ĐĎॹá>ţ˙ ČĘţ˙˙˙ÄĹĆÇ˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙ěĽÁ @đżˆ>bjbjŠćŠć;€čŒčŒĚô˙˙˙˙˙˙ˆZZZZZZZnöYöYöY8.Zt˘[än’Đ2’\’\¨\¨\¨\¨\¨\¨\ŮËŰËŰËŰËŰËŰËŰË$ÄŃRÔ¨˙ËMZ¨\¨\¨\¨\¨\˙ËZZ¨\¨\LĐrĽrĽrĽ¨\`1Z¨\Z¨\ŮËrĽ¨\ŮËrĽrĽR=ĂôZZƨ\†\ 0OtKéÉöYŽ<1ÄŮËbĐ0’ĐOÄΞÔDĄ žÔ<ĆnnZZZZžÔZĆź¨\¨\rĽ¨\¨\¨\¨\¨\˙Ë˙ËnnÄV2YÄPĽ"nn2YTUMORI SREDI`NJEG }IV ANOG SISTEMA Josip Konja Tumori sredianjeg ~iv anog sistema (S}S) su naj eai solidni tumori u djece; prema u estalosti javljanja zloudnih bolesti nalaze se na drugom mjestu odmah iza leukemija ( 20% svih zloudnih bolesti djece). Na 1.000.000 djece do 15- te godine ~ivota dijagnosticira se godianje pribli~no 35 slu ajeva tumora mozga. Naj eae se javljaju izmeu 3. i 7. godine ~ivota. Veina tumora mozga (60-70%) potje e iz stanica glije i ne naginju metastaziranju izvan S}S-a; veinom su smjeateni infratentorijalno. ŤSupratentorijalniť tumori su  hemisferalni i tumori srednje linije dok su Ťinfratentorijalniť  tumori mo~danog debla, mezencefalona, ponsa, medule oblongate i malog mozga. Relativna u estalost pojedinih tumora prikazana je na tablici 1. Tablica 1 Relativna u estalost naj eaih tumora mozga u djece Lokalizacija i histologija U estalost (%) Supratentorijalno Astrocitomi niskog stupnja malignosti 13 . Ependimomi 3 Astrocitomi visokog stupnja malignosti 10 Primitivni neuroektodermalni tumor 3 Sella/Hiazma Kraniofaringeom 6 Gliom o nog ~ivca 5 UKUPNO: 40 Infratentorijalno Cerebelum Meduloblastom 20 Astrocitom 18 Ependimom 6 Mo~dano deblo (medula oblongata i pons) Gliomi 14 Ostalo 2 UKUPNO: 60 ___________________________________________________________________________ Etiologija tumora mozga nije do kraja razjaanjena; postoji odreena povezanost izmeu pojave tumora S}S-a i nekih nasljednih (genetskih) bolesti kao ato su neurofibromatoza tip I (NF-1), tuberozna skleroza, von Hippel-Lindau sindrom, Li-Fraumeni sindrom, Turcot sindrom, Gorlin sindrom, Bloom sindrom. Izlaganje mozga ionizirajuem zra enju poveava vjerojatnost nastanka tumora mozga (profilakti ko zra enje mozga u djece s akutnim leukemijama). Nije opa~ena izravna veza (povezanost) tumora sredianjeg ~iv anog sistema s izlo~enoau virusima. Meutim, pacijenti s limfomima mozga u estalije su zara~eni Epstein-Barrovim virusom, a potvrena je i njegova prisutnost u tkivu tumora. Primijeena je neato vea u estalost pojave tumora mozga u djece ije su majke tijekom trudnoe uzimale prehrambene namirnice koje su sadr~avale nitrozamin (uglavnom mesni proizvodi). Maligni gliomi se ponekad vide kao sekundarna tumorska bolest u bolesnika ranije lije enih zbog leukemija Patoloaka klasifikacija tumora mozga osniva se na embrionalnom i histoloakom porijeklu stanica. (tablica 2.). Tumori su osim toga klasificirani i prema stupnju malignosti (unutar pojedinog tipa tumora); to je korisno u astrocitoma i ependimoma. Kriteriji koji se koriste u utvrivanju stupnja malignosti uklju uju: stani ni pleomorfizam, mitotski indeks, anaplaziju i nekrozu . Stupanj I odgovara dobro diferenciranom tumoru, stupanj II srednje diferenciranom, stupanj III slabo diferenciranom, dok je tumor IV stupnja anaplasti an. Tablica 2. Patohistoloaka klasifikacija tumora mozga (WHO) Neuroepitelni (neuroektodermalni) tumori Astrtocitni tumori (30-35%) Astrocitom: policisti ni astrocitom, fibrilarni astrocitom Anaplasti ni astrocitom Glioblastoma multiforme Pleomorfni Xantoastrocitom Subependilarni astrocitom Subependimalni astrocitom gigantskih stanica Oligodendroglialni tumori(0 -1%) Oligodendrogliom Anaplasti ni oligodendrogliom Mjeaani gliomi Oligoastrocitom Anaplasti ni oligoastrocitom - Ependimalni tumori (10 -15%) - Ependimom - Anaplasti ni ependimom - Mikropapilarni ependimom - Subependimom Tumori pleksusa horiodeusa (2-3%) - Pleksuspapilom - Pleksuskarcinom Neuronalni i mjeaani neuronalni-glialni tumori - Gangliocitom - Disembrioplasti ni neuroepitelijalni tumor - Gangliogliom - Desmoplasti ni infantilni gangliogliom - Anaplasti ni gangliogliom - Centralni neurocitom Tumori pinealnog parenhima (2-3%) - Pineocitom - Pineoblastom Embrionalni tumori (15- 20%) - Meduloblastom - Primitivni neuroektodermalni tumor - Atipi ni teratoidni/rabdoidni tumor Meningealni tumori (0  1%) - Meningeom - Hemangiopericitom - Melanocitni tumor - Hemangioblastom Primarni limfomi S}S-a ( <1%) Tumori zametnih stanica (Keimzeltumori) (3  5%) - Germinom - Embrionalni karcinom - Tumor ~umanj ane vree (Dottersacktumor) - Horiokarcinom - Teratom - Mjeaani tumor zametnih stanica Tumori podru ja sele (8  10%) - Adenomi hipofize - Karcinomi hipofize - Kraniofaringeomi Metastaze tumora smjeatenih izvan S}S-a ___________________________________________________________________________ Kromosomske abnormalnosti utvrene su u mnogim tumorima mozga djece; korisne su u patoloakoj klasifikaciji, naro ito u diferencijaciji primitivnog neuroektodermalnog tumora od atipi nog teratoidno- rabdoidnog tumora. Naj eae citogenetske promjene naene u tumorima mozga prikazane su na tablici 3. Tablica 3. Citogenetske promjene u malignim tumorima mozga djece Tumor Kromosom Bolest Primitivni neuroektodermalni 5q21 Turcot sindrom tumor/Meduloblastom 9q22.3 Sindrom nevoidnog bazalnog stani nog karcinoma 17p13.3 17q Astrocitom, stupanj III-IV 7p12 Li-Fraumeni sindrom 17q11.2 Neurofibromatoza tip 1 Subependimalni veliko stani ni tumor 9q34, 16p13 Tuberozna skleroza Meningeoma 22q 22q12 Neurofibromatoza tip 2 Atipi ni teratoidni/Rabdoidni tumor 22q11.2 PNET primitivni neuroektodermalni tumor, MB meduloblastom, ATT/RT atipi ni teratoidni rabdoidni tumor, NBCCS sindrom nevoidnog bazalnog stani nog karcinoma . KLINI KE MANIFESTACIJE INTRAKRANIJALNI TUMORI Osnovne komplikacije intrakranijalnog tumorskog rasta povezane su s razaranjem neuralnog tkiva, spacio-kompresivnim efektom i u nekim slu ajevima, s opstrukcijom likvorskih putova (hidrocefalus) i kompresijom krvnih ~ila (infarkt). Simptomi i znaci vezani su uz lokalizaciju, veli inu, te brzinu rasta tumora: 1. Sporo-rastui tumori izazivaju masivno razmaknue normalnih struktura te su obi no ve jako veliki u trenutku kada postaju simptomatski 2. Brzo-rastui tumori rano izazivaju simptome i prezentiraju se dok su joa relativno mali. Naj eae prisutni znaci i simptomi intrakranijalnih tumora su poveani intrakranijalni tlak (IKT) i fokalni neuroloaki deficiti. Ako simptomi i znaci poviaenog IKT prethode po etku lokaliziranih neuroloakih disfunkcija, vrlo je vjerojatno da se radi o tumoru mo~dane komore ili dubokih struktura srednje linije. Ako su lokalizirani znaci (epilepti ki napadi, ataksija, smetnje vida, kranijalne neuropatije ili disfunkcija kortikospinalnog puta) prevladavajui u odsutnosti poveanog IKT, vjerojatno je tumor porijeklom iz parenhimskih struktura (cerebralne hemisfere, mo~dano deblo ili mali mozak). Opi znaci i simptomi intrakranijalnih tumora Glavobolja. U mlae djece glavobolja se mo~e manifestirati iritabilnoau; esto je ja a ujutro a poboljaava se tijekom dana Povraanje ( esto rano ujutro) Poremeaji hoda i ravnote~e Znakovi oateenja kranijalnih ~ivaca Poremeaji vida: Diplopija (paraliza 6-og nervnog ~ivca). U male djece diplopija se mo~e manifestirati kao u estalo treptanje ili intermitentni strabizam Edem papile zbog poveanog IKT mo~e se prikazati kao intermitentne smetnje vida Parinaudov sindrom Mentalni poremeaji: somnolencija, iritabilnost, promjene ponaaanja Epilepti ki napadi, obi no ~ariani (parcijalni) Endokrinoloaki poremeaji: supratentorijalni tumori srednje linije mogu uzrokovati endokrinoloake poremeaje zbog efekta na hipotalamus ili hipofizu te ispade vidnog polja zbog zahvaanja vidnog puta 9. Poveanje neurokranijuma (karakteristi no u dojen adi zbog poveanja ICP) Diencefali ki sindrom mo~e se vidjeti u pacijenata u dobi od 6 mjeseci do 3 godine sa hipotalami nim tumorom obi no smjeatenim u prednjem dijelu hipotalamusa ili u prednjem dijelu dna tree komore. }ariani supratentorijski cerebralni simptomi Ukoliko je tumor smjeaten u elnom podru ju mozga, pacijenti obi no imaju lokalnu glavobolju, usporavanje pokreta nasuprotne ruke sve do spasti ke hemiplegije; zna ajno je poviaenje raspolo~enja, te disfazija ako je zahvaen dominantni mo~dani re~anj. Bifrontalna bolest, naj eae infiltrativni gliomi ili primarni mo~dani gliomi, mo~e prouzro iti obostranu hemiparezu, oateenje intelekta, nestabilnost raspolo~enja, demenciju. Znaci tumora sljepoo nog podru ja mogu biti sluane halucinacije, homonimna kvadrantanopsija, agresivno ponaaanje. U dominantnom re~nju tumor mo~e uzrokovati disnomiju , ponekad afaziju. Tumori tjemenog mo~danog re~nja uzrokuju osjetne poremeaje, homonimnu hemianopsiju, smetnje u vidnom zamjeivanju, a kod tumora dominantnog re~nja aleksiju, disfagiju i neke tipove apraksije. Zatiljni tumori uzrokuju kontralateralnu homonimnu hemianopsiju, neraspoznavanje boja, greake u procjeni veli ine predmeta i njihova to na smjeataja. Obostrana kortikalna bolest mo~e prouzro iti kortikalnu sljepou. Ukoliko dolazi do prekida asocijativnih vlakana u prednjem dijelu mo~dane grede (korpusa kalozuma) uzrokuju pogreake izvraavanja radnja lijevom rukom. Oateenja splenijuma (opti ka vlakna tu povezuju desni okcipitalni lobus i lijevi angularni girus) dovode do nemogunosti itanja i nemogunosti raspoznavanja boja. Znaci tumora talamusa i bazalnih ganglija ovise o veli ini tumora te o promjenama u sustavu likvorskih prostora, sve do hidrocefalusa. Ponekad se mogu pojaviti i bla~e senzorne abnormalnosti suprotne strane. Masivnije oateenje bazalnih ganglija uzrokuje nasuprotni intencijski tremor i smetnje pokreta sli ne hamibalizmu. }ariani infratentorijski cerebelarni simptomi Mo~dano deblo sastoji se od medule oblongate i ponsa, te sadr~i skupine jezgara i aksone. Zbog toga tumori tog podru ja, veli ine ak par milimetara, mogu izazvati teake poremeaje. Tumori mogu rasti u samome mo~danom deblu ili se airiti izvan njega u prostor etvrte komore ili peripontine cisterne. Kranijalni ~ivci mogu biti zahvaeni na razini svojih jezgara ili distalnije, kada ve napuste mo~dano