╨╧рб▒с>■  SU■   R                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                ье┴9 Ё┐ЎTbjbj¤╧¤╧"dЯеЯе┬(      lвввввввNк к к к ╢ ,N'╢ю ю ю ю ю ю ю ю ■$▌ ¤Ф$╜вю ю ю ю ю $`ввю ю с```ю вю вю ■`ю ■`Ю`■вв■ю т `дcчSє╞N\ к ▄■■ў0'■СъvС■`╢X@вввв┘ESENCIJALNA TROMBOCITEMIJA Igor Aurer DEFINICIJA Esencijalna trombocitemija (ET) je mijeloproliferativna bolest karakterizirana prekomjernim stvaranje trombocita. Sinonimi za ET su idiopatska trombocitemija i primarna hemoragijska trombocitemija. EPIDEMIOLOGIJA U starijoj literaturi se navodi da je ET najrjea mijeloproliferativna bolest, no to nije to no. Bolest se dijagnosticira puno eae otkad se trombociti broje rutinski tijekom odreivanje krvne slike automatskim broja ima i sada je to jedna od naj eaih mijeloproliferativnih bolesti. ET se obi no javlja u aestom i sedmom desetljeu ~ivota, u oba spola podjednako. ETIOLOGIJA I PATOGENEZA Etiologija bolesti nije poznata. Bolest nije posljedica prekomjernog lu enja niti osjetljivosti krvnih stanica na trombopoetin. Stanice trombocitne, granulocitne i eritrocitne loze pripadaju istom klonu u veine, ali ne svih bolesnika. Limfociti su u pravilu poliklonski. U oko polovice bolesnika se nalazi ista mutacija JAK-2 gena kao u policitemiji rubri veri (PRV). KLINI KA SLIKA Bolesnik se obi no javlja hematologu jer je pri odreivanju krvne slike, naj eae iz razloga koji s tim nemaju veze, naen povean broj trombocita. Krvarenje je danas vrlo rijedak po etni simptom bolesti. Status bolesnika je u pravilu bez osobitosti, rjee se nalazi lagana splenomegalija. U krvnoj slici se nalazi trombocitoza, mo~e postojati i leukocitoza na ra un granulocitoze, dok je CKS normalna. Naj eae komplikacije bolesti su arterijske tromboembolije koje se manifestiraju cerebrovaskularnim i koronarnim simptomima. Venske tromboembolije su neato rjee. Mo~e se javiti eritromelalgija (vidi odjeljak o PRV). U bolesnika s izrazitim poviaenjem broja trombocita (preko 1500 x 109/l) dolazi do paradoksalne sklonosti krvarenju koja mo~e biti poja ana davanjem acetilsalicilne kiseline ili nesteroidnih antireumatika. Bolesnici obi no krvare u ko~u ili vidljive sluznice ato, iako ponekad izgleda dramati no, u velikoj veini slu ajeva nije opasno. U nelije enih ~ena s ET poveana je u estalost spontanih poba aja u prvom tromjeseju trudnoe. To se tuma i stvaranjem tromba u malim krvnim ~ilama posteljice. Manji dio bolesnika koji su isprva shvaeni kao ET s vremenom razviju PRV ili idiopatsku mijelofibrozu. Nije jasno je li to prirodan tijek bolesti ili posljedica nedovoljno preciznih dijagnosti kih kriterija. Transformacija u akutnu leukemiju je rijetka, ali se dogaa. DIFERENCIJALNA