ࡱ> q` LbjbjqPqP.::&RHHHHHHH\$ $ $ $ \ ,\@ >>>>>>>@h:C>H >HH ?^-^-^-  H H >^- >^-^-V4@HH5 P$ )D5 >?0@%5xD,BD55DH=H ^- >>T- @ \\\  \\\ \\\HHHHHH Dra~en Hui, Damir Dodig, Andrea Mutvar Klini ki zavod za nuklearnu medicinu i zaatitu od zra enja Klini ki bolni ki centar Zagreb ULOGA POZITRONSKE EMISIJSKE TOMOGRAFIJE KOD RAKA DOJKE U OCJENI TERAPIJSKOG ODGOVORA Sa~etak Pozitronska emisijska tomografija (PET) omoguava praenje metaboli kog odgovora tumorskog tkiva na provedenu terapiju. Ona nam, pomou nekoliko radiofarmaka, omoguava odvojiti bolesnice u kojih je terapija djelotvorna od onih u kojih nije te ima samo atetno djelovanje. Pomou PET-a se mo~e odrediti najdjelotvornija terapija za svaku pojedinu bolesnicu. U ovom lanku je opisano praenje u inaka terapije pomou analoga glukoze - F-18-fluordeoksiglukoze te pomou radiofarmaka koji se ve~u na estrogenske receptore unutar tumorskog tkiva - F-18-fluorestradiola. Takoer su spomenuti i drugi potencijalno korisni PET radiofarmaci. Klju ne rije i: rak dojke, praenje u inaka terapije, pozitronska emisijska tomografija, PET, F-18-fluordeoksiglukoza, F-18-fluorestradiol. Uvod Karcinom dojke je jedan od vodeih uzroka smrti u ~ena. Danas postoji niz terapijskih mogunosti koje omoguavaju izlje enje ili produ~enje ~ivota tih bolesnica, ali se usprkos zna ajnim poboljaanjima u terapiji metastaski rak dojke smatra neizlje ivom boleau. Terapija se sastoji od lokalnih mjera tipa kirurakog zahvata i regionalnog zra enja te sistemske terapije sa citostaticima i hormonskim antagonistima. U praenju u inaka terapije mogu se koristiti konvencionalne morfoloake metode poput kompjuterizirane tomografije (CT), magnetske rezonance (MR) i ultrazvuka (UZV). Kriterij za uspjeano provedenu terapiju pomou ovih metoda je smanjenje primarnog tumora ili metastaza. Problem je u tome da esto treba proi viae mjeseci prije nego ato se tumor smanji, a osim toga tumorsko tkivo se ne mora nu~no smanjiti da bi u inak terapije bio pozitivan. esto unutar tumora postoje podru ja nekroze, krvarenja i sli no, koja ne predstavljaju aktivni tumor. S druge strane, obzirom na popratne atetne posljedice terapije, va~no je ato prije odrediti je li neki bolesnik reagirao na lije enje. U slu aju pozitivnog odgovora mo~e se nastaviti s istim na inom lije enja ili ak reducirati nekoliko ciklusa kemoterapije. U slu aju negativnog odgovora mo~e se na in lije enja mijenjati i na taj na in izbjei dodatna toksi nost nedjelotvornog lijeka. Pozitronska emisijska tomografija (PET) nam omoguuje uvid u metabolizam tumora te posljedi no u metaboli ke promjene unutar tumora nakon provedene terapije, koje se mogu ocijeniti vizualno i kvantitativno. Fluordeoksiglukoza (FDG) Fluordeoksiglukoza (FDG) je analog glukoze obilje~en s odaailja em pozitrona F-18. On ima svojstvo nakupljanja u metaboli ki poja ano aktivnim tkivima. FDG se unutar stanica fosforilira do FDG-6-fosfata. Slijedei enzim u nizu razgradnje glukoze, glukoza-6-fosfataza je slabo zastupljena unutar tumorskih stanica i zbog toga FDG-6-fosfat ostaje  zarobljen unutar tumorske stanice. Sli no se dogaa u mozgu i djelomi