deblo. Naju estaliji tumori tog podru ja su gliomi (astrocitomi). U 90% bolesnika najraniji su znaci paraliza kranijskih ~ivaca, naj eae aestog i sedmog; zatim su zahvaeni dugi putevi, ato dovodi do hemipareze, ataksije, parapareze, hemosenzornih sindroma te atucanja. Srednji mozak smjeaten izmeu ponsa i velikog mozga ine tektum, cerebralni pedunkli i cerebralni akvedukt. Tumori mezencefalona prouzro iti e hidrocefalus i cerebelarne znake, ali ubrzo i simptome sedmog, devetog, desetog i obi no kasnije, aestoga kranijskog ~ivca; ponekad su udru~eni s disartrijom i promjenama ponaaanja. Tumori etvrte mo~dane komore uzrokuju hidrocefalus. Tumori maloga mozga koji sporo rastu o ituju se glavoboljama, mu ninama, blagim smetnjama hoda i ataksijom. U tumora koji br~e rastu pojavljuju se jutarnje glavobolje, povraanja, zanoaenja i padanja u hodu, nistagmus, vrtoglavica i vidne smetnje izazvane edemom papila. Nenormalno dr~anje glave, zaba ene unatrag i nastranu suprotnu tumoru , esto se vidi u djece. To upozorava na unilateralnu hernijaciju cerebelarne tonzile u foramen magnum, Rjea je paraliza aestoga mo~danog ~ivca. Lezije u podru ju vermisa vode k ataksiji u hodu, dok lezije u hemisferi malog mozga vode k ataksiji gornjih ekstremiteta. Kod tumora baze lubanje esto se vide simptomi sindroma ponto cerebelarnog kuta ( pareza facijalisa, poremeaj dodira i osjeta lica, ponekad ataksija pri hodu, gluhoa i vestibularna disfunkcija). Tumori selarnog i paraselarnog podru ja mogu prouzro iti hemianopsiju, rjee opti ku atrofiju i sljepou; ovi tumori mogu potiskivati hipotalamus i neizravno treu komoru vodei opstruktivnom hidrocefalusu sa znacima poviaenog intrakranijskog tlaka. Neki hipofizni tumori dovode do simptoma poremeaja hormonske ravnote~e. Spinalni simptomi Spinalni tumnori uzrokuju lokalne i udaljene simptome. Lokalni simptomi ukazuju na tumorsko sijelo du~ spinalne osovine, a udaljeni simptomi su zank zahva enosti motori kih i senzori kih dugih puteva lene mo~dine, kaudalno od mjesta tumora. Neuroloaka simptomatika esto po inje unilateralno; potpuni Brown-Sequardov sindrom spinalne hemisekcije rijetko se opa~a. Osebujnije su motori ke promjene: slabost i spasticitet nogu, ukoliko je tumor rostralno od medularnog konusa ili slabost i flakcidna pareza nogu, ako je ispod konusa. Senzorna oateenja po inju tipi no distalno u stopalu. Disfunkcija mokranog mjehura nastaje kasnije u tumora iznad konusa ali mo~e biti i rani simptom tumora u razini ili ispod konusa. U pravilu, klini ki, gornja je razina atete na dugom putu nekoliko segmenata ispod mjesta tumora. Meu znacima koatanih tumora kralje~nice bol je osnovni simptom i karakteristi na je za metastatske tumore. Pritisak na spinalne ~iv ane korijene stvara bol, oateenje senzibiliteta, te slabost i atrofiju u pripadujuoj radikularnoj opskrbi. Ponekad cervikalni intramedularni tumori oponaaaju siringomijeliju. SPINALNI TUMORI Spinalni tumori djece mogu se nai bilo gdje du~ lene mo~dine uzrokujui kompresiju sadr~aja spinalnog kanala. Lokalizirana bol u leima djeteta ili adolescenta mora pobuditi sumnju na tumor lene mo~dine. Glavni znaci i simptomi tumora lene mo~dine prikazani su na tablici 4. Veina spinalnih tumora udru~ena je sa miainom slabosti (zahvaena miaina grupa podudara se sa nivom spinalne lezije). Spinalni tumori dijele se u tri grupe: Intramedularni: glialnog su porijekla i obi no su to gliomi ili ependimomi Ekstramedularni, intraduralni: naj eae su to neurofibromi ( esto udru~eni sa neurofibromatozom) ili meningeomi. Ekstramedularni, ekstraduralni: obi no su mesenhimalnog porijekla; naj eae se radi o neuroblastomu koji se airi kroz intervertrabralne otvore ili o limfomu. Tumori kralje~aka mogu se proairiti na lenu mo~dinu i dovesti do epiduralne kompresije te paraplegije ( npr. Primitivni neuroektodermalni tumor ili Langerhansova stani na histiocitoza (obi no se javlja u torakalnom ili cervikalnom dijelu kralje~nice). Tablica 4. Glavni znaci i simptomi spinalnih tumora Bol u leima (50% slu ajeva) Otpor pri savijanju trupa Spazam paraspinalnih miaia Spinalne deformacije (naro ito progresivna skolioza) Poremeaji hoda Miaina slabost (flacidna ili spasti na) Promjene refleksa (naro ito su smanjeni na rukama a poja ani na nogama) Senzorna oateenja (poremeaji osjeta) ispod nivoa tumora Smanjenje znojenja ispod nivoa tumora Babinski pozitivan Poremeaji (slabljenje  popuatanje ) sfinktera (urinarni ili analni) Nistagmus (kod oateenja gornjih dijelova cervikalne kralje~nice) DIJAGNOSTIKA U dijagnosti kom procesu koriste se kompjuterizirana tomografija (CT - sa i bez kontrasta), magnetska rezonanca (MRI), magnetska rezonantska angiografija (MRA), magnetska rezonantska spektroskopija (MRS), pozitronska emisijska tomografija (PET), angiografija, pregled likvora, vida, sluha, elektroencefalografija, po potrebi punkcija koatane sr~i te scintigrafija skeleta. KOMPJUTERIZIRANA TOMOGRAFIJA Kompjuterizirana tomografija va~na je u dijagnosticiranju zloudnih bolesti S}S-a; snimke u injene sa ili bez jodnog kontrasta otkrivaju 95% tumora mozga, meutim tumori stra~nje lubanjske jame koji su esti u djece, mogu se bolje evaluirati sa magnetskom rezonancom. Kratkotrajna sedacija je esto potrebna . CT je korisniji od MRI u evaluaciji koatanih lezija, otkrivanju kalcifikacija u tumoru, ispitivanju nestabilnog pacijenta (jer snimanje krae traje). MAGNETSKA REZONANCA Magnetska rezonanca (MRI) ima slijedee prednosti u odnosu na CT: nema ionizirajueg zra enja (naro ito u multiplom praenju), ima veu osjetljivost u otkrivanju tumora mozga naro ito u temporalnom re~nju i stra~njoj lubanjskoj jami, snima u multiplim plohama - ato je korisno kod planiranja neurokirurakog zahvata. Specifi nost MRI poveava se dodatkom kontrasta (gadolinium dietilentriaminopentacid Gd-DTPA ); na taj je na in mogue prikazati podru ja prekida krvno-mo~dane barijere (ato se esto vidi u tumorima mozga), olakaava se identifikacija tumora unutar podru ja okolnog edema, poboljaava se razgrani enje cisti nih od solidnih tumorskih elemenata kao i diferenciranje rezidualnih tumora od glioze .Glavni nedostatak MRI u dojen adi i djece je dugo vrijeme potrebno za kompletno snimanje zbog ega je potrebna sedacija. MAGNETSKA REZONANTSKA ANGIOGRAFIJA Magnetska rezonantska angiografija (MRA) poma~e u preoperativnoj vizualizaciji anatomski normalnih krvnih ~ila i krvnih ~ila tumora. MAGNETSKA REZONANTSKA SPEKTROSKOPIJA Magnetska rezonantska spektroskopija (MRS) je nova metoda koja mo~e pomoi u dijagnostici te praenju tumora mozga. Ovom pretragom mogue je uo iti razliku izmeu malignog tumora i podru ja nekroze, usporeujui odnos kreatin/holin. Ova tehnika u kombinaciji sa karakteristikama tumora utvrenim sa MRI, mjestom tumora te drugim karakteristikama pacijenta omoguuje  da se preoperativno sa veom sigurnoau predvidi tip tumora; takoer mo~e pomoi u razlikovanju postoperativnih rezidualnih tumora od postoperativnih promjena. POZITRONSKA EMISIJSKA TOMOGRAFIJA Pozitronska emisijska tomografija (PET) je korisna za evaluaciju tumora mozga. jer omoguuje vizualizaciji (slikovno prikazivanje) metaboli ke razlike izmeu normalnih i malignih stanica. Astrocitomi i oligodendrogliomi su hipometaboli ki dok anaplasti ki astrocitomi i glioblastomi multiforme su hipermetaboli ki. PET je koristan u utvrivanju: stupnja malignosti tumora, prognozi, odreivanju mjesta biopsije, razlikovanju povratka tumora od postkirurakih promjena, nekroze, o~iljaka i edema (u bolesnika koji su se podvrgli radio te kemoterapiji). DIJAGNOSTIKA SPINALNIH TUMORA Magnetska rezonanca (MRI) i MRI sa dodatkom kontrasta - gadolinium dietilentriaminopentacid (Gd-DTPA) su zamjenile mijelografiju u evaluaciji meningealnog airenja tumora mozga u lenu mo~dinu i prikazivanju tumora lene mo~dine. ISPITIVANJE CEREBROSPINALNOG LIKVORA Analizom cerebrospinalnog likvora mogue je utvrditi broj i izgled stanica (citocentrifugiranje), sadr~aj glukoze i proteina, alfa- fetoprotein (AFP), human horionski gonadotropin (hCG). PATOHISTOLO`KA ANALIZA ekstirpiranog tumorskog tkiva. PUNKCIJA KO`TANE SR}I I SCINTIGRAFIJA KOSTI Ove su pretrage indicirane u meduloblastoma i ependimoma visokog stupnja malignosti jer manji dio bolesnika ima sistemske metastaze u trenutku postavljanja dijagnoze. LIJE ENJE U lije enju se koristi neurokiruraki zahvat, zra enje te kemoterapija. Svrha neurokirurakog zahvata je: dobivanje tumorskog tkiva za patohistoploaku i citogenetsku analizu odstranjenje (maksimalno koliko je to mogue) tumorskog tkiva sa ato manje neuroloakih posljedica smanjenje poviaenog intrakranijalnog tlaka zbog CSF obstrukcije Preoperativna primjena deksamethasona zna ajno smanjuje peritumorski edem te na taj na in smanjuje fokalne (~ariane) simptome i esto eliminira potrebu za hitnim kirurakim zahvatom. U bolesnika sa hidrocefalusom (umjereni do teaki), ventrikulostomija (endoskopska ili standardna) mo~e smanjiti poviaen IKT. Resekcija tumora je sigurna kada se provodi 1-2 dana nakon redukcije edema i IKT. Tehni ke pomoi u neurokirurgiji koje mogu poboljaati uspjeh kirurakog zahvata uklju uju ultrazvu ni aspirator, slikovno voenje koje omoguuje trodimenzionalni prikaz tumora, funkcionalni prikaz i elektrokortikografiju koje omoguuju pre- i intraoperativnu diferencijaciju normalnog od tumorskog tkiva te neuroendoskopiju. Stereotakti ke biopsije omoguuju biopsiju duboko smjeatenih tumora srednje linije. Idealni cilj neurokirurakog zahvata je totalna resekcija tumora (vjerojatno ostavljajui mikroskopske rezidue). RADIOTERAPIJA Veina bolesnika sa tumorima mozga visokog stupnja malignosti zahtjeva radioterapiju kako bi se postigla lokalna kontrola mikroskopskih i makroskopskih rezidua tumora Tumori koji nisu zna ajno infiltrativni ili su dobro omeeni (astrocitomi I i II stupnja, meningeomi, oligodendrogliomi) zra e se manjim poljima koja za 2-3 cm prelaze rubove vidljiva tumora odnosno edema (prema CT nalazu) dok se tumori visokog stupnja malignosti ili multifokalnog pojavljivanja (glioblastomi) zra e veim