom definira postojanjem: -trbuana debljina >104 cm (m), >88 (~) uz barem tri slijedea kriterija -razine glukoze na taate e" 6.1 mmol/L - serumski trigliceridi e"1.7 mmol/L - serumski HDL kolesterol < 1.03 mmol/L (m) <1.29 mmol/l (~) - krvni tlak e" 130/85 mm Hg Svjetska zdravstvena organizacija definira metaboli ki sindrom postojanjem netolerancija glukoze ili rezistencija na inzulin zajedno s dva ili viae od slijedeih kriterija: - Hipertenzija >160/90 mm Hg -Trigliceridi > 1.7 mmol/l i/ili HDL <0.9 (m) i <1.0 (~) -Struk /bokovi > 0.9 (m) i 0.85 (~)i/ili > ITM 30 -Albuminurija >20 mg/min ili albuminurija/kreatinurija > 20 mg/g Internacionalno udru~enje za diabetes predla~e slijedee kriterije: Centralna debljina je odraz inzulinske reszistencije, ali mjere su etni ki specifi ne. Glikemija nataate odraz je inzulinske rezistencije. -glavni kriterij: opseg struka > 94 cm za muakarce i >80 cm za ~ene - 2 od 4 dodatna kriterija 1.HDL < 1,03 mmol/l za muakarce; <1,29 mmol/l za ~ene 2. trigliceridi e" 1,7 mmol/l 3. RR e" 130 mm Hg sistoli ki; e" 85 mm Hg dijastoli ki 4. GUK > 5,6 mmol/l. Veina istra~ivanja upuuje na injenicu da primjena antipsihotika uzrokuje porast tjelesne te~ine. Porast tjelesne te~ine i metaboli ki poremeaji javljaju se upotrebom ne samo druge i tree, ve i prve generacije antipsihotika. Mehanizam porasta tjelesne te~ine ve~e se za histaminske receptore, 5HT2C i M3 receptore, kao i za sada nepoznate X receptore. Tako npr. porast tjelesne te~ine uz terapiju sulpiridom - selektivnim dopaminskim antagonistom, ukazuje da i bez utjecaja na dosad poznate receptore mo~e doi do porasta tjelesne te~ine. Antagonizam 5HT2C i H1 ve~e se za porast tjelesne te~ine, a antagonizam M3 receptora mo~e mijenjati inzulinsku regulaciju. Receptor X mo~e poveati inzulinsku rezistenciju, uvjetujui porast plazma trigelicerida na taate (Stahl, 2008.) Ovakvi podaci kazuju nam da je mehanizam metaboli kih promjena kompleksan i pod uplivom razli itih imbenika. Odnos izmedju porasta tjelesne te~ine uzrokovanog antipsihoticima i pojave dislipidemije nije joa uvijek sasvim jasan. Neka istra~ivanja upuuju na zaklju ak da poveanje tjelesne te~ine i metaboli ki sindrom nisu sigurno povezani s lije enjem s antipsihoticima, ali pojava dislipidemije je zna ajno povezana s antipsihoti nim lije enjem (Birkeneas i sur., 2008.). Antipsihotici se zna ajno razlikuju ato se ti e potencijala porasta tjelesne te~ine i uzrokovanja metaboli kog sindroma. Klozapin i olanzapin izazivaju zna ajan porast tjelesne te~ine, dok je porast tjelesne te~ine uzrokovan risperidonom