ŠĻą”±į>ž’ bdž’’’a’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’ģ„Į9 šæ‹lbjbjżĻżĻ"~Ÿ„Ÿ„„4’’’’’’lzzzzzzzVęęęę ņ4V3¶22222222Ŗ¬¬¬¬¬¬$é  !’Šz22222Š.zz22ķ...20z2z2Ŗ.2Ŗ.|.ŖzzŖ2& `OœTóĘV ębJŖŖ03Ŗ›!¬‚›!Ŗ.ŽtTzzzzŁPOLICITEMIJA RUBRA VERA Igor Aurer DEFINICIJA Policitemija rubra vera (PRV) je mijeloproliferativna bolest karakterizirana prekomjernim stvaranjem eritrocita. EPIDEMIOLOGIJA U estalost bolesti je 0,5 do 2 slu aja na 100.000 stanovnika. Naj eae se dijagnosticira u aestom i sedmom desetljeu ~ivota, neato eae u muakaraca, nego u ~ena. ETIOLOGIJA I PATOGENEZA U veine bolesnika (65-97%, ovisno o istra~ivanju) nalazi se mutacija 617. kodona JAK-2 gena koja dovodi do zamjene aminokiseline valina fenilalaninom (V617F). Proizvod JAK-2 gena je citoplazmatska protein-kinaza koju aktivira eritropoetinski receptor nakon ato se na njega ve~e eritropoetin (sl. 1). Aktivirani JAK-2 protein fosforilira ciljne proteine i tako aktivira stani ni put koji dovodi do proliferacije i sazrijevanja stanica eritroidne loze i, naposlijetku, stvaranja zrelih eritrocita. Mutacija, koja se nalazi u PRV i nekim drugim mijeloproliferativnim bolestima, dovodi do trajne aktivacije JAK-2 proteina. Mogue je da oni bolesnici s PRV koji nemaju mutiran JAK-2 imaju neke druge ste ene genetske promjene koje dovode do trajne aktivacije ovog signalnog puta. Testovi klonalnosti pokazuju da u PRV istom klonu pripadaju stanice eritrocitne, granulocitne i trombocitne loze. T limfociti su redovno, a B limfociti obi no poliklonski. KLINI KA SLIKA Smetnje koje PRV uzrokuje su naj eae posljedica poveane viskoznosti krvi i sklonosti tromboembolijama. U oko polovice bolesnika dijagnoza se postavlja nakon ato se jave lije niku zbog venske ili arterijske tromboembolije. Pri pregledu, bolesnik je obi no pletori an, zagasito crvene boje ko~e i vidljivih sluznica. Ova boja je posljedica kombinacije prepunjenosti kapilara eritrocitima i poveane koli ine (ali normalnog udjela) deoksigeniranog hemoglobina. U pravilu se nalazi arterijska hipertenzija, a nerijetko i splenomegalija. Sedimentacija eritrocita je sni~ena, koncentracija hemoglobina i hematokrit poviaeni. Nerijetko se nalaze trombocitoza i leukocitoza na ra un granulocitoze. Venske tromboze se naj eae javljaju na uobi ajenim mjestima, donjim udovima, no povremeno mogu biti zahvaene neobi ne vene, na primjer portalnog sustava ili mozga ato mo~e imati katastrofalne posljedice. Arterijske tromboembolije se naj eae manifestiraju cerebrovaskularnom ili koronarnom simptomatologijom. Bolesnici mogu imati simptome i znakove hipermetabolizma  obilno znojenje, subfebrilitet, svrbe~ ko~e, hiperuricemiju. Splenomegalija mo~e dovesti do osjeaja nelagode pod lijevim rebrenim lukom. Smetnje u mikrocirkulaciji i