poljima ili se zra i cijeli mozak; polje zra enja mora za 3-4 cm prelaziti rubove vidljiva tumora odnosno edema prema CT nalazu. Tumori mozga ili lene mo~dine zra e se visokoenergetskim fotonima ( X, gama zrake) i elektronima (linearni akcelerator, betatron ili telekobalt). Rezidualni, dobro ograni eni tumori mogu se nakon operacije zra iti intersticijalnom radioterapijom, privremenom implantacijom radioizotopa. Tumori koji nisu vei od 3 cm (u promjeru), mogu se zra iti i stereotakti kom radiokirurgijom (gamma-knife) pri emu se na mali obujam primjenjuju pojedina ne visoke doze zra enja s velikom preciznoau. `iroka upotreba ionizirajueg zra enja tumora mozga u djece dovela je do poveanja dugotrajnog pre~ivljenja. Da bi se izbjegle rane akutne promjene (edem mozga) te kasna kroni na ireverzibilna oateenja krvnih ~ila s popratnom radionekrozom, potrebno je izbjegavati primjenu veih doza i veih polja zra enja. Ukupna doza radioterapije ovisi o tipu (sijelu i senzitivnosti) tumora, dobi djeteta , volumenu mozga ili lene mo~dine koji se tretira. Radijacijska terapija sa moduliranjem intenziteta (IMRT) koja koristi kompleksno kompjutersko planiranje danas je sve viae u upotrebi. Doza zra enja se pokuaava smanjiti dodatnim koriatenjem kemoterapije. Djeca mlaa od 3 godine predstavljaju veliki problem u planiranju radioterapije; u toj grupi pokuaava se izbjei ili odgoditi radijacijsku terapiju inicijalnim tretmanom s kemoterapijom - preliminarni rezultati su ohrabrujui ali zahtijevaju daljnju evaluaciju. U terapiji meduloblastoma, takav pristup omoguuje smanjenje doze kraniospinalnog zra enja za jednu treinu. Brahiterapija, stereotakti ka radiokirurgija, i frakcionirana stareotakti ka radiokirurgija su alternative konvencionalnoj radioterapiji; u bolesnika sa relapsom bolesti pokazale su se djelotvorne. KEMOTERAPIJA Kemoterapija ima sve veu ulogu u lije enju tumora mozga. Dugo vremena prevladavalo je mialjenje da citostatici koji se primjenjuju u terapiji malignih tumora mozga trebaju biti liposolubilni, neionizirani kod fizioloakog pH i male molekularne te~ine kako bi mogli proi kroz Ťkrvno-mo~danuť barijeru. Novija istra~ivanja pokazala su da je Ťneovaskularizacijať koja postoji u svakom zloudnom tumoru, prisutna i u tumorima mozga. Patoloakom vaskularizacijom naruaena je cjelovitost Ťkrvno-mo~daneť barijere. Defekti u endotelu i u perivaskularnim strukturama krvnih ~ila tumora poveavaju propusnost za ionizirane i hidrofilne supstance, izrazito spram zdravog mo~danog tkiva. Time je dokazana znatno manja uloga liposolubilnosti citostatika u prodiranju u tumor i peritumorsko mo~dano tkivo nego ato se mislilo, premda ne postoji ni potpuno slobodna difuzija svih citostatika iz plazme u ekstravaskularne prostore zloudnih mo~danih tumora. Faktori kao ato su tumorska heterogenost, kinetika stanica i na in davanja, distribucija i ekskrekcija lijeka imaju zna ajnu ulogu u odreivanju kemoterapeutske osjetljivosti pojedinog tumora . Tumori s niskim mitotskim indeksom i niskom frakcijom rasta slabije su osjetljivi na kemoterapiju za razliku od tumora sa visokim mitotskim indeksom i veom frakcijom rasta koji su znatno osjetljiviji na kemoterapiju. Cerebrospinalni likvor (CSF) cirkulira preko velike povraine mozga i predstavlja jedan alternativni put za primjenu kemoterapije; na taj se na in mogu postii zna ajno viae koncentracije lijeka u S}S. Intratekalni put davanja naj eae je primjenjivan u slu ajevima meningealnog airenja ili u onih tumora u kojih je rizik airenja kroz CSF visok. Adjuvantna kemoterapija primjenjivana je u nekim primarnim tumorima mozga kao i u lije enju relapsa bolesti. U odreenim slu ajevima ona omoguuje primjenu manjih doza zra enja sa jednakim ili poboljaanim ishodom. Adjuvantna kemoterapija u kombinaciji sa radioterapijom mo~e poboljaati rezultate lije enja. Danas se vrae istra~ivanja sa genskom terapijom, imunoterapijom, adoptivnom celularnom terapijom i markiranim lijekovima kao ato su analozi somatostatina koji ve~ui se na receptore tumorskih stanica, svojim antimitogenim djelovanjem i supresijom faktora rasta izazivaju njihovo propadanje. U tijeku su ispitivanja preparata koji inhibiraju angiogenezu, proliferaciju i migraciju tumorskih stanica ato e sve doprinjeti da se i u pedijatrijskoj neuroonkologiji poboljaaju rezultati lije enja. ASTROCITOMI Astrocitomi predstavljaju 50% svih tumora mozga u djece; naj eae se javljaju izmeu 5-6 i 12-13 godine. Svjetska zdravstvena organizacija dijeli ih prema stupnju malignosti u 4 stupnja. Tumori niskog stupnja malignosti (WHO I i II) razlikuju se histoloaki od astrocitoma visokog stupnja malignosti ( WHO III i IV) prema mitotskoj aktivnosti, stupnju nekroze i odsutnosti stani nog pleomorfizma; postoji nekoliko histoloakih podtipova: a) Pilociti ki astrocitom (WHO stupanj I) ima fibrilarnu strukturu, rijetke mitoze i klasi no Rosenthalove niti; obi no se vlada benigno. Ti su tumori dobro ograni eni i rastu sporo. b) Difuzni ili fibrilarni astrocitom je viae celularan i infiltrativan i vea je vjerojatnost da e se podvri anaplasti kim promjenama (WHO stupanj II). c) Anaplasti ni astrocitom je jako celularan sa zna ajnom stani nom atipijom; lokalno je invazivan i agresivan (WHO stupanj III) d) Glioblastoma multiforme je najmaligniji podtip astrocitoma ; karakteriziran je s poveanom anaplazijom jezgri, pseudopalisadama te multinuklearnim gigantskim stanicama (WHO stupanj IV) Veina cerebelarnih astrocitima ostaju ograni eni na cerebelum i vrlo se rijetko aire putem neuralne osovine Tablica 5. Kemoterapija tumora mozga Protokol Doze/put U estalost CCNU 100 mg/m2 p.o. dan 1 svakih 6 tjedana , 8 ciklusa Vinkristin 1,5 mg/m2 IV, dani 1,8 Prednison 40 mg/m2 PO , dani 1-14 Ili CCNU 100 mg/m2 PO, dan 1 svakih 6 tjedana, 8 ciklusa Vinkristin 1,5 mg/m2 IV, dan 1,8 Prokarbazin 100 mg/m2 PO dani 1-14 Ili CCNU 75 mg/m2 PO, dan 1 svakih 6 tjedana, 8 ciklusa Vinkristin 1,5 mg/m2 IV dani 1,8,14 Cisplatin 75 mg/m2 IV dan 1 kroz 6 sati Ili Temozolomid 90 mg/m2 dnevno PO x 42 dana tijekom radijacijske terapije Temozolomid 150-200 mg/m2 dnevno PO x 5 dana svakih 28 dana ; 6-12 ciklusa Ili Vinkristin 0,065 mg/kg IV, dani 1,8,29,36 svakih 12 tjedana ; 4 ciklusa Ciklofosfamid 65 mg/kg IV, dani 1,29 za djecu dobi 24-36 mjeseci Cisplatin 4 mg/kg IV kroz 6 sati, dan 57 Etopozid 6,5 mg/kg IV kroz 1 sat, dani 59,60 Za djecu mlau od 24 mjeseca u trenutku postavljanja dijagnoze; 8 ciklusa ___________________________________________________________________________ ASTROCITOMI NISKOG STUPNJA MALIGNOSTI Astrocitomi niskog stupnja malignosti (pilociti ki astrocitom  WHO stupanj I i difuzni ili fibrilarni astrocitom  WHO stupanj II /) uzrokuju razvoj hidrocefalusa, ~ariane neuroloake simptome i/ili epilepti ke napade. LIJE ENJE U po etnom lije enju primjenjuje se kiruraki zahvat (totalna resekcija je po~eljna). Pilociti ni astrocitomi su sporo rastui dobro ograni eni tumori zbog ega je mogua kompletna resekcija u 90% bolesnika sa tumorima stra~nje jame kao i za veinu hemisferalnih tumora. U suprotnosti, difuzni ili fibrilarni astrocitomi niskog stupnja malignosti su infiltrativni i nisu tako esto kompletno resektabilni. Diencefali ni tumori su obi no prekrupni tako da je totalna resekcija mogua u manje od 40% slu ajeva. Ako je odstranjenje kompletno, daljnje lije enje nije potrebno. Pacijenti sa zna ajnim rezidualnim tumorom postoperativno mogu zahtijevati daljnju terapiju ukoliko je rizik od slijedeeg kirurakog zahvata (da se odstrani progresivni tumor) prevelik. Uloga radioterapije nije to no odreena. Mogunost ponovne resekcije hemisferi ne lezije obi no dozvoljava da se odgodi adjuvantna terapija. Suvremeni protokoli koriste radioterapiju kada kemoterapija nije pokazala djelotvornost u neresektabilnim simptomatskim tumorima. Doza zra enja je 5000 - 5500 cGy , ovisno o dobi, (na le~iate tumora i joa 2 cm ruba). U dubokim lokalizacijama tumora srednje linije, primjenjuje se kemoterapija kako bi se izbjegli dugotrajni efekti radijacije na vitalna podru ja, uklju ujui hipofizu. U bolesnika sa novo dijagnosticiranim , progresivnim astrocitomom niskog stupnja malignosti naj eae se primjenjuje kemoterapija koja se sastoji od primjene karboplatina i vinkristina (tablica 5). Povoljan odgovor se posti~e u 56% bolesnika. Pacijenti mlai od 5 godina imaju 3-godianje pre~ivljenje bez progresije tumora (PFS) od 74%, dok je u starije djece ono 39%. Ranije studije utvrdile su povoljan odgovor u 52% bolesnika sa relapsom bolesti. U tijeku su istra~ivanja koja usporeuju efikasnost kombinacije karboplatinuma i vinkristina sa kombinacijom 6-tioguanin, prokarbazin, CCNU i vinkristin. Za relaps bolesti ispituje se primjena monokemoterapije s vinblastinom; preliminarni rezultati su povoljni. Pet i deset godianje pre~ivljenje za kompletno resektabilne supratentorijalne astrocitome niskog stupnja malignosti tretirane samo kirurakim zahvatom je 76-100%. U bolesnika sa DFHd6 Z  ţ   € ’ Ú @ B v | ž Ž ¸ ř P V x z | ˛ ś ŕ ä 48:<>@BRThÎĐ,Čęö 679;<>KŒŽöęĺŕÜŘÜŘÜŘÜÔÜĐĚÜŘČÜČŘÄŔź¸ź¸ŔŘČŘČŘÄ´ÄÔČ°Ź°Ź§°Ź°Ä°§°ŁŹŁ°ŁŸŁ°ČŹ°Ÿh×9hÁQ hÁQ5h]l˜h@4ôh8h.ůhën˙hó/hÓÚhRXHhYhxNhŁŤhâtđhô~g hô~g5 h‡Vf5h‡VfhýW˛5CJ$aJ$h‡Vf5CJ$aJ$>FH`bd:@BĐĆČě<‘Örs€Ó¤LNPt’ýýýýýýýýýýęýýýýýýýýýýýýýýýý$d &d NĆ˙ PĆ˙ h>†>ţţŽ‘–Ąąź˝ŇÓŐÖ÷řý#Qqs€”ĎĐŃLNPr~’ś(046TÔÜâţ~†”˜ćč+J‡ŚŰůüGHJŘúü"<\`üřüôđôđôěôüčüäüčäüôüđüßüôüôěüŰđßüßüđŰđŰüđŰđŰđŰđŰ×ßŰ×ŰđŰđŰđŰÓř×ĎËÇÓÇÓÇËĂżťżhB:ih`#ĎhúQ”h9kłhYhyh—˜hEEÂh-x hÁQ5h Vh Tˆh×9h]l˜hÁQhRXHh@4ôJ’6⊔čM¨üHIJ‚̢¤¤"Ü#Ţ#ŕ#ú#Z$\$Ž$°$č$b%ýýýýýýýýýýýřřřřřřřřřëřřřřă & F gdnT &d PĆ˙ gdš2]gdš2]`Ź€‚´ś¸şÎĐ VXZ\NŒ–ČĘĚ ˘¤ŚŢ 2 > f „ š ˘ Ž Ę Î Ř !!:!,Š,Ř,Ú,--.-X-‚-¨-Ş-ć-č-J.†.ööööööńńööńńöööńńńččččńńńńń„8^„8gdhđgd˛1Ą„8^„8gd˛1Ą†.Ü.\/¤/ŕ/J0L0Ž0ś0â0 1 1\1ô1ö1ř1ú1ü1)454H4˜4Ť4úúúúúúúńńńěěççççççĺĺĺŘ &d PĆ˙ gd-xgdš2]gdhđ„8^„8gdhđgd˛1Ą/:/X/Z/\/€/‚/Č/Ę/000H0x0Œ0Ž0Z1\1ň1ô1ü12j2†2”2š23 3T3†3œ3Ž3°3Ň3ę3 44'4(4)424344454G4b4—4˜4š4Ş45 5 5&5.555@5V5e5x5‘5Ň5Ř5667x7üřüôřđřđřđřüřđřđéĺôĺáÝŮáŮáÝŐÝáÝŮáŃŮáÍŮÉÝÍÝĹÁ˝¸°ÝÁŹĹŹŐŹŐŹ¨ŹŐŹŐŹŐŹŐŹhe ŕh-xhÁQh-x5 hÁQ5h—˜hÁQhRXHhš2]hN<h@@h VhŠR h>JĐh@4ôhň_ hhđhhđhhđhUOh˛1ĄhO,ÖBŤ4 5 5e5”567’7 8o8ĺ8v:â:Đ;.