ࡱ> @B=>?5@bjbj22 1XX888889d99"::::::Óœœœœœœ$ޖR0!@::!@!@::GGG!@B::ÓG!@ÓGG[ϒ:9 Ѓ^8߂. Óĕ0, ϒϒ:;0G<==:::!$%"!IMUNOLO`KE, HEMATOLO`KE I ONKOLO`KE PROMJENE U SINDROMU DOWN SRANA ULI* *Klini ka bolnica Split, Klinika za dje je bolesti, Klini ki odjel za hematologiju, onkologiju, imunologiju i medicinsku genetiku Adresa za dopisivanje: Prim.dr.sc.Srana uli, dr.med. Klini ka bolnica Split, Klinika za dje je bolesti, Klini ki odjel za hematologiju, onkologiju, imunologiju i medicinsku genetiku 21000 Split, Spin ieva 1. Tel. +385 21 556 256; Fax: +385 21 556 590 E-mail: srdjana.culic@st.htnet.hr Sa~etak: IMUNOLO`KE, HEMATOLO`KE I ONKOLO`KE BOLESTI UZ SINDROM DOWN Srana uli Zbog imunodeficijencije djeca s Downovim sindromom (DS) su jako sklona infekcijama, malignim i autoimunim bolestima. Postotak cirkulirajuih limfocita T je sni~en, a proliferacijski odgovor limfocita na mitogene brzo opada nakon desete godine ~ivota. Oateeno je sazrijevanje limfocita T. Imunodeficijencija nastaje zbog defekta epitelijalnih stanica timusa, koje ne mogu sintetizirati ili izlu ivati jedan ili viae hormona neophodnih za diferencijaciju limfocita T. Morfologija timusa je poremeena, a serumske vrijednosti timusnih hormona su niske. Imunoloakom evaluacijom djece s DS mo~emo otkriti nedostatak IgG2, sni~ene vrijednosti limfocita T4 ili smanjenu funkciju NK stanica. Ova djeca zahtijevaju posebnu klini ku skrb zbog poveanog rizika hematoloakih i imunoloakih oboljenja. Abnormalna funkcija hematoloakog sustava je dobro poznata karateristika DS. esto razviju dvije vrste klonalne megakariocitne proliferacije kao ato su prolazna mijeloproliferativna bolest i akutna megakarioblasti na leukemija. U estalost leukemije je 14-30 puta vea u djece s DS. Naj eaa je u novoroena koj dobi i ponovo u dobi od 3-6 godina i to akutna megakarioblasti na leukemija (20%) ija je incidencija oko 400-500 puta vea nego u normalne djece. Prolazna mijeloproliferativna bolest javlja se samo u dojen adi s DS, a karakterizira je visoka u estalost spotanih remisija. Akutna limfoblasti na leukemija je 6-10 puta eaa u djece s DS, ali je iznimno rijetka u odraslih iznad 30 godina starosti. Sveukupna u estalost solidnih tumora u bolesnika s DS je zna ajno manja ato bi moglo zna iti da trisomija 21 na neki na in atiti djecu i odrasle s DS od nastanka solidnih tumora. Joa uvijek ne znamo zbog ega su ovi bolesnici skloniji nastanku leukemije, a rezistentni na pojavu solidnih tumora. Klju ne rije i: Sindrom Down imunoloake, hematoloake i onkoloake bolesti Summary: IMUNOLOGIC, HEMATOLOGIC AND ONCOLOGIC DISEASES IN DOWN SYNDROME Srana uli The high susceptibility to infections, malignancies, and autoimmune disorders of subjects DS is associated with immunodeficiency. The percentage of circulating T-lymphocytes is low from birth, and lymphocyte proliferative response to mitogens declines rapidly after the 1st decade of life. T-lymphocyte maturation is impaired in DS. The immunodeficiency of DS results from a defect of the epithelial cells of the thymus which fail to synthesize or secrete one or more hormones necessary for the differentiation of T-lymphocytes. The thymus is morphologically deranged while serum levels of thymic hormones are low. Immunological evaluation children with DS may show IgG2 deficiency, low lymphocytes CD4+ count or reduced NK cells function. Children with Down syndrome (DS) need special clinical management because of higher risk for haematological and immunological diseases. An abnormal hematopoietic function is well-known characteristic of DS. Those children frequently develop two kinds of clonal megakaryocytosis such as transient myeloproliferative disease and acute megakaryoblastic leukaemia. The incidence of leukemia is higher in children with DS, estimates ranging from 14-30 times the incidence rate observed for normal. The peak incidence is in the newborn period and again at 3-6 years. The majority of cases (20%) are acute megakaryoblastic leukemias and its incidence is approximately 400-500-fold higher in DS than in the normal children. Transient myeloproliferative disease occurs almost only in infants with