DIJAGNOZA Diferencijalna dijagnoza trombocitoze, osim mijeloproliferativnih bolesti: ET, policitemije rubre vere (PRV), kroni ne mijeloi ne leukemije (KML) i rane (prefibrotske) faze kroni ne idiopatske mijelofibroze (IM), uklju uje upalna stanja, tumore, sideropeniju i hemoliti ke anemije (tablica 1). Prolaznu trombocitozu mogu uzrokovati splenektomija i akutno krvarenje. Stres i druga stanja s poja anim tonusom simpatikusa dovode do blage trombocitoze koja samo izuzetno prelazi 600 x 109/l. DIJAGNOSTI KI POSTUPAK Ukoliko je trombocitoza jedini poremeaj, dijagnosti koj obradi treba prii tek ako su vrijednosti preko 600 x 109/l (tablica 1). Broj trombocita nije pouzdan diferencijalno-dijagnosti ki pokazatelj, no ato je vei, to je vea vjerojatnost da se radi o primarnoj, a ne sekundarnoj trombocitozi. Kao i uvijek kada je rije  o hematoloakim poremeajima, potrebno je u initi kompletnu krvnu sliku s mikroskopskim pregledom krvnog razmaza. U ET se tipi no nalaze trombociti razli itog oblika i veli ine. Broj leukocita mo~e biti povean na ra un zrelih stanica granulocitne loze. Poveana koncentracija hemoglobina ili hematokrit ukazuju da se radi o PRV, a ne ET. Bolesnici sa sekundarnom trombocitozom obi no imaju simptome i znakove osnovne bolesti. U onih koji to nemaju, treba odrediti Fe i TIBC da bi se isklju ila sideropenija. Ako je taj nalaz uredan, potrebno je RT-PCR-om odrediti imaju li mutiran JAK-2 gen. Pozitivan nalaz je dijagnosti ki za mijeloproliferativnu bolest. Dijagnozu ET bez JAK-2 mutacije ne mo~e se postaviti u bolesnika sa simptomima upale, sideropenijom, poznatom malignom bolesti, nakon kirurakog zahvata, veeg stresa ili krvarenja. U toj situaciji treba lije iti osnovnu bolest odnosno stanje, a dijagnosti ku obradu trombocitoze odgoditi za kasnije. Budui da je morbiditet i mortalitet ET mali, ovakav pristup ne ugro~ava bolesnika. U bolesnika kod kojih nije o igledan uzrok sekundarne trombocitoze, a JAK-2 nije mutiran, potrebno je odrediti broj retikulocita (hemoliti ka anemija) i antinuklearni faktor (autoimune upalne bolesti). U slu aju nejasnih ili patoloakih nalaza, potrebno je ove pretrage na odgovarajui na in dopuniti. Takoer je dobro, pogotovo u starijih, u initi obradu uobi ajenu pri sumnji na okultnu neoplazmu: pregled ko~e i vidljivih sluznica, RTG srca i plua, UZV trbuha, gastroskopiju ili RTG ~eluca, kolonoskopiju, u ~ena ginekoloaki pregled s Papa testom i mamografiju, a u muakaraca PSA, digitorektalni pregled i palpaciju testisa. Biopsija koatane sr~i te histoloaka, citoloaka, citogenetska i molekulska analiza dobivenog uzorka indiciran je u bolesnika kod kojih je isklju ena sekundarna trombocitoza. Za ET govori