ࡱ> `bjbj.TSJJJJJJJ^FFFFbd^5/5151515151515$6h 9|U5QJpppU5JJ5p1p1p1p( JJ/5p1p/5p1p13JJ3 0vF*345053,90939J3,>,p1<$`U5U5Z15pppp^^^D^^^^^^JJJJJJ INDOLENTNI LIMFOMI DEFINICIJA Indolentni limfomi su limfomi koji sporo napreduju i s kojima bolesnik mo~e ~ivjeti godinama, nekada i bez lije enja. Kao ni agresivni, tako niti indolentni limfomi nisu jedna bolest, ve niz nozoloakih entiteta od kojih su naj eai nabrojani na kraju ovog poglavlja. U naaim krajevima su skoro isklju ivo B stani nog porijekla, osim ko~nih koji mogu biti i T stani nog porijekla. Obzirom da su etiologija i patogeneza, klini ka slika, dijagnostika, diferencijalna dijagnoza i lije enje veine indolentnih NHL sli ni, navedeni su zajedno. Posebnosti pojedinih entiteta navedene su u odjeljcima u kojima se o njima govori. EPIDEMIOLOGIJA Oko polovice svih limfoma su indolentni. U estalost im je u sli nom porastu kao i u estalost agresivnih NHL. Tijekom 20 godina je u najrazvijenijim zemljama doalo do porasta broja novodijagnosticiranih bolesnika s oko 2,5 na preko 7,5 slu ajeva na 100.000 stanovnika godianje. ini se da se unazad 2-3 godine incidencija stabilizirala na 7,5-10 novih slu ajeva na 100.000 stanovnika. Iako za Hrvatsku nemamo preciznih podataka, procjenjujemo da se godianje dijagnosticira 3,5-5 novih bolesnika na 100.000 stanovnika. Indolentni limfomi se u odraslih javljaju u svakoj ~ivotnoj dobi, no eai su u starijih, medijan pojavnosti je oko 65 godina. Nema velike razlike u u estalosti meu spolovima. ETIOLOGIJA I PATOGENEZA Indolentni limfomi, kao i ostale zloudne bolesti, nastaju kao posljedica ste enih genetskih poremeaja. Razli ite vrste limfoma razlikuju se po specifi nim genetskim promjenama. Kao i kod agresivnih limfoma, ovi poremeaji nastaju zbog pogreaaka stani ne maainerije koja kontrolira prestrojavanje imunoglobulinskih gena, odnosno gena za T stani ni receptor ili promjenu klase imunoglobulina. Nastanku tumora doprinose izlo~enost genotoksi nim tvarima (npr. citostaticima, benzenu) i ionizirajuem zra enju, trajna antigena stimulacija (npr. kroni ne virusne infekcije poput HCV, kroni ne bakterijske infekcije poput H. pylori), priroene greake u mehanizmima popravka oateenja DNK i imunodeficijencije T stani nog sustava. Kod potonjih veina tumora nastaje uslijed nemogunosti organizma da uspjeano suzbije kroni nu infekciju B limfotropnim onkogenim DNK virusima poput EBV-a. KLINI KA SLIKA Za razliku od agresivnih, indolentni limfomi su prave kroni ne bolesti. Bolesnik mo~e dugo ~ivjeti s aktivnom boleau. Tijek je obi no karakteriziran opetovanim odgovorima na lije enje koji postupno postaju sve krai. Naj eai uzroci smrti su infekcije i progresija limfoma. ini se da je poveana u estalost pojave drugih tumora, a zna ajan dio bolesnika umre od neke druge, neovisne bolesti. Indolentni limfomi se mogu transformirati u agresivne, naj eae B-velikostani ni. Na elno se indolentni NHL prezentiraju na isti na in kao i druge vrste limfoma. Iako postoje kvantitativne razlike, na temelju njih nije mogue pouzdano razlu iti radi li se o indolentnom NHL, agresivnom NHL ili Hodgkinovoj