ࡱ> #`bjbjmm 1H~~~~: 4nz  k!k!k!xxxxGx(}(/hn/N"k!k!N"N"/ (LLLN"&&  xLN"xLLq04u n `xL~tHr$rx$>0nr@*6KB*H4u4u>*rvk!"!L!!k!k!k!//xL k!k!k!nN"N"N"N":D :  GENITALNE INFEKCIJE HUMANIM PAPILOMA VIRUSOM I MU`KARCI U KONTEKSTU HPV VAKCINE Mihael Skerlev, Suzana Ljubojevi Had~avdi; Klinika za ko~ne i spolne bolesti Klini kog bolni kog centra Zagreb i Medicinskog fakulteta Sveu iliata u Zagrebu. SA}ETAK Genitalne infekcije uzrokovane humanim papiloma virusom (HPV) naj eae se pojavljuju u mladoj, generativno sposobnoj populaciji, te je stoga njihovo uspjeano praenje i lije enje obveza svakog druatva koje te~i napretku. Ove su bolesti sve viae predmetom istra~ivanja s obzirom na njihovu najviau u estalost unutar skupine virusnih spolno prenosivih infekcija (STIs, engleski: sexually transmitted infections), sklonost recidivima, dugotrajno lije enje i povezanost s pojavom zloudnih bolesti. Zahvaljujui razvoju suvremenih metoda molekulske medicine, prije svega rekombinantne tehnologije DNA, do danas se utvrdilo oko 150 tipova HPV-a. Genitalne infekcije uzrokovane HPV-om klini ki se naj eae manifestiraju kao airok spekatr dermatoveneroloakih bolesti, od ega posebno isti emo: condylomata acuminata (ailjasti kondilomi), condylomata plana (ravni kondilomi), gigantski kondilom Buschke-Lwenstein, papulosis Bowenoides, kao i razne druge klini ke manifestacije intraepitelnih neoplazija (IN) vanjskog genitalnog sustava (dakle, ne samo cervikalne intraepitelne neoplazije, CIN), poput npr. penilne (PIN), analne (AIN), vulvarne (VIN), skrotalne (SIN), ili vaginalne (VAIN) intraepitelne neoplazije. Izbor lije enja ovisi o opem stanju i dobi bolesnika, o obliku, veli ini i lokalizaciji promjena, kao i o iskustvu terapeuta. No, svakako treba istai da joa uvijek ne postoji specifi no protuvirusno lije enje HPV-genitalnih infekcija, recidivi su esti (30-70%), a raznovrsni terapijski pristupi ponekad vrlo neugodni za bolesnika i zahtjevni za lije nika. S obzirom na sve navedeno, kao i na dostupnost cjepiva protiv HPV-infekcija, danas je HPV cijepljenje oba spola ozbiljan pomak koji zna ajno unaprijedjuje pristup ovom problemu. Klju ne rije i: HPV, muakarci, HPV vakcina Adrese autora: prof. dr sc. Mihael Skerlev, dr med.; doc. dr sc. Suzana Ljubojevi Had~avdi, dr med.; Klinika za ko~ne i spolne bolesti Klini kog bolni kog centra Zagreb i Medicinskog fakulteta Sveu iliata u Zagrebu, `alata 4, 10000 Zagreb. Adresa za dopisivanje:  HYPERLINK "mailto:mskerlev@kbc-zagreb.hr" mskerlev@kbc-zagreb.hr UVOD HPV- genitalne infekcije sve su viae predmetom istra~ivanja s obzirom na njihovu relativno visoku u estalost unutar skupine spolno prenosivih infekcija (STIs, engleski sexually transmitted infections), sklonost recidivima, dugotrajno lije enje i mogunost povezanosti s pojavom zloudnih bolesti. Osim toga, va~no je napomenuti da se HPV-genitalne infekcije naj eae pojavljuju u mladoj, generativno sposobnoj populaciji, te je stoga njihovo uspjeano praenje i lije enje obveza svakog druatva koje te~i napretku . ZNA ENJE HPV-GENITALNIH INFEKCIJA U etioloakom smislu treba napomenuti da je do danas utvrdjeno oko 150 tipova HPV. Na temelju povezanosti prisustva pojedinog genotipa HPV-a na vratu maternice i pojave raka vrata maternice, standardno odredjuje onkogeni rizik tipova HPV-a. Tako postoje: HPV DNA tipovi niskog rizika: (6,11,30,42,43,44 itd. ) i HPV DNA tipovi visokog rizika: (16,18,31,33,35,45,52,56 itd.) Neki