povean broj megakariocita od kojih su neki pomalo neobi nog izgleda. Citogenetski nalaz t(9;22), odnosno molekulski nalaz BCR-ABL prijepisa u koatanoj sr~i dijagnosti ki je za KML. U po etnoj fazi IM nalaze se u koatanoj sr~i izrazito atipi ni megakariociti, a kasnije i fibroza. LIJE ENJE Kao i kod PRV, lije enje ET mo~e se podijeliti na citoredukcijsko i antiagregacijsko (tablica 2). Mialjenja o tome pri kojem broju trombocita je potrebna citoreduktivna terapija se jako razlikuju. Patoloaka krvarenja su opeprihvaena indikacija za citoredukciju. Ona se javljaju tek kada trombociti prijeu 1000 x 109/l, a u mlaih osoba i viae. Prema tome, vjerojatno nema smisla zapo injati ovu vrstu lije enja dok trombociti ne prijeu 1000, odnosno u mladih 1500 x 109/l. Druga indikacija za uvoenje citoreduktivnog lije enja je pojava simptoma uzrokovanih vaskularnim komplikacijama usprkos antiagregacijskoj terapiji. Cilj citoreduktivnog lije enja je smanjiti broj trombocita ispod 450-600 x 109/l, bez da se pri tom javi zna ajnija leukopenija (< 3,0 x 109/l) ili anemija (koncentracija hemoglobina < 100 g/l). Za citoredukciju se naj eae koristi hidroksiurea, rjee interferon alfa i anagrelid. Uobi ajena po etna doza lijeka je 3x500 mg p.o, a treba je titrirati prema krvnoj slici. O rizicima lije enja hidroksiureom vidi odjeljak o PRV. Zbog potencijalne teratogenosti preporu a se u bolesnika oba spola lijek obustaviti najmanje tri mjeseca pred za ee. Interferon alfa je indiciran u trudnica, osoba koje ne podnose hidroksiureu i onih koji ~ele potomstvo dok su na terapiji. Po etna doza je 3.000.000 j sc tri puta tjedno i titrira se prema krvnoj slici. Interferon je skuplji, mora se primjenjivati parenteralno, a ima i viae akutnih nuspojava od hidroksiuree. Anagrelid je noviji lijek koji smanjuje stvaranje trombocita inhibirajui terminalnu diferencijaciju megakariocita. Nije citostatik, uzima se na usta i ima viae nuspojava od hidroksiuree. Indiciran je u bolesnika koji ne reagiraju ili ne podnose hidroksiureu, odnosno interferon. Busulfan i druge alkilirajue citostatike ne treba koristiti zbog nuspojava. Acetilsalicilna kiselina (ASK) najva~niji je lijek u lije enju ET. U dozi od oko 100 mg dnevno smanjuje u estalost vaskularnih komplikacija i eritromelalgi ne simptome. Treba je davati bolesnicima s ET koji za to nemaju kontraindikacija, a ne primaju anagrelid jer kombinacija ova dva lijeka poveava u estalost krvarenja i, paradoksalno, tranzitornih ishemijskih ataka. Trudnicama s ET kod kojih usprkos lije enju interferonom i ASK-om doe do zastoja u rastu ploda ili su prethodne trudnoe zavraile spontanim poba ajem, treba tijekom trudnoe davati niskomolekulski