bolesti. Zbog indolentnog tijeka, nedostatka opih simptoma, a vjerojatno i bioloakih zna ajka bolesti, indolentni limfomi, osim MALT-oma (vidi dalje) se rijetko dijagnosticiraju u lokaliziranoj fazi. Naprotiv, u asu dijagnoze esto je zahvaena i koatana sr~. Simptomi i znakovi uzrokovani tumorskom masom Indolentni limfomi se obi no prezentiraju poveanjem perifernih limfnih vorova, naj eae na vratu. To poveanje nerijetko traje du~e vremena, ponekad s epizodama spontanog smanjivanja i ponovnog porasta. Ekstranodalni limfomi se prezentiraju tumorima ekstralimfati kih organa, na primjer ~eluca ili suznih ~lijezda. Simptomi i znakovi uzrokovani oateenjem normalne hematopoeze i imunosti Tumori limfocitne loze mogu suprimirati normalnu hematopoezu, bilo uslijed infiltracije koatane sr~i, bilo paraneoplasti ki. Naj eae se javlja anemija tipa kroni ne upalne bolesti. Indolentni NHL, eae nego agresivni, oateuju imunoloaki sustav. To se o ituje poveanom sklonoau infekcijama i autoimunim bolestima. Karakteristi ni su pojave herpes zostera, odnosno autoimune hemoliti ke anemije i imunotrombocitopenije. Opi simptomi i znakovi Za razliku od agresivnih NHL i Hodgkinove bolesti, B simptomi (vruica, nono znojenje, gubitak na te~ini, svrbe~) u novodijagnosticiranih indolentnih NHL nisu esti. DIFERENCIJALNA DIJAGNOZA Najva~nija diferencijalna dijagnoza je prema agresivnim NHL i sekundarnom, reaktivnom, obi no upalnom poveanju limfnih vorova. U oba slu aja od klju ne je va~nosti da biopsiju vora analizira iskusan hematopatolog kako bi se mogunost greake svela na najmanju moguu mjeru. Drugi tumori, karcinomi ili sarkomi, se obi no histoloaki lako razlikuju od indolentnih NHL. DIJAGNOSTI KI POSTUPAK Dijagnosti ka obrada bolesnika s indolentnim NHL sli na je onoj kod drugih vrsta limfoma (vidi ranije). Jedino treba imati na umu da u bolesnika, koje se ne planira lije iti sa ciljem izlije enja, nije nu~no potpuno odreivanje proairenosti bolesti. Kada lije nik posumnja da se u bolesnika radi o limfomu, treba u initi citoloaku punkciju poveanog vora. Ako nalaz govori za limfom, bolesnika se upuuje hematologu radi daljnje obrade i lije enja. Dijagnozu indolentnog limfoma postavlja hematopatolog na temelju histoloake i imunohistokemijske analize biopsije vora ili drugog zahvaenog organa te klini kih podataka. Radi odreivanja proairenosti bolesti potrebno je u initi klini ki pregled, CT toraksa, abdomena i zdjelice te biopsiju kosti. Osim u folikularnom limfomu, koji redovito nakuplja fluorodeoksiglukozu (FDG), pozitronska emisijska tomografija (PET) je manje pouzdana za procjenu proairenosti bolesti nego u agresivnih NHL i Hodgkinovoj bolesti, vjerojatno zbog sporijeg metabolizma tumorskih stanica. PET je pogotovo nepouzdan za procjenu zahvaenosti koatane sr~i. Kao i u agresivnim, tako je i u indolentnim NHL meunarodni prognosti ki indeks od prognosti ke va~nosti. Stoga treba prije po etka lije enja procijeniti ope stanje bolesnika i odrediti LDH koji nam mo~e poslu~iti i kao tumorski biljeg za praenje aktivnosti bolesti i odgovora na lije enje. Ako bolesnike starije