autori navode i HPV DNA tipove "srednjeg rizika": (31,33,35,39,51,52,58,61 itd.). Treba, svakako, pripomenuti da navedena podjela nije, naravno, kona na, s obzirom da se sustavno otkrivaju i klasificiraju novi tipovi HPV-a, medjutim, potrebno je, ipak, odredjeno vrijeme da se potvrdi onkogeno zna enje svakog pojedinog tipa HPV-a . U epidemioloakom smislu HPV genitalne infekcije su ubikvitarne i njihov je broj ini se u stalnom porastu (1). Prema rezultatima nekih opse~nih studija u Sjedinjenim ameri kim dr~avama broj se posjeta lije ni kim ordinacijama zbog HPV genitalnih infekcija uaesterostru io u posljednja 3 desetljea (2,3). Stoga je incidencija HPV genitalnih infekcija (13/100.000 u 1960. godini u odnosu na 106/100.000 u 1990. i 200/100.000 u 2000. godini) sada 3 puta vea u usporedbi s genitalnim herpesom (4,5), koji, uz HPV-genitalne infekcije predstavlja jedan od najveih problema u veneroloakoj praksi. U Hrvatskoj takodjer HPV genitalne infekcije pripadaju medju naj eae STD bolesti (6 - 8) Prema rezultatima nekih epidemioloakih studija kod 60% seksualno aktivnih ~ena pronadjen je HPV u obrisku vrata maternice (7). Znaci HPV bolesti pronadjeni su kod 40-60% muakih partnera ~ena s virusoloaki dokazanom HPV genitalnom infekcijom (4-5). Incidencija HPV-genitalnih infekcija najviaa je u dobi od 20 do 24 godina (9) i bitno opada nakon 40. godine, medjutim, sve se viae pojavljuju (ili prepoznavaju?) slu ajevi HPV-genitalne infekcije u dje je doba, kao i u menopuazi, odnosno andropauzi (10). Epidemioloaki podaci o HPV-genitalnim infekcijama najviae su ispitivani u vezi s pojavom raka vrata maternice. Smatra se da se u svijetu godianje dijagnosticira 500.000 novih slu ajeva raka vrata maternice i da je taj karcinom drugi po redu u estalosti zloudnih tumora u ~enskoj populaciji (4-5,11).Uzevai u obzir injenicu da je inkubacija HPV genitalnih infekcija relativno je duga i traje od 2 do 9 mjeseci (i dulje) (9,10) , zara~ene osobe mogu predstavljati neprepoznati subklini ki izvor zaraze i vjerojatno su razlogom relativno teakog na ina otkrivanja izvora i praenja putova airenja HPV genitalne infekcije (10-11). `to se ti e onkogenog aspekta HPV-a, zur Hausen (11) je prvi dokazao uzro no posljedi nu vezu izmeu HPV infekcije tipom 16 i 18 i karcinoma vrata maternice zbog ega mu je i dodijeljena Nobelova nagrada za fiziologiju i medicinu 2008. godine. Meu klju ne patogenetske korake u razvitku tumorske bolesti ubrajamo nekontroliranu proliferaciju stanica (1). Temeljni molekularni mehanizmi koji pokreu i odr~avaju nekontroliranu diobu tumorske stanice su aktivacija onkogena i inaktivacija tumor supresorskih gena. Onkogeni su geni aktivnost kojih je povezana sa zloudnom preobrazbom stanice dok su tumor supresorski oni geni aktivnost kojih ko i zloudnu preobrazbu. Integracija virusa u genom domaina smatra se bitnim mehanizmom u karcinogenezi. Medjutim, u posljednje se vrijeme sve vea pozornost pridaje, uz ve relativno dobro istra~enu povezanost HPV-a i cervikalne intraepitelijske neoplazije, intraepitelijskim neoplazijama vanjskog genitala u oba spola povezanim s HPV-om (12). Stoga se sve viae govori o, npr. penilnoj (PIN), analnoj (AIN), vaginalnoj (VAIN) (12), vulvarnoj (VIN) (12,13,14,15)) i skrotalnoj (SIN) intraepitelijskoj neoplaziji. Studije koje istra~uju povezanost HPV-a i karcinoma muakog genitalnog sustava (naj eae glans, prepucij ili skrotum) ukazuju na povezanost