heparin. PROGNOZA U usporedbi s opom populacijom o ekivani ~ivotni vijek bolesnika s pravom ET nije zna ajnije skraen. Mortalitet bolesnika koji ne primaju ASK je 1% godiЪnje, osnovni uzroci smrti su koronarna i cerebrovaskularna bolest. Prognoza mijelofibroze koja se razvila iz ET je ista kao u bolesnika s de novo dijagnosticiranom mijelofibrozom. Bolesnici s transformacijom u akutnu leukemiju vrlo loae reagiraju na lije enje i umiru u roku od nekoliko tjedana do mjeseci. LITERATURA 1.Harrison CN, Campbell PJ, Buck G i sur. Hydroxyurea compared with anagrelide in high risk essential thrombocythemia. N Engl J Med 2005; 353.33-45. 2.Kralovics R, Passamonti F, Buser AS i sur. A gain of function mutation of JAK2 in myeloproliferative disorders. N Engl J Med 2005; 352:1779-90. . TABLICA 1 DIFERENCIJALNA DIJAGNOZA TROMBOCITOZE Trc > 600 SEKUNDARNA TROMBOCITOZA Pretraga Upala infekcija klini ka slika autoimuna bolest klini ka slika, ANF Rak ko~a i vidljive sluznice, gastroskopija, kolonoskopija, RTG plua, UZV trbuha }  ginekolog, mamografija M  PSA, digitorektalno, testisi Sideropenija Fe, TIBC Hemoliti ka anemija Rtc Splenektomija klini ka slika Krvarenje klini ka slika Stres klini ka slika PRIMARNA TROMBOCITOZA KML Ph kromosom, BCR-ABL PRV CKS, JAK-2 IM biopsija koatane sr~i, JAK-2 ET biopsija koatane sr~i, JAK-2 TABLICA 2 LIJE ENJE ESENCIJALNA TROMBOCITOZE Vrsta lije enja Indikacije Lijek Citoredukcija Trc > 1000-1500 x 109/l hidroksiurea krvarenje interferon alfa vaskularne komplikacije unato  ASK anagrelid Antiagregacija uvijek ako nema krvarenja ili acetilsalicilna kontraindikacija ili bolesnik ne prima kiselina (ASK) anagrelid Antikoagulacija Trudnice sa zastojem u rastu ploda niskomolekulski ili spontanim poba ajima heparin NATUKNICE ZA INDEKS Trombocitoza esencijalna Idiopatska trombocitemija vidi esencijalna trombocitoza Primarna hemoragijska trombocitemija vidi esencijalna trombocitoza Granulocitoza esencijalna trombocitoza Leukocitoza esencijalna trombocitoza Cerebrovaskularna bolest trombocitoza Koronarna bolest trombocitoza Koatana sr~ esencijalna trombocitoza Eritromelalgija trombocitoza Acetilsalicilna kiselina trombocitoza Hidroksiurea trombocitoza Interferon alfa trombocitoza Anagrelid Neoplazma (rak) trombocitoza Sideropenija trombocitoza Autoimuna bolest trombocitoza Splenektomija trombocitoza Stres trombocitoza Krvarenje trombocitoza Trudnoa trombocitoza JAK-2 gen mutacija &(Юа╝╛в0д0╪1┌1ж3и3"4$4ьLюLЄLЎT∙ЇюЇюЇюЇюЇюЇюЇюЇц▀Ї aJmHsHH*aJmHsH H*mHsHmHsH 5БmHsH'(34·√  МО╛└д ж ─ ╞ ьBЖвд╓╪ик╪┌¤¤¤¤¤¤¤¤¤¤¤¤¤¤¤¤¤¤¤¤¤¤¤¤¤¤¤¤¤ЎT■┌А%h*..&.(.ь.