oslobaanje histamina iz poveanog broja trombocita eae dovode do pojave pepti kog vrijeda. Eritromelalgija je sindrom koji se o ituje crvenilom (ponekad mre~astim), toplinom i bolovima, obi no u donjim udovima. Smetnje su izrazitije pri naglim promjenama temperature okoline (npr. uranjanju udova u hladnu ili vruu vodu). Ponekad mo~e doi do infarciranja distalnih dijelova prstiju. U trudnica s nelije enom PRV se vrlo esto javljaju spontani poba aji, obi no u prvom trimestru trudnoe. Smatra se da je to posljedica stvaranja tromba u malim krvnim ~ilama posteljice. U oko 10-30% bolesnika se nakon otprilike 10 godina razvija mijelofibroza. Transformacija u akutnu leukemiju je rijetka u bolesnika koji nisu lije eni alkilirajuim citostaticima ili radioaktivnim fosforom, no u estalost ove komplikacije je vea, nego u opoj populaciji. DIFERENCIJALNA DIJAGNOZA Eritrociti su daleko najbrojniji stani ni sastojak krvi i poveanje od samo 20% (tj. porast hematokrita s 50 na 60%) zna ajno ometa normalan protok krvi. U svakodnevnoj praksi se koli ina hemoglobina u cirkulaciji procjenjuje na temelju koncentracije hemoglobina (Hb), a ukupni volumen svih eritrocita (volumen mase eritrocita) na temelju hematokrita (Htc). Koncentracija Hb i Htc ne ovise samo o koli ini Hb i volumenu mase eritrocita, ve i o koli ini plazme. Stanje u kojem je poveana koncentracija Hb, odnosno Htc, posljedica poveane koli ine Hb, odnosno volumena mase eritrocita, zove se stvarna ili apsolutna eritrocitoza. Stanje u kojem je poveana koncentracija Hb, odnosno Htc, posljedica smanjenja koli ine plazme zove se la~na ili relativna eritrocitoza. Anglosaksonski autori upotrebljavaju nazive eritrocitoza i policitemija kao sinonime, dok je kod nas uobi ajeno policitemijom zvati samo apsolutnu eritrocitozu. Diferencijalna dijagnoza apsolutne eritrocitoze obuhvaa stanja u kojima je ukupan volumen eritrocita povean zbog fizioloaki ili patoloaki poveanog lu enja eritropoetina (sekundarna policitemija) i mijeloproliferativne bolesti. eai uzroci sekundarne policitemije su hipoksija i bolest bubrega, a rjei tumori ili patoloake vrste hemoglobina koje poja ano ve~u kisik (tablica 1). Naposlijetku PRV treba razlikovati od drugih mijeloproliferativnih bolesti, prvenstveno kroni ne mijeloi ne leukemije (KML). DIJAGNOSTI KI POSTUPAK Otkrie tipi nog genetskog biljega je zna ajno promijenilo dijagnosti ki algoritam za PRV. Sumnja na PRV se postavlja na temelju poviaenja koncentracije Hb ili Htc u bolesnika koji nije hipoksi an niti dehidriran. Hipoksiju treba isklju iti plinskim analizama arterijske krvi ili mjerenjem saturacije hemoglobina kisikom pulsnim oksimetrom. Nalaz mo~e biti la~no normalan u stanjima koja uzrokuju povremenu hipoksiju kao ato je sindrom apneje u