od 65 godina ili s anamnezom sr ane bolesti, planiramo agresivno lije iti, treba im ultrazvu no ili radioizotopski odrediti ejekcijsku frakciju lijeve klijetke. Bolesnike, u kojih je zna ajnije sni~ena, ne mo~e se, zbog kardiotoksi nosti doksorubicina i intenzivne kemoradioterapije, lije iti CHOP-om niti transplantirati. LIJE ENJE U lije enju indolentnih limfoma koriste se kemoterapija, zra enje, imunoterapija, transplantacija vlastitih mati nih krvotvornih stanica (tzv. autotransplantacija), transplantacija alogeni nih mati nih krvotvornih stanica (alotransplantacija) i radioimunoterapija (primjena monoklonskih protutijela koja na sebi imaju vezane radioaktivne izotope). Prve tri metode su rutinske, dok su uloge transplantacije i radioimunoterapije joa dvojbene. Indolentni limfomi dobro reagiraju na kemoterapiju. Zato postoje brojne citostatske terapijske sheme od kojih su one, koje se u nas naj eae koriste, navedene u tablici 1. Na elno, intenzivnijom kemoterapijom se produ~uje trajanje remisije (vrijeme bez znakova bolesti), ali ne i pre~ivljavanje. Indolentni limfomi su vrlo radiosenzitivni i dobro reagiraju na zra enje. Ovisno o indikaciji, koriste se doze zra enja od 30 do 40 Gy, a zra i se obi no samo podru je zahvaeno boleau (na pr. desna strana vrata) ili ak samo zahvaeni vor. Prvi na in zra enja zove se zra enje zahvaenog polja, a potonji zra enje patoloakog polja. Monoklonsko protutijelo rituksimab je djelotvorno u lije enju indolentnih B-limfoma, bilo kao monoterapija ili u kombinaciji s kemoterapijom. Bolesnici lije eni kombinacijom kemoterapije i rituksimaba, u usporedbi s onima lije enima samo kemoterapijom, bolje odgovaraju na lije enje i du~e ~ive. Kombinacija ne dovodi do zna ajnijeg poveanja u estalosti opasnih nuspojava lije enja. Zbog toga se danas rituksimab redovito kombinira s kemoterapijom u lije enju bolesnika s B-indolentnim NHL. Proaireni indolentni B-NHL Uvod Proaireni indolentni limfomi su kroni na bolest koju nije mogue izlije iti standardnom kemoradioterapijom. Bolesnik mo~e imati dobru kvalitetu ~ivota uz aktivnu bolest. Stoga je cilj terapije naj eae palijativan  kontrola simptoma pa, pogotovo u starijih osoba, treba paziti da lije enje ne bude gore od bolesti. Zapo injanje terapije odmah pri dijagnozi ne poboljaava pre~ivljavanje bolesnika. Oko 15% bolesnika umre od drugih bolesti bez da im ikada zatreba lije enje NHL. Terapiju treba zapo eti ako bolesnik ima simptome uzrokovane boleau, veliku tumorsku masu, brz porast tumorske mase ili ako tumor suprimira normalnu hematopoezu, odnosno imunopoezu. Po etno lije enje Lije enje se obi no zapo inje kombinacijom rituksimaba i CHOP kemoterapije (R-CHOP) u mlaih, odnosno rituksimaba i COP-a (R-COP) ili rituksimaba, klorambucila i glukokortikoida u starijih. Nakon 3-4 ciklusa terapije treba u initi reevaluaciju, tj. ponoviti pretrage za odreivanje proairenosti bolesti koje su prije po etka lije enja bile pozitivne. Ako je postignuta najmanje parcijalna remisija (PR), smatra se da je bolesnik odgovorio na lije enje i nastavlja se joa s 3-4 ciklusa terapije. Nakon