i kvetiapinom umjeren. Ziprasidon i aripiprazol imaju vrlo mali rizik za porast tjelesne te~ine (Stahl, 2008.). Klozapin i olanzapin zna ajno poveavaju rizik pojave diabetesa i dislipidemije, kod risperidona i kvetiapina taj je rizik mogu, a ziprasidon i aripirazol nemaju rizik za pojavu diabetesa i dislipidemiju. Zaklju no mo~emo rei da je shizofrena populacija i lije enje antipsihoticima optereno rizikom za razvoj metaboli kih promjena, ato u kona nici rezultira veim rizikom za umiranje ne samo od sr anih bolesti ve i od drugih uzroka. Zbog toga moramo poveati napore da sprije imo metab"8<HJx, b ~  d 2dfh忳uumem]Umh|mHsHh^mHsHhkHmHsHhdHmHsHh :h :mHsHh<mHsHh:YmHsHh :mHsHh\FhZCJaJmHsHh=CJaJmHsHh<-CJaJmHsHh#0CJaJmHsHh:[5CJaJmHsHh=5CJaJmHsHh*g5CJaJmHsHh5CJaJmHsHh&Z"$'),-4/0@4 =L=FEFfGH@JJKgd*ggd ` $ a$gdb $ a$gd5|&gd5|&$a$gd\F$a$gd5|&hn&j$&XZB|Ļ|t|kheWy5mHsHhbmHsHheWyhb5mHsHheWyh2]5mHsHh2]mHsHheWyh5mHsHhmHsHh2]h2]mHsHh2]5mHsHhqhq5mHsHhRmHsHhkHmHsHhqmHsHhzpmHsHh2OmHsHheWymHsH'4Fl:X^J L !!B""""""""$$(%*%:%t%%&&('P'X'^'d''''~~vvvvhmHsHhQmHsHh?mHsHh&(5mHsHh&(mHsHh TymHsHhD5mHsHhDh Ty5mHsHhDhD5mHsHhZmHsHhmHsHh(mHsHh3,mHsHheWymHsHh2]mHsHhDmHsH+''(f(((h)n))))),,:,,--0/2/4/F/0061r123>4@4h4444Žype]h|mHsHhDhDmHsHhD5mHsHh'5mHsHh*gh'mHsHh/mHsHhbh'>*mHsHh'mHsHhbh(>*mHsHh(mHsHh{amHsHh{a5mHsHhEfmHsHh?mHsHhl_mHsHhL mHsHhbmHsHhL 5mHsH!445N55<7>7;== =L=R>>>> ?4??N@P@A*B"C$C&CLCDEFEpF~FFFhGGȿvkg]gYhbh `OJQJ^Jh hbh `mHsHh `h `0J5h `hQhRhQmHsHhbmHsHhMmHsHh `h `mHsHh@%mHsHh1{mHsHhR5mHsHhRmHsHhpqmHsHhbmHsHhpZvmHsHhKmHsHh|mHsHhkHmHsH"GGG*H:HHHrHHH,IBIDIII J>JBJJJKKK L6MMM4N0O4O6OvOnQRpRrRRRRRRRS^SbSvSSSPURU0V4V6V8VVW"W YəɩɑhbmHsHh#mHsHh mHsHh mHsHh`qmHsHhmHsHh?#mHsHhmHsHhDmHsHhh@hh ` h*gh'h*gh hbhR8KK8MMMbNN O6O4VYl]rrsyFy |4|$Jʉ $ a$gd5|& $ a$gdbgd `gd*g YYYl]]]X^^_rrrrrrsss*sFsRss(tttttttttu\vvvvvNwwwx˿zrirh55mHsHh5mHsHh8fh TymHsHhimHsHh"pmHsHh TymHsHhEmHsHh Ty5mHsHhm*mHsHhE5mHsHhEhE5mHsHh{ah(mHsHh#UhhmHsHh#mHsHhbmHsHhQmHsH(oli ke promjene pravovremenom i sustavnom edukacijom naaih bolesnika o ovom problemu. DRUGE NUSPOJAVE Kardiovaskularne nuspojave Hipotenzivni u inak i tahikardija prate cirkulatorni kolaps. Ovakav razvoj mo~e uzrokovati respiratornu depresiju i arest. Ortostatska hipotenzija prati primjenu cuklopentiksola i kvetiapina. Kardijalni u inci prisutni su u smislu prolongirane ventrikularne repolarizacije, kojim se posebno odlikuje tioridazine, zbog ega se sredinom 2005. godine potpuno povla i iz uporabe. Klini ka istra~ivanja pokazala su utjecaj ziprasidona i sertindola na produ~enje QTC intervala. Kardijalni u inci joa su: depresija