snu. Primarna eritrocitoza se od sekundarne i la~ne eritrocitoze u bolesnika koji nije hipoksi an mo~e najbr~e i najpreciznije razlikovati tako da se RT-PCR-om iz krvi odrediti ima li bolesnik V617F mutaciju JAK-2 gena. Ukoliko ima, radi se o mijeloproliferaciji i daljnji dijagnosti ki postupak se mo~e ograni iti na obradu koatane sr~i. Ako se u bolesnika ne nae mutiran JAK-2 ili se pretraga ne mo~e u initi, potrebno je prvo razlu iti radi li se o relativnoj ili apsolutnoj eritrocitozi. U muakaraca koji nisu dehidrirani koncentracija Hb preko 180 g/l, a u ~ena preko 160 g/l govori za apsolutnu eritrocitozu. U onih s ni~im koncentracijama Hb potrebno je radioizotopnom metodom odrediti ukupan volumen eritrocita u cirkulaciji (volumen mase eritrocita) (tablica 1). Poveanje govori za apsolutnu eritrocitozu. Nalaz mo~e biti la~no normalan kod izrazite splenomegalije ili sideropenije. Nakon ato je dokazano da se radi o policitemiji, potrebno je razlu iti izmeu primarne i sekundarne. Nalazi koji govore za primarnu su splenomegalija, leukocitoza, trombocitoza i sni~ena ili nisko-normalna koncentracija eritropoetina u serumu. Bubre~nu funkciju treba procijeniti odgovarajuim laboratorijskim pretragama. UZV trbuha je koristan za procjenu veli ine slezene i izgleda bubrega. Ukoliko je uzrok bolesnikove apsolutne eritrocitoze i nakon ovakve obrade nepoznat, potrebno je elektroforezom globinskih lanaca isklju iti postojanje patoloakog hemoglobina. Da bi se PRV razlikovala od KML potrebno je u initi citogenetsku, odnosno molekulsku obradu koatane sr~i. Nalaz t(9;22) (Philadelphia kromosom), odnosno BCR-ABL prijepisa je dijagnosti ki za KML. Za razlikovanje PRV od rane IM potrebno je u initi biopsiju i histoloaki pregled koatane sr~i. U IM se nalaze atipi ni megakariociti i fibroza. LIJE ENJE Cilj lije enja je sprije iti pojavu tromboembolijskih komplikacija i smanjiti simptome bolesti (tablica 2). To se mo~e postii smanjenjem broja eritrocita (citoredukcija), antiagregacijskim lije enjem te uklanjanjem kardiovaskularnih imbenika rizika poput hiperlipidemije, hipertenzije i puaenja . Cilj citoredukcije je smanjenje hematokrita na 40-45%. To se posti~e na dva na ina. Prvi su venepunkcije, opetovano vaenje 400-500 ml krvi. Venepunkcije se rade jednom do dva puta tjedno do postizanja ~eljenog hematokrita. Nakon toga ih se mo~e prorijediti na jednom svakih 4-8 tjedana, koliko je potrebno da bi se odr~ale postignute vrijednosti crvene krvne slike. U vitalno ugro~enih bolesnika, venepunkcije se mogu, uz nadoknadu cirkulirajueg volumena kristaloidnim otopinama, raditi i svakodnevno. Ovaj oblik lije enja posti~e svoj terapijski u inak uzrokujui sideropeniju. Zbog toga je tijekom lije enja venepunkcijama kontraindicirana nadoknada ~eljeza. Venepunkcijama nije mogue smanjiti broj trombocita (ato mo~e biti klini ki zna ajno) niti leukocita (ato je klini ki bezna ajno). Drugi na in citoredukcije je primjena citostatika. Danas se naj eae koristi hidroksiurea. Ranije upotrebljavani alkilirajui citostatici (npr. busulfan) i radioaktivni fosfor dovode do pojave sekundarnih neoplazmi i ne treba ih koristiti. Po etna doza hidroksiuree je 3x500 mg dnevno, dozu treba titrirati prema krvnoj slici. Hidroksiurea ima malo nuspojava, no obzirom da je rije  o citotoksi nom lijeku, kontraindiciran je u trudnoi, a postoji i bojazan da i on uzrokuje sekundarne neoplazme. Velike populacijske studije su pokazale da je u estalost raka u bolesnika lije enih hidroksiureom neato vea, nego u opoj populaciji. S druge strane, studije bolesnika s PRV nisu pokazale da je u estalost raka vea u bolesnika lije enih hidroksiureom u odnosu na one lije ene venepunkcijama, dok je u estalost tromboembolija (uz isti hematokrit) neato vea u bolesnika lije enih venepunkcijama od onih lije enih hidroksiureom. Zbog toga se ini da je hidroksiureom opravdano lije iti bolesnike starije ~ivotne dobi, one s trombocitima preko 1000 x 109/l i one s tromboembolijskim komplikacijama. Antiagregacijsko lije enje provodi se malim dozama (oko 100 mg dnevno) acetilsalicine kiseline. Ovo lije enje smanjuje eritromelalgi ne simptome i u estalost tromboembolija. Komplikacije bolesti, hipertenziju, duboku vensku trombozu i pepti ki vrijed, kao i kardiovaskularne imbenike rizika, hiperlipidemiju i puaenje, treba lije iti uobi ajenim metodama. Porast hematokrita preko 50% bez obzira na uzrok dovodi do hiperviskoznosti krvi i smetnji mikrocirkulacije. Zbog toga je u bolesnika sa sekundarnom policitemijom indicirano venepunkcijama odr~avati hematokrit na oko 50%. PROGNOZA Pravilno lije ena PRV je kroni na bolest koja donekle skrauje ~ivotni vijek bolesnika. U estalost tromboembolija je oko 3,5% godianje. Smrtnost je oko 3% godianje, podjednako od tumora i tromboembolizama. Prognoza mijelofibroze koja se razvila iz PRV je ista kao u bolesnika s de novo dijagnosticiranom mijelofibrozom. Bolesnici s transformacijom u akutnu leukemiju vrlo loae reagiraju na lije enje i umiru u roku od nekoliko tjedana do mjeseci. LITERATURA 1.James C, Ugo V, Le Couedic JP i sur. A unique cloncal JAK2 mutation leading to consitutive signalling causes polycythaemia vera. Nature 2005; 434:1144-8. 