no u sr anom miaiu, zbog ega je ovaj radiofarmak koristan i u procjeni funkcije tih organa. FDG se iz organizma izlu uje prvenstveno putem bubrega, a mo~e ga se normalno nai unutar crijeva, u koatanoj sr~i, timusu te ponekad u stjenci ~eluca, ato je va~no znati prilikom interpretacije nalaza. Prvu primjenu FDG-PET-a u procjeni terapijskog odgovora u bolesnica s rakom dojke izveli su Minn i Soini 1989 (1). Imali su vrlo oskudnu opremu (gama kameru s debelim olovnim kolimatorom), ali su pokazali su da je poja ano nakupljanje FDG-a nakon terapije povezano s progresijom tumora. FDG se poja ano nakuplja u svim vrstama raka dojke, ali ipak neato slabije u tubularnom i lobularnom karcinomu. Na ini procjene u inaka terapije pomou pozironske emisijske tomografije U inak lije enja je pomou PET-a mogue pratiti na nekoliko na ina. Prvi je vizualni. Jednostavno se studija prije zapo ete terapije usporedi sa studijom u injenom nakon terapije pa se na osnovu usporedbe intenziteta i izgleda nakupljanja radiofarmaka donose zaklju ci o reakciji tumorskog tkiva. Ova tehnika je subjektivna i nije prikladna za klini ke studije. U inak terapije bi vrlo lako bilo pratiti na ovaj na in da se kod raka dojke posti~e potpuni terapijski odgovor. Na ~alost, taj odgovor je naj eae djelomi an i esto oku neprimjetan. Zbog toga je u tu svrhu pravilnije koristiti razli ite kvantitativne metode. Najto nija je metoda pomou koje se mjeri metabolizam glukoze na osnovu dinami kih scintigrama i arterijskih uzoraka krvi. Ta tehnika je vremenski prezahtjevna i prili no komplicirana u svakodnevnom radu pa se rabi samo u istra~iva ke svrhe. Naj eae se odreuje poseban indeks kojim se ozna ava intenzitet metabolizma glukoze, a naziva se SUV (eng.  standardized uptake value ). U principu se radi o semikvantitativnoj metodi kod koje je koncentracija FDG-a u tumoru podijeljena s apliciranom aktivnoau i normalizirana s totalnim volumenom distribucije FDG u organizmu. Volumen distribucije se odreuje naj eae iz povraine tijela na osnovu podataka o tjelesnoj te~ini i visini bolesnika. Ako se hoe dobiti vjerodostojni rezultati za usporedbu potrebno je PET studiju u initi uvijek u isto vrijeme nakon primjene radiofarmaka, obi no 50 do 70 minuta nakon injekcije. Poznato je da je nakupljanje FDG-a u tumoru dinami an proces i da se vraak akumulacije kod nekih tumora posti~e tek nakon nekoliko sati. Ukoliko se vrijeme snimanja scintigrama ne podudari s prethodnim scintigramom za samo 10-15 minuta dobivaju se zna ajno razli ite SUV vrijednosti. Takoer je va~no pravilno ozna iti podru je tumora na kojem se SUV ra una. Ako se ozna e podru ja nekroze, fibroze ili cisti ni dijelovi tumora, SUV vrijednosti e biti la~no sni~ene. Va~no je uvijek ozna iti aktivni dio tumora. Problem se javlja i ukoliko je koli ina tumorskog tkiva vrlo mala. Tada je SUV zbog efekta parcijalnog volumena la~no poviaen. Kod dijabeti ara je osobito va~no normalizirati SUV vrijednosti i prema koncentraciji glukoze u serumu. Ukoliko je vrijednost glukoze poviaena tada je nakupljanje analoga glukoze  FDG-a unutar tumora slabije. U principu