toga se, ako je potrebno, ponavlja reevaluacija. Ako je bolesnik u kompletnoj remisiji (KR), lije enje se obi no prekida. Bolesnicima u PR mogu se ozra iti podru ja koja nisu u KR (vidi dalje). Na R-CHOP povoljno odgovara preko 90% bolesnika, a prosje no trajanje remisije je preko 5 godina. Na R-COP povoljno odgovara oko 80% bolesnika, a prosje no trajanje remisije je oko 3 godine. Kod bolesnika koji su prije po etka lije enja imali pojedina ne vorove vee od 5 cm (masivna bolest ili engleski bulky disease), zra enje tih podru ja u dozi od 30 do 36 Gy nakon zavraetka kemoterapije produ~uje trajanje remisije, ali ne i pre~ivljavanje. Radioterapija se takoer koristi kod bolesnika u PR kod kojih je nakon zavraetka imunokemoterapije doalo do regresije skoro svih vorova, no jedan ili dva su ostali poveani. U takvoj situaciji ima smisla ozra iti te rezidualne vorove. Lije enje ponovne pojave bolesti Pristup lije enju nakon ponovne pojave bolesti razlikuje se ovisno o dobi bolesnika. U starijih bolesnika koji su bili u remisiji du~e od godinu dana, ima smisla ponoviti istu terapiju. Ako na nju ne reagiraju ili je remisija trajala krae od godine dana, obi no se lije enje provodi neato agresivnijom kemoterapijskom shemom u kombinaciji s rituksimabom. Na primjer, bolesnici lije eni rituksimabom, klorambucilom i glukortikoidima mogu se lije iti R-COP-om, a oni, koji su ve primili R-COP, R-CHOP-om. U bolesnika, k(> > @ t!!R$$$$:(l()),,-.077777788V8888<9:::FG[fllmmmmoVpss{{{{{{|𴻭hd hwH* hPkhPk hPk5UhPk%hgCOJQJ\aJmHnHsHtHhw hgC5(hgC5OJQJ\aJmHnHsHtHhgC hgC\ hgC5\@&(>@:  > @ Jr!t!!!n#P$````P$R$$$T&8(:(j(l()))),,--.5::::>^@BF```h`hFFGGGGHLLLpLrLQbSBWDWWWdillllmmmmooVpXp`od kojih se bolest nakon lije enja po shemi R-CHOP ponovno javila, koriste se kemoterapijske sheme koje sadr~e fludarabin u kombinaciji s rituksimabom. Na ela dijagnosti ke obrade i procjene odgovora na terapiju su ista kao pri po etnom lije enju. U bolesnika u kojih se ponovno postigne remisija, terapija odr~avanja rituksimabom (svaka dva do tri mjeseca tijekom dvije godine) produ~uje trajanje remisije i poveava pre~ivljavanje. U drugoj liniji lije enja mlaih osoba naj eae se koristi kombinacija rituksimaba i kemoterapije temeljene na fludarabinu, npr. R-FND. Bolesnike, koji na tu terapiju odgovore, se obi no upuuje na daljnje lije enje autotransplantacijom koja se provodi na isti na in kao u agresivnih NHL. Ovakav pristup zna ajno produ~uje trajanje remisije, a vjerojatno i pre~ivljavanje, iako dokazi za to nisu posve konzistentni. Proaireni indolentni T limfomi Openito se lije enje indolentnih T limfoma provodi na isti na in kao i B limfoma, samo bez rituksimaba. Lokalizirani indolentni NHL Bolesnike s lokaliziranim indolentnim limfomom u 1. stadiju mo~e se izlije iti zra enjem zahvaenog polja u oko 65% slu ajeva, a u 2. stadiju u oko 50%. Nema dokaza da dodatak kemoterapije prije ili poslije zra enja smanjuje u estalost relapsa. Lije enje autoimunih poremeaja, infekcija i anemije Poseban problem u lije enju bolesnika s indolentnim limfomima predstavljaju autoimuni poremeaji, obi no