2.Landolfi R, Marchioli R, Kutti J i sur. Efficacy and safety of low-dose aspirin in polycythemia vera. N Engl J Med 2004; 350:114-24. TABLICA 1 DIFERENCIJALNA DIJAGNOZA ERITROCITOZE Stanje Pretraga RELATIVNA (LA}NA) ERITROCITOZA Hb < 180 (M) Dehidracija Hb < 160 (}) Stres i druga stanja s poviaenim tonusom simpatikusa Volumen mase eritrocita Lije enje diureticima APSOLUTNA ERITROCITOZA Primarna policitemija JAK-2, eritropoetin Policitemija rubra vera Kroni na mijeloi na leukemija Citogenetika, molekulska genetika Idiopatska mijelofibroza (rani prefibrotski stadij) Biopsija koatane sr~i Sekundarna policitemija Eritropoetin Hipoksija SaO2 bolest plua bolest srca s desno-lijevim aantom hipoventilacija otrovanje uglji nim monoksidom boravak na velikim visinama Bolest bubrega kreatinin, ionogram, policisti na bolest urin, UZV hidronefroza stenoza bubre~ne arterije fokalna glomeruloskleroza transplantirani bubreg Bartterov sindrom Tumori UZV, klini ka slika bubrega jetre mozga nadbubre~ne ~lijezde maternice Lijekovi anamneza androgeni eritropoetin Hemoglobin s visokim afinitetom za kisik elektroforeza Hb TABLICA 2 LIJE ENJE PRV Citoredukcija cilj: smanjiti Htc na 40-45% venepunkcije nema opasnosti od sekundarnih neoplazmi nema leukopenije hidroksiurea manje tromboembolizama djeluje i na trombocitozu udobnije za bolesnika i zdravstveno osoblje Antiagregacija acetilsalicilna kiselina djeluje na eritromelalgiju manje tromboembolizama Uklanjanje kardiovaskularnih imbenika rizika antihipertenzivi hiploipemi ka dijeta s redukcijom soli hipolipemici prestanak puaenja LEGENDA UZ SLIKU Slika 1. Normalni JAK-2 protein vezan uz slobodni eritropoetinski receptor je defosforiliran i inaktivan. Kada se eritropoetin ve~e na receptor, dolazi do dimerizacije receptora i fosforilacije JAK-2 proteina. Fosforilacija aktivira JAK-2 protein koji onda fosforilira druge proteine. Kona an rezultat tog procesa je stvaranje novih eritrocita. JAK-2 protein s mutacijom 617. kodona, koja dovodi do zamjene aminokiseline valina fenilalaninom (V617F), je fosforiliran i aktivan bez obzira na status eritropoetinskih receptora. Posljedica toga je prekomjerna proliferacija eritroidnih stanica i prekomjerno stvaranje eritrocita. NATUKNICE ZA INDEKS Policitemija rubra vera Policitemija primarna sekundarna Eritrocitoza apsolutna la~na relativna Eritropoetin policitemija Trombocitoza policitemija Granulocitoza policitemija Leukocitoza policitemija Tromboza policitemija Cerebrovaskularna bolest policitemija Koronarna bolest policitemija Biopsija koatane sr~i policitemija Pepti ki vrijed policitemija Eritromelalgija policitemija Acetilsalicilna kiselina policitemija Hidroksiurea policitemija Venepunkcije policitemija JAK-2 gen mutacija 0¾LĄLoV¹VŗVĖVY¼Y<[j[‹lłōīō蹌ōŌōŌō >*mHsH ]mHsH6]mHsH \mHsH H*mHsHmHsH 5mHsH 02HJ`bDFdf®°ąāō LNln0žŲŒ¬®ąā&&żżżżżżżżżżżżżżżżżżżżżżżżżżżżż‹lž&&* *N*P*+Ų-v0>9č;ź;ž;<V>?ŽDMčO¤Q¦QøQŗQ8U:UPURUEVĢVĶVĪVżżżżżżżżżżżżżżżżżżżżżżżżżżżżżĪVĻVŠVWWWW\XšX4Y`YbYY’YšY Z|Z¤Z:[<[Ž[ø[ą[.