HPV 16 i 18 sa spinocelularnim karcinomom penisa u 44% slu ajeva(14). U nekim je slu ajevima bio izoliran HPV 16 u sjemenoj tekuini i obrisku uretre kod bolesnika sa spinocelularnim karcinomom glansa (15). Zna enje HPV-a kod karcinoma prostate nije do kraja razjaanjeno, iako postoje studije koje ukazuju na prisustvo HPV 16 i 18 u hipertrofiji i karcinomu prostate (14-15). `to se klini kog aspekta HPV-genitalnih infekcija ti e, naj eae govorimo o slijedeim entitetima: condylomata acuminata (ailjasti kondilomi), condylomata plana (ravni kondilomi), gigantski kondilom Buschke-Lwenstein i papulosis Bowenoides i Mb. Bowen u genitalnoj regiji. Ni u kom slu aju ne treba zanemariti niti spinocelularni karcinom penisa, kakrakteristi an za stariju ~ivotnu dob, no, u posljednje se vrijeme opisuju sve eai slu ajevi pojave ove bolesti i kod mladjih muakaraca (15). Od svih su navedenih entiteta naj eai ailjasti kondilomi- condylomata acuminata. To su papulozne ili nodozne tvorbe, papilomatoznog, odnosno verukoidnog izgleda, naj eae lokalizirane na vanjskom genitalu- tipi no na distalnom dijelu korpusa penisa ili na prepuciju kod muakaraca (16) (slika 1.) , odnosno na vulvi kod ~ena ili pak na analnoj regiji kod oba spola. U posljednje se vrijeme sve viae navodi zna enje intrauretralnih (meatalnih) kondiloma zbog mogunosti prijenosa HPV-a u unutraanje dijelove mokranog sustava (slika 2.), zbog mogue povezanosti intrauretralnih kondiloma s pojavom karcinoma mokranog mjehura i prostate (17-19), kao i zbog rezistentnosti na uobi ajenu terapiju. No, zna enje ailjastih kondiloma ne treba  banalizirati s obzirom da se u 10-20% slu ajeva ailjastih kondiloma mogu detektirati HPV visokog rizika. (8,18). U novijoj se literaturi (18) posebno opisuju ravni kondilomi -condylomata plana koji su prije bili opisivani kao varijanta klini ke slike ailjastih kondiloma. Condylomata plana su papilomatozne tvorbe ravnog oblika, naj eae uzrokovane HPV-om 16, 18, 31 ili 33. Veina je autora ravne kondilome izdvojila u poseban entitet, ne samo zbog njihovog druga ijeg oblika od ailjastih kondiloma, ve i zbog njihove te~e klini ke uo ljivosti i zbog njihovog znatno veeg onkogenog potencijala u usporedbi s klasi nim ailjastim kondilomima. Najvei broj HPV-genitalnih infekcija vrata maternice, kao i odredjeni broj asimptomatskih promjena kod muakaraca pripadaju baa ovom klini kom obrascu. Gigantski kondilom Buschke-Lwenstein (BL) je masivna tumorska lezija anogenitalne regije. No, osim klini ke impresivnosti, treba, ipak, navesti i rezultate najnovijih studija koji ukazuju na klini ke i histoloake znakove malignosti ( u smislu verukoznog karcinoma) i detekciju HPV tipova visokog rizika kod ovog entiteta(19-22). Kod Bovenoidne se papuloz*J\  @ t z H X ɷۦvevTCeCeCeCe hxTh="CJOJQJ^JaJ hxThCJOJQJ^JaJ hxThCJOJQJ^JaJhC3yCJOJQJ^JaJ hxTh! jCJOJQJ^JaJ hxThk CJOJQJ^JaJ hxTh5CJOJQJ^JaJ#hxThO 5CJOJQJ^JaJ#hxTh 5CJOJQJ^JaJ#hxTh55CJOJQJ^JaJ#hxThR5CJOJQJ^JaJ  z  $a$gd($a$gd! jdgd$a$gd *.XFBDtvx|~zz޼ͼͼyfSy$hxTh="CJEHOJQJ^JaJ$hxThCJEHOJQJ^JaJh1cCJOJQJ^JaJ hxThO CJOJQJ^JaJ#hxThO 6CJOJQJ^JaJ#hxTh6CJOJQJ^JaJ hxThCJOJQJ^JaJ hxTh="CJOJQJ^JaJ hxThCJOJQJ^JaJ hxTh zCJOJQJ^JaJ L`, ͼ͊|n\nJ9 hxTh?CJOJQJ^JaJ#h?h?6CJOJQJ^JaJ#h?h?5CJOJQJ^JaJh?CJOJQJ^JaJhCJOJQJ^JaJh<_CJOJQJ^JaJ#hxThQc6CJOJQJ^JaJ#hxThQV6CJOJQJ^JaJ hxThQVCJOJQJ^JaJ hxThQcCJOJQJ^JaJ hxTh="CJOJQJ^JaJ hxThQ|CJOJQJ^JaJ  *,z "xz|ʸܧܧܧܧܒzgVD#hxThR5CJOJQJ^JaJ hxThCJOJQJ^JaJ$hxTh! j0JCJOJQJ^JaJ/jhxTh! jCJOJQJU^JaJ)jhxTh! jCJOJQJU^JaJ hxThO CJOJQJ^JaJ#hxTh! j5CJOJQJ^JaJ#hxThO 5CJOJQJ^JaJ hxTh! jCJOJQJ^JaJ$hxThQVCJEHOJQJ^JaJ> !!W!"