citopenije. One se lije e na sli an na in kao i primarna autoimuna hemoliti ka anemija ili imunotrombocitopenija. Obi no dobro reagiraju na glukokortikoide. Splenektomija poma~e kod rezistentnih oblika bolesti. Bolesnici s indolentnim limfomima nerijetko imaju poveanu u estalost infekcija zbog imunopareze. Zato bolesnike s vruicom preko 38o C nepoznatog uzroka treba lije iti antibiotski, a one koji su neutropeni ni, poremeenog opeg stanja ili imaju pneumoniju i hospitalizirati. U bolesnika s estim ozbiljnim infekcijama, mo~e se u estalost ovih komplikacija smanjiti redovitom primjenom intravenskih imunoglobulina. Uobi ajena doza je 0,5 g /kg tjelesne te~ine bolesnika svakih 3-4 tjedna. Nema kontraindikacija za primjenu inaktiviranih vakcina. Naprotiv, preporu a se redovito cijepljenje protiv gripe, po mogunosti dvostrukom dozom cjepiva. Fludarabin dovodi do supresije T-stani ne imunosti. Zbog toga se bolesnicima, koji primaju polikemoterapiju temeljenu na fludarabinu, daje kotrimoksazol radi prevencije Pneumocystis carinii pneumonije. Oko dvije treine bolesnike s anemijom kroni ne upalne bolesti izazvane indolentnim limfomom povoljno reagira na lije enje rekombinantnim eritropoetinom u dozi od 150 j/kg sc tri puta tjedno, odnosno 30.000-40.000 j sc jednom tjedno. Na ~alost, zbog skupoe i injenice da ne utje e na ishod lije enja limfoma, se eritropoetin rijetko primjenjuje i u zemljama bogatijima od naae. PROGNOZA Prosje no pre~ivljavanje bolesnika s indolentnim NHL prije otkria rituksimaba, bilo je oko 8 godina. Sada bi trebalo biti du~e. Pojedini tipovi indolentnih NHL razlikuju se po prognozi (vidi dalje), a, kao i kod agresivnih NHL, unutar istog histoloakog tipa, mogue je na temelju meunarodnog prognosti kog indeksa (IPI) (vidi ranije) razvrstati bolesnike u 4 prognosti ke skupine. NOZOLO`KI ENTITETI Limfom malih limfocita (SLL) Predstavlja limfomsku ina icu B-kroni ne limfocitne leukemije (KLL). Bolest je karakterizirana infiltracijom vora ili drugih organa stanicama koje odgovaraju onima u KLL. Na SLL otpada oko 7% svih NHL. Klini ka slika, dijagnostika, diferencijalna dijagnoza i lije enje su iste kao u drugih indolentnih limfoma. SLL spada u limfome ne tako dobre prognoze s petogodianjim pre~ivljavanjem oko 60%, a prosje nim pre~ivljavanjem 6-7 godina. Prognosti ki imbenici odgovaraju onima u KLL. Limfoplazmocitni limfom (LPL) Tumor je graen od stanica koje pokazuju razli ite stupnjeve diferencijacije od malih B limfocita, preko limfoplazmocitoidnih do plazma stanica ato mo~e predstavljati teakou pri citoloakoj dijagnostici. Tumorske stanice izra~avaju B stani ne antigene te obi no IgM, rjee IgG ili IgA, dok su CD5, CD10 i CD23 obi no negativni. U oko 50% bolesnika nalazi se t(9;14)(p13;q23) i mutacije PAX-5 gena. Bolest nije esta, na nju otpada oko 1% svih NHL, a javlja se u starijoj ~ivotnoj dobi. Tumorske stanice mogu lu iti monoklonski IgM i uzrokovati Waldenstroemovu makroglobulinemiju. Lije enje je sli no onom ostalih indolentnih NHL, a hiperviskozni sindrom u sklopu Waldenstroemove makroglobulinemije dobro reagira na plazmafereze. LPL