ST spojnice, prolongirani T valovi i sl. U literaturi se opisuje i iznenadna smrt kod primjene antipsihotika. Ne postoje sigurni dokazi koji bi povezali primjenu antipsihotika i poveanje incidencije iznenadne smrti kod shizofrenih bolesnika (Hotujac i Junaci, 2000.) Endokrinoloake nuspojave Hiperprolaktinemija je nuspojava koju prati galaktoreja, menstrualni poremeaji, amenoreja i anovulacija kod ~ena. Kod muakaraca posljedica je impotencija i azospermija sa ili bez galaktoreje i ginekomastije. Najvei utjecaj na hiperprolaktinemiju ima sulpirid, haloperidol, risperidon, olanzapin i klozapin. Ziprasidon prolazno povisuje nivo prolaktina. Seksualne nuspojave Seksualne disfunkcije posljedica su hiperprolaktinemije, ali i adrenoliti kog i antikolinergi kog u inka antipsihotika (Jakovljevi, 2001.). Tijekom terapije flufenazinom, haloperidolom i pimozidom esta je impotencija. Prijarpizam, poremeaji ejakulacije i bol pri orgazmu mogu se javiti pri primjeni klorpromazina, flufenazina, klozapina i sl. Sertindol i risperidon dovode do smanjenja ejakulatornog volumena. Seksualne nuspojave esto dovode do odbacivanja i neprihvaanja antipsihoti ne terapije. Trudnoa i dojenje Budui da ne postoje studije, koje bi nam jasno ukazale na sigurnu primjenu antipsihotika tijekom trudnoe i dojenja, mo~emo se osloniti samo na naae klini ko iskustvo i pojedina na klini ka izvjeaa. Prema preporuci FDA, jedino je klozapin lijek, koji spada u B skupnu po sigurnosti primjene u trudnoi. To zna i da nema dokazano teratogeni u inak na ~ivotinjama, a da kontroliranih klini kih studija nema. Veina ostalih antipsihotika, pripada u C skupinu lijekova. Ti lijekovi imaju teratogeni u inak na ~ivotinjama, a kontroliranih klini kih studija nema. Ti antipsihotici smiju se primijeniti samo u slu aju kad je korist vea od mogueg rizika. Opa je preporuka da se lije enje antipsihoticima treba izbjegavati tijekom trudnoe, a naru ito u prvom trimestru trudnoe. Ista je situacija i s dojenjem. Ko~ne nuspojave Osip, fotosenzitivnost, ko~ne pigmentacije i lupus nalik sindrom takoer se mogu nai kod primjene pojedinih antipsihotika. Klorpromazin dovodi do specifi nih promjena na ko~i koje se ispoljavaju plavo-sivo-metalnom obojenoau ko~e na mjestima izlo~enim djelovanju sun evih zraka. Alergijski dermatitis i fotosenzitivnost mogu se takoer pojaviti na po etku lije enja i spontano se povui. O ne nuspojave Primjena klorpromazina izaziva nakupljanje smeih zrnaca u prednjem i stra~njem dijelu ro~nice, a mo~da i lee. Nema oateenja vida. Zamagljen vid i midrijaza, kao periferni