je FDG kontraindicirano primijeniti ako je vrijednost glukoze u serumu viaa od 10 mmol/l. U tim slu ajevima se mo~e dati inzulin, ali on mijenja raspodjelu FDG-a u organizmu, pospjeaujui njegovo nakupljanje u inzulin-osjetljivim tkivima ( miaii, miokard, masno tkivo, crijeva). Dijabeti are se u pravilu treba snimati rano ujutro, prije prvog obroka da bi se izbjegla hiperglikemija. Na SUV vrijednost mo~e utjecati i kvaliteta PET kamere. Zbog toga je va~no redovno provjeravanje njene ispravnosti pomou razli itih studija na fantomima. Iz svega navedenog se vidi da SUV nije idealna, ali je dovoljno dobra metoda za djelomi nu kvantitativnu analizu tumorskog metabolizma i predstavlja zadovoljavajuu opciju u svakodnevnom radu (2). Procjena u inaka kemoterapije Veina solidnih tumora slabo reagiraju na kemoterapiju, ali je na sreu rak dojke uglavnom vrlo osjetljiv na citostatike. Kod ~ena s metastatskim karcinomom dojke mogue je postii dugotrajnu remisiju bolesti. U onih kod kojih se remisija ne postigne prvom linijom terapije postoji joa uvijek zna ajan broj drugih terapijskih opcija. Najviae podataka o korisnosti FDG-PET-a u procjeni u inaka kemoterapije je povezano s praenjem bolesnica u kojih je kemoterapija provedena prije operativnog zahvata. Takva primarna ili indukcijska kemoterapija se pokazala vrlo korisnom za smanjenje tumorske mase, ato je povezano s boljim rezultatima lije enja. Zbog potencijalno zna ajne toksi nosti kemoterapije va~no je njene u inke evaluirati ato ranije. Brojne FDG-PET studije su pokazale sposobnost ove metode da poka~e u inak terapije ve nakon prvog ciklusa kemoterapije, zna ajno prije vidljivog smanjenja tumorske mase vidljivog pomou konvencionalnih morfoloakih metoda. Jansson i suradnici su tako izvraili FDG-PET pretragu prije zapo injanja kemoterapije te nakon nekoliko ciklusa (3). Osam od 12 bolesnica koje su odgovorile na terapiju uspjeano, imale su zna ajno smanjenje nakupljanja analoga glukoze ve 6-13 dana nakon prvog ciklusa, a nakon treeg i etvrtog ciklusa to smanjenje je bilo joa izra~enije. Ovi podaci pokazuju da FDG-PET mo~e utvrditi odgovor na terapiju ve jedan tjedan nakon po etka njene primjene. Wahl i suradnici su joa 1993. pokazali da se uspjeani odgovor na terapiju mo~e utvrditi 8 dana nakon prvog ciklusa (4). U osam bolesnica koje su uspjeano odgovorile na terapiju nakupljanje FDG-a u tumoru se zna ajno smanjilo 8 dana nakon prvog ciklusa, a do smanjenja tumorske mase nije doalo niti nakon tri ciklusa. U onih koji nisu pozitivno odgovorili na terapiju, FDG se s jednakim intenzitetom i dalje nakupljao u tumorskom tkivu. Rousseau i suradnici su u 64 bolesnice s karcinomom dojke drugog i treeg stupnja utvrdili da je smanjenje metabolizma glukoze unutar tumorskog tkiva od 40% povezano s povoljnim patohistoloakim odgovorom u 87% bolesnica (5). PET ima i veliku prognosti ku vrijednost pa su Vranjeaevi i suradnici (6) pokazali da je za procjenu prognoze nakon provedene primarne kemoterapije FDG-PET zna ajno pouzdaniji od konvencionalnih morfoloakih metoda (pouzdanost PET-a 90%, konvencionalne metode 75%). U slu aju