#*$b//11.20222J2x2|22̻̩ݩxg̩V̩̆ hxTh"CJOJQJ^JaJ hxTh=CJOJQJ^JaJh=CJOJQJ^JaJ hxThT/CJOJQJ^JaJ#hxThT/5CJOJQJ^JaJ#hxTh(5CJOJQJ^JaJ hxTh8CJOJQJ^JaJ hxTh(CJOJQJ^JaJ#hxTh$0~5CJOJQJ^JaJ hxTh5CJOJQJ^JaJ #02L?nnn6o8o{{{{bdfvxb$a$gd1cgd1c $1$7$8$H$a$gd1c$a$gd$a$gdT/$a$gd(224455 8 8"8$8^8`8888899 ::":0:2:p:::::::;;@;B;f;h;ᰟ}}ll[ hxTh~CJOJQJ^JaJ hxTh"CJOJQJ^JaJ hxThZHCJOJQJ^JaJ hxThmCJOJQJ^JaJ hxTh;CJOJQJ^JaJ hxTh(CJOJQJ^JaJ#hxThT/5CJOJQJ^JaJh%CJOJQJ^JaJ hxThT/CJOJQJ^JaJh|CJOJQJ^JaJ#h;;;;;;;<<<==\=^===>>l>n>?F?L?\?~?@>@l@@@AA2A4AJApAtAABB,C龎v hxTh0sCJOJQJ^JaJ#hxThjg6CJOJQJ^JaJ#hxThjg5CJOJQJ^JaJ hxThjgCJOJQJ^JaJ hxThZHCJOJQJ^JaJ hxThCJOJQJ^JaJ hxThmCJOJQJ^JaJ hxTh~CJOJQJ^JaJ(,CCC\EdEfEhE|EFDFFF^F`FFFFFGG,G.GDGFGVGZG^GpGrGGG0H2HHHϾ||k|||k\k||ύkh25CJOJQJ^JaJ hxThCJOJQJ^JaJ hxThmCJOJQJ^JaJ hxTh{KCJOJQJ^JaJ#h2h25CJOJQJ^JaJh2CJOJQJ^JaJ hxTh3GCJOJQJ^JaJh=CJOJQJ^JaJ#hxThR6CJOJQJ^JaJ hxThRCJOJQJ^JaJ!HIIIIJ JPJrJJJJJKKKKKKLLLLLL M MMM&M(MlMnMMMMMMMMMN4O6OOOпЭММММММММММММЋМЋМz hxThCJOJQJ^JaJ hxThYCJOJQJ^JaJ hxThmCJOJQJ^JaJ#hxTh{K6CJOJQJ^JaJ hxThEWQCJOJQJ^JaJ hxTh{KCJOJQJ^JaJh=CJOJQJ^JaJ hxTh0sCJOJQJ^JaJ-OO.P0P2PPPQ|QQQQQQQQQQRll\l^l`ldlllllmmTmmmͼͼ{i{igi{V{V{V{V{V{{ hxThmCJOJQJ^JaJU#hxTh{K6CJOJQJ^JaJ hxTh{KCJOJQJ^JaJh=CJOJQJ^JaJ hxTh=CJOJQJ^JaJ hxThXi|CJOJQJ^JaJ hxThx <CJOJQJ^JaJ hxThCJOJQJ^JaJ hxTh0sCJOJQJ^JaJ hxTh~CJOJQJ^JaJ!e , tvorbe sastavljene od multiplih papula naj eae lokaliziranih na vanjskom spolovilu, histoloaki nalaze znaci stani ne atipije koji podsjeaju na Morbus Bowen ili spinocelularni karcinom in situ (23). Iz Bovenoidne papuloze izoliran je naj eae HPV 16 (23). Na temelju svega navedenog vidljivo je da danas govorimo o airokom spektru klini kih promjena izazvanih HPV-om. PREVENCIJA PRIMJENOM HPV VAKCINE Svakako treba napomenuti da su u svijetu, pa tako i u Hrvatskoj registrirane dvije vakcine protiv HPV : etverovalentno cjepivo protiv 4 naj eaa HPV DNA tipa (HPV DNA 6,11,16 i 18) i dvovalentno protiv 2 naj eaa tipa visokog rizika (HPV DNA 16 i 18). HPV vakcina definitivno predstavlja zna ajan pomak u pristupu HPV-genitalnim infekcijama, pri emu, jasno, ne smiju biti zanemareni ostali aspekti prevencije poput edukacije, odgovornog spolnog ponaaanja i primjene kondoma. Navedene su vakcine (kao i veina drugih vakcina), prije svega, profilakti ke te se (nadajmo se!) vrlo brzo o ekuje uvodjenje HPV vakcine u rutinski program. etverovalentno cjepivo je usmjereno na prevenciju cervikalne intraepitelne neoplazije (CIN), intraepitelne neoplazije drugih dijelova vanjskog genitalnog sustava ~ena i muakaraca, kao npr. vulve (VIN), vagine (VAIN), penisa (PIN) ili anusa (AIN) i na prevenciju anogenitalnih bradavica oba spola. Prevencijom pojave navedenih invazivnih lezija sprije ila bi se progresija bolesti prema karcinomu vrata maternice (35). Dvovalentno je cjepivo usmjereno na prevenciju cervikalne intraepitelne neoplazije (CIN) i prevenciju karcinoma vrata maternice. Stoga je cilj cijepljenja zaatiti djecu i adolescente oba spola prije prvog mogueg kontakta s HPV-om. U tu je svrhu va~no procijepiti mladu populaciju u dobi od ve 9, odnosno 12 godina. Najnoviji rezultati multicentri nih studija u inkovitosti etverovalentne HPV vakcine na velikom broju muakih ispitanika nedvosmisleno ukazuju na visoku u inkovitost protiv sva 4 ispitivana