antikolinergi ki u inci, eai su kod promjene klorpromazina i tioridazina. Zamagljen vid se mo~e nai i kod primjene cuklopentiksola i risperidona, ali i flufenazina i haloperidola u kombinaciji s antikolinergikom. Gastrointestinalne nuspojave Periferni antikolinergi ki u inci mogu uzrokovati GI nuspojave poput suhoe ustiju, opstipacije, mu nine i povraanja. Antikolinergi ki u inak uzrokuje hipotoniju i usporavanje peristaltike crijeva, ato vodi u opstipaciju, ali i pojavu paraliti kog ileusa. U po etku lije enja zapa~en je prolazan porast jetrenih transaminaza kod primjene nekih antipsihotika. }utica je posljedica holestaze, zbog disfunkcije ~u nih puteva, eaa je kod primjene klorpromazina i fenotiazina. Hematoloake nuspojave Pri lije enju antipsihoticima mogu se javiti leukopenija sa smanjenjem broja leukocita ispod 3.5 x 109/l i brojem granulocita do 1.5 x 109/l. Granulocitopenija se javlja pri smanjenju granulocita ispod 1.5 x 109/l, a agranulocitoza ispod 0.5 x 109/l. Klasi ni antipsihotici dovode do leukopenije i granulocitopenije u oko 5-15% bolesnika. Usporedne studije pokazuju da je incidencija klozapinom uzrokovane leukopenije i granulocitopenije ni~a nego pri lije enju haloperidolom i klorpromazinom (Hotujac i Junaci, 2000.). Incidencija agranulocitoze uzrokovane klozapinom je 1-2%, za razliku od 0.04-0.05% pri lije enju klasi nim antipsihoticima. Naj eae se javlja u prvih 18 tjedana lije enja, ali se mo~e javiti bilo kada tijekom lije enja. ini se da kombinacije dvaju i viae antipsihotika predstavljaju zna ajan faktor rizika za hematoloake nuspojave ( `agud i sur., 1999., Mihaljevi-Pelea i sur.,2001.). Novi antipsihotici takoer nisu liaeni rizika pojave agranulocitoze, koja je opisana pri primjeni risperidona (Finkel et al., 1998.). Tijekom lije enja fenotiazinskim antipsihoticima mogua je pojava trombocitopeni ke i netrombocitopeni ke purpure, hemoliti ke anemije i pancitopenije. Mihaljevi-Pelea i suradnici, opisali su slu aj trombocitopenije uzrokovane kombinacijom klozapina i flufenazina ( Mihaljevi-Pelea i sur, 2001.). U literaturi se takoer nalaze izvjeaa o trombocitopeniji na sam klozapin. Zaklju no mo~emo rei da su hematoloake nuspojave potencijalno opasna komplikacija antipsihoti nog lije enja i potreban je oprez i praenje krvne slike obavezno kod klozapina. Postojale su preporuke o praenjima tijekom prvih tjedana, jednom tjedno, zatim jednom u dva tjedna, a potom jednom mjese no. Meutim danas je jasno da opasnost postoji stalno. To se posebno odnosi na ~ene i pri pojavi infekcija, kada moramo posebno biti oprezni. Zato