je limfom ne tako dobre prognoze, petogodianje pre~ivljavanje je oko 60%, a prosje no pre~ivljavanje oko 7 godina. Folikularni limfom (FL) Tumor je graen od mjeaavine malih i velikih stanica (centrocita i centroblasta, odnosno zarezanih i nezarezanih stanica centra folikla) koji izra~avaju biljege B stanica, BCL6 i CD10 te obi no BCL2, dok su CD5 i CD3 negativni. Tumorsko tkivo stvara folikule oponaaajui normalnu grau limfnog vora. U veini slu ajeva nalazi se translokacija t(14;18)(q32;q21) koja dovodi do poveane ekspresije antiapoptoti kog proteina BCL2. To je jedini limfom koji ima graduse, tj.stupnjeve zloudnosti. Stupnjevanje se provodi prema broju velikih stanica (centroblasta) u vidnom polju mikroskopa pri velikom poveanju. Postoje tri stupnja. Prva dva spadaju u indolentne, a trei u agresivne limfome ato je va~no za izbor terapije. FL je naj eai indolentni limfom. Na njega otpada oko 30% svih NHL. Spada u limfome dobre prognoze, petogodianje pre~ivljavanje je preko 70%, a prosje no oko 9 godina. Stupanj zloudnosti ne utje e na prognozu. U odreenog broja bolesnika s FL 1. stupnja dolazi do spontane regresije tumora, istina privremene. Obzirom da je u veine bolesnika IPI 0-2, ovaj indeks nije posebno koristan za odreivanje prognoze pa je stvoren poseban tzv, FLIPI (folicular lymphoma international prognostic index) (tablica 2). Limfom marginalne zone (MZL) Tumor je graen od malih do srednje velikih stanica B loze koje mogu izgledati kao mali limfociti, centrociti ili imati monocitoidni izgled. Stanice izra~avaju biljege B loze dok su CD5, CD10 i CD23 negativni. Ova vrsta limfoma se mo~e podijeliti na najmanje tri entiteta: ekstranodalni MZL, nodalni MZL i spleni ki MZL s ili bez viloznih limfocita. Ekstranodalni MZL zovu se i MALTomi (MALT=mucosa associated lymphoid tissue). To su tumori koji nastaju u nelimfati kim organima nakon du~e stimulacije antigenom. Pri dijagnozi su obi no lokalizirani, rijetko dolazi do sustavnog airenja. U oko 60% slu ajeva se nalazi trisomija 3. kromosoma, a u 25-50% t(11;18)(q21;q21). Naj eai su ~elu ani MALTomi koji nastaju uslijed dugotrajne infekcije H. pylori. Bolest, ako nije proairena izvan ~eluca, veinom regredira nakon eradikacije H. pylori infekcije i bez citostatskog lije enja. Jedna od eaih lokalizacija ovog tumora su i adneksa oka. Ekstranodalni MZL ine oko 6% svih NHL. Imaju dobru prognozu, petogodianje pre~ivljavanje je oko 85%. Nodalni MZL, koji nastaju u limfnim vorovima, se morfoloaki i imunoloaki ne razlikuju od ekstranodalnih. Meutim, trisomija 3 i t(11;18) se nalaze rijetko, a prognoza im je loaija. Nodalni MZL ine oko 3% svih NHL i spadaju u skupinu ne tako dobre prognoze s prosje nim pre~ivljavanjem od oko 7 godina. Spleni ki MZL je primarni limfom slezene. Na membrani limfomskih stanica mogu se nalaziti produljci. U oko 40% slu ajeva nalaze se delecije podru ja 7q21-32. Trisomija 3 je rijetka, a t(11;18) se ne nalazi. Bolesnici se obi no javljaju lije niku zbog poveanja slezene i limfocitoze. Diferencijalno-dijagnosti ki u obzir dolazi leukemija vlasastih stanica (HCL) i KLL. Od