HPV DNA tipa obuhvaena ovim cjepivom (24). ZAKLJU AK Svakako treba uzeti u obzir injenicu da, u u~em smislu rije i, etioloaka terapija HPV-a (joa uvijek) ne postoji i da je lije enje naj eae viaekratno, ponekad neugodno za bolesnika i zahtjevno za lije nika (recidivi se mogu i, unato  lije enju, pojaviti u 30-70% slu ajeva). Na temelju svega navedenog jasno je da su HPV-genitalne infekcije vrlo veliki zdravstveni problem i muakarcima, kako zbog epidemioloakih, tako i zbog onkoloakih i psiholoakih reperkusija i tu injenicu treba uzeti u obzir pri razvoju suvremene strategije za prevenciju spolno prenosivih bolesti. SUMMARY THE HPV-GENITAL INFECTIONS AND MALES IN THE LIGHT OF THE HPV VACCINE Mihael Skerlev, Suzana Ljubojevi Had~avdi; University Department of Dermatology and Venereology, Zagreb University Hospital and Medical School of Zagreb University, Zagreb, Croatia. Anogenital infections caused by Human papillomavirus (HPV) are the most frequently diagnosed sexually transmitted infections (STIs) of viral origin. Up to 150 HPV DNA types have been recognized so far. Anogenital warts (condylomata acuminata) are the most common lesions presented in men, however, during the last decade the other HPV-associated exaggerated lesions such as condylomata plana, penile, scrotal, and anal intraepithelial neoplasias, as well as the penile, urine bladder and prostate cancer have been studied a little bit more extensively. The clinical variations might range from clinically  invisible ,  asymptomatic lesions to the bizarre forms of giant condyloma of Buschke-Lwenstein type, including Bowenoid papulosis, Mb. Bowen, different kinds of eryhtroplasias in both men and women and a large spectrum of HPV-induced dermatovenereological entities in genital region including high-grade intraepithelial genital neoplasias, such as penile, anal, scrotal, vulvar, vaginal etc. (thus not only cervical), and, last but not least - the anogenital warts. A prophylactic vaccine that targets these types should thus substantially reduce the burden of HPV-associated clinical diseases. Ultimately, within the spectrum of therapeutic options for condylomata, no method is really superior to others; recurrences occurred in 30-70% of cases. We definitely need the HPV vaccination programme to get rid of one of the oldest and up to now unsolved problems of mankind. Since HPV is transmitted by sexual intercourse, managing both partners is necessary in order to eliminate the virus in the population. Approaches to this include prophylactic vaccines such as quadrivalent HPV vaccine for both men and women. Key words: HPV, men, HPV vaccine Literatura: Elgui de Oliveira D. DNA viruses in human cancer: An integrated overview of fundamental mechanisms of viral carcinogenesis. Cancer Lett 2007; 247: 182-196 Hippelainen M, Syrjanen S. Prevalence and risk factors of genital human papillomavirus (HPV) infections in healthy males: a study of Finnish conscripts. Sex Transm Dis 1993; 20: 321-328. Ferenczy A. Epidemiology and clinical pathophysiology of condylomata acuminata (Review). Am J Obstet Gyn 1995, 172: 1331-1339. Barrasso R, Gross G. Male HPV-asociated lesions: epidemiology and diagnostic criteria. In: Gross G, Jablonska S, Pfister H, Stegner HE, ur. Genital papillomavirus infections. Springer-Verlag, Berlin 1990: 23-35. Wieland U, Pfister H. Papillomaviruses in human pathology: epidemiology, pathogenesis and oncogenic