DS. This reaction is characterized by high spontaneous remission rate. Incidence of acute lymphoblastic leukaemia is 6-10 fold higher in children with DS, but it is rare in adults after 30 year. Overall incidence of solid tumours in patients with DS is significantly lower than normal indicating that trisomy 21 offers protection against the development of solid tumors in children and adults. The nature of susceptibility to leukaemia and resistance to solid tumors is unknown. Key words: Downs syndrome, immunologic, hematologic, oncologic diseases Djeca s DS sklonija su infekcijama, malignim i autoimunim bolestima uz laboratorijski evidentnu imunodeficijenciju. U estale infekcije registrirane su u 69% bolesnika. Kod DS eae su respiratorne infekcije, akutna mijeloblasti na leukemija (AML) i akutna limfoblasti na leukemija (ALL), a mortalitet je vei unutar prvih pet godina ~ivota. Endokrinoloaki i imunoloaki defekti, kao i bolesti probavnog sustava ako se na vrijeme ne prepoznaju mogu zna ajno pogoraati kvalitet ~ivota djece s DS, dok nedostatak razli itih vitamina i minerala, kao ato je cink, mo~e pogoraati funkciju atitnja e, imunodeficijenciju, a time i mentalni razvoj djeteta. Imunodeficijencije Uzrok i mogunost lije enja imunodeficijencije u djece s DS je predmet brojnih istra~ivanja danas. Poveanu sklonost infekcijama podr~ava imunoloaka disfunkcija razli ite te~ine, defektna fagocitoza, poremeaji vezani uz limfocite T, B i NK stanice kao i nedostatak imunoglobulina. Neadekvatna funkcija dijela imunosnog sustava, koji je ovisan o timusu podr~ava poveanu u estalost virusnih infekcija i autoimunih bolesti. Imunoloake karakteristike ovog sindroma se zna ajno razlikuju obzirom na dob i potrebna su daljnja istra~ivanja bolesnika s DS razli itih dobnih skupina da bi se mogao definirati njihov imunoloaki status (1). Limfociti T i B Sazrijevanje veine limfocita T odvija se u mre~i timusnih epitelijalnih stanica, pa iako je timus organ specifi an za limfocite T, ponekad se u njemu mogu nai limfociti B i plazma stanice. Povean broj limfocita B u primarnim folikulima timusa u drugom trimestru gestacije ukazuje da se u fetusa s DS djelovi timusa ponaaaju kao periferni limfoidni organi (2). U cirkulaciji je povean broj CD3+/CD30+ limfocita T, a u starijih bolesnika s DS njihov broj se zna ajno poveava. CD30 antigen nalazimo na povraini limfocita Th2 ato mo~e biti povezano s poveanom sklonosti infekcijama, malignim i autoimunim bolestima (3). Deficijentna je i aktivacija limfocita T, a proliferativni odgovor limfocita je sni~en (4). Zna ajno je smanjen postotak sveukupnih limfocita B i njihov apsolutni broj. Mali je istra~ivanja iz tog podru ja te samo Spina u svom radu nije naaao razlike u sveukupnom broju leukocita u perifernoj krvi, postotku limfocita i monocita, kao ni u postotku cirkulirajuih limfocita T (5,6). Nedostatak cirkulirajuih limfocita T4, a poveani broj cirkulirajuih aktiviranih limfocita T (CD3/HLA-DR+) i velikih granuliranih limfocita (CD16/CD56+) dokazao je Licastro sa suradnicima. Takoer je dokazao sni~ene vrijednosti cinka u serumu u djece s DS koja su imala pozitivna IgG antiglijadinska protutijela (IgG-AGA) ili su bolovala od celijakije (7). Sni~ene vrijednosti limfocita T4 Stabile je dokazao u 21% bolesnika, a u 44% djece s DS poveane vrijednosti limfocita T8. Lije enje cinkom kroz 6 mjeseci je zna ajno poboljaalo DNA sintezu i limfocitni odgovor na PHA (8). Djeca s DS mlaa od 6 godina imaju smanjen broj limfocita, dok je sveukupni broj leukocita normalan. Cirkulirajui limfociti T4 su sni~eni, a zna ajno je smanjen omjer limfocita T4/T8, dok je sveukupan postotak limfocita T normalan (9,10). U djece s DS koja imaju rekurentne infekcije Ribeiro je dokazao sni~ene vrijednosti IgG2, sni~en postotak cirkulirajuih limfocita T4, smanjen blastogeni odgovor na mitogene, a u nekoliko bolesnika smanjenu funkciju NK stanica (11). Postotak cirkulirajuih limfocita T je nizak od roenja, a proliferativni odgovor limfocita na mitogene je normalan tijekom prve dekade ~ivota, a zatim rapidno opada. Poremeena je morfologija timusa, serumske vrijednosti timusnih