savjetujemo barem jednomjese no kontroliranje broja leukocita pri lije enju klozapinom. Agranulocitoza kad se pojavi karakterizirana je naglim po etkom  soorom, ulceracijama usne aupljine, poveanom tjelesnom temperaturom, petehijama i malaksaloau. Letalitet je visok i iznosi 30%. Treba promptno prekinuti antipsihoti no lije enje, izolirati bolesnika i intenzivno lije iti infekciju. Maligni neurolepti ki sindrom Spomenimo joa i maligni neurolepti ki sindrom, idiosinkratsku, rijetku i potencijalno fatalnu komplikaciju antipsihoti nog lije enja. Javlja se prema procjenama u oko 1% bolesnika, na antipsihoticima, a muakarci su pod vei rizikom od ~ena. eae se javlja pri primjeni kombinacija antipsihotika, a posljedica je jake dopaminergi ke inhibicije. Klini ki znaci su: ekstrapiramidni simptomi (rigor do stupora), poviaena tjelesna temperatura (preko 380C), promijenja svijest, vegetativne disfunkcije, hipertenzija, tahikardija, tahipneja, znojenje, inkontinencija) i karakteristi ni laboratorijski nalazi (porast CPK, LDH, leukocitoza, mioglobinurija, acidoza). Smrtnost je izmeu 10 i 20%. Smrt nastupa zbog kardijalne dekompenzacije ili respiratorne insuficijencije. Komplikacije mogu biti, bubre~na insuficijencija, rabdomioliza i respiratorne krize. Bolesnika je potrebno zbrinuti u jedinici intenzivne skrbi i primijeniti opu rehidraciju bolesnika uz praenje vitalnih znakova. Najbolje lije enje je primjena elektrokonvulzivne terapije, a mo~e se primijeniti bromergon i dantrolen. Bromergon meutim mo~e ponovo akutizirati psihoti nu sliku, ato ote~ava zbrinjavanje ovakvog bolesnika. Neuroloake i psihi ke nuspojave Sni~avanja epilepti kog praga takoer je jedna od eaih neuroloakih nuspojava antipsihoti ne terapije. O njoj naru ito treba voditi ra una kod primjene klozapina. Psihi ke komplikacije o ituju se u vidu agitacije, depresivnog pomaka, hipersedacije i medikamentoznog delirija. Depresivni pomak je relativno esta pojava nakon lije enja klasi nim antipsihoticima, ali se mo~e vidjeti i pri lije enju s drugom i treom generacijom antipsihotika. Nastupa obi no nakon floridne, jako produktivne klini ke slike psihoze. Nije poznata prava etiologija ovog poremeaja. Antidepresivi kao dodatna terapija antipsihoticima, mogu biti od koristi pri olakaavanju tegoba bolesniku, ali je isto tako primjeeno, da depresivni pomak ima svoje trajanje od oko godine dana. Tada treba biti posebno oprezan jer u tom razdoblju postoji opasnost od pokuaaja suicida. Hipersedacija posljedica je blokade histaminskih H1 receptora- naj eae kod klorpromazina, klozapina, olanzapina