role. In: Gross G, Barrasso R, ur. Human papilloma virus infection. A clinical Atlas. Berlin; Wiesbaden: Ullstein Mosby, 1997: 1-16. Grce M, Husnjak K, Skerlev M, Lipozen i J, Paveli K. Human papillomavirus (HPV) in male genital lesions. Anticancer Res 2000; 20: 2097-2102. Husnjak K, Grce M, Magdi L, Paveli K. Comparison of five different polymerase chain reaction (PCR) methods for detection of human papillomavirus (HPV) in cervical cell specimens. J Virol Methods 2000; 88: 125-134. Skerlev M, Grce M, Sirotkovi-Skerlev M, Husnjak K, Lipozen i J. Human papillomavirus male genital infections: clinical variations and the significance of DNA typing. Clin Dermatol 2002;20:173-178. Oriel JD. Natural history of genital warts. Br J Vener Dis 1971; 47: 1-9. Obalek S, Jablonska S, Orth G. Warts and HPV-related squamous cell tumors of the genitoanal region in children. U: Gross G, von Krogh G, ur. Human papillomavirus infections in dermatovenereology. CRC-Press, Bocca Raton, Fl (USA) 1997: 305-314. zur Hausen H, de Villiers EM. Human papillomaviruses. Ann Rev Microbiol 1994; 48: 427-447. Daling JR, Sherman KJ. Relationship between human papillomavirus infection and tumours of anogenital sites other than the cervix. U: Munoz N, Bosch FX, Shah KV, Maheus A, ur. The epidemiology of cervical cancer and Human Papillomavirus. International Agency for research of cancer (IARC), Lyon 1992. 223-238. Demeter LM, Stoler MH, Bonnez W i sur. Penile intraepithelial neoplasia: clinical presentation and an analysis of the physical state of human papillomavirus DNA. J Infect Dis 1993; 168: 38-46. Schlolefield JH, Hickson WG, Smith JH, Rogers K, Sharpe F. Anal intraepithelial neoplasia: part of multifocal disease process. Lancet 1992, 340: 1271-1278. Masih AS, Stoler MH, Farrow GM, Wooldridge TN, Johansson SL. Penile verrucous carcinoma: a clinicopathologic, human papillomavirus typing and flow cytometric analysis. Modern Pathol 1992; 5: 48-55. Auborn KJ, Steinberg BU. Therapy of papillomavirus-induced lesions. U: Pfister H, ur. Papillomaviruses and human cancer. CRC-Press, Bocca Raton, Fl (USA) 1997: 203. Aynaud O. Ionesco M, Barrasso R. Penile intraepithelial neoplasia: specific clinical features correlate with histologic and virologic findings. Cancer 1994; 74: 1762. Gross G. Therapy-Skin warts . U: Gross G, von Krogh G, ur. Human papillomavirus infections in dermatovenereology. CRC-Press, Bocca Raton, Fl (USA) 1997: 375-386. Scher HI. High-risk human papillomavirus infections and overexpression of p53 protein as prognostic indicators in transitional cell carcinoma of the urinary bladder. J Urol 1994; 152: 568-569. Noel JC, Vandenbossche M, Peny MO i sur. Verrucous carcinoma of the penis: importance of human papillomavirus typing for diagnosis and therapeutic decision. Europ Urolol 1992; 22: 83-85. Rothman I, Berger RE, Kiviat N. Urethral meatal warts in men: result of urethroscopy and biopsy. J Urol 1994; 151: 875.879. Trombetta LJ, Place RJ. Giant condyloma acuminatum of the anorectum: trends in epidemiology and management: report of a case and review of the literature. Dis Colon Rectum 2001; 44:1878-1886. Antony FC, Ardern-Jones M, Evans AV, Rosenbaum T, Russell-Jones R. Giant condyloma of Buschke-Loewenstein in association with erythroderma. Clin Exp Dermatol 2003; 28(1):46-49. Palefsky J, Giuliano A on behalf of the male quadrivalent HPV vaccine efficacy trial study group. Efficacy