hormona su niske, ato ukazuje da je imunodeficijencija u DS rezultat poremeaja primarno epitelijalnih stanica timusa, koje nisu u stanju sintetizirati ili secernirati jedan ili viae hormona neophodnih u diferencijaciji limfocita T (12). Bazi ni deficit imuniteta u DS je nedostatak diferencijacije perifernih limfocita T u potpuno imunokompetentne stanice zbog manjka timusnih hormonalnih faktora, pa se u perifernoj krvi mogu se nai nezreli limfociti T (13). Thilaganathan je ispitivao vrijednosti limfocita T, B i NK stanica iz fetalne krvi dobijene hordocentezom zdravih fetusa i onih s DS i ustanovio da su vrijednosti limfocita T, B i NK stanica zna ajno ni~e u fetusa s DS i na taj na in ukazao da ova djece imaju abnormalni intrauterini razvoj imunoloakog sustava (14). Zna ajno je sni~en sveukupni broj limfocita T (CD3+) u embionima s DS u drugom trimestru gestacije. Tamiolakis je ispitivao imunoloake stanice u embriona s DS i dokazao je zna ajno smanjenje totalnih limfocita T CD3+, zna ajnu razliku u omjeru CD8/CD4 u drugom trimestru gestacije, koji raste porastom gestacijske dobi. To ukazuje na poremeaj u funkciji timusa u fetusa s DS (15). Timocite s NK biljezima u humanim fetusima s DS nije dokazao Cossarizza (16). U djece s DS pronaen je smanjen broj limfocita T (CD3+), dok je u djece i odraslih s DS pronaen smanjen broj limfocita B (CD19+). Zna ajno smanjenje apsolutnog broja cirkulirajuih limfocita, zna ajan nedostatak apsolutnog broja i postotka limfocita B i zna ajnu modifikaciju subpopulacija limfocita T dokazao je Cossarizza sa suradnicima. Uo io je zna ajno smanjen apsolutni broj limfocita T4 i zna ajno povean postotak limfocita T8, iji je apsolutni broj bio normalan (17). U djece s DS mlae od 6 godina zna ajno je sni~en broj cirkulirajuih limfocita T4 i zna ajno je smanjen omjer limfocita T4/T8, a mehanizam odgovora na IL-2 je defektan (18). Zna ajno sni~ene vrijednosti serumskog cinka, IgM, totalnog broja limfocita, limfocita T, B, T4 i T8 u grupi od 64 djece s DS dokazao je Lockitch sa suradnicima kao i zna ajno poveane vrijednosti IgA i IgG, i frakcije komplementa C3 i C4 (19). NK stanice Smanjenu ativnost NK stanica skoro u svih ispitivanih bolesnika s DS dokazao je i Montagna sa suradnicima (20). Smanjenu ativnost NK stanica, uprkos stimulaciji s IL-2, kao i smanjenu mogunost limfocita da stvaraju interferon (IFN) in vitro u bolesnika s DS opisao je Nair. Smanjena aktivnost NK stanica je najvjerojatnije u vezi s smanjenim stvaranjem IFN u leukocitima u perifernoj krvi (21). U odraslih s DS Nurmi je dokazao da se ne poveava postotak NK stanica pod djelovanjem IFN. Zaklju io je obzirom da je funkcija NK stanica u ovjeka iznimno va~na o odbrani od virusa i malignih stanica da je najvjerojatnije sklonost ovih bolesnika u nastanku virusnih i bakterijskih infekcija i nastanku leukemije vezana uz poremeaj NK stanice/IFN, koji je u ovih bolesnika povezan s genetskim promjenama i viaku kromosoma 21 (22). Najvee oateenje je pronaeno u subpopulaciji stanica koje imaju biljege kao NK stanice (CD16/CD56/CD57+) iji broj raste s godinama, ali im je funkcija jako defektna i aktivnost zna ajno smanjena. Mnoge od ovih karateristika stanica sli nih NK stanicama pronaene su u kromosomski normalnih ljudi u starijoj dobi. Fagociti i neutrofilni leukociti Poremeena je funkcija fagocita u DS. Fagociti imaju loau sposobnost kemotaksije i smanjenu sposobnost stvaranja kisikovih radikala (23). Defekt funkcije neutrofila u DS dokazao je Yasui u svojoj studiji. Primjetio je da je skraeno i pre~ivljenje granulocita, a postotak apoptoti nih granulocita je zna ajno vei (24). Imunoglobulini Sni~ene vrijednosti IgG4 nalazimo u 90% bolesnika s DS, koji imaju teake infekcije zbog toga je u dijagnostici imunodeficijencije u DS potrebno ne samo odrediti sveukupne imunoglobuline IgG nego i njihove subpopulacije (25,26). Smatra se da timus ovisni imuni sustav u bolesnika s DS prerano stari. U starijih bolesnika nalaze se poveane vrijednosti IgG, IgA, IgG1 i IgG3 u serumu, dok IgG2 i IgG4 progresivno padaju. eae su pozitivna antitireoglobulinska protutijela, abnormalno visoka protutijela