HCL se razlikuje po tome ato su TRAP (vidi odjeljak o HCL) i biljezi vlasastih stanica negativni. Od KLL se razlikuje po tome ato ne izra~ava CD5 ni CD23, obi no ne uzrokuje zna ajniju limfadenopatiju niti masivno infiltrira koatanu sr~. Bolest je rijetka, vrlo indolentnog toka, nije osobito kemosenzitivna, no vrlo dobro odgovara na splenektomiju usprkos infiltraciji koatane sr~i. Opisane su regresije spleni kog MZL nakon izlije enja HCV infekcije. Mycosis fungoides Mycosis funogides je naj eai indolentni ko~ni limfom. Tumorske stanice obi no imaju cerebriformne jezgre i pomoni ki imunofenotip (CD3+, CD4+, CD8-). Bolest se isprva prezentira ko~nim promjenama koje progrediraju od stadija makule preko plaka do gljivolikih tumora po emu je dobila i ime. U fazi dok je lokalizirana u ko~i lije i se zra enjem ultraljubi astim A zrakama s ili bez psoralena (PUVA), zra enjem X zrakama ili elektronima, lokalnom primjenom citostatika i fototerapijom (ekstrakorporealnim zra enjem krvi). Kad se proairi izvan ko~e, lije i se kao i ostali indolentni limfomi, naravno bez dodatka rituksimaba. Ko~ni oblici bolesti obi no isprva dobro reagiraju na lokalnu terapiju, dok sustavna bolest slabo reagira na lije enje. LITERATURA 1. Jaffe ES, Harris NL, Stein H, Vardiman JW, ur. WHO classification of tumours. Tumours of the haematopoietic and lymphoid tissues. Lyon: IARC press; 2001. 2.Hiddemann W, Kneba M, Dreyling M i sur. Frontline therapy with rituximab added to the combination of cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone (CHOP) significantly improves the outcome for patients with advanced-stage follicular lymphoma compared with therapy with CHOP alone: results of a prospective randomized study of the German Low-Grade Lymphoma Study Group. Blood 2005; 106:3725-32. 3.Marcus R, Imrie K, Belch A i sur. CVP chemotherapy plus rituximab compared with CVP as first-line treatment for advanced follicular lymphoma. Blood 2005; 105:1417-23. TABLICA 1 Kemoterapijske sheme uobi ajene za lije enje indolentnih NHL ShemaLijekoviDozaRazmak izmeu ciklusaPaul Erlich (modificirani Knospe)klorambucil prednizon ili sli no20 mg/dan p.o. 7 dana 50-100 mg/dan 7 dana (iv ili p.o.)4 tjednaCOPciklofosfamid vinkristin prednizon ili sli no750 mg/m2 iv 2 mg iv 50-100 mg/dan 5 dana3 tjednaCHOPCOP + doksorubicin 50 mg/m2 iv3 tjednaFNDfludarabin mitoksantron deksametazon25 mg/m2/dan iv 3 dana 10 mg/m2 iv 20 mg/dan iv 4 dana4 tjednaFCfludarabin ciklofosfamid25 mg/m2/dan iv 3 dana 750 mg iv4 tjedna p.o. = per os iv = intravenski Lijekovi za koje nije naveden broj dana daju se u svakom ciklusu jednokratno.. TABLICA 2 Meunarodni prognosti ki indeks za folikularne limfome (FLIPI) Dob > 60 godina Stadij > 2 Hemoglobin < 120 g/l Broj zahvaenih regija > 4 LDH > gornje granice normale Svaki navedeni parametar vrijedi 1 bod. 0-1 niski rizik 2 srednji rizik 3-5 visoki rizik Xprtyn|p|||ȇЊҊ.xtv`Ҋt@Bޥpʦ̦ *Ϋҫԫ :<"v.jlnpûyhgCH*mHsHhdmHsHhdhdmHsHhdhgCmHsHhgC5\mHsHhgCmHsHhgCmH sH hgCmHsHhPkmHsHhgCmH sH  hPkhPk hPkhgChd hgC6]hgC hgC\ hgC5\hPk/rޜ@ܥޥ̫Ϋ: ".