kemoterapije provedene zbog metatstatske bolesti PET je idealna metoda jer se pomou jedne pretrage mo~e pregledati cijelo tijelo i djelovanje kemoterapije na metastaze. U slu aju pozitivnog odgovora na terapiju, koji se evidentira nakon nekoliko ciklusa, mo~e se nastaviti s istim na inom lije enja ili ak reducirati nekoliko ciklusa kemoterapije. U slu aju negativnog odgovora mo~e se na in lije enja mijenjati i tako izbjei dodatna toksi nost nedjelotvornog lijeka. U jednoj studiji je zna ajno smanjenje nakupljanja FDG na kontrolnom scintigramu (52% do 56%) postignuto ve nakon treeg ciklusa kemoterapije u onih koji su dobro reagirali na lije enje. Gennari i suradnici su pokazali u aest bolesnika koji su dobro reagirali na kemoterapiju da je srednja SUV vrijednost s bazi ne vrijednosti od 7,65, nakon osam dana pala na 5,7, a nakon cjelokupne kemoterapije na 1,2 (7). U nekoliko bolesnica koje nisu reagirale na terapiju SUV vrijednosti su ostale nepromijenjene u odnosu na bazi nu studiju. Uznapredovali rak dojke u skoro 70% slu ajeva metastazira u kost gdje daje dvije vrste metastaza, osteoliti ke i osteoblasti ke. Scintigrafija kosti s tehnecijem obilje~enim difosfonatima i magnetska rezonanca u tim slu ajevima nakon uspjeano provedene kemoterapije mogu dati la~no pozitivan nalaz, jer se oporavak kosti ponekad prikazuje poput aktivne bolesti. PET s druge strane prikazuje patoloaki metabolizam samo aktivnog tumorskog tkiva. FDG-PET s    ( 8  P̧̧̧̧̯~ummh?rmHsHhE#5mHsHh?5mHsHh,h,5mHsHh)h)5mHsHhrmHsHhE#mHsHhamHsHha5mHsHhaha5mHsHhjdmHsHhH|h?5mHsHhW]mHsHh)mHsHh?mHsHh,mHsH*P   8dhgdjd dh`gd}dhgd} $dha$gd}L48|0bt(*^Z l!z!!""#~##%%X%%%%'z(|(**ǻггأ{s{kh@zmHsHhbl)mHsHh -mHsHh"h5mHsHh"h@z5mHsHh)mHsHhmHsHhrmHsHhpmHsHh"hC 5mHsHh}5mHsHhC mHsHhSmHsHh:mHsHhYmHsHh?mHsHh?rmHsH(8$&(*\^!%%%%%)*n,X6;P<====">$>@@ dh`gd}dhgd}*<-V-X-z-----..$.0.N.d.f.z...../00.383\3^33444405>5666V6X6t777Z8`88849۸ӸxxhNXmHsHhu mHsHhrmHsHhH|mHsHh"mHsHh+.mHsHh|mHsHhSmHsHh2mHsHhYmHsHhbl)hDmHsHhDmHsHhbl)mHsHhD6mHsHhShS6mHsHhSmHsH.49H9V9p99999::(:::<:>:;;V;Z;;N<P<<=<========= >">@@AA8Cȵ}umeuehB#mHsHh^HmHsHhGX/mHsHhGX/hC 5mHsHhGX/hGX/5mHsHhC mHsHhpmHsHhmHsHhSmHsHhbl)h"mHsHhXQPmHsHhH|mHsHhSmHsHh"mHsHhbl)mHsHhYmHsHh|mHsHhM(mHsH&8CCCCEEEFFdH*J2J4JLM MMdNlNnNpNrNNOOPPQQQUUtW|WvXxYZZ[[[\n.n>noxvUhA4mHsHhU,6mHsHh>mHsHhdKmHsHh^mHsHh-omHsHhmHsHh-1mHsHh- mHsHh,VmHsHhGX/mHsHhf|mHsHh}7mHsHhXQPmHsHhAmHsHhCmHsHhDMmHsH-@rNPPvXppqqʄ̄΄Й؛ڛdhgd}e u takvim situacijama koristi kao komplementarna metoda klasi noj scintigrafiji kosti. Scintigrafija kosti uspjeanije prikazuje osteoblasti ke metastaze, ali relativno esto ne prikazuje osteoliti ke, koje se pak bolje prikazuju pomou PET-a (8). PET/CT bi mogao biti dijagnosti ka metoda izbora u ovim situacijama, jer CT dobro prikazuje osteoblasti ke metastaze. Procjena u inaka radioterapije Openito je u praenju u inaka radioterapije pomou PET-a potencijalni problem pojava inflamacije u polju zra enja, iji hipermetabolizam se mo~e zamijeniti s hipermetabolizmom tumorskog tkiva. Radioterapija uzrokuje oateenje koje se u nekih tkiva (koatana sr~, limfni vorovi, ~lijezde slinovnice, crijeva, grkljan, ko~a) o