na kazein i beta-laktoglobulin iz kravljeg mlijeka kao i visoke vrijednosti AGA. Odgovor na PHA i konkavalin A opada nakon prvih deset godina ~ivota (17,27). Cink Veliki broj djece s DS (63.2%) ima niske vrijednosti cinka u plazmi ato mo~e utjecati na zna ajno sni~enje proliferativnog odgovora mononuklearnih stanica u perifernoj krvi na PHA. Nutricionalni status i nedostatak cinka mo~e pogoraati ve postojeu imunodeficijenciju. Licastro je ispitivao efekt primjene peroralnog cinka kroz 4 mjeseca na imunoloake funkcije bolesnika s DS i dokazao in vitro porast limfocitne proliferacije i aktivnosti polimorfonulearnih stanica, ato je dovelo do vee otpornosti i smanjene u estalosti infekcija (28). Brojne studije su pokazale koliko je va~an u ovjeka cink u normalnom funkcioniranju imunoloakog sustava, naro ito stani nog imuniteta. Da su serumske vrijednosti cinka u bolesnika s DS sni~ene i da je smanjena kemotaksija neutrofila, poveana sklonost ko~nim alergijama i smanjen odgovor limfocita na PHA dokazao je Bjorksten. Nakon dva mjeseca lije enja cinkom porasle su serumske vrijednosti ovog mikroelementa, kemotaksija neutrofila se normalizirala, a zna ajno se popravio limfocitni odgovor na PHA i imunosna reaktivnost ko~e (29). Bolesnici s DS su u 68.5% slu ajeva bili skloniji infekcijama. Colombo je dokazao da su sni~ene vrijednosti cinka zna ajno povezane s mortalitetom. Djeca s DS i sni~enim serumskim vrijednostima cinka imala su smanjene vrijednosti limfocita i poremeen omjer limfocita T4/T8 (30). Chiricolo je ukazao da nadoknadom cinka mo~emo kontrolirati oporavak DNA, koji je u DS zna ajno ubrzan prije lije enja cinkom, a nakon lije enja se usporava i sli an je kontrolnoj skupini (31). Citokini Izgleda da imunoloaki sustav u osoba s DS ubrzano stari i timus zavisne i timus nezavisne funkcije imunoloakog sustava su oateene. Stvaranje nekih citokina kao ato su IL-1 i IL-2 zna ajno se smanjuju s dobi zna ajno viae od zdravih individua (32,33). Serumske vrijednosti IL-6 su vee u djece s DS (7,34), a GM-CSF i IL-5 nisu u stanju potpuno prevenirati stani nu apoptozu u DS bolesnika (24). Autoimune bolesti DS je genetski predisponiran na autoimmune bolesti i pojavu organ specifi ne autoimunosti. `titna ~lijezda Tireoidna protutijela dokazana su u 39% djece s DS, a prevalencija raste s godinama. Veina bolesnika s dokazanim antitireoidnim protutijelima kroz nekoliko godina razvije hipotireozu. Veina hipotireoidne djece s DS boluje od autoimunog tireoiditisa. Zaato nastaje autoimuna bolest i disfunkcija atitne ~lijezde u djece s DS joa uvijek nije razjaanjena (35). Kanavin je dokazao je da 28% bolesnika s DS ima pozitivna autoprotutijela na atitnu ~lijezdu (36). TSH vrijednosti u djece s DS su vee bez obzira na dob, dok je TSH ni~i u grupi bolesnika dobi od 15-35 godina. Dokazano je u bolesnika s DS da nedostatak cinka u disfunkciji atitnja e igra vrlo va~nu ulogu (37). Celiakija Celijaki na bolest se eae javlja u djece s DS. IgA-AGA Castro je dokazao u 26% djece s DS, ato je zna ajno viae nego u djece s gastrointestinalnim simptomima i normalnom jejunalnom sluznicom u koje su bila pozitivna u 10% slu ajeva. Djeca s DS s visokim vrijednostima IgA-AGA u 33,33% slu aja su imala totalnu atrofiju crijevih resica (38). Brojne studije su potvrdile u estalost celijaki ne bolesti u DS. Failla je dokazao da nije bilo zna ajne razlike u HLA antigenima u bolesnika s DS i bez DS koji su imali celijakiju (39). esto se nalaze antimikrosomalna protutijela ili protutijela na stanice pankreasnih oto ia (40). Plazmatske vrijednosti IL-6 su poveane i koreliraju s nivoom IgG-AGA. Vrijednosti cinka u plazmi su ni~e u djece s celijaki nom bolesti i u onih koji su imali IgG-AGA pozitivna. Poremeaj intestinalne resorpcije mo~e pogoraati endokrinoloake funcije, razvoj mozga i kognitivne funkcije u ove djece (7). Bonamico je u svojoj studiji dokazao visoku prevalenciju celijakije u DS i naglasio da zapa~anje atipi nih simptoma i subklini kih oblika bolesti u treine bolesnika je veoma va~no za ato raniju dijagnozu. Opravdano predla~e da se uvede skrining za celijaki nu bolest u djece s DS (41). Carlsson sa suradnicima je ispitivao IgA-AGA I IgA antiendomizijska protutijela (engl. antiendomysium antibodies, EMA) i naaao je da su EMA dobar prognosti ki biljeg za skrining celijaki ne bolesti u djece s DS (42). Da bolesnici s DS imaju poja anu IgG i IgA aktivnost na gluten, kazein i ovalbumin dokazao je Kanavin sa suradnicima. Ovi bolesnici su imali i zna ajno sni~ene vrijednosti cinka u serumu (36). Moyamoya sindrom Nekoliko studija opisuje pojavu poviaenih vrijednosti IgG antikardiolipinskih protutijela (aCL) (43). Visoke vrijednosti antikardiolipinskih protutijela mogu biti uzrokom multiplih tromboza u djece s DS (44). Najvjerojatnije zbog eaih autoimunih poremeaja u osoba s DS je u estao i moyamoya sindrom, koji se obi no prezentira kao cerebralna ishemija, a u bolesnika s DS u sklopu autoimmune bolesti i pozitivnih aCL protutijela (45,46). Hematoloake bolesti U djece s DS esto se nae policitemija, poveane vrijednosti MCV, sni~ene serumske vrijednosti eritropoetina i zna ajno poveane vrijednosti trombocita nakon 6 mjeseci ~ivota do kraja prve godine (47). Smatra se da su poveane vrijednosti eritropoetina vezane uz kroni nu fetalnu hipoksemiju (48). Da su djeca s DS sklonija nastanku leukemije poznato je viae od 70 godina. Naj eae se javlja u novoroena koj dobi i u dobi od 3-6 godina ~ivota. Akutnu megakarioblasti nu leukemiju (AMKL)(M7) i TMD u djece s DS karakterizira brzo umna~anje abnormalnih blasta, koji na povraini imaju karakteristi ane megakariocitne markere. Ito je ispitivao specifi ne eritroidne gene u AMKL i TMD u djece s DS i dokazao da specifi ni blasti imaju eritroidni i megariocitni fenotip i da su to bipotencijalne progenitorne stanice (49). Citogenetske studije ukazuju da su leukemijske stanice u bolesnika s DS eae hiperplodne. Osim trisomije 21 nisu naene nikakve druge specifi ne citogenetske abnormalnosti, koje bi bile karakteristi ne za leukemijske stanice u DS (50). Yamada je usporedio kemosenzitivnost leukemijskih stanica akutne eritroblasti ne i megakarioblasti ne leukemije in vitro u djece s DS i normalne djece. Blasti djece s DS su bili statisti ki zna ajno osjetljivi na daunorubicin, vinkristin, etoposid, ciklofosfamid, melfalan i motoksantron i zaklju io je da su blasti djece s DS imali veu osjetljivost na apoptozu. Djeca s DS su eae postigla remisiju i imala bolje pre~ivljenje od djece, koja nisu imala DS. U grupi djece koja nisu imala DS etvero je u leukemijskim stanicama imalo jedan viae kromosom 21 i te iste stanice su bile kemosenzitivnije od onih koje nisu imale kromosom 21 viae (51). Kojima smatra da su bolesnici s DS koji imaju AML jedinstvena bioloaka podgrupa i obzirom da bolje reagiraju na kemoterapiju i ujedno imaju te~e komplikacije lije enja, pa moraju biti lije eni manje intenzivnim protokolima posebno kombiniranim za AML-DS (52). Prolazna mijeloproliferativna bolest novoroen adi Novoroen ad s DS esto razviju prolaznu leukemiju, koju karakterizira trombocitopenija i prisustvo megakarioblasta u perifernoj krvi, koji nestaju u prva tri mjeseca ~ivota. To je klonalna proliferacija koja se ne dogaa u zdrave novoroen adi. Iako prolazna leukemija i spontano nestaje, u 20-30% novoroen adi razvit e se AMKL (53). Prolazna leukemija ili mijeloproliferativna bolest mo~e biti letalna s izra~enim fetalnim hidropsom ili progresivnom fibrozom jetre. Zipurski govori o abnormalnoj hematopoezi i brojnim anomalijama eritrocita, trombocita i granulocita u djece s DS (54). Analizom pomou proto nog citometra Girodon je dokazao da su stanice prolazne mijeloproliferativne bolesti u bolesnika s DS pozitivne na CD34, CD117 i CD56+. Ovi biljezi pripadaju normalnoj nezreloj subpopulaciji. Pored tih stanica nalaze se i nezrele blasti ne stanice koje su pozitivne na CD41, CD 42, CD61, CD36, CD13, CD1a i CD2 (55). Pozitivnu aktivnost telomeraze u leukemijskim stanicama maligne forme megakarioblasti ne leukemije dokazao je Holt i zaklju io da bi telomeraza mogla biti zna ajan imbenik maligne konverzije leukemijskih stanica (56). Oko 10% djece s DS razvije prolaznu mijeloproliferativnu bolest neposredno nakon roenja, koja u veini slu ajeva