of the quadrivalent HPV vaccine against HPV 6/11/16/18-related genital infection in young men. EUROGIN 2008 Nov. 13, 2008. mmnnjnznnnnnn6o8o:oHoпwaO=((hxThxTCJOJQJ^JaJmHsH"h?CJOJQJ^JaJmHsH"hxTCJOJQJ^JaJmHsH+hxThxT5CJOJQJ^JaJmHsH%h?5CJOJQJ^JaJmHsH%hxT5CJOJQJ^JaJmHsH hxTh$0~CJOJQJ^JaJ hxThCJOJQJ^JaJ hxTh0sCJOJQJ^JaJ hxTh{KCJOJQJ^JaJh=CJOJQJ^JaJ hxThx <CJOJQJ^JaJHoJoToVojoloporovoxozo|ooooo p p(p*p8p:pFpLpRpTpVpZp\p^pdpfplpnpvpzppppp q*qLqbqdqzq|qqqqqqqqqqqqqqqڨڨﺚhCJOJQJ^JaJ"haCJOJQJ^JaJmHsHhaCJOJQJ^JaJ"hxTCJOJQJ^JaJmHsH(hxThxTCJOJQJ^JaJmHsH hxThxTCJOJQJ^JaJ@BDJNPhj $h^ha$gd$ & F ^`a$gd| $`a$gd$a$gd$a$gd1c$x1$7$8$H$^xa$gd1cdgd1c$]^a$gd1cdz|~҆t<>@μήήxhYH hxTh1cCJOJQJ^JaJh1chCJOJQJ^Jhh6CJOJQJ^Jhh5CJOJQJ^JhCJOJQJ^Jh1cCJOJQJ^Jh W`CJOJQJ^JaJh1cCJOJQJ^JaJ#h1ch1c6CJOJQJ^JaJ h1ch1cCJOJQJ^JaJ#h1ch1c5CJOJQJ^JaJh1ch1cCJOJQJ^J@BDFNPhjؑz|˺o^I^8^*h/CJOJQJ^JaJ hxThWCJOJQJ^JaJ(hxTh/CJOJQJ^JaJmH sH  hxTh/CJOJQJ^JaJ hTh CJOJQJ^JaJ$hxTh/CJEHOJQJ^JaJ'hdLh/5CJEHOJQJ^JaJ$hxThBOCJEHOJQJ^JaJ hxTh#CJOJQJ^JaJ$hxThRCJEHOJQJ^JaJ hxTh' CJOJQJ^JaJ hxThx <CJOJQJ^JaJĕƕln|~$a$gd $ & F dd^a$gd $h^ha$gd$a$gd$ & F ^a$gd|~02ʭ̭,򻭻ygUC-+hxThHCJOJQJ\^JaJmH sH #hxThHCJOJQJ\^JaJ#hxThmCJOJQJ\^JaJ#hxTh CJOJQJ\^JaJ(hxTh/CJOJQJ^JaJmH sH  hxTh8ACJOJQJ^JaJh/CJOJQJ^JaJh8ACJOJQJ^JaJ hxTh/CJOJQJ^JaJ hxTh CJOJQJ^JaJ(h1ch CJOJQJ^JaJmHsHh CJOJQJ^JaJ~46&(`b:<ҩԩ $;^;a$gd8A$a$gd8A $^a$gd $`a$gd$ & F ^a$gd$a$gd$ & F ^a$gd ԩVXЬҬʭ̭LN $;^;a$gd)7$ & F ^a$gd ~ $;^;a$gd ~ $;^;a$gdH$ & F ^a$gd? $h^ha$gd$a$gd$ & F ^a$gd,>JLNZ\`dpr|~¯̯ίЯԯޯ "&(>@HJbf h1ch/CJOJQJ^JaJ(hxTh/CJOJQJ^JaJmH sH  hxTh CJOJQJ^JaJ#h?hmCJOJQJ\^JaJ+hxThHCJOJQJ\^JaJmH sH +hxThNWCJOJQJ\^JaJmH sH /rBFV^`b|IJkT?+&h!3<h ~CJOJQJ\]^JaJ)h ~h ~6CJOJQJ\]^JaJ,h?h ~56CJOJQJ\]^JaJ&h?h ~CJOJQJ\]^JaJh ~CJOJQJ\^JaJ#h ~h ~CJOJQJ\^JaJ#h ~h)7CJOJQJ\^JaJ"h ~CJOJQJ^JaJmH sH "h/CJOJQJ^JaJmH sH (hxTh/CJOJQJ^JaJmH sH (hxThm)CJOJQJ^JaJmH sH  |~ʸ.hxTh/5CJOJQJ\^JaJmH sH "h8ACJOJQJ^JaJmH sH  h)7h)7CJOJQJ^JaJ#h ~h ~CJOJQJ\^JaJ#h ~6CJOJQJ\]^JaJ/ 0Ph. A!"#$% DyK mskerlev@kbc-zagreb.hryK <mailto:mskerlev@kbc-zagreb.hr<@< NormalCJ_HmHsHtH DA@D Default Paragraph FontVi@V  Table Normal :V 44 la (k(No List .)@. Page NumberFB@F Body Text$dha$ 5OJQJNON Definition List h^h OJQJh4U@!4  Hyperlink >*ph3H QRSnV X Y _ ` e f Tp&&&&&>-?-J-K-/////// 0 0004U7V7w7x7y7z7}77777(8)888e9f9::;:$;%;;;<<V=W===>>>>(@)@*@@@AAOBPBBBCCCADBDEEEE=F>FFFGGHHHHH@0@0@0@0@0@0@0@0@0@0@0@0@0@0@0@0@0@0@0@0@0@0@0@0@0@0@0@0@0@0@0@0@0@0@0@0@0@0@0@0@0@0@0@0@0@0@0@0@0@0@0@0@0@0@0@0@0@0@0@0@0@0@0@ 0@0@ 0@0@ 0@0@ 0@0@ 0@0@ 0@0@ 0@0@ 0@0@ 0@0@ 0 @0@ 0 @0@ 0 @0@0@ 0 @0@ 0 @0@ 0@0@ 0@0@ 0@0@0@ 0@0@ 0@0@ 0@0@ 0@0@ 0@0@ 0@0@ 0@0@0@0@0QRSnV X Y _ ` e f Tp&&&&&>-?-J-K- 0x7y7z7}77777(8)888e9f9::;:$;%;;;<<V=W===>>>>(@)@*@@@AAOBPBBBCCCADBDEEEE=F>FFFGGHHHH@0@0@0@0@0@0@0@0@0@0@0@0@0@0@0@0@0@0@0@0@0@0@0@0@0@0@0@0@0@0@0@0@0@0@0@0@0@0@0@0@0@0@0@0@0@0@ 0@0@ 0@0@ 0@0@ 0@0@ 0@0@ 0@0@ 0@0@ 0@0@ 0@0@ 0 @0@ 0 @0@ 0 @0@0@ 0 @0@ 0 @0@ 0@0@ 0@0@ 0@0@0@ 0@0@ 0@0@ 0@0@ 0@0@0@0@ 0@0@ 0@ 0@ 0 @00a  2h;,CHOmHoqVtv&y}d@|,|),-./12345Z[\]^_`bcehijb~ԩ*0adfg+ = T HX8@0(  B S  ?B}/C}/t!FFHFFH9*urn:schemas-microsoft-com:office:smarttagsplace8*urn:schemas-microsoft-com:office:smarttagsCity $SYZacijtu~(0lp|;H"#,7@CN\erz{#$12<JMOVlt|!#)*135<?ACDFHNOYZceg     ( U ^ _ g Q T  #+UdR[eljr}tCKamt|P]_g  !)knqyQV -<HNbmnw<J\l')45>FOT[dr| . / 8 !!u!~!!!!!!!!"a"j"""##L#W######$$ $$$9$E$$$C%M%Q%Y%r%{%|%%%%%%%%% &'&1&2&:&&&&'' '+'4'5'A'B'G'H'O'P'V'^'l'm't'u'{'~''''''' ( ((((((($('(/(4(>(?