ituje ve unutar nekoliko dana. Druge vrste tkiva, poput plua, jetara, bubrega i mozga, pokazuju oateenja kasnije, unutar nekoliko tjedana pa sve do 15-16 mjeseci nakon zra enja. Akutna inflamacija u polju zra enja je povezana sa cijeljenjem tkiva nakon oateenja zra enjem. esto se neposredno nakon zra enja na PET pretrazi nalazi poja ani metabolizam na periferiji tumora, koji korelira s fibroznom pseudokapsulom formiranom uz rub tumora. Takve promjene se nalaze i u slu ajevima gdje je preko 90% tumorskih stanica uniateno, ali se uglavnom dobro razlikuju od tumorskog tkiva po ipak slabijem nakupljanju analoga glukoze te posljedi no ni~im SUV vrijednostima. Inflamacija nakon zra enja je uobi ajen nalaz pa se ak smatra loaim prognosti kim znakom ukoliko se na PET pretrazi u injenoj neposredno nakon zra enja ne nae nakupljanja FDG-a. To sugerira nedovoljno djelovanje zra enja na ciljano tumorsko tkivo. U svemu je va~no odrediti pravi vremenski interval od zra enja do PET pretrage da bi se otkrio eventualni rani recidiv tumora, a nalaz bio vjerodostojan. Openito se smatra da je razuman kompromis 4-6 mjeseci. U slu aju da je nalaz dvojben, pretraga se mo~e ponoviti kroz neko vrijeme. Zanimljiv je napor u smislu razjaanjenja dvojbe upala/tumor u injen od Kumara i suradnika (9). Oni su snimili dvije PET studije u istih bolesnika 60 i 100 minuta nakon injekcije FDG. U slu aju aktivnog tumora nakupljanje FDG se povealo tijekom vremena (porast SUV vrijednosti za 3,75%), dok u slu aju inflamacije nije zabilje~ena promjena SUV vrijednosti izmeu dvije to ke mjerenja. Ovom metodom su uspjeli bolje razlikovati benigne od zloudnih promjena, nego sa samim SUV-om odreenim u jednoj to ki mjerenja. Meutim, metoda (eng. dual time point imaging) je prili no vremenski zahtjevna i teako e moi nai svoje mjesto u rutinskom radu dijagnosti kih odjela s velikim brojem bolesnika. Nema puno studija koje se bave praenjem u inaka radioterapije s FDG-PET u bolesnica s rakom dojke. Minn i Soini su u inili PET pretragu u deset bolesnica prije i nakon zra enja te su pokazali da je poja ano nakupljanje analoga glukoze nakon terapije povezano s loaom prognozom bolesti (1). Procjena u inaka hormonske terapije Pozitivni receptori na estrogen u raku dojke su indikator dobre reakcije na hormonsku terapiju. Veina karcinoma dojke imaju pozitivne estrogenske receptore, ali nisu svi funkcionalno aktivni. Rutinski se iz tumorskog tkiva ti receptori odreuju in-vitro pomou metoda imunohistokemije i na osnovu tog nalaza donosi se odluka o eventualnom tretmanu s anti-estrogenskom terapijom. U zadnjih nekoliko godina je razvijen radiofarmak kojim se pomou PET studije estrogenski receptori mogu odrediti in-vivo. Radi se o F-18-fluorestradiolu (FES), koji se s velikim afinitetom ve~e na estrogenske receptore unutar tumora i njegovih metastaza. Njegovo nakupljanje u tumorskom tkivu prije terapije je dobar prognosti ki znak za uspjeh hormonske terapije. Mintun i suradnici su pokazali da nakupljanje FES odli no korelira sa stanjem estrogenskih receptora odreenih pomou imunohistokemijskih metoda (10). PET-FES mo~e odrediti bolesnice koje su dobri kandidati za hormonsku terapiju, a isto tako mo~e pokazati u inak te terapije. Smanjenje nakupljanja FES u kontrolnoj studiji (SUV vrijednost oko 50% od bazi ne) upuuje na dobar terapijski odgovor (11). U slu aju pozitivnog odgovora na hormonsku terapiju u bolesnica se ponekad javlja bolnost na mjestu metastatskih promjena, porast alkalne fosfataze i tumorskih markera (u engleskoj literaturi flare phenomenon), ato je uzrokovano po etnim agonisti kim djelovanjem tamoksifena i drugih anti-estrogena. Takva reakcija predstavlja dobar prognosti ki znak i obi no je predznak remisije bolesti te je pouzdanija od imunohistokemijskih analiza receptora. To je potvrda prisutnosti i aktivnosti estrogenskih receptora. Klini ki evidentan flare fenomen se javlja u samo oko 5%-20% bolesnica, dok se u ostalih javlja na subklini koj razini. Subklini ki flare fenomen se mo~e dijagnosticirati pomou FDG-PET studija. Dva istra~ivanja su koncipirana na sli an na in i u oba su FDG-PET i FES-PET u injeni u bolesnica s pozitivnim estrogenskim receptorima prije te 7 do 10 dana nakon zapo ete terapije s tamoksifenom. U studiji Mortimera i suradnika su bolesnice s dobrim odgovorom na tamoksifen imale jako nakupljanje FDG i FES prije terapije te poja ano nakupljanje FDG (porast od 28,4%), a oslabljeno nakupljanje FES nakon 7 do 10 dana (11). Samo 6 od 21 bolesnice su imali klini ki izra~en flare fenomen. One koje su odgovorile negativno na terapiju su imale slabo nakupljanje FES i poja ano nakupljanje FDG prije terapije, bez zna ajne promjene na kontrolnom scintigramu. Sli ne rezultate su dobili Dedashti i suradnici s tim da niti jedna od bolesnica s FDG-flare fenomenom nije bila klini ki manifesna (12). Ovi rezultati su vrlo ohrabrujui i vjerojatno e omoguiti bolju selekciju bolesnica za hormonsku terapiju. Osobito su vrijedni u procjeni statusa receptora kod onih metastaza koje nisu dostupne biopsiji i imunohistokemijskoj analizi. Daljnja istra~ivanja Osim pomou FDG i FES u inak terapije je mogue pratiti pomou joa nekih radiofarmaka, odaailja a pozitrona. U slu aju da tumor dobro reagira na terapiju u njemu dolazi do pada prokrvljenosti, koja se mo~e mjeriti pomou vode obilje~ene s O-15. U odnosu na bazi ne vrijednosti protok je pao za 12% kod uspjeane terapije, za razliku od tumora koji nisu odgovorili na terapiju, gdje je doalo do porasta protoka za 48% (13). Mogue je takoer pratiti i podru ja hipoksije unutar tumorskog tkiva. Smatra se da su tumori s izra~enijom hipoksijom znatno agresivniji od ostalih. Rajendran i suradnici su pokazali pomou F-18-fluoromisonidazola da zna ajan dio agresivnih primarnih i metastatskih tumora dojke ima izra~ena podru ja hipoksije (14). Kona no, stani na proliferacija tumorskih stanica se mo~e direktno pratiti pomou F-18-flurotimidina, koji se ugrauje u stani nu DNA i slu~i kao pokazatelj stani nog rasta. Studije na karcinomu plua su pokazale da je nakupljanje F-18-flurotimidina u tumoru zna ajno smanjeno kod djelotvorne kemoterapije, a sli ne studije su u tijeku u slu aju karcinoma dojke (15). Zaklju