spontano nestaje (53). U malom broju slu ajeva mo~e zavraiti letalno s hidrops fetalis i progresivnom hepati nom fibrozom, koja mo~e biti uzrokovana izrazito poviaenim vrijednostima TGF- (57). Serumske vrijednosti trombopoetina (TPO) su ekstremno visoke u DS s TMD, za razliku od onih bolesnika s fibrozom jetre kod kojih su sni~ene jer je jetra zna ajan izvor TPO (58). Mundschau navodi da je TMD predhodnica AML i da 30% bolesnika, koji su imali TMD razvije AMKL unutar tri godine. Mutacija transkripcijskog fatora GATA1 je udru~ena s pojavom AMKL u DS i mutageneza GATA1 je rani dogaaj u DS mijeloidnoj leukemogenezi. GATA 1 je gen na X kromosomu, koji djeluje na diferencijaciju megakariocitna. Dokazani su razli iti tipovi mutacija GATA1 uklju ujui delecije, insercije ili ta kaste mutacije (59,60). Ove mutacije nalaze se u blastima koji se nalaze u TMD i kasnije u AMKL (61). Mutacija u transkripcijskim faktorima uzrok je nastanku leukemije, jer blokira normalnu diferencijaciju stanica. Mutageneza GATA1 je vrlo rani dogaaj u mijeloidnoj leukemogenezi u DS. GATA1 mutacija naena je jedino u bolesnika s DS i AMKL, ne u drugih vrsta leukemija, niti u bolesnika koji nisu DS, a imaju leukemiju (62). GATA1 je transkripcijski faktor koji regulira rast i sazrijevanje hematopoetskih stanica i nedostatak ovog faktora rezultira akumulacijom nezrelih megakariocita (63,64). AML1/RUNX1 smjeaten na kromosomu 21q22 je jedan od najva~nijih hematopoetskih transkripcijskih faktora (65). Prolazna abnormalna mijelopoeza (engl. Transient abnormal myelopoiesis, TAM) je monoklonalna bolest koja spontano nestaje. Patogeneza TAM/AMKL je usko povezana s abnormalnom kvalitetom i kvantitetom gena koji se nalaze na kromosomu 21. AMKL koja se javlja nakon TAM izgleda da nastaje iz istog klona kao i TAM. Mehanizam spontanag nestanka TAM jo nije poznat (66). Rezultati ispitivanja klonalnosti perifernih stanica u djece s DS i AMKL ukazali su da nema klonalnosti limfocita T i B. Leukemijska transformacija mo~e nastati samo na progenitorima koji se diferenciraju u pravcu mijeloidne diferencijacije i ne zahvaa limfoidnu liniju. Chang je dokazao da uglavnom sve blasti ne stanice sadr~e trisomiju 8, sugerirajui da ova kromosomalna abnormalnost mo~e biti primarni pokreta  leukemogeneze (67). TMD, bolest koja sli i akutnoj leukemiji u novoroen adi s DS je karakterizirana spontanom regresijom abnormalnog blasti nog bujanja. Bilo bi potrebno objasniti zaato nastaje mijelofibroza koja je esta komplikacija TMD. Miyauchi nije pronaaao ni u jednom od etri opisana slu aja mijelofibrozu, ali je zato u svih patohistoloakom analizom jetre dokazao intralobularnu difuznu fibrozu jetre uz hepati nu disfunkciju. Ukazao je da je TMD esto udru~ena s oateenjem jetre. Postavio je hipotezu da postoji ekstramedularna hepati na hematopoeza i da abnormalni blasti megakarioblasti nog jetrenog porijekla mogu uzrokovati fibrozu jetre (68). Hattori sa suradnicima je dokazao da faktor rasta deriviran iz trombocita (engl. platelet-derived growth factor, PDGF) i TGF- utjeu na nastanak fibroze jetre (69). `to se dogaa u stanici ato dovodi do TMD bolesnika s mozaicizmom nije dovoljno poznato. Slayton je kod jednog bolesnika s trisomijom 21 dokazao trisomiju u multipotentnim hematopoetskim progenitorima, ali ne i u krvotvornoj mati noj stanici (70). Za TMD je karateristi na poveana ekspresija RUNX1, GATA-2/PU.1 i TGF-. Teorija tri pogodka mogla bi se primjeniti u djece s DS i TMD/AML. Prvi pogodak je kod za ea, drugi pogodak kod roenja, a trei pogodak kod nastanka leukemije. Zihni poveanu u estalost prolazne mijeloproliferativne bolesti (engl. transient myeloproliferative disease, TMD), mijelofibroze i leukemije u DS objaanjava visokom osjetljivoau stanica bolesnika s DS na IFN-, koja mo~e uzrokovati i autoimmune bolesti. To se mo~e manifestirati pojavom nezrelih blasti nih stanica u koatanoj sr~i, patoloaim oporavkom (mijelofibroza) i kona no malignom transformacijom. Isti autor smatra da bi blokiranje IFN- moglo biti korisno u lije enju nekih oblika leukemije udru~enih s virusnom infekcijom (71). Akutna mijeloi na leukemija U posljednjih 10 godina poboljaala se prognoza djece s DS i AML, ali i dalje ostaje problem toksi nosti vezane uz lije enje standardnim protokolima za xz| *  " $ :L°ueeWM@hF`95OJQJ\aJhF`956\]hF`9hF`95\mHsHhF`9hF`9OJQJ\mHsHhF`9hF`9aJmHsHhF`9hF`9mHsHhF`9hF`95OJQJmHsH%hF`9hF`96OJQJ\]mHsH#hF`9hF`95OJQJaJmHsHhF`9hF`9OJQJmHsHh\OJQJhF`9OJQJhF`9OJQJaJhF`95OJQJaJhF`95OJQJz| ( * b  gdF`9 $da$gdF`9dgdF`9 $da$gdF`9x :L#*$,$.