i kvetiapina. Medikamentozni delirij javlja se pri lije enju s antipsihoticima koji imaju jaki antikolinergi ki u inak. Ostale nuspojave Retencija urina posljedica je antikolinergi kog u inka i eaa je kod primjene klorpromazina i tioridazina. Salivacija i sijaloreja s hipertermijom i vrtoglavicom javljaju se pri lije enju klozapinom Premda se radi o benignim nuspojava, one bitno naruaavaju izgled i kvalitetu ~ivota psihoti nih bolesnika. Literatura: Mihaljevi-Pelea, A i `agud M: Psihofarmakologija, u Suradna i konzultativna psihijatrija (ur. R. Gregurek i sur.), `kolska kinjiga, Zagreb 2006., 193-225 Stahl SM: Essential Psychopharmacology, Neuroscientific Basis and Practical Applications, Second Edition, Cambridge University Press, 2001., 401-458 Uzun S, Konzumplik O, Mimica N i Folnegovi-`malc V: Nuspojave psihofarmaka, Medicinska naklada, Psihijatrijska bolnica Vrap e, Zagreb, 2005.,19-28 Bruscas MJ, Gonzalez F, Santos JL, Sanchez E. Tardive dyskinesia associated with clozapine treatment. Prog. Neuropsyhopharmacol Biol Psychiatry, 2007. 263-964 Lin C-C, Bai Y-M, Chen J-Y, Liou Y-J. Treatment of clozapine- associated tardive dyskinesia. Prog. Neuropsyhopharmacol Biol Psychiatry, 2008. 599-600 Barnett AH, Mackin P, Chaudhry I, Farooqi A, Gadsbi R, Heald A, Hill J, Millar H, Peveler R, Rees A, Singh V, Taylor D, Vora j, Jones PB. Minimising metabolic and cardiovascular risk in schizophrenia: diabetes, obesity and dyslipidemia. J Psychopharmacol, 2007. 21:4:357-73 Stahl SM: Antipsychotics, Stahl, s Neuriscience and Mental Health Poscketbook Series, Neuroscience Education Institute press, 2008. Birkenaes AB, Birkeland KI, Engh JA, Faerden A, Jonsdottir H, Ringen PA, Friis S, Opjordsmoen S, Andreassen OA. Dyslipidemia independent of body mass in antipsychotic-treated patients under real-life conditions. J Clin Psychopharmacol. 2008 Apr;28(2):132-7. Hotujac LJ, Junaci S.Antipsihotici, u Klini koj toksikologiji ( ur. Z. Durakovi i sur.) , Grafos Zagreb, 2000. 356-365 Jakovljevi M. Suvremena farmakoterapija shizofrenije, Medicinska naklada, Zagreb, 2001. `agud M, Jakovljevi M, Mihaljevi-Pelea A, Tomi D, Di Cesare F. Agranulocytosis after Addition of Rsiperidone to Clozapine Treatment- A Case Report, Psychiatria Danubina, 1999., 11:153-158 Mihaljevi-Pelea A, Jakovljevi M, Mrsi M, `agud M.Thromociytopenia associated with clozapine and fluphenazine, Nord J Psychiatry, 2001, 55.449-450 Finkel B, Lerner A, Oyffe I, Sigal M. Risperidone-associated agranulocytosis. Am J Psychiatry, 1998., 155:855-856 xyyyDyFyHylynyy | |4|} "$H,N{sssk`WOh TymHsHhk5mHsHhC(ah TymHsHhC(amHsHhZmHsHhw5mHsHhwmHsHhkXmHsHho mHsHh@5mHsHh8fmHsHhm*hm*mHsHhm*5mHsHh Ty5mHsHhm*mHsHhC(a5mHsHhg5mHsHh8f5mHsHh5h TymHsHhymHsH "<ȉʉԉB2 24r "*,4XƪƪvkvkkhjhjmHsHhjH*mHsHhj5mHsHh Ty5mHsHhlb5mHsHhlbmHsHhjmHsHh!D!mHsHh5mHsHhC(ah@mHsHhUSmHsHhk5mHsHhG(5mHsHhG(mHsHh"pmHsHh TymHsHhmHsH*24@0Z<||~Ҹ$b & Fgd@% & Fgd5|&gd5|& $ a$gd5|&ʒZҘԘ֘<>@R~ĞƞȞޟXڠииshLhL5mHsHhL5mHsHh@mHsHh*mHsHhLmHsHhmHsHhtmHsHhlbmHsHhSbmHsHhBLmHsHhmHsHhUSmHsHhjhjmHsHhjhj5mHsHhjH*mHsHhjmHsH-L֣<@BҤprN@~$:<z|­ĭprJNH>Dt̲βݼh?AmHsHhL5mHsHh!D!mHsHh8fmHsHh8f5mHsHh9|15mHsHh@5mHsHh@mHsHh^@mHsHhJmHsHhLH*mHsHh9|1mHsHhmHsHhLhLmHsHhLmHsH..0Zxz|~Ҹ"$·wodo\T\Lh mHsHhMmHsHh1{mHsHhpqhpqmHsHhpqmHsHhM#mHsHh0mHsHhymHsHh(mHsHh^@mHsHhZmHsHhLmHsHh TymHsHh?Ah TymHsHh?Ah?AmHsHh Ty5mHsHh?AmHsHh?Ah?A5mHsHhC(ah@5mHsHh?A5mHsHdfjZļh^@h(mHsHhSbmHsHhBLmHsHho mHsHhymHsHh@%h@%mHsH h@%0J h@%0Jh@% h@%h@%h mHsHh H*mHsH j & Fgd5|&,1h. A!"#$% ^ h02 0@P`p2( 0@P`p 0@P`p 0@P`p 0@P`p 0@P`p 0@P`p8XV~_HmHnHsHtHT`T Normaldhdd[$\$CJ_HaJmH sH tHRR @% Heading 1 d@&5CJ0KH$\aJ0mHsHDA`D Default Paragraph FontRiR  Table Normal4 l4a (k (No List J^@J R0 Normal (Web)dd[$\$mHsH*W@* R`Strong5\FF @%Heading 1 Char5CJ0KH$\aJ0O! @%src O1 @%jrnl`B` *g List Paragraph!d[$\$^m$mHsHPK![Content_Types].xmlj0Eжr(΢Iw},-j4 wP-t#bΙ{UTU^hd}㨫)*1P' ^W0)T9<l#$yi};~@(Hu* Dנz/0ǰ $ X3aZ,D0j~3߶b~i>3\`?/[G\!-Rk.sԻ..a濭?PK!֧6 _rels/.relsj0 }Q%v/C/}(h"O = C?hv=Ʌ%[xp{۵_Pѣ<1H0ORBdJE4b$q_6LR7`0̞O,En7Lib/SeеPK!kytheme/theme/themeManager.xml M @}w7c(EbˮCAǠҟ7՛K Y, e.|,H,lxɴIsQ}#Ր ֵ+!,^$j=GW)E+& 8PK!Ptheme/theme/theme1.xmlYOo6w toc'vuر-MniP@I}úama[إ4:lЯGRX^6؊>$ !)O^rC$y@/yH*񄴽)޵߻UDb`}"qۋJחX^)I`nEp)liV[]1M<OP6r=zgbIguSebORD۫qu gZo~ٺlAplxpT0+[}`jzAV2Fi@qv֬5\|ʜ̭NleXdsjcs7f W+Ն7`g ȘJj|h(KD- dXiJ؇(x$( :;˹! I_TS 1?E??ZBΪmU/?~xY'y5g&΋/ɋ>GMGeD3Vq%'#q$8K)fw9:ĵ x}rxwr:\TZaG*y8IjbRc|XŻǿI u3KGnD1NIBs RuK>V.EL+M2#'fi ~V vl{u8zH *:(W☕ ~JTe\O*tHGHY}KNP*ݾ˦TѼ9/#A7qZ$*c?qUnwN%Oi4 =3ڗP 1Pm \\9Mؓ2aD];Yt\[x]}Wr|]g- eW )6-rCSj id DЇAΜIqbJ#x꺃 6k#ASh&ʌt(Q%p%m&]caSl=X\P1Mh9MVdDAaVB[݈fJíP|8 քAV^f Hn- "d>znNJ ة>b&2vKyϼD:,AGm\nziÙ.uχYC6OMf3or$5NHT[XF64T,ќM0E)`#5XY`פ;%1U٥m;R>QD DcpU'&LE/pm%]8firS4d 7y\`JnίI R3U~7+׸#m qBiDi*L69mY&iHE=(K&N!V.KeLDĕ{D vEꦚdeNƟe(MN9ߜR6&3(a/DUz<{ˊYȳV)9Z[4^n5!J?Q3eBoCM m<.vpIYfZY_p[=al-Y}Nc͙ŋ4vfavl'SA8|*u{-ߟ0%M07%<ҍPK! ѐ'theme/theme/_rels/themeManager.xml.relsM 0wooӺ&݈Э5 6?$Q ,.aic21h:qm@RN;d`o7gK(M&$R(.1r'JЊT8V"AȻHu}|$b{P8g/]QAsم(#L[PK-![Content_Types].xmlPK-!֧6 +_rels/.relsPK-!kytheme/theme/themeManager.xmlPK-!Ptheme/theme/theme1.xmlPK-! ѐ' theme/theme/_rels/themeManager.xml.relsPK] V h'4G Yx0234568deghijK17fk8@0(  B S  ?