@Jv $$Ifa$gdPkvxز.Xtkeeeeeee\ $$Ifa$$Ifkd$$Ifl\P  $  064 la ³@Rkeeeeeee\ $$Ifa$$Ifkd$$Ifl\P  $  064 la RT^jkeeeee\ $$Ifa$$Ifkd$$Ifl\P  $  064 laBDεеTVĶֶŽв hPkhPkhPkhWEhgCmHsHhWEmHsHhWEhWEmHsHhWEhdmHsHhdmHsHhdhdmHsHhgCmHsHhgCH*mHsHд4Ltkeeeeeee\ $$Ifa$$IfkdC$$Ifl\P  $  064 la keeeee\ $$Ifa$$Ifkd$$Ifl\P  $  064 la4V·kiiiiii\\\ ~^`~gdPkkd$$Ifl\P  $  064 la "\^θ ~^`~gdPk,1h. A!"#$% $$If!vh5 5$ 5 5#v #v$ #v #v:V l065 5$ 5 54$$If!vh5 5$ 5 5#v #v$ #v #v:V l065 5$ 5 54$$If!vh5 5$ 5 5#v #v$ #v #v:V l065 5$ 5 54$$If!vh5 5$ 5 5#v #v$ #v #v:V l065 5$ 5 54$$If!vh5 5$ 5 5#v #v$ #v #v:V l065 5$ 5 54$$If!vh5 5$ 5 5#v #v$ #v #v:V l065 5$ 5 54@@@ NormalCJ_HaJmHsHtHN@N Naslov 4$@&5OJQJaJmH sH tH >A> Zadani font odlomkaZi@Z Obi na tablica :V 44 la .k. Bez popisa NC@N Uvu eno tijelo teksta h`hTS VWop ()rs*56jkABLM/~kl$"&"8"9"$%''''}+- -?-@-----....50355 5 566666678888V::<<3<4<=?AA#A$AB:EkFIIIILLLLOMNOOOOOOOOPPP*P7PLPbPwPPPPPPPPPPPPPPQ QQQ#Q$Q(Q3Q@QMQeQqQQQQQQQQQQQQQQFRRRRRRRRR"S2SBSSSVS0000000800000000080000000000000000000000800j0j0j0j0j0j0j0j0j0j0j0j0j0j0j0j0j0j0j0j0j0j0j0j0j0j0j0j0j0j0j0j0j0j0j0j0j0j0j0j0j0j0j0j0j0j0j0j0j0j0j0j0j0j0j0j0j0j0j0j0j0j0j0j0j0j0j0j0j0j0j0j0j0j0j0j0j0j0j0j0j0j0j0j0j0j0j0j 0j 0j 0j 0j 0j0j 0j0j 0j0j0j 0j 0j 0j 0j0j0j 0j0j0j 0j 0j 0j 0j0j 0j0j 0j 0j 0j 0j0j0j 0j0j0j 0j 0j 0j 0j0j 0j0j 0j 0j 0j0j000j000000000000OMVSK00  00.^cP$FXpvR/12]_`abdefg0Af }BflC4CfyDfy&1LLVS&1LLVS9*urn:schemas-microsoft-com:office:smarttagsplace8*urn:schemas-microsoft-com:office:smarttagsCityC*urn:schemas-microsoft-com:office:smarttagsmetricconverter @ 0,5 g5 cm ProductID+tFGu=Ti'xVWn{8?4aH d  x  ! & - ( M o v w 3rzU_pqjk<G]do|BIy4?bpzel ,>BT_k:AJY~;F m!!"""B"C"V"~""""$$$ %% %!%C%$&)&*&1&'')&)G)S)U)b)e)t):*D*R*c**++/+0+D+F+m+++++U,i,,,,,----7->-e-l------6.>.G.I.Z.../q//////0A0001W11122223%333>3E3R3c3o3p3w33344442444^4`44444&5?5P5^555555666688889999::O:P:V:W:::;;<<3<5<<< ====:>U>> ?f@h@AA#A%AAABB:E;EkFlFFFFFFFGG GGH$HmHrHuHyHH=IYIZIjIIIIIIIIIIJJ'J1J2J>JJJJJJJJJ;KDKKKKKL L L+LLLLLLLLLLLLMM MMMM M%M-M.M5M7M;MQMZM[M\M^MXNYNNNOOOOOOOOOOPPPP)P*PKPLPWPXPYP[PwPxPPPPPPPPP QQ#Q$QUQVQcQeQmQnQpQqQQQQQQQQQQQ6R7RBRGRRVS UWnp ')qs)*46ik~@BKM./}~jl#"&"7"9"$$%%''''|+}+- ->-A-----....40603355 55666666778888U:W:::<<2<5<==??AA"A%ABB9E;EjFlFIIIILLLLNMOMyMN OOOOOOOOOOPPPP)P*P6P7PKPLPaPbPvPwPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPQ QQQQ"Q$Q'Q(Q2Q3Q?Q@QLQMQdQeQpQqQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQERGRRRRRRRRRRRRR!S"S1S2SASBSRSVS k -?-LL7MyMNNxOOOOOOwPPPP@QLQeQqQVS7RBRVS6C{c^`o()^`.pLp^p`L.@ @ ^@ `.^`.L^`L.^`.^`.PLP^P`L.6C{PkgCwdWEc.LOMOOOOPP*PLPPPPPPPPPP QQ#Q$Q(QMQQQQQQQQQVS@CRCRCRCRL")TSPP(P8P>PLPfUnknownGz Times New Roman5Symbol3& z Arial"q&.o F*o F*!r4d*S*S+ 2aHX(?w2Indolentni limfomi Dr. Igor Auer igor.aurer Oh+'0   @ L Xdlt|Indolentni limfomiDr. Igor AuerNormal igor.aurer5Microsoft Office Word@m@*@vo F՜.+,0 hp|  **S Indolentni limfomi Naslov  !"#$%&'()*+,-./0123456789:;<=>?@ABCDEFGHIJKLMNOPQRSTUVWXYZ[\]^_`abcdefghjklmnoprstuvwxyz{|}~Root Entry F Data i1Tableq9WordDocument.SummaryInformation(DocumentSummaryInformation8CompObjs  F!Microsoft Office Wordov dokument MSWordDocWord.Document.89q