$0$2$4$6$8$:$<$>$@$B$D$F$H$gdF`9dgdF`9 $da$gdF`9 $da$gdF`9$a$gdF`9 $`a$gdF`9$a$gdF`9#*$,$.$$$$$%(%6%%&&&&&(4(6(8((((()P***++++,,:.x.|.~...000.1n1t1v1x11ûhLhF`95\mHsHh PmHsHhLmHsHhLhF`9mHsH h"KhF`9h"KhL6h"Khm6 hbhb&,hLhmh@- hb&,hb&,h Ph4 hF`96] hF`95\hF`9hF`956]3H$J$L$N$P$R$`)b))),~..v1|6 ;<>lB@J$d`a$gdF`9`gdL`gdLgdbgdF`9$d`a$gdF`9gdF`9dgdF`9`gdF`9gdF`91122^2p3r3t3v3x3~33044L5N5n6r6z6|6t77779D9:;; ;<<<<=Z=x>>A,A@AjA$BdBjBlBC&D`FF0GjG&IIIIJŶŽŽŽŽŮŪşh3mHsHhmHsHh4hF`9mHsHhhF`9B*ph hF`95\hTRh PhF`9h PhF`95\mHsHh Ph PmHsHh PhF`9mHsHhLhF`9mHsHh PmHsH8J8J>J@JHKJKLLMMNNO\OQFQLQNQbQdQ:RRrTvT|T~TWWWWpYZZ˽˽˱vrnrg` hb&,hF`9 hb&,5\hhhb&,hb&,hb&,5\mHsHhX mHsHhb&,hb&,mHsHhhb&,6\mHsHhhb&,6mHsHhb&,hb&,5mHsHh4hb&,5\mHsHh4hb&,mHsHhb&,mHsHh4hF`9B*mHphsHh4hF`9mHsHhhmHsH @JJKNNQdQ~TW\ZZ ]"]B]jbtb|q $da$gdb$d`a$gdb $da$gdb$d`a$gdb $da$gdm$d`a$gdb&, $da$gdb&, `gdb&,$d`a$gdb&,$d`a$gdF`9 ZZ\ZlZZZl[[[[]]]] ]"]>]@]B]^^_ _bZb^b`bdbhbjbrbϼǩ攋xǀxpdXhhm6mHsHhbhm6mHsHh7qjmHsHhmHsHhb&,hb&,mHsHhb6mHsHhX hF`96mHsHh"K6mHsHhX mHsHh4hX mHsHhX hX mHsHhhmHsHh4hF`9mHsHhX hX 6mHsHhX hm6mHsHh4hF`95\mHsHrbtbcdfffpfffffggTgggjjj k6k`kbkdkkllmhmmmmTnnnnnppݹݭݜݑݜݜ{od`hLhLhLmHsHh1IhL6mHsHhbhBmHsHh1IhF`9mHsHh1Ih1ImHsHh1ImHsHh1I\mHsHh4hF`9\mHsHh4hF`95mHsHhhmHsHh7qjmHsHhmHsHh4hF`9mHsHhTRhTRmHsHhbhm5mHsH%tbfnnqqrrxxx(xt} $da$gdIo$d`a$gd"K $da$gd"K$d`a$gdF`9 $da$gdBgdF`9$d`a$gdL $da$gdL$d`a$gdb$d`a$gdF`9pZp\ppppppq q qqqqqqqqrrrttRuTuuuuuv^vҿ忳ttltcWNhh\mHsHhBhB\mHsHhB\mHsHhhmHsHh4hF`95\mHsHh1IhB6mHsHhbh1ImHsHh4hF`9mHsHh4hF`9OJQJmHsHhLhF`95mHsHhLhF`9mHsHhTRmHsHhmmHsHh4hLmHsHhhmHsHh1ImHsHhLhLmHsH^vbvdvvvvvDw\w|wwwxx xxxx&x(xzz|F|L|| }}}}}}Phļ߰|t|t|ii[i[ih4hF`95\mHsHh4hF`9mHsHhhmHsHh4hF`9mHsHh"K6mHsHh"KhB6mHsHh"K6mHsHh"KhBmHsHh"KhB\mHsHhhmHsHh7qjmHsHh"KmHsHh"Kh"KmHsHh"KhF`9mHsHhB\mHsHhBhB\mHsH!hlprt l`^d؄΅ԅd@B*jlptv||qqeqqqWh"KhF`95\mHsHh"KhF`95mHsHh"KhF`9mHsHhIohF`9\mHsHh"KhIo6\mHsHhBhF`9\mHsHhh\mHsHh4hF`9\mHsHh4hF`96mHsHhhmHsHh"KmHsHh"KhF`96mHsHh4hF`95\mHsHh4hF`9mHsHh:mHsH"vxz:̎ LNnʚ Ĝ "`bfj6v׵׵ퟵퟵh5mHsHhz}mHsHh"Khq6mHsHhD6mHsHh4hF`95\mHsHh4hF`9mHsHh4hF`9mHsHh"KhF`95mHsHhhmHsHh"KhF`95\mHsHh"KmHsHh"KhF`9mHsH2zn j:̫lDgdF`9$d`a$gdq $da$gdq$d`a$gdF`9`gdF`9$d`a$gdF`9$ddd[$\$a$gdF`9 $da$gd"K$d`a$gd"Kڢ£ģ̣d|¤֤28:LN0hjƧȧLV8 ~īȫ̫Ԭ$E34h4hF`96]mHsHh4hF`95\mHsHhz}mHsHh4hPmHsHhPmHsHh4hF`9mHsHh4hF`95\mHsHh4hF`95mHsHhz}mHsHhF`9h4hF`9mHsHhPmHsH44Hfghl<@B>">@J:zV:ҿԿHѺwssk`hE.hF`9mHsHhz}mHsHhE.hE.hE.6mHsHhE.hE.mHsHh4hF`9mHsHhF`9mHsHhF`9h4hF`96mHsHhz}\mHsHhd\mHsHh4hF`95\mHsHh4hF`9\mHsHhz}mHsHhdmHsHh6(mHsHh4hF`9mHsH$8,l< . 0 2 gdF`9$d`a$gde $da$gde$d`a$gdF`9^gdF`9$d`a$gdqgdF`9 $da$gdq$d`a$gdF`908hP&*,lXH<|VX&Zdfn\^ @ ȼޡީȡ詡ީ衩hzmHsHhMhMmHsHh4hMmHsHh'mHsHhqhq5mHsHh4hF`95\mHsHhZmHsHhz}mHsHUh4hF`9mHsHh6(hq6mHsH:AML, tako da je za djecu s DS zbog toga ato su viae osjetljiva na toksi nost kemoterapije modificiran protokol lije enja i primjenjen je manje toksi an. Najviae su toksi ni antraciklini i citozinarabinozid pa su u protokolu priolagoenom za DS doze ovih ljekova smanjene (72,73,74). Ursula Creutzig je pokazala da djeca s DS koja su lije ena po protokolu AML-BFM 98 prilagoenom za DS imaju visok postotak remisije (100%) s 87% pre~ivljenja bez relapsa bolesti. Naj eae su imala AML FAB M6/M7, a iznimno rijetko M2, M4 ili M5 (75). Akutna limfoblasti na leukemija Meu djecom koja su oboljela od ALL veliki je broje djece s DS (1,9%). Djeca su naj ee mlaa od 10 godina i u njih je naj eai imunoloaki podtip common ALL. Leukemijske stanice su naj ee hiperploidne. Pre~ivljenje djece s DS i ALL je neato slabije od ostale djece zbog estih smrtnih slu ajeva vezanih uz infekcije, pa je potreban poja ani nadzor i intenzivnija potporna terapija za vrijeme lije enja (76,77,78). ALL je 6-10 puta eaa u djece s DS, ali je iznimno rijetka u odraslih iznad 30 godina