<l=n=p=t=v=Ś=>>>>p>r>ěęęęęęęęęęęęęŕęęęęęęęęęęęę &d PĆ˙ $d &d NĆ˙ PĆ˙ x7€7‚7888 8828687898=8F8¨8Ť8Ź8ł8Ć8ĺ8ú8,:t:v:œ:Ú:;X;Z;\;ž;˘;Đ;ö; <<<|<‚<˘<¨<ü<= =.=0=@=B=p=r=t=v=Ě=Ô=>>>>:>üřôüřôřôüřđôüôüřôüôřôüôüěüěüřüěüčüěčüäüŕüŕäüäüäüÜŐäĚĂşŽŞĄ˜h—˜5CJaJhó/5CJaJhyh—˜h@@5CJ aJ hgE5CJ aJ hň_5CJ aJ h—˜5CJ aJ hç0Yh˙0h˙0hŠR hŻFŮh VhÚxh5h-xh>JĐhe ŕ::>B>n>p>r>@@B@D@ˆ@@°@Î@č@A(A>A@ANA|A~A”AœA BBVBXBšBÄBĆBC:CDC†CD D DDD4D„DÄDÎDĐDđDúDE:EFELEpErEtEžEřEFFFHFJFhF‚FžFĚFŕFâFúFG G‚G„GöíáÝŮŐŮÝŃÝŃÝŃÍŃÉŃÉÝĹÁ˝ÝÉÝÉÝÍÝÉݚݾݾÝÉݹݹšÝɹݹÁÝÁš­ÝąĹÝÁÝšĹÝĹݹݹÝhÚxhŹIKhň_h`=Nh ShŰg$hH˝hłyhy7[hŻFŮh—˜h™ hÉPhh—˜he ŕ5CJaJhgE5CJaJhň_5CJaJDr>B@D@ŕ@â@˘A BÄBĆBˆGäGćGčGâH IXI¤IĆIÜJ~KŚK2L”L*NÖNdPýýýýýýýýýýýýőőőőőíííĺĺĺŕŘ & F gd‘gdy7[ & Fgd´xb & Fgd”m & FgdÉPh„G†GˆGâGäG2HBHtHzH€HˆHŽHŚH I.IXI|IJtJÜJňJôJKHKbKdKrK|K~K¤KŚKL0L2LL’L”LĆLüLM,MVMXMlMnM€MŽMžMŔMĆMÖMđMNN(N*N8N@NTN^NvN–NŇNÖNčNđNO OüřóëřçřüăřüßřçřŰ×ü×ÓßĎ×Ű×Űü×Ë×ËÓÇŰüËĂ˿˝Ëá˿łťĂŰżťŻťËĂťĂŰĂËŻËŤŰËŤhj$ŮhÚ%˘hE h@@h‘hĽehy7[hô~gh´xbhň_hî”h”mh`=Nhën˙hŰg$hH˝hň_hÉPh5 hň_5hÉPhhŹIKC OOO6O8OVOvO˛OîO.P`PbPfPhPŔPÂPÄP’SĐS T"T˘TÚTU’U”UúYüYÂZĆZZ\\\Ô]Ř]ň] ^2^4^6^haŢaŕanb be e–jÖjDkćkčklŇlZo\o`oro‚o„o†oĐqŇqüřüôüôđôěđôčăŢÖčŇÎŇÎŇĘŇĘŇĘĆĘÂĘÂĘčă˝ŢÖ蚾ξ¾¾ƾąĆą­ąľč¨Ł›čą­h9Uhv5 hť{Q5 h9U5hčq˛h9Uhš"dh€s^ hO05hň_hš"4h n5hO0h_/h€s^hv5 h€s^5 hň_5hvhÚ%˘h`=Nhî”h@@h´xb=dPfPhPÂPÄPT T”U–UWWĘXĚXJ[L[Ô]Ö]Ř]4^6^€c‚cffœhžhNjPjFkÔlúúúúúúúúúúúúúúúúúúúúúúúúúúúúúgdvÔlÖl^o`o„o†oęuěu^x`xbxdxfxÔxÖx||T|V|đ|Ň} 6Ęúúúúúúúúőőőőőőőőőőíííčßßßß„h^„hgdëNgdľqź & FgdëNgd´xbgdvŇq˜u4vrvnw¤wŚwŽwZx\xbxfx´xŇxy$y&y8yDyfyjy–yŞyŹy¸yz,z>zLzjz|z~zŘzüz { {P{R{V{`{f{h{‚{„{†{°{ś{Ě{Ô{Ü{ŕ{ň{ţ{||8|h|t|ˆ|üřôřđěđřčäŰŇÉäĹÁŽŚĹäšäĹľąĹą­ŠĹľĽĄĹľĹľĹĹľ™ľĹ•Ĺ•ľĹľ™ľ•ľĹľhq)Ţh˙0hľqźhN<hÉ8Ühën˙hÄ ”hş°hëNh@@hy7[hÚxhwa4hžkđ5CJaJh×95CJaJhÉ8Ü5CJaJh´xbhî”h[óhĎ1hť{QhÔ$Oh9U:ˆ|˘|¤|¨|ś|Â|}.}J}L}f}h}p}Ž}°}Đ}ę}~~~$~0~T~˛~Č~ŕ~â~8:‚„– ĘĚĐě<€X€Z€`€Œ€Ž€€’€ž€¤€Ź€˛€Đ€đ€ 0246ČĘĚđ‚‚‚‚‚.‚<‚>‚f‚j‚v‚üřüôüôđěđôěôđěđôđôěđôđěôčđěđôäôäôđôäôŕôěÜěđŘěäěäđôđäđôÔäĐäôËĂôäôäżěťěťôťôťhËqDh´xbhÁQhëN5 h¤đ5hĎ1hÉ8Ühş°h`=NhI,hVWůhën˙hq)Ţhě[řhëNh—˜hwa4Jʁ́‚>‚x‚₃bƒôƒj„ś„ę„v…ú…ü…ţ…††h†j†ä†ć†č†îĺĺĺĺŕĺĺĺĺŰŇîĺĺĺĺÍÍÍÄÄ„h^„hgd˙ęgd¤đ„h^„hgdÔwšgdHLţgdËqD„h^„hgdëN„h&d PĆ˙ ^„hgdëNv‚x‚ ‚˘‚¤‚â‚đ‚ƒ ƒƒ.ƒ0ƒ2ƒ^ƒ`ƒ„ƒ†ƒˆƒšƒ ƒśƒ¸ƒđƒňƒôƒ„„D„N„j„Ž„„š„¤„ś„č„ţ„4…v…Ś…Ě…Ţ…ŕ…î…ö…ţ…†† †Ę†â†ä†ć†č†4‡j‡l‡x‡~‡ž‡Ň‡Ô‡ţ‡ˆ.ˆ0ˆ2ˆTˆXˆ†ˆ ‰üřüřüôüôüđôđôđüôřôđôěôěüěôčřěčěřäěčěčěřčđěčäěÜŘÔĐÇťđĐđřˇřđřđřđłđěłđłđłhvJ hën˙hgEh˙ę5CJ aJ hgE5CJ aJ hó/h¤đhC”hzgŃh˙ę5hÔwšhHLţh˙ęhÚ%˘hËqDhq)ŢhëNFč†0ˆŘ‰Ú‰Ü‰ŠŔÂÄîž” ”ć”ú•ü•H–xšzš~šÂš"Ÿ$Ÿ&Ÿ(ŸŒŸöööööíöööäööööööö×öÎöööö„h^„hgd :Đ Ć›„h^„hgdův"„h^„hgd[ó„h^„hgdvJ „h^„hgd˙ę ‰Ö‰Ř‰Ú‰Ü‰ŠŠ6ŠRŠ\ŠbŠdŠjŠ¸ŠźŠÂŠüŠ‹0‹d‹˘‹Œ6Œ8ŒfŒxŒ°ŒžŒĆŒřŒüŒ@FˆŠşžŔÂÄěîŽŽ"ŽnŽrŽtŽvŽ¨ŽŞŽÜŽęŽěŽřŽúŽ 6€Žœ¨žĆĘÎđţ  >@DpxšŽüřôüđěđôčôčđčđäčđčôčđôđôŕôčôđôäđôđôđôđÜŘěÔěÜěôäôĐÜčÜäÜĚĐĚÜčÜčÜčĚčĚÜĚěäÔĚěÜĐěŕĐÜh2ehŁi¤hC”hÚxhoühş°hiDhÔwšh^Nth˙ęhvJ hÚ%˘h?3]OŽ´ÚÜć&‘4‘6‘J‘P‘Z‘\‘^‘f‘l‘€‘‚‘„‘–‘Ö‘Ü‘ę‘ô‘’’"’(’B’R’^’z’|’~’€’’ž’Ş’Ž’Ä’Ę’Ě’ć’č’“ ““"“$“(“:“J“b“h“~“€“ˆ“Œ“Ž“Ś“Ę“ ”\”˜”š”œ” ”Ş”Â”Ę”ć”••8•:•H•`•l•üřôřôřôüđüřüěđěčřäčüčěčřčěüřüäřŕüřÜřüřÜüÜčŘüŘŕÔŕřüčüčüčěüěĐřčĐěĐřčřĚřČĚÄŔÄčČhÉ8Üh¸AÉhł*9hşTShC”hî—ht&)hĂ!Îhën˙hf\ih^Nth2eh’(ÄhŁi¤hoühĂpćLl•°•˛•Č•Î•Đ•Ö•ć•ö•ř•–&–D–F–H–r––¨–Ţ–ä–ě–——2—4—@—B—T—V—h—j—t—z—Ş—ś—Ţ—ŕ—ö—ü—˜˜$˜n˜˘˜Ř˜č˜0™>™b™f™„™˜™ ™ş™Ř™Ţ™ř™ţ™všzš|š~šňš›(›b›Ě›ô›Zœ†œŚœ>Bb|~´âäžžüřôüđěôěčřčřčřčřěčěřěüěôčřčřčřěäěřěčěřčřčřěôŕčřŕřÜčřŕčŕčřŕřŘŕřčÔřÔĐřÔôřÜřÔĚÔĚÔĐôh8hPŐhP:hův"h :Đh#˝hÉ8ÜhşTSh¸AÉhĂ!ÎhiDhł*9ht&)Pž ž"žJžxžzžœžŽž°ž˛žÚžŸ Ÿ Ÿ&Ÿ(ŸPŸŠŸŒŸŽŸ˜ŸĚŸŇŸ  * 6 j p x z ” Î Ü $Ą>ĄDĄFĄHĄdĄzĄ|ĄŠĄ˜ĄšĄœĄžĄŞĄôĄ6˘j˘¸˘ě˘đ˘Ł Ł"ŁfŁhŁjŁnŁŘŁÚŁÜŁ¤ ¤üřôüđôřěđřđôđřüăÚřÖŇÎřÎĘĆÎřÂÎÂřĆřÖřüÂüžƞşřŽŞřÖüÖřÖřÖŚřüÖřĆÂĆř˘hĂ!Îh™@ohĎ1h™@oh 5CJaJhĐQŃhC;ŚhiDhI,hČX‡hÚxhî—h?3]hgE5CJaJhti5CJaJhÉ8ÜhP:hPŐh h8@ŒŸŽŸ, Ň €ĄœĄžĄôĄlŁnŁÚŁÜŁ8¤ˆĽŠĽŒĽŽĽĽ’Ľ”ĽüĽţĽŚŚ’ŚÔŚöńńńńöěăööööööăăăăŢŢŮŮŮŮŮgd›ŕgdÉ8Ü„h^„hgd?3]gdĎ1gdî—„h^„hgd˙ę ¤¤¤8¤V¤‚¤Â¤ú¤$ĽBĽ†ĽˆĽŠĽŽĽ’Ľ”ĽčĽúĽüĽţĽŚ0Ś:ŚŚ’ŚĘŚěŚ,§j§t§v§x§˘§¨§´§¸§"¨H¨J¨x¨Ś¨ž¨Â¨Ä¨Ţ¨*ŠhŠnŠ~Š‚ŠŠ’ŠĆŠČŠŞRŞTŞüřüôüđôđôěüěđăÚŃČź¸´đ°đôŹ¸Ź¸¨¸¨¸¨¸¨¸¨¸¤¸¨° °¨œ¨¸˜¨˜”¸¨”h.ůh™@ohî—hĐQŃhpUľhčq˛hń¤hiDhI,h¤đh›ŕh™@oh?3]5CJaJhłA5CJ aJ hó/5CJ aJ h¤đ5CJ aJ hÉ8Ü5CJaJhÇ`h?3]h8hĂ!Îh 8ÔŚ\§"¨¤¨Ś¨řŻúŻüŻ°°jąlą˜ÂšÂœÂžÂ¸ÂşÂ ДҖŇrÖtÖxÖzÖöÖřÖzÚ÷ď÷ęęęęęęęęęęęęęęęęęęęęęęęęgd›ŕ & Fgdń¤ & Fgd›ŕTŞVŞdŞzŞ~ނިŞÜŞŕŞŤŤŤŤ*Ť8ŤzŤ¸ŤşŤžŤĐŤŢŤJŹˆŹŹžŹ˘Ź˛Ź´ŹÂŹĆŹŇŹćŹčŹ­*­P­Z­\­†­ˆ­Š­’­¨­Ş­¸­ş­ä­ŽŽ:ŽTŽ\Ž`ŽhŽˆŽŞŽśŽžŽĚŽäŽňŽŻ"Ż,ŻZŻbŻ‚Ż–Ż˜ŻžŻôŻöŻúŻüŻ°°@°`°–°üřüřôüřüđôřěřěřđřôčäřäřäřäŕčÜřÜřÜčäčÜŘÔĐčäčřčřÔřôäŘřčřôäčřäřäřäôÔäřÔřčôřčÇřčřčhgE5CJaJh KŘhëR­hóh™@ohî—h˙pĺhP!wh :Đh[óh.ůh›ŕhń¤N–°Ä°Ň°ć°ę°ąhąźą ˛˛`˛¨łŞłŕłâłäłňłţ´0ľ”ľ–ľTˇ‚ˇ„ˇ†ˇšˇœˇ ¸"¸ž¸â¸š š:šJšNš|šžšŔšČşĘşťBťjť˘ťŞťÜťęťřťúťźźź4źPźnźrźâźäź†˝ž˝¤˝Ś˝¸˝Ě˝žž0žDž–žčžúžżBżjżtżżüřüřôüđěčěđčđäđŕÜäÜěÜäÜäÜäÜčÜěŘüÔŘÔŘÔüÔčÔĐÔĚüĚüĚĐĚüĚüŘüĚČĐČĚäĚäČĚüĚüĚÄĚüŔüŔüh+cGhî—héfŹhE[QhëR­hsxßh‹o;hă=Âh KŘh :ĐhłAhz}hí1çhežhĄ|h›ŕLż”żÂżöż8ŔzŔŽŔŔŇŔÔŔÁ ÁFÁ¤Á Â –šž¶¸ÂÚÂĂĹĹzÇśÇČĘ Ę‚Ę´ĘşĘđĘţĘËd˔˚˺ËäËĚ Ě0Ě6̖ĚŕĚÍÍÍÍ Í6Í:Í\Í`͘ÍĘÍÜÍJÎLÎvÎxÎ~ΤθÎęÎđÎ,Ď.Ď@ĎFĎÚĎüřüôüřôüđüđôüôüôěüěôěăôěôßŰß×ßÓßôÓôÓĎÓôËôÓô×ôđ×ËôÓô×ôÇôËôŰËĂËĂôËôżËôËôŰ×ôżôhť?íhŃ+hQŸhnkˆhźp+hőVĎh KŘhÎv7hŽ4hˆ=V5CJaJhz}hëR­h›ŕhéfŹh+cGKÚĎüĎţĎĐĐ>ĐPĐRĐÄĐĆĐčĐŃ.Ń0ŃLŃÂŃĐŃÖŃęŃěŃŇ|Ň~ҐҒҮӰÓvÖzÖŢÖôÖöÖřÖ× ××,×0×F×h×z׀ג×Ě× ŘŘŘ$ŘXŘ\Ř^ŘpŘrŘşŘČŘĘŘÎŘĐŘÖŘęŘđŘŮ&Ů2Ů\Ů~ŮňŮüřüôřüřôřôřüřüřđěřčřěüěäđŕđřÜÓÇżřťřäˇäłťłťřťřłŻťŻŤ§řťäŕäŕäřäřłřłřłhO>âhëR­hw,çhĂ‚húQ”hÚ°hžkđh›ŕ5hI,hŚŃ5CJ aJ h‡Vf5CJaJhI,hŘ^˛h KŘhłAhšőh9hXhnkˆh›ŕhť?íBňŮÚ ÚÚ&Ú(ÚJÚ^ÚxÚ|ڂڮÚîÚđÚŰ:Ű<ŰNŰTŰdŰpېۚۮŰđŰňŰřŰXÜt܄܆܌ܨܬܮÜÎÜÝ(Ý*Ý0Ý2ÝnݞݲÝĆÝÖÝÜÝ.Ţ0Ţ6ŢfŢěŢßß&ßrߪߏßěßřßúß2ŕ:ŕXŕfŕxŕzŕˆŕŠŕŽŕ ŕôŕ&áŽáěáââüřüôřôüôřđüđüđüěüđčüđüđüäđüđüđŕđŕüčđüäđüđüđčüčüäÜüÜüÜüÜüäüÜüÜüÜŘÜěÜüÔĐĚÇüĚüĂhŘ^˛ hxN5hxNhN<hě, hQlÇh-C$hʙhn?h KŘh[ ďhw,çhĂ‚hÎv7h›ŕLzÚ|ÚđŰňŰ(Ý*Ý.Ţ0ު߬ߊŕŒŕŽŕ¤ŕŚŕ(áţájâ›âĚâÍâŃâŇâ:ăkă›ăœăúúúúúúúúúúúúúúúäúúúúúúúúúú$d &d NĆ˙ PĆ˙ gd›ŕgd›ŕâ âmâŒââœâťâźâÔâóâôâ>ă]ă^ălăŒăă¤ăĂăÄăä.ä/äDäcädä•ääžäŞäŤäăäĺĺřçčxč˜čšččůčúčűčýčééé5é6é[é\é]é^épé„éęNęTęVęžęÂęĆęëë<ë>ëBëJëúöňúöňúöňúöňúöňúöňúöňúöňúöňúöîöňúöîöęöęöćöâÝŘÓŘÝÎĆâžşś˛ŽňśŽśşžŽŞŽŞhVîhżÔh—vçhÜ2dhI,hůhn?hn?hQlÇ5 hpAĚ5 hľWj5 hpUľ5 hn?5hQlÇhˆ=Vh[ ďhĐQŃhŘ^˛h›ŕ hŘ^˛H*Cœă ăĄă ä?äzä{ää€äŕä<ĺ=ĺAĺBĺŞĺ"ćšćfç1čŹčůčúčűčüčýčéééúúúúúúúúúúúúúúúúúúúúúńńńěěěgdn?„h^„hgd˙ęgd›ŕéééééé\é]é^érëtë”ë”ń–ń^ň"óĐó’ôRőö@öBö÷Đ÷”řRůúúúúúúńńńńěăŢŢŢŢŢŢŢŢńŮŮŮŮgd‡Vfgd=\m„h^„hgdÜ2dgdżÔ„h^„hgd˙ęgdn?Jëpëtë€ë’ëŔëěě:ě<ěTěě´ěčěęěí\ípí˜í¤íäíîîîřîúîď`ď¤ďÎďĐďćďčďúďđđ|đžđÔđâđčđń6ń8ńVńdńzń|ń~ńń”ń˘ńÔńň ňňň&ň0ňLňjň„ňšň˘ňöňřň óó.óBóJóLóVóXó¨óÎóÜóôüřôđěčěřěřčřěřěřěřäřüřŕřěÜěřÜřÜřÜřÜřÜřÜŘÜřÔŘÜŘÔŘÜřđĐĚÜĐÜĐÜĐđĐÜĐÜĐČĐđĐÄÔÄÔÄĐđĐhT&ChO>âh[ ďh×[öh“GŁhQlÇhQŇhŘ^˛hʙhÎv7hVîh=\mhn?hůhżÔMô(ô.ô<ôpôzôŒôžôŹôÎôĐôâôěôôôőőő,ő0őNő^őpő őňőöö>öBöLöNöTö˛öśöĐöîö÷÷Ę÷Î÷Đ÷Rü\üfüŽüŢüŕüâüýýý*ý.ý\ýŠýşýčýT’TŚT¨TşTĘTĚTäTđT(UtU´UŇUÔUÖUŘUäUňUrh |&h‡VfhP\3h[ ďhn?h=\mh×[öhT&CMRů úČúzű4üRü\ü ýŢý¨TjUÖUŘU¤V^W’W”W–W˜WšWœW˛W´WBXúúúúúőđđđđđçââââçŮŮŮŮŮČ„h&d PĆ˙ ^„hgdN<„h^„hgdN<gdn?„h^„hgd˙ęgd=\mgd4>rgd‡Vfdjelomi no resektabilnim astrocitomima niskog stupnja malignosti koji su bili samo observirani (bez tretmana) ili su bili tretirani sa postoperativnom radioterapijom, 5 i 10 godianje pre~ivljenje je 67-87% odnosno 67-94% . Recidiv nisko malignog astrocitoma lije i se kiruraki kada je to mogue. Ako nije kompletno resektabilan primjenjuje se kemoterapija i/ili radijacija, ovisno o ranije primljenoj terapiji Tablica 6. Kemoterapija za astrocitome niskog stupnja malignosti i opti ke gliome Indukcija (jedan 12- tjedni ciklus) Tjedan 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11  12 V V V V V V V V V V C C C C C C C C Terapija odr~avanja (osam 6-tjednih ciklusa) Tjedan 1 2 3 4 5  6 C C C C C: Carboplatin 175 mg/m2 i.v. V: Vinkristin 1,5 mg/m2 i.v. (maksimalna doza 2 mg) ASTROCITOMI VISOKOG STUPNJA MALIGNOSTI Astrocitomi visokog stupnja malignosti su anaplasti ni astrocitom karakteriziran izrazitom celularnoau i zna ajnom stani nom atipijom te lokalnim invazivnim i agresivnim airenjem (WHO III stupanj) te najmaligniji podtip astrocitoma  glioblastoma multiforme ( WHO IV stupanj) - izrazito zloudan infiltrativan tip tumora. Kompletno kirurako odstranjenje je rijetko mogue zbog njihove infiltrativne prirode. U 20-25% slu ajeva mo~e biti zahvaena kontralateralna hemisfera zbog airenja tumora kroz korpus kalozum. Glavna svrha kirurakog zahvata u tim slu ajevima je redukcija tumorske mase. Pacijenti u kojih je izvraena totalna ili gotovo totalna resekcija imaju du~e pre~ivljenje nego pacijenti s parcijalnom resekcijom ili samo biopsijom. Maksimalni opseg neurokirurake resekcije je preporu ljiv ali isklju ivo uz prethodnu procjenu moguih neuroloakih ispada. Postoperativna iradijacija poveava pre~ivljenje u visoko malignim astrocitomima. Zra i se le~iate tumora i joa 2 cm ruba. Doza je 5000-6000 cGy u djece preko 5 godina ~ivota. Primjena stereotakti ke radioterapije ispituje se kao tehnika kojom se poveava lokalna tumorska doza. U djece primjena polikemoterapije nakon postoperativnog zra enja umjereno poboljaava pre~ivljenje usporeeno sa samo postoperativnom radioterapijom. CCNU, vinkristin i prokarbazin (ili prednison) (tablica 4.) je trenuta ni standard, ali bez velike resekcije,kemoterapija nije djelotvorna. PFS je pribli~no 33% za 5 godina. Temozolomid zna ajno poboljaava pre~ivljenje u odraslih kada dobiju 6 ciklusa ovog lijeka nakon radioterapije i ta se efikasnost upravo ispituje u djece. U lije enju relapsa anaplasti kog astrocitoma od nedavno se ispituje u inkovitost monoklonskih antitijela h-R3 (Nimotuzumab); preliminarni rezultati su ohrabrujui. MEDULOBLASTOM Meduloblastom je naj eai tumor S}S-a u djece (20% tumora mozga djece); u 80% slu ajeva javlja se prije 15 godine ~ivota. Tumor je prisutan u stra~njoj lubanjskoj jami i airi se kroz subarahnoidne prostore. U trenutku postavljanja dijagnoze tumor je ve proairen u S}S-u izvan primarne lokalizacije u viae od 40% slu ajeva. Ekstraneuralno airenje na kosti, koatanu sr~, plua, jetru ili limfne vorove javlja se u pribli~no 4% bolesnika. Za utvrivanje stadija bolesti potrebno je u initi MRI lene mo~dine ( preoperativno), citoloaku analizu likvora, scintigrafiju kosti, testove funkcije jetre i ispitivanje koatane sr~i.. Histoloaka i citogenetska analiza tumora bitne su za evaluaciju velikostani nog anaplasti nog podtipa meduloblastoma i monosomije 22, koja je karakteristi na za atipi ni teratoidni/rabdoidni tumor. Ovi, znatno agresivniji tumori slabo reagiraju kada se