\\\œ\Ö\l]żżżżżżżżżżżżżżżóéżżżżżżżżżż „°„Š^„°`„Š „°„Pģ^„°`„Pģl]ˆ]Ą]ö]&^L^^¢^°^¾^ź^_0_F_b_Ś_Ž_``l`t`Ž`aaNa†aāaäabżżżżżżżżżżżżżżżżżżżż÷÷÷÷÷÷÷ż„Š`„ŠbbrbØbŖbc c2cŠcŖcŠcŅcŌcųcśc d®f ii>i@ili†iˆi¶iĘiŽiąiż÷÷÷żżżż÷żķķżżżżżżżżżżżżżżż „ „Š^„ `„Š„Š`„ŠąijjJjLj‚j„j¶jŗjęjčj4k6krktkŗk¼kųkśkllAlBl\l]lwlxl‹lżżżżżżżżżżżżżżżżżżżżżżżżżżż &P °ƒ. °ČA!°"°# $ %° i8@ń’8 NormalCJ_HmH nHsH tH6A@ņ’”6 Zadani font odlomkaDžO¢ńD bibrecord-highlight1 5\phĢ0žO¢0 titles-title15\*žO¢* titles-pt1ph2žO¢!2 titles-source16]„4~’’’’ ’’+£ ’’+£ ’’+£ ’’+£ ’’+£ ’’+£ ’’+£ ’’+£c ė,%Ń) .0Œ2„4'“Č0ģŠ F V W p q '(„ģ;Ÿōõ’+€G Ž$ō%Ņ&Ó&Ü&Ż&œ((Ø(©(E)Ģ)Ķ)Ī)Ļ)Š)****H*g*“*Ź*Ė*ā*ć*+*+X+l+·+ø+į+ö+ ,1,H,h,…,Š,Ž,ś,---@-b-k-r-y--š-²-½-Ė-. .".#.P.T.‰.œ..Į.Ż. / ///S/n/o//Ÿ/³/ß/ļ/00000 0q1 2”2¹2ŗ2Š2Ż2Ž2õ2ż2 3 3$3%3?3@3[3\3u3w33Ž3“3µ3Ó3Ō3÷3ų3444454[4\4v4w4‘4’4§4ž€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€š0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€‹l7&&ĪVl]bąi‹l8:;<=>‹l91¢£²³WXpq„…‹ĶĪ ”–œž©·jlƱ&'67  K ` ‰ Š  ² ³ µ ¶ ½ ¾ & ' 3 4 V W p q Ue&(ƒ„ĢĶźģ|}ĮŚcdƒ…‘ž•—éź 3BXZCO]ōõ’Ŗ¬ČÉ)+ĪŠoq  “ ” !!`$a$h$i$j$k$|$}$‹$Ž$P%R%ˆ%Š%Ī%ū%Ņ&Ó&Ü&Ż&›((Ø(©(D)E)Q)S)^)`)g)h)m)o)¬)­)¹)ŗ)Ć)Ä)Ź);*G*H*S*Z*f*g*›*œ*³*“*Ź*Ė*ā*ć*ų*ž*·+ø+Ļ+Ō+ö+÷+ ,',1,2,H,I,h,i,Š,Ń,Ž,ß,ś,ū,----.-b-c-k-l-r-s-y-z---²-³-½-¾-Ė-ö-. .".#.P.T.‰.‹.œ..Į.Ć.Ż.ß. / ///S/W/n/o// /³/“/ļ/š/000I041~1’12&2R2i2u2~22‰2Œ2 2”2¹2ŗ2Š2Ņ2Ż2Ž2õ2÷2ż2’2 3 3$3%3?3@3[3\3u3w33Ž3“3µ3Ó3Ō3÷3ų3444454[4\4v4w4‘4’4¤4§4#%/1”£±³VXoqyz%'57NOėģ‰ Š E F U W o q &(ƒ„ėģ:;žŸóõž*+€F G $Ž$ó%ō%Ń&Ó&Ū&Ż&›((§(©(D)E)Ė)Ń)****G*H*f*g*³*“*É*Ė*į*ć*++)+*+W+X+k+l+¶+ø+ą+į+õ+÷+ , ,0,2,G,I,g,i,„,…,Ļ,Ń,Ż,ß,ł,ū,--,-.-?-@-a-c-j-l-q-s-x-z-Ž--™-š-±-³-¼-¾-Ź-Ė-. .!.#.O.T.ˆ.‹.›..Ą.Ć.Ü.ß. / ///R/W/m/o/œ/ /²/“/Ž/ß/ī/š/00000 0p1q1&2‹2Œ2Ÿ2”2ø2ŗ2Ļ2Ņ2Ü2Ž2ō2÷2ü2’23 3#3%3>3@3Z3\3t3w3Œ3Ž3³3µ3Ņ3Ō3ö3ų3443454Z4\4u4w44’4¤4§4K ‰ qĆ,)D)­)Ń)ć*+o// /²/ß/0&2Š2w4¤4§4’’ Dr. Igor Auer,E:\radovi\knjige\POLICITEMIJA RUBRA VERA.doc’@€u2u2uu2i2)*+,-/0234„4``` ```&`,`.`0`6`8`>`B`¬@`X`Z`\`^`b`d`h`j`Ų@’’Unknown’’’’’’’’’’’’Gī‡z €’Times New Roman5€Symbol3&ī ‡z €’Arial"1ŒšŠhb”Ŗf€šŖ†h+\ŚĮ,_!š„Ą““€0dN5›4+3ƒšßßHP’’POLICITEMIJA RUBRA VERAZdravko Lackovi Dr. Igor Auerž’ą…ŸņłOh«‘+'³Ł0xˆ°¼Ųäō  4 @ LX`hpāPOLICITEMIJA RUBRA VERAOLIZdravko LackovięA VdraNormal Dr. Igor Auerię3. Microsoft Word 9.0V@¤“Ö@$&ÕŹņĘ@ĄA“Tóʝh+ž’ÕĶ՜.“—+,ł®0L hp”œ¤¬ “¼ÄĢ Ō āMedicinski fakultet, Zagreb\N5æ POLICITEMIJA RUBRA VERAPOLICITEMIJA RUBRA VERA NaslovTitle  !"#$%&'()*+,-./0123456789:;<=>?ž’’’ABCDEFGHIJKLMNOPž’’’RSTUVWXž’’’Z[\]^_`ž’’’ż’’’cž’’’ž’’’ž’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’Root Entry’’’’’’’’ ĄFš¤†œTóĘe€1Table’’’’’’’’’’’’@›!WordDocument’’’’’’’’"~SummaryInformation(’’’’QDocumentSummaryInformation8’’’’’’’’’’’’YCompObj’’’’kObjectPool’’’’’’’’’’’’š¤†œTóĘš¤†œTóĘ’’’’’’’’’’’’ž’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’ž’ ’’’’ ĄFDokument Microsoft Worda MSWordDocWord.Document.8ō9²q