Т4В<l? AA A"A└D┬D╪D┌DFФFХFЦF╔F╩F╘F╒FЎFўF¤F¤¤¤¤¤¤¤¤¤¤¤¤¤¤¤¤¤¤¤¤¤¤¤¤¤¤¤¤¤¤F4HДHЖH,IbIдIжI┌I▄IJJVJXJТJФJ╚J╩JЎJ°J4K\KжKЁKЇK°KTLVL¤¤¤єээ¤¤¤¤¤¤¤¤¤¤¤¤¤¤¤¤¤¤¤¤¤Др^Др ДрД я^Др`Д яVLXLдLжLMTM╢M╕M#_#`#}#~#Ш#Щ#п#░#╬#т#$,$.$0$^$_$`$Ж$З$╜$▐$%%R%Й%Ч%Ш%▄%&&&2&3&k&l&п&░&┘&┌& &'''('F'G'l'm'К'Л'▒'▓'╠'═'ы'ь'Ў'ў'((/(0(N(O(k(l((А(Ч(Ш(о(п(─(Ш0ААШ0ААШ0ААШ0ААШ0ААШ0ААШ0ААШ0ААШ0ААШ0ААШ0ААШ0ААШ0ААШ0ААШ0ААШ0ААШ0ААШ0ААШ0ААШ0ААШ0ААШ0ААШ0ААШ0ААШ0ААШ0ААЮААШ0ААШ0ААШ0ААШ0ААШ0ААШ0ААШ0ААШ0ААШ0ААШ0ААШ0ААШ0ААШ0ААШ0ААШ0ААШ0ААШ0ААШ0ААШ0ААШ0ААШ0ААШ0ААШ0ААШ0ААШ0ААШ0ААШ0ААШ0ААШ0ААШ0ААШ0ААШ0ААШ0ААШ0ААШ0ААШ0ААШ0ААШ0ААШ0ААШ0ААШ0ААШ0ААШ0ААШ0ААШ0ААШ0ААШ0ААШ0ААШ0ААШ0ААШ0ААШ0ААШ0ААШ0ААШ0ААШ0ААШ0ААШ0ААШ0ААШ0ААШ0ААШ0ААШ0ААШ0ААШ0ААШ0ААШ0ААШ0ААШ0ААШ0ААШ0ААШ0ААШ0ААШ0ААШ0ААШ0ААШ0ААШ0ААШ0ААШ0ААШ0ААШ0ААШ0ААШ0ААШ0ААШ0ААШ0ААШ0ААШ0ААШ0ААШ0ААШ0ААШ0ААШ0ААШ0ААШ0ААШ0ААШ0ААШ0ААШ0ААШ0ААШ0ААШ0ААШ0ААЪ0ААЎT+┌¤FVLQЎT,./01ЎT-@·√  45z{УФгд%'LM┐5╙╒45▐▀Е о 3 4 Д Е И Й Я б   3NVWklМНqШ╩╦<=GH∙·ЖЗ!" FG}АНво╢└╚╤ыёЄdvГ┌ф%d}ЖНЭгеп├рь╦╠&(tuбacdeбвщъЇї+,║╗─┼бг б ╚!═!¤!■!" "*"+"1"2"N"O"v"w"##!#"#=#>#_#`#}#~#Ш#Щ#б#в#п#З$л$м$н$░$╜$└$▐$с$%%Ч%Ш%█%▀%&&&&2&3&k&l&б&в&п&░&┘&┌& &'''('F'G'l'm'К'Л'▒'▓'╠'═'ы'ь'Ў'ў'((/(0(N(O(k(l((А(Ч(Ш(о(п(─(&(24∙√  y{ТФйк╘╒vwД Ж Ю а З Й Я б єЇgh;=FHйк|}tuщъ╣╗├┼У Х Я б 5!6!╟!╩!╠!═!№!■!" ")"+"0"2"M"O"u"w"╔"╩"ф"х"## #"#<#>#^#`#|#~#Ч#Щ#о#░#═#╬#с#т#$$+$1$]$`$Е$З$╝$└$▌$с$%%Q%R%И%Й%Ц%Ш%█%▀%&&&&1&3&j&l&о&░&╪&┌&■&'&'('E'G'k'm'Й'Л'░'▓'╦'═'ъ'ь'ї'ў'((.(0(M(O(j(l(~(А(Ц(Ш(н(п(┴(─(H Е Ж а Й б Х Я и!╚!░#╬#с$%Ш(о(п(┴(─(   Dr. Igor AuerБC:\Documents and Settings\Administrator\Application Data\Microsoft\Word\AutomatskiOporavak spremanje ESENCIJALNA TROMBOCITOZA.asd Dr. Igor Auer-E:\radovi\knjige\ESENCIJALNA TROMBOCITOZA.doc @А╦'╦'d1Р││╦'╦'╕44 44444 4!4"4#4%4&G'G(┬(P@PPP*P.P4PД@PDPМ@PHPJPNPа@PRPT  Unknown            GРюЗz А Times New Roman5РАSymbol3&Рю Зz А Arial"qМЁ╨haФкfwЪкЖ №"H№"H!Ёе└┤┤Аr0((-3ГЁ▀▀HP  ESENCIJALNA TROMBOCITOZAZdravko Lackovi Dr. Igor Auer■ рЕЯЄ∙OhлС+'│┘0|ИР┤└▄ш°  8 D P\dltтESENCIJALNA TROMBOCITOZA0SENZdravko LackoviцOCIdraNormal Dr. Igor Aueriц3. Microsoft Word 9.0I@H'н@▐b▒╩Є╞@bqрSє╞№"■ ╒═╒Ь.УЧ+,∙о0L hpФЬдм ┤╝─╠ ╘ тMedicinski fakultet, ZagrebH(┐ ESENCIJALNA TROMBOCITOZAESENCIJALNA TROMBOCITOZA NaslovTitle  !"#$%&'()*+,-./012■   456789:;<=>?@A■   CDEFGHI■   KLMNOPQ■   ¤   T■   ■   ■                                                                                                                                                                       Root Entry         └FРuичSє╞VА1Table            3СWordDocument        "dSummaryInformation(    BDocumentSummaryInformation8            JCompObj    kObjectPool            РuичSє╞РuичSє╞            ■                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                           ■       └FDokument Microsoft Worda MSWordDocWord.Document.8Ї9▓q