ak Pozitronska emisijska tomografija daje korisne podatke pri praenju terapijskih u inaka u bolesnica s rakom dojke pomou fluordeoksoglukoze te radiofarmaka koji obilje~avaju estrogenske receptore. Predmet intenzivnog istra~ivanja su radiofarmaci koji pokazuju prokrvljenost i podru ja hipoksije unutar tumorskog tkiva te radofarmaci koji mjere intenzitet proliferacije tumorskih stanica. Literatura Minn H, Soini I. F-18-fluorodeoxyglucose scintigraphy in diagnosis and follow up of treatment in advanced breast cancer. Eur J Nucl Med 1989; 15:61-6. Shankar LK, Hoffman JM, Bacharach S, et al. Consensus recommendations for the use of 18F-FDG PET as an indicator of therapeutic response in patients in National Cancer Institute Trials. J Nucl Med 2006; 47:1059-66. Jannson T, Westlin JE, Ahlstrom H, Lilja A, Langstrom B, Bergh J. Positron emission tomography studies in patients with locally advanced and/or metastatic breast cancer: a method for early therapy evaluation? J Clin Oncol 1995; 13:1470-7. Wahl RL, Zasadny K, Helvie M, et al. Metabolic monitoring of breast cancer chemohormonotherapy using positron emission tomography: initial evaluation. J Clin Oncol 1993; 11:2101-11. Rousseau C, Devillers A, Sagan C, et al. Monitoring of early response to neoadjuvant chemotherapy in stage II and III breast cancer by [18F] fluorodeoxyglucose positron emission tomography. J Clin Oncol 2006; 24:5366-72. Vranjeaevi D, Filmont JE, Meta J, et al. Whole-body (18)F-FDG PET and conventional imaging for predicting outcome in previously treated breast cancer patients. J Nucl Med 2002; 43: 325-329. Gennari A, Donati S, Salvadori B, et al. Role of 2-[18F]-fluorodeoxyglucose (FDG) positron emission tomography (PET) in the early assessment of response to chemotherapy in metastatic breast cancer patients. Clin Breast Cancer 2000; 1:156-61. Nakai T, Okuyama C, Kubota T, et al. Pitfalls of FDG-PET for the diagnosis of osteoblastic bone metastases in patients with breast cancer. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2005; 32:1253-8. Kumar R, Vilert AL, Chauhan A, et al. Potential of dual-time-point imaging to improve breast cancer diagnosis with (18)F-FDG PET. J Nucl Med 2005; 46:1819-24. Mintun MA, Welch MJ, Siegel BA, et al. Breast cancer: PET imaging of estrogen receptors. Radiology 1988; 169:45-8. Mortimer JE, Dehdashti F, Siegel BA, et al. Metabolic flare: indicator of hormone responsiveness in advanced breast cancer. J Clin Oncol 2001; 19:2797-803. Dehdashti F, Flanagan FL, Mortimer JE, et al. Positron emission tomographic assessment of "metabolic flare" to predict response of metastatic breast cancer to antiestrogen therapy. Eur J Nucl Med 1999; 26:51-6. Mankoff DA, Dunnwald LK, Gralow JR, et al. Changes in blood flow and metabolism in locally advanced breast cancer treated with neoadjuvant chemotherapy. J Nucl Med 2003; 44:1806-14. Rajendran JG, Mankoff DA, O Sullivan F, et al. Hypoxia and glucose metabolism in malignant tumors: evaluation by [18F]fluoromisonidazole and [18F]fluorodeoxyglucose positron emission tomography imaging. Clin Cancer Re. 2004; 10:2245-52. Smyczek-Gargya B, Fersis N, Dittmann J, et al. PET with [18F]fluorothymidine for imaging of primary breast cancer: a pilot study. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2004; 31:720-4. ooppppqqqrrrrsux}}}RTFtLƄȄʄ΄øtlddXhh5mHsHhmHsHhM+mHsHhThT6mHsHhTmHsHhImHsHhmHsHhm#mHsHhA4mHsHh:mHsHhe(0mHsHhe(0h}mHsHhG5mHsHhGhG5mHsHhGmHsHh-omHsHh1@mHsHh>mHsHhM<mHsH"HVLNL` 8BܖLVjThrʙ幩ttldh CmHsHhM(mHsHhJIhJI6mHsHhJImHsHhK(8hK(86mHsHhba6mHsHhbahba6mHsHhK(8mHsHh+mHsHhbamHsHh(OmHsHhM+mHsHhimHsHh@DHJLh?h?rmHsHh:mHsHhC mHsHh- mHsHh,VmHsHhGmHsHhmHsHh,hamHsHhamHsHhaha5mHsHhXQPhXQPmHsHhW]hmHsHhW]h CmHsH .02468:<>@BDHLdhgd}dhgd-1h^hgd C ,1h/ =!"#$% @@@ NormalCJ_HaJmH sH tH >A@> Zadani font odlomkaViV Obi na tablica4 l4a .k. Bez popisa$O$ XQPvolume"O" XQPissue"O" XQPpages0W@!0 XQP Naglaaeno5\&R(cefghB     . / E7,(ab9#C$D$;(n+o+++B4e5f5g555 :?@@@@@@AEBECEMENEFFFFFFFFFF~GUHDIIJKLAMMTNNO|PiQRRRRRRRRRR R!R"R$R(R000000000000000000000000000000000000000000000000000000 0000000(0000000000000000000000000000 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0  0  0  0  0  000000000000000(cefghB     . / E7,(ab9#C$D$;(n+o+++B4e5f5g555 :?@@@@@@AEBECEMENEFFFFFFFFF~GUHDIIJKLAMMTNNO|PiQRRR(R00000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0  0 K00H@0HK0e0K00HK00H 0  00*498Coʙ,L.1345`abdef8@.L/26cgL0  !' |Wc B M X c  ' / A K Q r { 0 9  U Y \ a fps}uP[u29>F[_ W"_" ##h#s#j$v$j&u&&&((((((((((C*P*X*e*****T+b+++,,.,?,,,--a.j.k.y.;/B/s/~/1122333344445%56666/7:7~7777x8~889n:z::::::::;;;;;<!<l<x<<<<<======>>P?[?x????@@6ABAOAXABBB C)C2CWCiCCCCC(D5DDDNEYEdEoEEEEE7FCFkFtFFFFFFFFGGG_GbGeGiG~GG:H>HUH\H`HgHlHtHxH}HHHHH(I,I-I2IMITIXI^IIIIIIIJJJJDJOJJJJJJJJK{KKKKKKKKKKCLMLfLjLLLLLLLMMMMJMPMUM\MMMMMaNjNNNNNNN1OVAg 4S%m}o$;)U9S%|MTn]2ki+)lXY"i9+)T#CoRp 6HM$#XuXpATa A{>SS%|uI44K(TC_|kiJTAJ:KpZO4 sx4 :h@7qefi[Q(}z7X]vdC s9 V,!?@-!F}HM$#ls#${h&|c%gQ\*%2Z5%&/p&T4W&]7,'mKY'!$pt)5zl)Aq_w7)%u6%e*Ta 8-?@-.=~0Djmq3*2 6n]2t]f>F3JT C 4&|c%4P8'5l)*1 7:]7QNsP8 ["i9>Ms9>F3:]*:'g<K=*%h@O>VAi`B#$k(Dl)LG5z)HfH)%duI=Ri:IpAmK}U K> xK=^x>M Qo Pr0`GQ,' Qj/[Q=qj=8TO`TB1i}U]h)U5xkT4WK(oWXuX}z7X`BqYXvdC XuX0`GQ [8-WYy\UcgQ\g ~\ KW]=8TAq_TTC_lXYO`*cyFtbT4WUco P)%deft]f)Ho4h$;]h V,!R#i&|c%B1i|MT=Ri:I=qj*1 7\j 5xkfHWHlW]lqYXDjm|T#Copqm}o6%e*pq7qrWHlQNs|lsY'?0u:%u*:=^xo4h> x.UZx 6*cy5zV`zRpA{w7)<{/O|&F}z&~:{h ~\LKICC ),2?*lW]@z- B#m#M(bl)+.GX/e(0U,6K(8M<1@ C^HJIdKXQPS,VNXxZjdL;n-o?r>aM+G:}7rf|^Y -E#LA4(OT|+7pDM:H|@ #'(*&R@@ @@@"@$@(@*@.@0@6@8@:@D@F@N@V@X@nUnknownGz Times New Roman5Symbol3& z Arial"qh fJ F"B E)B E)#24dQQ2QHX)??2TULOGA POZITRONSKE EMISIJSKE TOMOGRAFIJE KOD RAKA DOJKE U OCJENI TERAPIJSKOG ODGOVORAKBCKBC   Oh+'0(8 DP p | XULOGA POZITRONSKE EMISIJSKE TOMOGRAFIJE KOD RAKA DOJKE U OCJENI TERAPIJSKOG ODGOVORAKBCNormalKBC30Microsoft Office Word@L͓@p!Ls@4B E՜.+,0@ hp  !ZZMM)Q UULOGA POZITRONSKE EMISIJSKE TOMOGRAFIJE KOD RAKA DOJKE U OCJENI TERAPIJSKOG ODGOVORA Naslov  !"#$%&'()*+,-./0123456789:;<=>?@ABCDEFGHIJKLMNOPQRSTUVWXYZ[\]^_`abcdefghjklmnopqrstuvwxyz{|}~Root Entry FϚ1Tablei0DWordDocument.SummaryInformation(DocumentSummaryInformation8CompObjs  F!Microsoft Office Wordov dokument MSWordDocWord.Document.89q