(J(L(O(P(T(V([(`(e(f(j(k(u(v(|(}((((((((((((((((((((((((((()) ) ))))) )6):);)?)B)G)H)Q)V)])`)h))))))))))))))))))))))))))** * *******%*'***+*.*0*5*=*C*L*R*Y*\*]*b*k*m*n*x*y*****************************+++D+N+O+\+]+g+++++++++++++++++++++++,,, , ,,,,,,,#,$,.,1,5,@,G,K,Q,/////////0 0000#0.030>0G0Q0R0Z0_0f0g0m0x0000000000000000000001 11111#1$1*1,1.1>1C1D1H1I1M1N1X1a1k1l1q1s1~111111111111111111111111111122 2 22 2&2(2/2:2I2J2T2Y2]2a2d2e2k2s2z22222222222222222222222222222333333 3'3(3-3136373@3D3K3L3V3W3[3]3f3g3o3p3y333333333333333333333344 4 44444!4(47484?4@4J4L4P4T4Z4b4i4k4q4s4z4{4~4444444444444444444444444444444455555555 5!5'5/595:5B5C5K5M5W5Y5_5`5c5d5l5p5{5|55555555555555555555555555556 6 66666!6,6/60666A6D6E6M6N6V6Z6a6c6h6p6{6|6~66666666666666666666666666667777777#7/747;7<7?7@7D7M7R7V7Y7Z7_7o7v77777777777777777777778 8888)84888@8D8N8S8W8X8_8c8j8r8888888888888888888888889 9 999*9+94969<9D9J9K9N9f9n9r9w9999999999999999999999: :::::$:;:B:F:M:Q:a:k:t:v:::::::::::::::::;;;;;%;);-;4;8;?;C;M;b;p;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;<< < <<<!<"<%<&</<9<G<Q<Y<Z<^<_<h<l<q<r<y<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<======'=/=5=7=;=<=D=W=\=a=h=i=p=t={=|=============================>>>>>>!>">'>5>C>D>N>R>d>j>o>q>v>w>|>~>>>>>>>>>>>>>>>? ????%?3?4?=?B?I?M?W?X?]?^?c?d?h?i?l?m?s?x?}????????????????????????@@ @@@6@<@A@G@Q@W@X@g@h@q@s@{@|@@@@@@@@@@@@@@@@@@@A AAAAA#A,A;ABPBVB[BdBiBpBtBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBCC CCCCC-C.C7C9CACBCJCKCSCTC]C^CbCcCmCrC{C|CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCDDDD!D"D'D)D+DBDGDLDPDQDUD\DjDkDuDzDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDEE EEE"E-E6E7E@EDEGEOEYEcEqErExEyE|E}EEEEEEEEEEEEEEEEEEEEEEEF FFF F$F(F>FGFVF[F\FeFfFpFtFwFxFFFFFFFFFFFFFFFFFFFG GGHGQGUG\G]GhG}GGGGGGGGGGGGGGGGGGGGHHH HHHH"H#H/H4H;H>>>'@*@@@AANBPBBBCC@DBDEEEEFFGHH3Z a &&77 8)888?9f99;::%;;;j<<7=W===>>@*@@@kAA1BPBCCDBDDEEE"F>FFFGG{HHHHut"T Em چp$||Gp'.:w)2O/z; Y3"9&nO|<nuPN%MBidr`olAXwZh   ^ `hH.h \ \ ^\ `hH.h ,L,^,`LhH.h ^`hH.h ^`hH.h L^`LhH.h ll^l`hH.h <<^<`hH.h  !L !^ !`LhH.1,<,^,`/YR' Qc R$O/%QV|p ZH0; C508A b" o.x$L`LI\C$="0m&~o8<_2?W`T/S@-H{ml)@HP LaserJet 1200 Series PCLNe01:winspoolHP LaserJet 1200 Series PCLHP LaserJet 1200 Series PCLLC 4dXXA4DINU"LJ4SMTJHP LaserJet 1200 Series PCLInputBinFORMSOURCERESDLLUniresDLLPaperSizeLETTEROrientationPORTRAITOptimizeForPLAINResolutionOption1HalftoneHT_PATSIZE_AUTOEconomodeOption1HP LaserJet 1200 Series PCLLC 4dXXA4DINU"LJ4SMTJHP LaserJet 1200 Series PCLInputBinFORMSOURCERESDLLUniresDLLPaperSizeLETTEROrientationPORTRAITOptimizeForPLAINResolutionOption1HalftoneHT_PATSIZE_AUTOEconomodeOption1 X XXXXXXXX X!X"X%HPP PPPPPP@@P"P$P2P8P:P<P@PBPHPJPLPlUnknownG: Times New Roman5Symbol3& : ArialY New YorkTimes New RomanA"GenevaArialEMonotype Sorts"Ah3Ӧ"H&, =% =%!;2dwHwH 2q;HP(?2;DIJAGNOSTI KO-TERAPIJSKI PRISTUP HPV INFEKCIJI U MU`KARACA Dan AbramovicMH          Oh+'0 $0 P \ ht|<DIJAGNOSTIKO-TERAPIJSKI PRISTUP HPV INFEKCIJI U MUKARACADan Abramovic Normal.dotM44Microsoft Office Word@TJ@ϩX@d[F =՜.+,D՜.+,l( hp  babuni%wH' <DIJAGNOSTIKO-TERAPIJSKI PRISTUP HPV INFEKCIJI U MUKARACA Title 8@ _PID_HLINKSAtemailto:mskerlev@kbc-zagreb.hr  !"#$%&'()*+,-./0123456789:;<=>?@ABCDEFGHIJKLMNOPQRSTUVWXYZ[\]^_`abcdefghijkmnopqrsuvwxyz{|}~Root Entry F0xLData l1TabletrWordDocument1SummaryInformation(DocumentSummaryInformation8CompObjq  FMicrosoft Office Word Document MSWordDocWord.Document.89q