Naslov
Učinak hipnotika zolpidema na GABA-A receptore
(The effect of hypnotic zolpidem on GABA-A receptors)

Autori
Vlainić (Lazić), Josipa

Vrsta, podvrsta i kategorija rada
Ocjenski radovi, doktorska disertacija

Fakultet
Veterinarski fakultet

Mjesto
Zagreb

Datum
29.01

Godina
2009

Stranica
190

Mentor
Peričić, Danka

Ključne riječi
zolpidem; dugotrajna primjena; tolerancija; rekombinantni receptori; primarna kultura neurona
(zolpidem; long term treatment; tolerance; recombinant receptors; primary neuronal culture)

Sažetak
Imidazopiridin zolpidem je široko upotrebljavani nebenzodiazepinski hipnotik koji svoje djelovanje ostvaruje vezivanjem na benzodiazepinsko vezno mjesto na GABA-A receptorima, koji u svom sastavu imaju alfa1 podjedinicu. Zolpidem ima posebno izraženo sedativno djelovanje, a našim smo istraživanjem na miševima pokazali da ni anitkonvulzivni učinak zolpidema nije zanemariv. Zbog selektivnog vezivanja, mislilo se da zolpidem tijekom dugotrajne primjene neće dovesti do pojave tolerancije na njegove farmakološke učinke. Dugotrajnim davanjem zolpidema (dva puta dnevno po 5 mg/kg tijekom 10 dana) miševima CBA soja pokazali smo da se razvija tolerancija na njegovo sedativno i antikonvulzivno djelovanje, koje je usporedivo sa smanjenom djelotvornošću klasičnog benzodiazepinskog agonista diazepama nakon njegove dugotrajne primjene. S obzirom da zolpidem nema afinitet za GABA-A receptore koji sadrže alfa5 podjedinicu, može se zaključiti da ta podjedinica nije bitna za razvoj tolerancije na sedativne i antikonvulzivne učinke agonista benzodiazepinskih veznih mjesta. Kako bismo dokučili kojim mehanizmima nastaje tolerancija, tretirali smo stanice HEK 293 sa stabilnom ekspresijom rekombinantnih alfa1 beta2 gama2S GABA-A receptora zolpidemom (10 mikroM tijekom 48 sati). Pokusima vezivanja radioaktivnih liganada za membrane stanica dugotrajno tretirane zolpidemom dobili smo povećan maksimalan broj veznih mjesta za [3H]flunitrazepam i [3H]muscimol, bez promjene afiniteta. Značajan porast (105 %) broja veznih mjesta za benzodiazepine i GABA-u na GABA-A receptoru bio je popraćen s povećanom ekspresijom mRNA za alfa1 podjedinicu. Produljena zauzetost receptora zolpidemom za posljedicu je imala i slabljenje alosteričkih veza veznih mjesta za GABA-u i benzodiazepine. Rezultati dobiveni dugotrajnim tretmanom primarne kulture cerebelarnih neurona štakora zolpidemu pokazuju kako povećani broj receptora i s njim povezano povećanje razine mRNA za alfa1 podjedinicu nisu dio adaptivnih promjena GABAergičnog sustava kojima dolazi do farmakološke tolerancije na učinke zolpidema, te kao potencijalni mehanizam nastanka tolerancije ostaje razdvajanje veznih mjesta na GABA-A receptorskom kompleksu.

Izvorni jezik
Hrvatski

Znanstvena područja
Temeljne medicinske znanosti

POVEZANOST RADA