$/<>QRgjqvw?@Y[+,24COTV^_loxy ouXY^eop )7@BFPY]ac|} ( & ' B C G X a m yz fgsu}  WYn| 45MXYaef1;JLSTmn'(34;?C  #)+tw&(Q\eg%'8:?AOUikv}    $ % & ) 6 : H P U V !! !!!.!X!Y!Z!`!!!!!!!!!""""$"F"G""""""""""####"#0#1#A#C#S#T#U#W#n#o#####;$<$u$$$$$$$$$$$% %%8%9%A%G%_%a%h%i%u%{%|%~%%%%%%%%%%&&&&&&&'''!'x'}'''''''(() )8)9)D)E)t)w)))))))))F*H*S*U*[*b*****,+-+R+V+W+^+_+a+b+j+n+r+s+u+v+}+~+++++++++++++++++++++++++++++++++++,, , ,,,,,&,),8,9,S,T,U,a,g,j,u,|,,,----!-&-2-4-L-U--- .,.=.>...[/\/]/k/t/u/v////0000p1q122222233333333'4(44444444466%606F6H6b6c6p6q666777788M9N99999H:J:k:l:::::G;H;];^;;;;;;;;;+<,<1<2<K<L<M<N<O<P<U<V<W<Y<K=L====>B>C>p?r?AA4B;BGBJBBB?CBC+D,DIDJDxDyDDDDDFFFF_G`GGG`HbHdHqHHHHHII-I.IHIIITIUIIIII J JJJPKQKvKwKKKKK)L*L9L:L_L`LLLHMIMPMZMiMjMMM#N$NNNcPdP`QaQQQQQQQ#R%RCRMRbRdRyRRRRRRRR0S1S:S?SHSMSQSVS]SaSkSoSuSzSSSSSSSST T TT3TVVVVQRw34B C yz  gh ()+Q[jkU V ! !X!Y!!!!!""""""0#1#M#N#####''((**+',),8,9,S,T,[/\/t/u/0000222266/6067777M9N9j9k9k:l:G;H;];^;q?r?@@BB+D,DIDJDHHIIHMIMYMZMNNNN:O;OOOcPdPQQQQRR0S%T(T3TTTUUUUZV[VVV333333gv  $ 9 %%VVgv  $ 9 %%VVvBFU70 P \3dԪcg2P8zfT*OliƱEGzn(^`CJOJQJo(^`CJOJQJo(opp^p`CJOJQJo(@ @ ^@ `CJOJQJo(^`CJOJQJo(^`CJOJQJo(^`CJOJQJo(^`CJOJQJo(PP^P`CJOJQJo( ^`hH. ^`hH. pLp^p`LhH. @ @ ^@ `hH. ^`hH. L^`LhH. ^`hH. ^`hH. PLP^P`LhH. ^`OJQJo("  ^`OJQJo("  pp^p`OJQJo("  @ @ ^@ `OJQJo("  ^`OJQJo("  ^`OJQJo("  ^`OJQJo("  ^`OJQJo("  PP^P`OJQJo("  ^`OJQJo("  ^`OJQJo("  pp^p`OJQJo("  @ @ ^@ `OJQJo("  ^`OJQJo("  ^`OJQJo("  ^`OJQJo("  ^`OJQJo("  PP^P`OJQJo(" ^`o(. ^`hH. pLp^p`LhH. @ @ ^@ `hH. ^`hH. L^`LhH. ^`hH. ^`hH. PLP^P`LhH. ^`OJQJo("  ^`OJQJo("  pp^p`OJQJo("  @ @ ^@ `OJQJo("  ^`OJQJo("  ^`OJQJo("  ^`OJQJo("  ^`OJQJo("  PP^P`OJQJo(" h ^`hH.h ^`hH.h pLp^p`LhH.h @ @ ^@ `hH.h ^`hH.h L^`LhH.h ^`hH.h ^`hH.h PLP^P`LhH.g2PEGzzfU70vl \3@7xVo.YPFT]:JƤȅ8lmХR7|h€vPz^*'"6,~v&znxhwR!b첪 Ĩz$!h>bBBE$B6~R11>#ZlMoWB6~]Wr0_B6~9,5gfi>#0qj @[k>#[o>#%ewZlM#B6~]WihQkXDq# o L ?#3ALwP !D!#M#5|&G(m*<-09|1 :-<@^@?A\FJKBLM2OUS:YZZl_ `{aC(aEfjkpqpZvzv TyeWy|}}zpK@tlb*gy8f=3,*d2]'1{Jwb5iE^kH:[Z@%Sbb1l(V"p`qdH#0g^?'Q<&(R/VV@vv wvv  #%&+V`` ```"`(`B`H`N`R`T`rUnknownG*Ax Times New Roman5Symbol3. *Cx ArialI. ??Arial Unicode MS?= *Cx Courier New;WingdingsA BCambria Math"qiF I , I ,!24VV 2QHP?<-2!xxXPUser(       Oh+'0P    $08@HXPNormalUser18Microsoft Office Word@E@@n=@`Ǟ  I՜.+,0 hp   BetasIRC,V  Title  !"#$%&'()*+,-./0123456789:;<=>?@ABCDEFGHIJKLMNOPQRSTUVWXYZ[\]^_`abcdefghijklnopqrstvwxyz{|}~Root Entry F@8OȞData m1TableuIWordDocument.SummaryInformation(DocumentSummaryInformation8CompObjy  F'Microsoft Office Word 97-2003 Document MSWordDocWord.Document.89q