tretiraju kao tipi ni meduloblastomi. Chang Ťstagingť sistem , koji evaluira veli inu tumora, lokalnu proairenost te prisutnost metastaza, koristi se za prognozu. Pacijenti su podijeljeni u srednju i visoko rizi nu skupinu prema proairenosti bolesti (CSF citologija ili zahva enost lene mo~dine), volumenu rezidualnog tumora, histologiji i dobi kada je postavljena dijagnoza. (tablica 7.) Tablica 7. Podjela meduloblastoma prema stupnju rizika Srednji rizik Visoki rizik Proairenost bolesti Negativna CSF citologija Pozitivna CSF citologija Normalni MRI lene Pozitivni MRI lene mo~dine mo~dine sa Gd-DTPA Volumen rezidualnog < 1.5 cm2 > 1.5 cm2 tumora Histologija Nediferencirana Veliko-stani ni anaplasti ni Dob kod dijagnoze >3 godine < 3 godine ________________________________________________________________________ LIJE ENJE Kiruraki zahvat se primjenjuje kao inicijalna terapija u cilju kompletne - totalne resekcije ili gotovo-totalne resekcije, sa manje od 1,5 cm2 rezidualnog tumora. Period pre~ivljavanja se produ~uje za bolesnike koji su imali radikalnu resekciju tumora. Radijacijska terapija bitna je u lije enju ovih tumora. Meduloblastomi su izrazito radiosenzibilni. Standardna doza radioterapije je 5400  5580 cGy na podru je primarnog tumora, za lokaliziranu bolest u podru ju neuralne osovine 2340 cGy, te 3600 cGy za diseminiranu bolest. Koriatenje IMRT je va~no u pokuaaju da se zaatiti kohlea u smanjenju oateenja sluha izazvanog terapijom. Radijacijska terapija u djece s meduloblastomom mlae od 3 godine ~ivota je kontraverzna. Primjenom kemoterapije pokuaava se izbjei ili odgoditi te smanjiti doza radioterapije u toj grupi bolesnika. Zbog relativno brzog rasta te visokog mitotskog indeksa brojni citostatici su se pokazali djelotvornim u lije enju meduloblastoma. Adjuvantna kemoterapija poboljaava pre~ivljenje (DFS) bolesnika s meduloblastomom visokog rizika; potrebno ju je davati u kombinaciji s kraniospinalnim zra enjem. Novi agresivni protokoli lije enja ( karboplatin, vinkristin, ciklofosfamid, tiotepa, etopozid) u kombinaciji s autolognom transplantacijom mati nih stanica daju ohrabrujue rezultate. Pacijenti srednjeg rizika lije eni kirurakim zahvatom i radioterapijom imaju 5 - godianje pre~ivljenje > 60%. Nedavne studije u kojima su bolesnici lije eni, kirurakim zahvatom, kraniospinalnom iradijacijom te kemoterapijom demonstrirale su 89% EFS u nediseminiranom meduloblastomu stra~nje jame. Trenutno su u tijeku istra~ivanja razli itih kemoterapijskih protokola u nastojanju da se smanje lokalni recidivi i doze zra enja. U bolesnika srednjeg rizika lije enih s adjuvantnom radioterapijom i kemoterapijom 5 - godianje pre~ivljenje bez povratka bolesti (DFS) je 89% dok je u visoko-rizi nih bolesnika lije enih kraniospinalnom radioterapijom i kemoterapijom 45-50%. Ukoliko se primjenjuju izrazito agresivni protokoli s visokim dozama citostatika u kombinaciji s autolognom transplantacijom mati nih stanica 2 godianje pre~ivljenje bez povratka bolesti je 73-78%. Pa~ljivim praenjem bolesnika nakon terapije mo~e se otkriti veina recidiva prije pojave prvih simptoma. Nedavne studije pokazuju poboljaanje pre~ivljenja u bolesnika s relapsom u kojih su bile koriatene visoke doze karboplatina, tiotepe i etoposida praene s autolognom transplantacijom mati nih stanica ( PFS 30% ). TUMORI MO}DANOG DEBLA Gliomi mo~danog debla predstavljaju 15-20% tumora mozga djece; naj eae se javljaju izmeu 6  7 godine. Rastu razli itom brzinom ali uvijek infiltrativno. U 50% bolesnika vidljivi su znaci zahva anja kranijalnih ~ivaca. Kod malignijih formi, brzi infiltrativni rast dovodi do cirkulacijskih smetnji i edema u okoliau tumora pa su vodei prvi simptomi poveanje intrakranijskog tlaka i zastojna papila. Prema klasifikaciji svjetske zdravstvene organizacije (WHO)  prema stupnju maligniteta dijele se na 4 stupnja .Bolesnici s gliomima II  IV stupnja u prosjeku pre~ive manje od 1 godine a tek svega 10  20% dvije godine, za razliku od bolesnika s gliomima I stupnja (koji uglavnom imaju fokalne lezije) ije je 2 godianje pre~ivljenje oko 60%. Premda je osjetljivost ovih tumora na kemoterapiju i radioterapiju velika, prognoza im je loaa.. LIJE ENJE Kiruraki zahvat naj eae nije mogu jer proces obi no zahvaa vitalne strukture mo~danog tkiva. Nema vidljive koristi od kirurake biopsije kada su radioloake pretrage i klini ka slika indikativne da se radi o difuznom infiltrativnom gliomu. Ukoliko se radi o fokalnom tumoru neurokiruraki zahvat je neophodan i daljnje postoperativno lije enje nije potrebno. U bolesnika sa infiltrativnim gliomima ponsa primjenjuje se zra enje ograni enih polja ( s 5400 cGy) kao standardna palijativna terapija. Zra i se definirani tumorski prostor i joa 2 cm ruba oko samog tumora. Potrebno je maksimalno smanjiti edem mozga ato se posti~e primjenom visokih doza kortikosteroida tijekom itavog perioda zra enja. Djeca sa difuzno infiltrativnim gliomima ponsa u po etku esto povoljno odgovore na zra enje ali se progresija bolesti obi no vidi unutar 8-12 mjeseci. Koriatenje kombinirane kemoterapije nakon provedenog zra enja nije produ~ilo vrijeme pre~ivljenja u bolesnika s tumorima mo~danog debla.. Premda neki kemoterapeutski protokoli (HIT-GBM studija  Cisplatin, Etoposid, Ifosfamid) potvruju napredak u pre~ivljenju u novo dijagnosticiranih bolesnika, kemoterapija ipak ima palijativnu ulogu. Upravo su u tijeku istra~ivanja efikasnosti monoklonskih h-R3 antitijela (Nimotuzumab) u bolesnika sa rezistentnim glioblastoma multiforme; preliminarni rezultati su povoljni. Prognoza za tumore mo~danog debla je loaa. U bolesnika u kojih su primijenjene visoke doze zra enja 5 godianje pre~ivljenje posti~e se u 5  20% slu ajeva. Djeca sa difuznim infiltrirajuim gliomima esto u po etku dobro odgovore na radioterapiju ali se progresija bolesti obi no ve vidi unutar 8-12 mjeseci. EPENDIMOMI Ependimomi nastaju iz sloja epitela koji pokriva komore i prote~e se prema dolje srediatem spinalne mo~dine, ostatkom centralnog kanala. Makroskopski, unutar etvrte komore koja je ujedno i njihova naj eaa lokalizacija, javljaju se kao tipi ne, solidne ili papilarne mase koje izrastaju iz dna komore i, premda esto dobro ograni eni od susjednog mozga, njihova blizina vitalnim medularnim i pontinim jezgrama obi no potpun oporavak ini nemoguim. 50% ependimoma se javlja tijekom djetinjstva i adolescencije i predstavlja pribli~no 9% tumora mozga u djece; javljaju se bilo infratentorijalno ili supratentorijalno. Ependimomi se mogu takoer pojaviti u podru ju lene mo~dine i predstavljaju 25% svih spinalnih tumora; kod intraspinalmnih tumora ta oatra odvojenost katkada ini moguim potpuno otklanjanje tumora, a time i lije enje. Ependimalni tumori se prema WHO klasifikaciji patohistoloaki dijele na : Subependimom (WHO I) Miksopapilarniependimom (WHO I) Ependimom (WHO I) Anaplasti ni ependimom (WHO III) Obstruktivni hidrocefalus je naj eae prezentirajue stanje LIJE ENJE Totalno uklanjanje tumora je teako sprovedivo, naro ito u tumorima koji vuku porijeklo iz 4. komore. Meutim, kako velika totalna ili gotovo totalna ( rezidua manja od 1,5cm) resekcija tumora naj eae dovodi do bitno boljeg ishoda, treba ju pokuaati napraviti. U nekim novim studijama , pacijenti sa subtotalnom resekcijom dobivaju dva bloka neoadjuvantne kemoterapije kako bi se poboljaala resektabilnost prije potencijalne second-look operacije. S obzirom da nakon kirurakog zahvata u visokom postotku dolazi do recidiva, potrebno je postoperativno primijeniti radioterapiju; na taj na in zna ajno se poveava postotak dugotrajnog pre~ivljenja. Ukoliko se radi o lokaliziranom tumoru bez znakova subarahnoidnog airenja primjenjuje se lokalna iradijacija ( 5000-6000 cGy) uz zahva anje ruba tumora. Primjena adjuvantne kemoterapije nije pokazala prednosti. Meutim, iako su derivati platine najaktivniji, oni joa nisu dio standardne terapije. U djece mlae od 3 godine, primjenjuje se kemoterapija (tablica 4 ) kako bi se postigla i odr~ala remisija (nekoliko mjeseci do godine dana) i odgodila radioterapija koja e se primijeniti kada dijete bude starije i kada e nuspojave biti manje. Prognoza ependimoma ovisna je o inicijalnoj airini resekcije. Pacijenti u kojih je izvraena totalna resekcija te zra enje imaju 5-godianje pre~ivljenje od 67-80% , odnosno 22-47% ukoliko su imali samo subtotalnu resekciju i zra enje OLIGODENDROGLIOM Ovi tumori ine oko 5% svih glioma; naj eae se javljaju u srednjoj ~ivotnoj dobi , i to naj eae u mo~danim hemisferama. Makroskopski su to dobro ograni ene, ~elatinozne sive mase, esto s cistama, ~arianim krvarenjima i kalcifikacijama. Kalcifikacije su esto vrijedan radioloaki znak. Katkada postoji airenje tumora u subarahnoidalni prostor i diseminacija kroz cerebrospinalni likvor. Prate ih gotovo uvijek epilepti ki napadaji, esto s generalizacijom. Naj eae se pojavljuju u elnim i tjemenim podru jima, o emu ovisi i klini ka slika bolesti. Ovi tumori imaju vrlo razli itu prognozu ato ovisi od stupnja anaplazije Principi lije enja isti su kao i kod ostalih glioma. OPTI KI GLIOMI Opti ki gliomi predstavljaju 5% primarnih tumora S}S-a u djece; veinom se dijagnosticiraju sa 5-6 godina ~ivota. U djece starije od 4 godine obi no se vidi zahvaanje opti ke hijazme. Neurofibromatoza je prisutna u 70% bolesnika sa tumorima opti kog ~ivca ili hiazme. Neuroloaki znakovi obuhvaaju oateenje vida, proptozu, opti ku atrofiju i edem papile. U male djece asimetri ni nistagmus mo~e biti prvi i jedini znak tumora hiazme. Tumori koji se aire preko opti kog puta obi no su udru~eni sa disfunkcijom hipotalamusa; histoloaki, pribli~no 90% su astrocitomi niskog stupnja malignosti. LIJE ENJE Magnetska rezonanca i kompjuterizirana tomografija koriste se pri postavljanju klini ke dijagnoze jer biopsija tumora mo~e oatetiti vid. Biopsija se rijetko koristi u specifi nim okolnostima, kada je tumor inoperabilan zbog svoje veli ine i kada postoji opasnost od oateenja vida neurokirurakim zahvatom. Neurokiruaki se zahvat primjenjuje kod tumora koji se aire u opti ki kanal ili uzrokuju oateenje vida. Uloga radioterapije u opti kih glioma nije joa kompletno utvrena ali mo~e imati povoljnu ulogu u o uvanju vida. Zra enje se primjenjuje u bolesnika sa progresivnom bolesti umjesto kirurakog zahvata, naro ito za hiazmatsko-hipotalami ne lezije. Obi no se preporu a zra enje podru ja tumora sa 4500-5000 cGy kroz 5 - 6 tjedana Kemoterapija se koristi za lije enje progresivne bolesti. Actinomycin D i vinkristin. etiri godianje pre~ivljenje bez progresije bolesti (PFS) je 62,5% , dok je 7-godianje samo 33% Ili Carboplatin 560 mg/m2 IV svaka 4 tjedna kroz 18 mjeseci sa povoljnim odgovorom od 30%. Ili 3. Carboplatin+ Vinkristin (8-12 ciklusa) Zbog toga ato opti ki gliomi mogu imati indolentan tijek, odluka o lije enju donosi se osnovu radioloakih nalaza te procjeni oatrine vida i vidnog polja. a) Tumor opti kog ~ivca i normalan vid: Lije enje se ne preporu a. Kontrolni CT, MRI pregledi i procjena vida indicirani su svakih 6 mjeseci kako bi se pratila progresija bolesti. b) U slu aju progresije na osnovu MRI nalaza i procjene vida, sa airenjem tumora straga u opti ki kanal, preporu a se kemoterapija. c) Kod progresije na osnovu procjene vida, bez airenja tumora u opti ki kanal indicirana je kemoterapija u nastojanju da se sa uva funkcija vida. Primjenom karboplatina i vinkristina posti~e se 5 godianje pre~ivljenje bez progresije bolesti u 68% bolesnika. KRANIOFARINGEOMI Kraniofaringeomi predstavljaju 6-9% tumora mozga u djece; naj eae se javljaju od 5 - 10 godine ~ivota; mogu zahvatiti pituitarnu ~ljezdu (epifizu). Bolesnici imaju simptome poveanog intrakranijalnog tlaka , gubitka vida i endokrinih poremeaja zbog ega je potrebna nadomjesna supstitucijska terapija sa kortizonom, tiroksinom, hormonom rasta i seksualnim hormonima. Ovi su tumori sporo rastue benigne lezije smjeateni usred vitalnih anatomskih struktura. LIJE ENJE Kraniofaringeomi trebaju biti kompletno odstranjeni ako je mogue, bez uzrokovanja ne~eljenih neuroloakih posljedica. Kompletna ekscizija je mogua u 60-90% slu ajeva. Ukoliko je radikalna ekscizija mogua bez zna ajnog postoperativnog morbiditeta provodi se primarno kirurako lije enje. Meutim, postoje kontroverze da li subtotalna resekcija praena radioterapijom proizvodi manji morbiditet i podjednako je efikasna kao kompletna resekcija sa odreenim morbiditetom. Kompletno odstranjenje tumora je eae mogue u cisti nih tumora dok je najte~e u solidnih ili mijeaanih tumora veih od 3 cm. U tumorima u kojih je mogua samo drena~a ili subtotalna resekcija , primjenom radioterapije smanjuje se broj lokalnih recidiva tumora i poveava se dugotrajno pre~ivljenje. Za djecu stariju od 5 godina, doza zra enja je 5000-5500 cGy ;. u djece mlae od 5 godina primjenjuju se manje doze zra enja. Danas joa nije utvrena vrijednost kemoterapije u lije enju kraniofaringeoma. U nekim novim studijama utvren je povoljan odgovor u 25% bolesnika (primarno onih sa cisti kim lezijama) lije enih sa alfa 2 interferonom. Dugotrajno pre~ivljenje bolesnika tretiranih radikalnim i totalnim odstranjenjem tumora je 80-90%. 5 godianje pre~ivljenje bez povratka bolesti nakon subtotalne resekcije je 50% a ako se nakon kirurakog zahvata primjeni joa i radioterapija poveava se na 62-84% MENINGEOMI Meningeomi su intrakranijski ekstracerebralni dobroudni tumori koji se u djece rijetko javljaju. Obi no godinama rastu prije nego ato se pojave prvi simptomi. Intrakranijske tvorbe prilagouju se polaganom rastu tumora. Poviaenje intrakranijskog tlaka sa zastojnom papilom pojavljuje se kasno ili posve izostane. Prevladavaju ~ariani simptomi. Meningeomi imaju tipi na sijela. Postoje meningeomi baze lubanje te meningeomi konveksiteta., meu kojima posebnu skupinu ine parasagitalni meningeomi. Meningeomi centralne regije (precentralna i postcentralna mo~dana vijuga) esto izazivaju ~ariane epilepti ke napadaje i prije nego ato se pojave kljenuti Kraniobazalni odlikuju se aarolikom simptomatikom i poseban su operacijsko-tehni ki problem jer sijelo tumora katkad uzrokuje teakoe u tijeku operacije. Naime, svaka neurokiruraka operacija mora najprije uvati zdrave neurovaskularne tvorbe, a tek zatim radikalno ukloniti tumor. Osobito su rizi ni meningeomi na klivusu, koji komprimiraju pons i mo~dano deblo. Meningeomi olfaktornog podru ja (frontobazalni). Polaganim i dugotrajnim rastom i pritiskom na frontobazalni korteks postupno izaziva promjene tipa Ťorganskog psihosindromať; bolest se obi no kasno dijagnosticira. Meningeomi na malom krilu sfenoidne kosti. Obi no su praeni hiperostozom ili destrukcijom kosti. Lateralni meningeomi esto prouzro e temporalnu epilepsiju a medijalni slabljenje vida; mo~e se pojaviti i progredijentni egzoftalmus. Meningeom tuberkula sele naj eae se otkriva karakteristi nim ispadima u vidnom polju. Meningeomi tentorija mogu rasti supratentorijski i utisnuti se u zatiljne mo~dane dijelove, ili infratentorij i utisnuti se u podru je maloga mozga. Uz spori rast svojstven im je i nedostatak simptoma. Na kraju izazivaju znakove poviaenja intrakranijskog tlaka. Ako se aire prema vidnom korteksu, mogu izazvati ispade vidnog polja sli ne kvandrantnoj homonimnoj hemianopsiji. Ukoliko se aire infratentorijski, mogu pritiskivati jedan od krura cerebri i prouzro iti nasuprotnu kljenut. Na istoj strani esto se pojavljuje neuralgija trigeminusa, lezija facijalisa i statoakustika. Meningeomi se lije e operativno. TUMORI HIPOFIZE Hipofiza je mala ~lijezda promjera 6-8 milimetara. Stra~njni re~anj (neurohipofiza) izlu uje vazopresin i oksitocin. Prednji re~anj (adenohipofiza) izlu uje hormone koji kontroliraju funkcioniranje perifernih endokrinih ~lijezda. Tumori hipofize javljaju se rijetko u djece; gotovo su redovito adenomi prednjeg re~nja. Prema histopatoloakom na elu dijele se na kromofobne, eozinofilne i bazofilne adenome. Endokrinoloaka podjela razlikuje endokrino aktivne (oko 75%) i endokrino neaktivne (oko 25%) adenome. Naj eai su endokrino aktivni adenomi prolaktinom, somatotropni adenom i kortikotropni adenom Dijagnostika tumora hipofize osniva se u prvom redu na endokrinoloakim metodama. Prolaktinom rijetko se javlja u djece; pojavljuje se u pubertetu. U djevoj ica uzrokuje primarnu amenoreju, a u dje aka zastoj u spolnom sazrijevanju Somatotropni adenom u dje joj dobi uzrokuje gigantizam. Lije enje s bromkriptinom pokazalo je dobre rezultate kod prolaktinoma i nekih mjeaovitih tumora hipofize; neurokiruraki zahvat je i dalje dominantni oblik lije enja. TUMORI PERIFERNIH }IVACA Tumori perifernih ~ivaca vrlo su rijetki. Razlikuju se mezodermalni tumori (fibrom, fibrosarkom, hemangiosarkom), neuroektodermalni tumori (neurofibrom, neurinom, neurofibromatoza, neuroepiteliom) i tumori glomusa jugulare. Naj eae se pojavljuju neurinomi. Neurosarkomi su zloudni tumori perifernih ~ivaca, a pojavljuju se znatno rjee. Solitarni neurinomi uglavnom se pojavljuju na proksimalnim dijelovima veih ~ivaca (prete~ito ~ivaca gornjih ekstremiteta). Rjee su u podru ju ~iv anih pleksusa. Postupnim rastom oblikuju tumorski vor koji je obi no bezbolan. Katkad ga meutim prate bol, pareza i smetnje osjeta. Lije e se operativno (mikrokiruraki postupak) epineurolizom (tumor se Ťizljuatiť iz ~ivca). Kod malignih tumora perifernih ~ivaca (neurosarkom) ne poma~e resekcija ~ivca s ekstirpacijom tumora, a katkad ne poma~e ni amputacija ekstremiteta; to su radiorezistentni tumori. Tumori glomusa jugulare aire se distalno od bulbusa jugularne vene. Rastu polako i razaraju bazu lubanje. Rijetko metastaziraju. `ire se prema srednjem uhu, a i simptomatikom mogu oponaaati tumore srednjeg uha. Mogu razarati bubnji rastom u zvukovod. Na bazi lubanje komprimiraju ili obuhvaaju krvne ~ile i ~ivce. `ire se epiduralno i prouzro uju meu ostalim, uzure piramide temporalne kosti. Vea masa tumora obi no je u stra~njoj lubanjskoj jami. Simptomi su aum u uhu, nagluhost ili gluhoa, pareza facijalisa, lezija trigeminusa, promuklost i smetnje gutanja. U bolesnika postoje i otoloaki i neuroloaki simptomi. Kombinacija neurokirurake i otoloake operacije katkada nije dovoljno radikalna; radikalnost operacije ovisi o veli ini i prostiranju tumora, te o leziji mo~danih ~ivaca i kompresiji velikih krvnih ~ila. Katkad vei tumor uzrokuje kompresiju mo~danog debla. Dugoro na prognoza, unato  operaciji i postoperativnom zra enju, obi no nije dobra. INTRAKRANIJALNI TUMORI GERMINATIVNIH STANICA Primarni intrakranijalni tumori germinativnih (zametnih) stanica (GCT) predstavljaju 1-3% svih primarnih tumora mozga djece. Naj eae se javljaju je izmeu 10 i 21 godine ~ivota. Postoje razli iti tipovi tumora zametnih stanica; veina su germinomi (55%), teratomi i mjeaani tumori germinativnih stanica (33%) a preostalih 10% su maligni endodermalni sinus tumori, embrionalni stani ni karcinomi, horiokarcinomi i teratokarcinomi. U tih tumora u serumu i cerebrospinalnom likvoru onkogeni markeri alfafetoprotein (AFP) i humani horionski gonadotropin (beta-hCG) mogu biti poveani. Indicirana je magnetska rezonanca medule spinalis sa kontrastnim sredstvom (Gd-DTPA), jer je leptomeningealni put airenja relativno est. Ishod pacijenata sa istim germinomom je znatno bolji nego sa mjeaanim germinomom. LIJE ENJE Kiruraka biopsija je indicirana u svih tumora germinativnih stanica kako bi se postavila sigurna dijagnoza osim ako su poveani tumorski markeri u serumu ili likvoru (dovoljni za postavljanje dijagnoze). U bolesnika sa benignim tumorima kao ato su teratomi ili dermoidi, kiruraki zahvat mo~e dovesti do izlje enja. Konvencionalna radioterapija germinoma S}S-a sastoji se od zra enja primarnog tumora sa 5000 cGy i 3000cCy na kraniospinalno podru je. Meutim, neke novije studije su pokazale da se s primjenom kemoterapije doza zra enja mo~e smanjiti. Dugogodianje pre~ivljenje bez povratka bolesti posti~e se u viae od 90% bolesnika. Nongerminoma germcell tumori (NGGCTs) odgovaraju loae na radioterapiju ali primjena kemoterapije sa radijacijom dovodi i kod njih do poboljaanja pre~ivljenja . I u germinoma i NGGCT primjenjuje se kemoterapija (ciklusi cisplatinuma sa etopozidom sami ili u alternaciji sa ciklofosfamidom i vinkristinom); u visoko rizi nih bolesnika (NGGCT, beta-hCG vei od 50 mIU/ml ili poviaena AFP) doze cisplatina i ciklofosfamida moraju biti podvostru ene. Najbolju stopu pre~ivljenja imaju germinomi zatim teratromi i pinealni parenhimalni tumori. NGGCT kao ato su embrionalni karcinom, endodermalni karcinomi i horiokarcinomi imaju najloaiju ratu pre~ivljenja. Meutim, preliminarni podaci nekih novih studija u kojima su bile koriatene nove kombinacije citostatika zajedno sa zra enjem daju i u ovih bolesnika bitno bolje rezultate (60-80% PFS). MALIGNI TUMORI MOZGA U DOJEN ADI I DJECE MLAE OD 3 GODINE Dojen ad i vrlo mlada djeca sa tumorima mozga imaju loaiju prognozu nego starija djeca. Oni takoer imaju vei rizik za nastanak neurotoksi nosti zbog primjene kemo i radioterapije uklju ujui mentalnu retardaciju, poremeaje rasta i leukoencefalopatiju. Zbog tih injenica u njih se nastoji izbjei ili barem odgoditi radioterapija. Novije studije koriste kemoterapiju kako bi izbjegle radijacijsku terapiju ili ju odgodile do vremena kada pacijent postane stariji. U djece mlae od 36 mjeseci nakon kirurakog zahvata primjenjuje se kemoterapija (ciklofosfamid, vinkristin, cisplatinum i etoposid) kroz 48 -96 tjedana, ovisno o dobi kod dijagnosticiranja, u nastojanju da se odgodi radioterapija sve do tree godine ako je mogue. Nove studije su istra~ivale primjenu visokih doza metotreksata u visoko rizi nih bolesnika. Danas se pokuaava primjenom visokih doza kemoterapije u kombinaciji sa autolognom transplantacijom mati nih stanica potpuno izbjei radioterapija. . Srednje  rizi ni meduloblastomi i ostali PNET imaju 5 godianje pre~ivljenje (PFS) od oko 40% (u onih koji su primali kemoterapiju i odgoenu reduciranu kraniospinalnu iradijaciju); PFS se poveava na 60% u onih bolesnika koji su joa imali i veliku totalnu resekciju. U bolesnika s gliomima ne posti~u se tako dobri rezultati s ovom terapijom. 5-godianje PFS je izmeu 0 i 43% u bolesnika nakon kompletne resekcije tumora. 5-godianje PFS za ependimom je 66%, smanjujui se na 25% za one sa subtotalnom resekcijom. Primjenom intenzivne kemoterapije praene transplantacijom mati nih stanica u djece sa tumorima mozga mlae od 36 mjeseci uz izbjegavanje radijacijske terapije danas se posti~u dobri rezultati. U daljnjem nastojanju da se povea postotak dugotrajnih remisija i izlje enja danas se vrae intenzivna istra~ivanja s primjenom novih kemoterapeutik: Temozolomid, Topotecan, Imatinib, Paclitaxel, Fortemustin, Irinotecan, O6-Benzguanidin, Oxazaphosphorine kao i Ť ciljane terapijeť kao ato su monoklonska h-R3 antitijela - nimotuzumab, inhibitori angiogeneze  bevacizumab, inhibitori stani nog ciklusa  flavopiridol, promotori apoptoze  bortezomib; preliminarni rezultati su ohrabrujui. Literatura: MacDonald TJ, Rood BR, Santi MR, Vezina G.: Advances in the diagnosis, molecular genetics and treatment of pediatric embryonal CNS tumors. Oncologist 2003;8:174-86. Reddy AT, Packer RJ. Pediatric central nervous system tumors. Curr Opin Oncol 1998;10:186-93. Scrother D, Pollack I, Fisher P, Hunter J. Tumors of the central nervous system. In: Pizzo PA, Poplack DG, editors. Principles and Practice of Pediatric Oncology. 4th ewd. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins, 2002. Patricia K Duffner Long-term neurologic consequences of CNS therapy. In: Wallace H, Green D, editors. Late effects of childhood cancer. Arnold, 2004. Lisa M DeAngelis. Brain tumors. N Engl J Med,2001;2:114-123 Matkovi A, Broz R, Grgas M, Tumori sredianjeg ~iv anog sustava U: Turi M, Kolari K, Eljuga D. urednici: Klini ka onkologija, Globus,1998. Gupta T. Stereotactic radiosurgery for brain oligometastasis. Annals of Oncology 2005;16,1749-1753. Buchler T. Langerhans Cell Histiocytosis With CNS Involvement. Pediatric Blood Cancer 2005;44:286-289. Peters O. Impact of Location in Children With Low-Grade Oligodendroglioma. Pediatric Blood Cancer;2005;43,250-256.  PAGE 1 °V˛V’W–WœW°W˛WTXŠX¤XY>Y Z4ZfZ€Z´ZôZöZ$[*[2[4[>[@[n[p[x[Ž[Ň[ \:\†\ˆ\Š\___°_Ć_``n`’`Ć`JaNaVaźaŕarh ÷ h—vçhˆ=Vh—vçhˆ=Vh¨hÂ5 hˆ=V5hżÔhtihˆ=V hˆ_whúCŒ hˆ_wH*hˆ_whN< hN<5 hŘ^˛hN<hŘ^˛ hŘ^˛5hŤUahn?hč8BXŠXYŒY Z ZfZ´ZöZ4[Ô[Ö[Ř[\ˆ\Š\__`cbcĚd€eže eöööööööĺöŕŕŕŕŕ×ŇÍÍČČČČČgd˜Mşgd ÷gdŘ^˛„h^„hgd˙ęgdˆ=V„h&d PĆ˙ ^„hgdN<„h^„hgdN<^c`cbcdddd8d>dFd\dœdČdĘdĚdŢdee(e.eHeTeheleteve~e€eže eÂeÄeäećeff"f4fNfPfhfjflffšfŇfřfúf gDgFgHgLgNgŽgœgîg"hRhThŘhđhühţh$i>ipi~ižijj2j6jLjNjXjZjŔjüřüôđôěôěôüôüđôüčüčüôüôüôüđüřôüôüôüäěäđäŕüěüěüđüäüÜüŘüäđäÔđÔäÔđÔĐÔĚđĚČĚČĚČĚđĚh4>rh[Hhyhç8h“GŁhhe“hn?hś úhčhQlÇh˜Mşh¤Rh ÷hŤUaM eúf gThţhZjĆjČjĘjkkkk¨k´khl@oBoÔuÖuŘuÚuÜuúu’vęvúúúúúőěěççççââââěÝěěěěŘěěgdʙgd ÷gd#Mgdč„h^„hgd˙ęgdˆ_wgd˜MşŔjÄjĆjĘjkkkhk‚kŚk´kĘkÎkĐkękökllHlJlNlXlhlzlˆlŽlĘlĐlŇlâlülm m(m*mTmZmlmrmtmŹmęměmđmňmZnzn@oBoÎođo"p>p|pĆpÎpqqüőńčßÖßÍĹ˝ńšľšńšńą­ŠąĽąńąńĄńąńĄńĄąĄ­ĄĄľ™Ą™Ą•‘••••Š•hO^{h#Ďh ÷h9vshF}(h#Mhě, h˘8[hE h&tGhäyˇh#MCJaJhtiCJaJh×95CJaJhľWj5CJaJh#M5CJaJhč5CJaJhç8 hˆ_whç8hˆ_w9qq6q>qrqtqvq‚q„q†q¤qŚqŔq"r&r6rRrˆr¨rÎrssss&s*s,sFs`s¨sŞsŇsÖsćsěs t~t€tŠtśt¸tştđtöt2uxu°uśu¸uşuÎuŇuÔuÖuÜuäuöuúu:vv’vŽvčv$w>wXwbw’wŞwŇw\z^zjznzüřôřôđôřôřđěôřôřôěôřôđřôřđřôřôřčôčôčôčäôäôüčôčäŕäŕěôěÜŘŕěÔĎÇěÜěÔĎěÔĎÔěĂżťhdDEhűHŐhŃE hxNh›1™5 hxN5hxNhʙh{’hˆ_wh ÷hęD°h›1™hO^{h9vsh#Ďhě, IęvÔwŠx^y&zČzÖzŞ{T|ć|î|đ|ň|}}Ä‚€>ô^‚ôƒĺÜÓÓÜÜÜÇÇÜÜÜÜÜÜÜÂÂÂÂÂÜgdđ< „hdŕ^„hgdŃE „h^„hgd›1™„h^„hgd˙ę„h$d &d NĆ˙ PĆ˙ ^„hgd˙ęnzpzrzvzśz¸zÄzĆzČzěz8{p{¨{Ş{°{ä{ć{č{ü{@|T|ć|ň|}}}}&}D}d}f}x}z}|}†}ˆ}Š} }ć}ţ}~&~(~*~V~b~˜~š~Ę~ř~ HÂĐđ€€úöňöîęúâňŢÚŢňŢöŢöŢöŢÖŢŃÉĹîÁ˝šÁš˝š˝îšľšÁąÁŹî¨š˝¤ ¨Áœš Ń ˜˝˜ hŹoÍhą(hí(ŇhW/hęD° hcO€H*h˘8[hcO€h9vshđ<hě, hŇzhŇzh9vs5 hđ<5hxNhŢźh{’hdDEh9vsH*hdDEhűHŐh›1™hŃE hdDEH*;€€Ž€š€œ€ʀЀô€ö€"R”Ś؁ځćčđ‚\‚š‚ž‚Ȃ΂ւđ‚ƒjƒ„ƒ†ƒŠƒŚƒƒЃöƒ„*„0„š„¸„ş„Ȅ………*…d…~…Š…ž…ŕ…d†f†އŕ‡â‡ř‡Jˆ€ˆ‚ˆŠˆśˆŔˆȈŚ‰‰ȉú‰Š8Š˛Š´ŠƊ‹üřôřôđěđčôüřäôŕđäôüôřôÜčřôřŘřŘÔŕŘŕřüŘřŘäŘüŘřĚřčřčČčČřČřŕÄŔÔŕÔŕŔÄŔÄŕÄŔÄÔÄÔÄhKvhh âh˘8[h#MhűHŐhŹoÍhí(Ňh}ýJôƒöƒź„……ŕ‡â‡F‹H‹ȎʎT‘V‘X‘Z‘ü‘ţ‘”Ś˜¨˜ź˜ž˜–›˜›zŸöńńöéŕŘÓÓÓÓÓÓÓÓÓÓÓÓÓÓÓÓÓgd  D J t ” ˜ ¤ ° ´ Ň č LĄNĄRĄ~ĄŽĄ˘üřôřđřđëđçđřđřđřăđăßăßăßăßŰßŰă×ă×ßŰßŰÓßÓ×ß×ß×ß×ß×ă×ă×ăßĎËÇËÇËÇ×ËÇËĂËÇżËĂËÇËh[HhO^{hšwh֝h}ýhhe“hp?)hűHŐhƒiEhy‡hŇz h}ý5h÷$h#hŤ#ĎhöKzŸ|Ÿ–Ł˜ŁŚŚŚŚŇŚÔŚ|­~­Ž<Ž|Ž Ž<Ż>ŻşŻźŻĐŻXłZł(ś*śHšJš0ťúúúúúúúúúúúúňňňňéúúúúúúúúúú„8^„8gd{ K & F gd{ Kgd ŻHŻˆŻŠŻŞŻ¸ŻşŻĐŻ°"°*°\°–°ΰą*ąNąPąŽąšą ąŽą´ąüřôđôřüěčěřěřěřäřěřŕŰŇĘřĆÂěřěřěžěřěÂřěřěřěşÂşřśřśş˛şśřśřŽřşśřŞśŞśŞśh wh}ýhŇzhMHh{ KhO,ÖhĹ& h†!5htiCJaJhti5CJaJ hď7#5hĂ‚hcO€hO^{hĂ% hé˜h[Hh֝hŤQC´ąĆąŘąŕą ˛:˛X˛j˛t˛¸˛Ʋ޲䲳łVłXłZłtłĚł`´ ´Ś´¨´î´đ´"ś$ś&śzśŽś˛śşśâśäś ˇˇˆˇ’ˇÔˇÖˇءܡޡ¸¸.¸0¸2¸r¸t¸†¸FšHšÚš.ş0şBşPşTş˜şŹşźşÖşŘş.ť4ťŒťŹťŽť°ťôťúťŽźěźüřüřüřôřüřüřüôüđüěřěčěčěüěčěüäěüěčüäüäôäôäŕäŕäüěäěÜäüÜŘÜčÜŘÜŘÜŘÜŘÜÔËĆÁÔ˝Ô˝hj)_ hň]u5 hF\€5hď7#5CJaJhň]uhA;`hF\€hć4÷hBvhé˜hgEqh֝hhe“hMHh wJ0ť2ť4ťŽť°ťÁÁ\Á^Á$Â&ÂÎĆĐĆäĆćĆ"Ę$ĘÂĚÄĚ:Í8ÎXÎ Ď,ϒϔϖĎúúúúúúúúúúúúúúúúúúúňíĺíííí & FgdTÓgdÚ,Ś & FgdÚ,Śgd LÉNÉZÉhÉnÉ|ÉŞÉîÉĘĘ Ę"Ę„ĘěĘË Ë"Ë*Ë.Ë:ËNË‚Ë„Ë”ËřË8Ě>ĚPĚVĚbĚnĚpĚxĚzĚŽĚĚ˜Ě¤Ě¨ĚŞĚŹĚŽĚŔĚÂĚÄĚČĚÍnÍrÍzÍ‚Í”ÍÜÍŢÍäÍćÍţÍ"Î$Î8ÎPÎX΀΂΄ΆΖΘÎŇÎäÎţÎ Ď$Ď,Ď<ĎüřüôüđüřěčüěôěôěäôŕěôěôěôěôěôěôěÜěÜěôěÜěÜŘěÔěĐěôěôěčĚěĚěĚČěÄěŔťČĐČÄěĚěČÄČÄ hd4gH*hd4ghŚŃhTÓhIh7ľhéFChĆSçh÷1hcO€h&tGh C×hÚ,Śh×'hÁţhíi˘hF\€J<ĎpĎrĎtϐϲĎčĎüĎ2Đ4ĐVĐ^ĐnĐtĐzДЖШĐÎĐĐĐŇĐâĐŃŃŃŃ"Ń>ŃTŃVŃXŃlŃpŃrŃtѐѨѪѲѴŃÎŃňŃŇ>Ň@ŇFŇXŇZŇpŇ‚ŇœŇŽŇşŇŔŇŇŇôŇüŇÓNÓPÓVÓXÓ`ÓbÓhÓpÓ†ÓˆÓŠÓŒÓšÓœÓśÓňÓţÓÔÔ Ô Ô@ÔHÔüřôřüřüđěčěčřčřěđäüěŕÜěčôěŕěŕÜŕÜŕÜŕÜěÜěŕěÜěŘôÔěÜĐÔĐÜđĐđĚđÔěđěŘĚôÔĐěĐěđěđěđĐŘĚäÔěhoo6hr?œhĆSçh C×hzIËhţšhA;`h7ľh> hŽ čhIhTÓhÚ,ŚP–ĎĐĐŇĐ@ŇXÓÔ”Ô–ÔzŐ|Ő~ŐřŐúՠ٢٤ٸٺŮpŢrŢĐŕŇŕŽââ˛ä´äśä*ĺúúńčúúúúúúúúúúúúúúúúúúúúúúú„đ^„đgd Cׄđ^„đgdţšgdÚ,ŚHÔ†Ô–ÔŕÔâÔöÔŐ(ŐxŐzŐ~ŐÖŐöŐřŐúŐüŐÖ:ÖrÖtÖ˜ÖœÖ˘ÖŚÖ¨ÖŞÖŹÖ×,×.×Z×\×^×h×´×Î×0Ř2ŘœŘĐŘŢŘŮŮ@Ů`ŮrŮvŮœŮžŮ Ů˘Ů¤ŮśŮ¸ŮşŮ<ÚHÚTÚŽÚ˘Ú ŰŰ,ŰTŰpŰâŰäŰřŰ Ü4ÜüřôđôüěüôčäŘřÔřĐđěřěĚěřĚřĚĐäřěřěřěřČĚČřÄđČÄĚČÄČÄřŔź¸Ŕ´ŔđŔ°ČŔČŔČŔČŔČŔČhr?œhéFChňMhŹ bhŽ ťh FËh},’h÷1hűśhd4ghéFChéFC5CJaJhoo6hĂ‚hIhć4÷h C×h> hĆSçE4ÜZÜ°ÜŘÜđÜöÜúÜlݲÝŢ.Ţ0Ţ2ŢBŢnŢpŢrŢ˜ŢšŢžŢŞŢśŢüŢß<ß>ß~ߌߞßŕ0ŕJŕLŕTŕ†ŕÎŕĐŕŇŕáá8áLánáśá¸áşáţáâââ\âdârâ‚âŒâŽââŽâęâă0ă2ă6ăDăFăXă^ă ăžăâăôăúăüăä°ä˛ä´äśäüřôüôüôüđôěôěđüčüđäđüđŕđüŕÜŕÜđÜäđÜđÜčÜŕÜŕÜŕÜäŘÜŕÜŕÜŕÜŕÜčÜÔÜŘĐŘĐŘÜŕĚŕĚŕĚĐŕĐÜČÄhĂ‚h8Jh šhpWmhr3žhÍAƒh4>7hĽk`hr?œhéFCh},’hĽ{zh÷1h–ldhŽ ťMśäĺ(ĺ*ĺ,ĺlĺćĺčĺîĺäćććÜçŕçéČë|ě~ě í"ívň|ňňó ôőő˛öśöźö÷<÷>÷@÷ůů°úîúNýPýČýĘý˙ˆ˙Ž˙ ˙Ö˙  ¤Ś&(üóîéüĺáĺüÝüÝüÝŮĺŮÝŮĺŐÎŐĺŐŮĘŐóšľüľĺľą­ľ­ŠĽŠĄ˜‘Œ­ˆ­ˆ­h q  hgŠ5 h4:hM<;h¸:F5CJaJh¸:FhA h4:hgŠhFHšhM<;hj)_5CJaJh„xMhÄQ55hľWj h„xMh„xMh„xMhÄQ5hŹ bhoo6hd4g hj)_5 hĂ‚5hoo65CJaJhj)_4*ĺ,ĺéJę"íÎî đNńÖőööRöśö¸öşöźö>÷@÷ůžüNýĘý:ţŠ˙Œ˙Ž˙ ŇşúúúúúúúúúúúúúúúúúúúúúúúúúúúúúgdÚ,Ś¸ş*h4v$ä   –˜šž¤´ –˜šžĚÎÚö DFRrŒœžČ 0NnpžÎbŕ"&0XfjŠŒŽ°ś¸$4üřüôüđüđüđěđüĺáÝěÔÍÉĹÁŽŚ˝É˝šľÁšĹšÁšĹąôšą­ŠšĽšŠšŠšŠšŠšąšŠąŠąŠšh–ldhb>Ľhr3žh@.hÍAƒhpWmhéFChć4÷h8Jhti h4:h8JhéFC5CJaJhľWjhM<; hgŠhä~Žh4:h q hK{/hgŠhä~Ž?ş¨˜šœž ˘¤˜šPúü–˜txźž# # #~#ň#ô#úúúúúúúúúúúúúúúúúúúúúúúúúúúúúgdÚ,Ś48z¤Ňŕâîňôţ.NPZœŽşřü`j˜šćčę BLhjl˜ś¸Î˜š Ôčödnv†ˆŽĘŘŢD`*Ś¸ÂÔŢ ">rtv~€”üřüřüřôřüôüôđěčěüčôăôßôŰčôü×ô×ü×ôüôü×ôŰüôüôřôüôüÓüôÓĎÓôÓôÓ×ôÓôÓôÓËÓËÓËÓčËÓËô×Ó×Óhh`hK{/h‚I´h˙P˘hŃE héFC h@.5h–ldh)›h8Jhb>Ľh@.hęVcP”¨Şä„š˘°ÂÎŘćú8ŞşźŔř$2hnvz|ĘĚ. f œ ž   :!H!## ##*#l#Î#đ#ň#ô#ö#8$v$Ž$Ŕ$â$ę$ü$%%b%Ř%&&”&˘&´&üřôřđôřôřôüřěřüřüěüřüěüřüřüřüřčěüäüŕÜÓĘÁ¸ÁŹčäčě¨čüč¤č œčœč č h@.h ^Ôh[Hh#h4mh7,×5CJaJhr3ž5CJaJh4m5CJaJh¸:F5CJaJhti5CJaJh4mhĂ‚hć4÷h7,×h{ h˙P˘h‚I´hh`h›zQ=ô#ö#¨'Ş'‚*¨+Ź+Â/Ä/N1P1456585:5R5œ6X79H:Ŕ:Ú;|<Ž<|=úúúúúúúúúúúőőőőííííííÝÔÝ„h^„hgdĆgÚ & F „ˆ„ŕű^„ˆ`„ŕűgdĆgÚ & F gdHiŘgd .@.B.Ş.đ.ô.// /h/n/Â/Ä/00Z0^0l0¸0ž0Ŕ0Â0Ú01141J1üřôüřđüěüčěüěäřäüäüěüôäôěŕüÜŕÜŕěŕŘŕěŕÜŕÜěÔŕÜŕäŕäÜŕäŕäŕĐŕĐŕĚŕÔŕČÔŕÜÔŕÔĐÜŕĐŕÔäÔhţf=h¸:FhŕKhrŒh@.h•Nâhçęh#h–ldhBŹh›zQhr_ňh ^Ôh7,×MJ1L1N1P1T1”1P2z23j3 3ŕ3ä3ü3Ę4Ě4â42545:5P5R59F:H:Ŕ:Ř;Ú;Ź<Ž<(=z=|=š=b>h>l>n>z>|>~>€>„>†>ˆ>üřôüđüěčěüäŕäüÜüÜüŘÔŘÔĐÔĐĚČÄĐÄŔÄźŔŘśŹśŹĄŹ™ŘhrYŰhľWjhrYŰ0JmHnHujhľWj0JU hľWj0JhŻKOh^^‰hĆgÚh4:h4hŐQŇhHiŘhƒiEh#hŃE h{tGhóPčh]6'h=€hţf=hçęh~ę,|=b>d>f>h>‚>„>†>ˆ>ďęęęčććęgd A@ň˙Ą> Zadani font odlomkaVió˙łV Obi na tablicaö4Ö l4Öaö .kô˙Á. Bez popisaxšłóx 3żRasterska tablica7:VÖ0˙˙˙˙˙˙:@: ľqź Zaglavlje  Ƹp#8 @8 ľqźPodno~je  Ƹp#2)@˘!2 ľqź Broj straniceÜô€˙˙˙˙#$012 !hŠăäö<‘Örs€Ó%yz{œîD˜Ç {Ď   ß „ ď đ p  KLuv’Ďç˙4cd…–´ľÄÔńň/Z‡¨ŠËÝđń 0^n˜ľÍÎđţ,=cŠ‹§¨ľĘßňóCaŒĚđCDeyŁ¤ĚGSfśÉ'(ƒ˛+˘ç(Y5ÔŐÖŘŮń !"VW?@Žď$€â!""""Ž"Ę"đ"#Œ#Ý#ń#7$h$3%‰%P&Q&R&&€&-(.(č(é(Ş)Ť)ƒ*„*Ă+Ä+- - -8-9-Ţ/ß/%1&1l2m2E3F3Á3ˆ4‰4Í5Î5ŕ5á599M:N:O:P:Q:ˆ:‰: <!<H<I<–<=Ť>Ź>­>Ž>š>??"?=?Z??Ľ?Ď?@S@y@“@Ů@AAAAARASAA‘A’A6B C C C*CţD˙DEEmHnH‘HIIBIZK[K]KKŻM°MąM˛MäMĺM4N‡NŢNěNíNOÔOŐO P P:PâPăPäPĺPćPçPčPQQQfQgQˆQĚQ/RpRqRVVV*V+VÓVÔVj_k_l_m_z_{_.fhgigWiXiZi[i™iši[k\kll˛lłl5m6mómômcndnenpnqn˛noˆošoęoëoďođoXp‰pšpşpžpżp(q]q˜q™qqžqţqZr[r_r`rČr/sksŃsOtĘtuuuuu5u6u7u8u9u:u;u„G OŇqˆ|v‚ ‰Žl•ž ¤TŞ–°żÚĎňŮâJëô°V^cŔjqnz€€‹ –˘´ąěźLÉ<ĎHÔ4Üśä4”´&J1ˆ>‚„…‰‹ŒŽ’“•—˜™šœžŸ Ą˘¤§¨ "$%'(*+-.0124568:;=>’b%*†.Ť4r>dPÔlʁ膌ŸÔŚzڜăéRůBX eęvôƒzŸ0ť–Ď*ĺşô#|=ˆ>€ƒ†‡ˆŠ‘”–›ŁĽŚŠ!#&),/379<?†> !˙•€*/Ň×ĺó',=KWx‰¤ął¸ÁĘäőűAK–Ąć÷sxy…”ŘÝ{Œ’›ĄŽóýIRľžÁĹĐÖť Ë Ú ă ň ř ů ˙   $ . 4 > C W ` ~ … † Ž ] g Œ ’ Î Ů Ü ć :FHPYcţ )LY[lv’œ Ź­ˇšĂÄÎĎŰÜćôţ˙  ()34BDNdv…•–˘Łłľź˝ĂÄÓÔŕáđô˙%.COPYn|}†›§šĂÎÜŕďńűţ#/3EFWamq‹—›§¨´ÂĚŐŢßčóý /<K\oyzƒ‹–Ť´¸ÉÍŘâńü+8X`¨˛ťĘâď $+ho’˘ŻÁÖŕâěţ €Œ3Dtz‰–!(2|„ěüFOYcď˙#EVbo‚Œ–­śl|ŚŻˇ˝žĘů şÄ#¤´Č×ě ô !!+!;!“!Ÿ!ř!"Ý"č"# ###8#A#t##‚#‹#Â#Ď#Ý#ç#$$ƒ$”$H%V%‰%–%ŕ%î%Z&j& ''''G'P'|'‡'™'Ś'§'­'Ă'É'ć'đ'o(x(y(‰(Ë(Ô(&)/)0)<)})…)‡))Ÿ)¨)Ť)ł)Ô)Ý)Ţ)ę)K*U*n*x*Ý*ĺ*&+0+S+^+_+d+n+w+x+}+Ń+Ů+ ,*,<,I,Ű,á,ű,--"-#-.-\-e-h-m-P.[.f.p.¨.˛.ů.˙./ /;/E//‡/—/Ą/Ł/Ť/­/ˇ/š/Ć/ý/000+030A0I0R0_0o0{0~0‰0Ů0ă01 1M1Y1ź1Ĺ1+242é2ô2ő23 3333X3_3g3o3˘3Ş3ů3ţ3˙3 4444%4O4W4m4y44˜4›4§4Â4Î4I5V5l5{5ˆ5‘5Î5Ö5á5é5ę5ń5H6P6q6u6v6‚6Ł6Š6š6Á6ß6ë67777(70717<7{7†7ž7§7Ť7ľ7Ë7Ô7Ő7Ű78"8l9w9Œ9”9ă9ď9ń9ý9:::):;:J:‰:‘:é:ň:­;ś;< <<<!<)<I<W<Y<a<€<†<‹<•<–<Ľ<§<ł<Ä<Đ<ä<ő<ű<====%=1=>=]=j=}=Ž=ž=Ľ=%>6>A>N>X>d>{>…>Š>•>ň>ű>=?C?D?Q?Z?b?…??ˇ?ż?Ä?Í?@‡@š@Â@Ů@â@A AÇAŇAB B@BKBLBZBbBmBxBƒBóBC;CFCGDODEŠE FFŒF–F—FŻFąFłF’G›GéGďGbHjH›HŚHĹHÓHLIWIXIfI"J)J*J/JżJĚJKŠK•K K>LILML^LbLqLvL‚LƒLŽLžL¨LŹLźLCMPM#N-N9NQNSNUN_NhNjNwNŒN˜N!O1OdOwOœO§OľOžOżOËOÍOĐOěOůOWPePhPrPĽQ´QˇQĂQCRSRdRoRqR~R‰R—RŞRśR8SFS_SpSĚTáTóTöTűT U^L^w^†^¤^ą^ł^Á^Â^Đ^Ô^á^â^đ^ń^˙^=_E_.`;`=`I`[`]`Ó`ĺ`7aGa„aŒa‘a aćađaGbWb{b‡b÷bc‰c”cŔcĎcd dud~dÎdÝdœe¨eÜeče.f8f‹f’fggšg¨gŞg´gígôgögh:hGhVh`hżhĘhi išiĽiƒj„jĽj°jäjíj#k/k_kjkkkuk‹k•kŠkŻkźkČk&l0l1l;lDlMlPl]l‡l”lślÂlĂlÍlÖlßlřlmFmPmTm`mhmsm•m mŠmšm˝mĚműmnnn*n3nRnZn?oBoˆo’ošoÂoXpbp‰p”p(q2q]qfqžqŠqÇqČqţq r,r-r`rjrČrŐr/s8sksss|u‡u¤uŻu°uşuĚuÍuŰuĺućuđuv$vÄvĎvĐvŰvhwuw›wĽw§w˛wĐwÝwúwxxx˝yÉyz z{zŠz’zŸzČzËz˙{ |}|‰|‘|œ| }} }¨}÷}~ ~~+~4~6~A~J~T~Y~_~ƒ~“~–~˘~ě~ř~%'2Ł°ąžńü[€g€Ą€Ź€ú€‚˛¸;‚<‚?‚@‚C‚D‚G‚H‚K‚L‚O‚P‚S‚T‚W‚X‚\‚]‚u‚v‚y‚z‚}‚~‚‚Ž‚‘‚’‚•‚–‚›‚œ‚ ƒ ƒ ƒƒƒƒƒ!ƒ-ƒ0ƒ;ƒEƒTƒWƒÝƒčƒ„„„„9„E„\„d„¨„´„ź„DŽׄá„……b…o…Ü…ă…‚†Ž†m‡y‡Œ‡™‡Ů‡Ü‡ˆˆzˆŠˆŔˆĚˆ‰‰‰ ‰&‰/‰h‰~‰ľ‰Ŕ‰Ö‰â‰]ŠdŠeŠrŠsŠ~Š¤Š°ŠĆŠŃŠr‹‹7ŒDŒĆŒÔŒűŒ€Ť¸ŃÖŽ Ž4ŽCŽDŽQŽ[ŽiŽnŽxŽĄŽŤŽŹŽľŽ !$+˝ËĄ’Ł’`“l“^•l•€••ž•Á• ––!–$–/–2–=–I–…–‹–ç–ö–ż—Č—˜#˜'˜1˜K˜W˜j˜y˜°˜ż˜đ˜ű˜ý˜™ ™™™™!™)™>™H™ä™đ™=šLš‡š–š—šĽšd›o›Ÿ›Ť›ü› œ–œ œÎœÚœŽšŠąŮĺçîńúžž—žž%Ÿ2ŸXŸbŸcŸnŸ{Ÿ…Ÿ’ŸŸŸ   % z … Ş ˛ 'Ą/ĄrĄ~ĄŐ˘ă˘ä˘ę˘sŁŁ‚ŁŠŁ‹ŁŁĹŁČŁ‰¤˜¤Ě¤Ú¤Ű¤ă¤ä¤é¤­ĽšĽňĽŚŚ(Ś*Ś2Ś4Ś=ŚVŚbŚßŚëŚýŚ§3§=§Ô§ŕ§¨%¨'¨/¨Š Š]ŠeŠ‹Š—ŠŞހފލޕŞŃŞŰŞNŤ_ŤdŤuŤwŤŤÎŤ×ŤäŤóŤWŹbŹ†Ź”ŹĄŹ­ŹśŹÍŹÖŹßŹčŹôŹőŹţŹ7­C­D­P­^­l­Ł­­­­Ž¸ŽŮŽćŽ ŻŻ-Ż3Ż4Ż8Ż°°C°Q°‰°Œ°‘°›°ś°Ŕ°F˛P˛Í˛Ů˛łłŒł’łęłöł˛´Á´Í´Ů´ß´î´Úľäľśśłśšś\ˇcˇeˇuˇąˇˇˇçˇďˇ+¸4¸Y¸_¸Ř¸ă¸2š=šŰšçš?şKşÉşĎş‚ťŒťťšťŕťăť5ź@źEźOźbźnźÄźĎź9˝D˝F˝P˝z˝€˝íżůżüżŔ Ŕ,Ŕ–ŔŚŔÁÁÁ!ÁRÁbÁÍÁ×ÁŮÁăÁu…ÂőÂţÂ2Ă;ĂšĂĂĂĈÄ˙Ä ĹsĹźŽĹ>ĆNƨƹĆŃĆÝĆëĆ÷ĆUÇaÇ~LjÇ.Č8Č<ČJČKČ[ČÎČÜČÉ%É/É8ɉɓɲɼÉÍÉ×ÉŘÉäÉĘĘĘ Ę"Ę,Ę?ĘKĘNĘ[Ę˝ĘĘĘáĘîʙ˨ËęËôËřË˙ËĚĚ)Ě3Ě4Ě?ĚJĚẄ̕ĚČĚŐĚ˙Ě ÍÍ"Í<ÍHÍkÍuÍĚÍÚÍŰÍćÍčÍńÍňÍűÍ?ÎIÎJÎSÎ_Îo΀ΈΟάÎ.Ď=ϑϝϞϨϩϵĎÇĎ×ĎôĎůĎúĎĐSĐ^ĐgĐqĐtЁЃЍĐkŃtŃ}ъѕџѢѫѽŃĘŃ`ŇgŇҎңҭүҺҽŇĆŇÇŇÎŇ.Ó5ÓUÓ\Ó]ÓhÓjÓvÓwÓ}ӀӍӎӔÓçÓňÓHÔQÔ}ԉԊԐÔÁÔÎÔďÔűÔÖŐâŐěŐňŐôŐ˙ŐÖÖÖ#Ö-Ö8Ö:ÖBÖDÖTÖVÖdÖoÖvÖwÖ֥֣֘֯ÖőÖţÖ˙Ö×#×/×ö×ü×=ŘJؓ؞ؼŘÉŘŮŮ'Ů.Ů/Ů7Ů@ŮHŮLŮSŮTŮ]ْٟŮÁŮÎŮÚÚrÚ}ڌڑÚŰŰŰ$Ű-Ű8ŰnŰv۪۲ŰnÝ}݆ݓÝ[ŢdŢlŢtŢwŢ~ކޓ޾ŢĘŢúŢß ßß4ßDßMßUß_ßnß~߇߈ߔߛߞßÝßĺßŕŕŕ"ŕ[ŕeŕŕ‡ŕˆŕ’ŕĎŕÜŕ á¨á­áľáâ âDâGâVâdâĺâńâ.ă:ă;ăCăLăRăĂăĎăŮăâăää"ä,äGäVäYäeä’ä•äĄä¤äżäÉäĚäÚäĺĺĺ#ĺ+ĺ4ĺ7ĺ?ĺ@ĺLĺ~ĺŠĺ—ĺĽĺťĺÇĺč&č5č9čč’čŔéÍéĎéŮéŰéćéééńéŽęşę ë*ëëëŻëťëěěŠě’ě0í9íaílíĆîÔîÖîáîăîěîîîöîřîďďďďď ď,ď.ď>ďkďvďŠď•ď—ďĄď˘ď­ď°ďťď˝ďÇďÜďčďôďüď˙ď đAđJđOđSđbđhđmđuđvđxđyđ|đ}đ†đˆđ‘đ’đšđ›đžđŸđ¨đŠđŤđŹđľđśđżđÄđĘđĚđÖđćđëđđđöđűđńń ń ńńńńń"ń$ń(ń)ń-ń.ń3ńDńLńPńWń[ńańeńkńońuńvńxńyń|ń}ń„ń…ńŒńń“ń•ń—ń™ńžńŁńŞńŻńśń¸ńÂńĂńĆńÇńĎńĐńŇńÓńÜńÝńĺńëńîńđńüńţńň ňňňňňň&ň.ň1ň8ň9ň=ň>ňBňCňMňNňZň[ň]ňbňiňkňmňoňvňzňňƒňŠň‘ň˜ň™ň›ňœňĽňŚňŹňŽň´ňźňŔňĂňĚňÎňÓňÔňÚňŢňâňřňó óó;ó@óDóKóOóUó…óŠóŽóšó›ó§ó¨óŤóŹóąó˛óÁóĂóÉóĘóĚóÍóŐóďóöóúóôô ô ôôôô!ô,ô.ô7ô8ô=ô>ôDôVô\ô`ôfôgôiôjôrôsôuôvô~ôôƒô„ô‡ôŽôŸôĄôŞôŤô°ôËôĚôÎôŘôÚôÝô"$02!gŠâäőű;<–ŐŰs…ŇŘ$%x{Œ’›ĄíóCI—ŸĆĐ)z{ÎĎ  Ţ ß ƒ „ î đ op JLtv‘’ÎĎćçţ˙34bd„…•–łľĂÄÓÔđň#.AYl†™§ŠĘËÜÝďń /0]^mn—˜´ľĚÎďđýţ +,<=bc‰‹Ś¨´ľÉĘŢßńóBU`s‹žËŢď  BDdexyŽ˘¤ËĚFGR€ľÉ&(‚ƒąđ*ŽĄßć$'(ŒĘXYŽĚ45ÓÖŘ?UW>@îó#$á!â!""Ž""­"Ž"É"Ë"ď"đ"##‹#Œ#Ü#Ý#đ#ń#6$7$g$h$2%:%ˆ%‰%O&R&~&€&,(.(ç(é(Š)Ť)‚*„*Â+Ä+- -7-9-Ý/ß/$1&1k2m2D3F3Ŕ3Á3‡4‰4Ě5Î5ß5á599L:x:‡:‰:<!<G<I<•<–<==Ş>Ž>¸>Ú>??!?"?Î?΂ЃУĐ&Ń6Ń8ŃŇ ŇćÓçÓ>Ô?Ô|Ô}Ô´ÔľÔ\Ճ՝՟ՀցÖôÖőÖkŘlŘŮ ŮăÜňÜÝeÝ?ŕ@ŕ”ŕ–ŕŸŕĄŕâáĺáŃăÔăőä÷äç-çVççç“çkéméŘęŮękëlëxízí>î@î1đ5đ@đAđĺđćđCńDń%ň&ňťňźň÷ňřň„ó…óŐóÜóîóďóUôVôČôĚôÚôÝô#$/02Ű!ä<A–Ös{ĄLuv34´ľđ‡¨Î‹§UŒŢDĚGÉ(ą˛ß5ÖđńW"#Ý#7$R&€&A*ƒ*L,•, -9-Î5á5Ž>?ƒA‘AEEŢNOV+Vm_{_[išien˜nšoëoŃsľt‘|Ş|M}a}Š}ˇ}~V~ę€afr^‚‚Ë‚ƒ8ƒžƒ‰?‰h‰‘‰ĹŠ"‹&‹r‹tŠ ‘‚‘Ť’ü’ö—'˜Ež—žwŸĽŸěĄ÷ĄĽ¨ŠWŹčŹ2łpłqśŤśš š´źÄźjÂuÂiÉŞÉÔÎ ĎöĐ8Ń_ŐŸŐ ŮdŮęÜeݖŕĄŕççĚđćđ$ńDńçń&ňŽňźňÜň÷ňÜóďó.ôVôĚôÚôÝô*/ĚôÚôÝô ŹP,Öť…˙˙˙˙˙˙˙˙˙h'ă”Ɇ‡˙˙˙˙˙˙˙˙˙˝9ŠœbR˙˙˙˙˙˙˙˙˙V~Ó$~Ľ2˙˙˙˙˙˙˙˙˙çh!1F38r˙˙˙˙˙˙˙˙˙ôD9zúÜW˙˙˙˙˙˙˙˙˙9Ź@†ş2ľ˙˙˙˙˙˙˙˙˙!-ŽDž-ÖŘ˙˙˙˙˙˙˙˙˙  ™U–ŮВ˙˙˙˙˙˙˙˙˙Ą}ÖbT-<˙˙˙˙˙˙˙˙˙L3 q˜š^˙˙˙˙˙˙˙˙˙X6Dw*zŇó˙˙˙˙˙˙˙˙˙„Đ„˜ţĆĐ^„Đ`„˜ţo(.€ „ „˜ţĆ ^„ `„˜ţ‡hˆH.‚ „p„L˙Ćp^„p`„L˙‡hˆH.€ „@ „˜ţĆ@ ^„@ `„˜ţ‡hˆH.€ „„˜ţĆ^„`„˜ţ‡hˆH.‚ „ŕ„L˙Ćŕ^„ŕ`„L˙‡hˆH.€ „°„˜ţĆ°^„°`„˜ţ‡hˆH.€ „€„˜ţĆ€^„€`„˜ţ‡hˆH.‚ „P„L˙ĆP^„P`„L˙‡hˆH. „Đ„˜ţĆĐ^„Đ`„˜ţo(.€ „ „˜ţĆ ^„ `„˜ţ‡hˆH.‚ „p„L˙Ćp^„p`„L˙‡hˆH.€ „@ „˜ţĆ@ ^„@ `„˜ţ‡hˆH.€ „„˜ţĆ^„`„˜ţ‡hˆH.‚ „ŕ„L˙Ćŕ^„ŕ`„L˙‡hˆH.€ „°„˜ţĆ°^„°`„˜ţ‡hˆH.€ „€„˜ţĆ€^„€`„˜ţ‡hˆH.‚ „P„L˙ĆP^„P`„L˙‡hˆH.„Đ„˜ţĆĐ^„Đ`„˜ţo(.€ „ „˜ţĆ ^„ `„˜ţ‡hˆH.‚ „p„L˙Ćp^„p`„L˙‡hˆH.€ „@ „˜ţĆ@ ^„@ `„˜ţ‡hˆH.€ „„˜ţĆ^„`„˜ţ‡hˆH.‚ „ŕ„L˙Ćŕ^„ŕ`„L˙‡hˆH.€ „°„˜ţĆ°^„°`„˜ţ‡hˆH.€ „€„˜ţĆ€^„€`„˜ţ‡hˆH.‚ „P„L˙ĆP^„P`„L˙‡hˆH.„Đ„˜ţĆĐ^„Đ`„˜ţo(.€ „ „˜ţĆ ^„ `„˜ţ‡hˆH.‚ „p„L˙Ćp^„p`„L˙‡hˆH.€ „@ „˜ţĆ@ ^„@ `„˜ţ‡hˆH.€ „„˜ţĆ^„`„˜ţ‡hˆH.‚ „ŕ„L˙Ćŕ^„ŕ`„L˙‡hˆH.€ „°„˜ţĆ°^„°`„˜ţ‡hˆH.€ „€„˜ţĆ€^„€`„˜ţ‡hˆH.‚ „P„L˙ĆP^„P`„L˙‡hˆH.„Đ„˜ţĆĐ^„Đ`„˜ţo(.€ „ „˜ţĆ ^„ `„˜ţ‡hˆH.‚ „p„L˙Ćp^„p`„L˙‡hˆH.€ „@ „˜ţĆ@ ^„@ `„˜ţ‡hˆH.€ „„˜ţĆ^„`„˜ţ‡hˆH.‚ „ŕ„L˙Ćŕ^„ŕ`„L˙‡hˆH.€ „°„˜ţĆ°^„°`„˜ţ‡hˆH.€ „€„˜ţĆ€^„€`„˜ţ‡hˆH.‚ „P„L˙ĆP^„P`„L˙‡hˆH.„Đ„˜ţĆĐ^„Đ`„˜ţo(.€„ „˜ţĆ ^„ `„˜ţ.‚„p„L˙Ćp^„p`„L˙.€„@ „˜ţĆ@ ^„@ `„˜ţ.€„„˜ţĆ^„`„˜ţ.‚„ŕ„L˙Ćŕ^„ŕ`„L˙.€„°„˜ţĆ°^„°`„˜ţ.€„€„˜ţĆ€^„€`„˜ţ.‚„P„L˙ĆP^„P`„L˙.„Đ„˜ţĆĐ^„Đ`„˜ţo(.€ „ „˜ţĆ ^„ `„˜ţ‡hˆH.‚ „p„L˙Ćp^„p`„L˙‡hˆH.€ „@ „˜ţĆ@ ^„@ `„˜ţ‡hˆH.€ „„˜ţĆ^„`„˜ţ‡hˆH.‚ „ŕ„L˙Ćŕ^„ŕ`„L˙‡hˆH.€ „°„˜ţĆ°^„°`„˜ţ‡hˆH.€ „€„˜ţĆ€^„€`„˜ţ‡hˆH.‚ „P„L˙ĆP^„P`„L˙‡hˆH.„ „˜ţĆ ^„ `„˜ţOJPJQJ^Jo(-€„p„˜ţĆp^„p`„˜ţOJQJ^Jo(‡hˆHo€„@ „˜ţĆ@ ^„@ `„˜ţOJQJo(‡hˆH§đ€„„˜ţĆ^„`„˜ţOJQJo(‡hˆHˇđ€„ŕ„˜ţĆŕ^„ŕ`„˜ţOJQJ^Jo(‡hˆHo€„°„˜ţĆ°^„°`„˜ţOJQJo(‡hˆH§đ€„€„˜ţĆ€^„€`„˜ţOJQJo(‡hˆHˇđ€„P„˜ţĆP^„P`„˜ţOJQJ^Jo(‡hˆHo€„ „˜ţĆ ^„ `„˜ţOJQJo(‡hˆH§đ„Đ„˜ţĆĐ^„Đ`„˜ţo(.€„ „˜ţĆ ^„ `„˜ţ.‚„p„L˙Ćp^„p`„L˙.€„@ „˜ţĆ@ ^„@ `„˜ţ.€„„˜ţĆ^„`„˜ţ.‚„ŕ„L˙Ćŕ^„ŕ`„L˙.€„°„˜ţĆ°^„°`„˜ţ.€„€„˜ţĆ€^„€`„˜ţ.‚„P„L˙ĆP^„P`„L˙.„X„˜ţĆX^„X`„˜ţOJPJQJ^Jo(-€„(„˜ţĆ(^„(`„˜ţOJQJ^Jo(‡hˆHo€„ř„˜ţĆř^„ř`„˜ţOJQJo(‡hˆH§đ€„Č „˜ţĆČ ^„Č `„˜ţOJQJo(‡hˆHˇđ€„˜ „˜ţĆ˜ ^„˜ `„˜ţOJQJ^Jo(‡hˆHo€„h„˜ţĆh^„h`„˜ţOJQJo(‡hˆH§đ€„8„˜ţĆ8^„8`„˜ţOJQJo(‡hˆHˇđ€„„˜ţĆ^„`„˜ţOJQJ^Jo(‡hˆHo€„Ř„˜ţĆŘ^„Ř`„˜ţOJQJo(‡hˆH§đ„Đ„˜ţĆĐ^„Đ`„˜ţo(.€ „ „˜ţĆ ^„ `„˜ţ‡hˆH.‚ „p„L˙Ćp^„p`„L˙‡hˆH.€ „@ „˜ţĆ@ ^„@ `„˜ţ‡hˆH.€ „„˜ţĆ^„`„˜ţ‡hˆH.‚ „ŕ„L˙Ćŕ^„ŕ`„L˙‡hˆH.€ „°„˜ţĆ°^„°`„˜ţ‡hˆH.€ „€„˜ţĆ€^„€`„˜ţ‡hˆH.‚ „P„L˙ĆP^„P`„L˙‡hˆH.„Đ„˜ţĆĐ^„Đ`„˜ţo(.„ „˜ţĆ ^„ `„˜ţo(.‚ „p„L˙Ćp^„p`„L˙‡hˆH.€ „@ „˜ţĆ@ ^„@ `„˜ţ‡hˆH.€ „„˜ţĆ^„`„˜ţ‡hˆH.‚ „ŕ„L˙Ćŕ^„ŕ`„L˙‡hˆH.€ „°„˜ţĆ°^„°`„˜ţ‡hˆH.€ „€„˜ţĆ€^„€`„˜ţ‡hˆH.‚ „P„L˙ĆP^„P`„L˙‡hˆH. ŹP,L3 qX6Dw9Ź@ôD9  ™U˝9ŠV~Ó$h'ăĄ}Öbçh!1!-ŽD˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙ ˙˙ Ţú|úz¨ě‘Ú iĺh÷$ÁQÚxMuëNySzMHN<klč@.Ž4nTĹ& { Ă% ě, ™ ŃE ův"ď7#-C$Űg$ |&'×']6'ą(F}(t&)p?)Ń+źp+ó/K{/˙0P\34š"4wa4†!5ÄQ5 n5oo64>7Ľm7Îv7ł*94:M<;‹o;ţf=A?n?@@Ńy@łAT&CéFC9aDiDËqDgEdDEƒiE}+F¸:F+cG&tG{tGRXH8J{ KŹIK%NK- L#M„xM×NxN`=NUOÔ$OŻKOŤQE[Q›zQť{Q SşTS9U Vˆ=V9hXç0Yy7[˘8[jv\š2]?3]€s^j)_A;`h`Ľk`ŤUaŹ b´xbęVcš"dÜ2d–ldĽe2eGf‡Vfd4gô~gÉPhKvhB:if\iĐ9jľWj8Ul”m4mpWm=\m pgEq4>r%Xr9vs ws^Ntň]uv wP!wˆ_w-xGXzĽ{zO^{Ą|z}Ď1P:=€cO€F\€Ç`Ă‚ÍAƒČX‡y‡ Tˆnkˆ^^‰nyŠrŒúCŒä~ŽöBv‘},’{’he“Ä ”C”î”úQ”î—阗˜]l˜Ę™›1™ţšFHš)›r?œÖ_/ç8BQŸvJ  q ˛1ĄÚ%˘˙P˘íi˘“GŁń¤Łi¤b>ĽÚ,ŚC;ŚŠ4§gŠŁŤBŹéfŹëR­ş°Ú°ęD°ýW˛Ř^˛čq˛9kł‚I´7ľpUľűśäyˇ šÔwš`%ş˜MşŽ ťŢźľqźH˝#˝ežr3žŘlž3żă=ÂEE™b¨hÂ@-Ò(ÄQlÇ­ȸAÉNĘBĘ FËzIËpAĚŹoÍĂ!Î#Ď`#ĎŤ#ĎőVĎ :Đ>JĐŚŃĐQŃzgŃQŇí(ŇŐQŇäjŇTÓżÔ ^ÔPŐűHŐO,Ö7,×lA× C× KŘHiŘj$ŮŻFŮÓÚĆgÚrYŰÉ8Üq)Ţsxße ŕ›ŕO>â•Nâ˙pĺ}(ćĂpćw,çí1çĆSç—vçŽ čóPč~ęçę˙ę?Hěť?íVî[ ď¤đhđžkđâtđr_ň[óó@4ôšőö×[ö ÷ć4÷ě[ř.ůVWůś úŹ}űoü}ýÁţHLţën˙˙@€//đö//HÓÓÓ     !$&(,-12:;<=>?@ABCDEFGHIJKLMNORSTUVWZ\]^_bcdefgjklmost¤u¤v¤w¤x¤y¤z¤{¤}¤~˜Üô`` `` @```,@```` `$`&`(`*`,`.`0`2`h@`6`p@`:`<`>`B`D`F`L`P`T`\`^`f`h`x`z`|`~`€`‚`„`†`ˆ`Š`Œ`Ž``’`”`–`˜`š`œ`ž` `˘`¨`Ş`Ź`Ž`°`˛`¸`ź`ž`Ŕ`Â`Č`Ę`Ě`Î`Đ`Ň`Ř`Ú`Ü`Ţ`Ä@`ć`Đ@`ę`ě`î`đ`ň`ô`ö`ú`ü`T˙˙Unknown˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙Gî‡z €˙Times New Roman5€Symbol3&î ‡z €˙Arial?5î ‡z €˙Courier New;€Wingdings"1ˆđÄŠ#ZœéMÖF­œ†‰$CĐ}ź‰$CĐ}ź!đ‰‰´´r4dOôOô3ƒQđH đ˙?â˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙­Č˙˙#TUMORI SREDI`NJEG }IV ANOG SISTEMAProf. J. KonjaProf. J. Konja<         ţ˙ŕ…ŸňůOhŤ‘+'łŮ0¨˜ ĚŘđü 0< X d p |ˆ˜ â$TUMORI SREDIŠNJEG ŽIVČANOG SISTEMAProf. J. KonjaNormalProf. J. Konja5Microsoft Word 10.0@¤“Ö@NnuöĹ@‚‰ţĹ@>¸úJéɉ$CĐţ˙ŐÍ՜.“—+,ůŽ0  hp|„Œ” œ¤Ź´ ź ěâź}Oô˝ $TUMORI SREDIŠNJEG ŽIVČANOG SISTEMA Naslov  !"#$%&'()*+,-./0123456789:;<=>?@ABCDEFGHIJKLMNOPQRSTUVWXYZ[\]^_`abcdefghijklmnopqrstuvwxyz{|}~€‚ƒ„…†‡ˆ‰Š‹ŒŽ‘’“”•–—˜™š›œžŸ Ą˘Ł¤ĽŚ§¨ŠŞŤŹ­ŽŻ°ą˛ł´ľśˇ¸šşťź˝žżŔÁÂĂÄĹĆÇČÉĘËĚÍÎĎĐŃŇÓÔŐÖ×ŘŮÚŰÜÝŢßŕáâăäĺćçčéęëěíîďđńňóôőö÷řůúűüýţ˙      !"#$%&'()*+,-./0123456789:;<=>?@ţ˙˙˙BCDEFGHţ˙˙˙JKLMNOPQRSTUVWXYZ[\]^_`abcdefghijklmnopqrstuvwxyz{|}~€‚ƒ„…†‡ˆ‰Š‹ŒŽ‘’“”•–—˜™š›œžŸ Ą˘Ł¤ĽŚ§¨ŠŞŤŹ­ŽŻ°ą˛łţ˙˙˙ľśˇ¸šşťţ˙˙˙˝žżŔÁÂĂţ˙˙˙ý˙˙˙ý˙˙˙ý˙˙˙ý˙˙˙Éţ˙˙˙ţ˙˙˙ţ˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙Root Entry˙˙˙˙˙˙˙˙ ŔFŕH“KéÉË€Data ˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙A1Table˙˙˙˙IúÔWordDocument˙˙˙˙;€SummaryInformation(˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙´DocumentSummaryInformation8˙˙˙˙˙˙˙˙źCompObj˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙k˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙ţ˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙˙ţ˙ ˙˙˙˙ ŔFDokument Microsoft Worda MSWordDocWord.Document.8ô9˛q