starosti. Djeca s DS lije e se standardnim protokolima za lije enje ALL, imaju bolji odgovor na steroide, ali te~e podnose visoke doze metotreksata (79). Joa uvijek ne znamo zbog ega su ovi bolesnici skloniji nastanku leukemije, a rezistentni na pojavu solidnih tumora (80,81). Solidni maligni tumori injenica je da su djeca s DS viae sklona leukemiji nego solidnim tumorima i to saznanje bi moglo biti poticaj novim istra~ivanjima u potrazi za leukemogenim genima i tumor-supresor genima na kromosomu 21 (82). Sveukupna u estalost solidnih tumora u bolesnika s DS je zna ajno manja ato bi moglo zna iti da trisomija 21 na neki na in atiti djecu i odrasle s DS od nastanka solidnih tumora. Sveukupni rizik nastanka solidnih tumora je manji u djece i odraslih s DS, osim poveanog rizika za retinoblastom, tumore germinalnih stanica i mo~da limfome. Chik je opisao u dvoje djece s DS atipi ne intrakranijalne tumore, jedno s germinomom, a drugo s yolk sac tumorom. Odreivanje tumorskih markera kao ato su alfafetoprotein ili HCG bilo bi korisno u obradi djece s DS i solidnim tumorom (83). Izmeu 6724 djece s neuroblastomom nijedno nije imalo DS Smatra se da se S-100 b protein, gen na kromosomu 21 stvara u viaku u bolesnika s DS, a djeluje tako da inhibira rast i diferencijaciju neuralnih stanica in vitro i ima ga dosta u neuroblastomima dobre prognoze (84). Karcinomi dojke su prakti ki nepoznati, a broj sekundarnih tumora zbog lije enja leukemije vrlo je mali. Poveana sklonost apoptozi u bolesnika s DS mo~e mo~da objasniti ovu pojavu (85). Povean je rizik testikularnog, jetrenog i karcinoma ~eludca (86). U ispitivanoj grupi bolesnika s DS Boker je ustanovio poveanu incidenciju leukemije i karcinoma ~eludca u muakih ispitanika (87,88). Vrijednosti serumskog endostatina su zna ajno uveane u bolesnika s DS. Obzirom da je endostatin sna~an inhibitor tumorom inducirane angiogeneze u ovjeka, mo~da poveane vrijednosti serumskog endostatina inhibiraju mnoge solidne tumore (89). Zaklju ak Oboljeli od DS imaju eae razli ite defekte imunoloakog sustava, imunodeficijencije, leukemije i autoimune bolesti od ostale populacije. Ostaju brojna pitanja vazana uz DS, viaak kromosomskog materijala i navedena patoloaka zbivanja. Koji mehanizam unutar trisomije 21 podr~ava GATA1 mutaciju? Kako jedan viae kromosom 21 doprinosi nastanku leukemije i smanjenoj u estalosti solidnih malignih tumora? Zaato samo 20% djece s TMD razvije AML? Koji sustav kontrolira mijeloidnu blasti nu proliferaciju u periodu bez bolesti izmeu TMD i AML? Koji mehanizam podr~ava jetrenu hematopoezu? Koja je definicija i uloga TGF- u nastanku fibroze jetre i mijelofibroze? Mo~da e budua znanstvena ispitivanja pronai prave odgovore na ova pitanja i na taj na in pomoi lije enju djece s DS. LITERATURA Cossarizza A, Ortolani C, Forti E, Montagnani G, Paganelli R, Zannotti M, Marini M, Monti D, Franceschi C. Age-related expansion of functionally inefficient cells with markers of natural killer activity in Down's syndrome. Blood 1991;77(6):1263-70. Papadopoulos N, Simopoulos C, Venizelos J, Kotini A, Skaphida P, Tamiolakis D. Fetal thymic medulla functional alterations in Down's syndrome. Minerva Med 2003;94(3):181-5. Bertotto A, Crupi S, Fabietti GM, Troiani S, Parente C, Mezzetti D, Vaccaro R. CD3+/CD30+ circulating T lymphocytes are markedly increased in older subjects with Down's syndrome (Trisomy 21). Pathobiology 1999;67(2):108-10. Scotese I, Gaetaniello L, Matarese G, Lecora M, Racioppi L, Pignata C. T cell activation deficiency associated with an aberrant pattern of protein tyrosine phosphorylation after CD3 perturbation in Down's syndrome. Pediatr Res 1998;44(2):252-8. Spina CA, Smith D, Korn E, Fahey JL, Grossman HJ. Altered cellular immune functions in patients with Down's syndrome. Am J Dis Child 1981;135(3):251-5. Wisniewski K, Cobill JM, Wilcox CB, Caspary EA, Williams DG, Wisniewski HM. T lymphocytes in patients with Down's syndrome. Biol Psychiatry 1979;14(3):463-71. Licastro F, Mariani RA, Faldella G, Carpene E, Guidicini G, Rangoni A, Grilli T, Bazzocchi G. Immune-endocrine status and coeliac disease in children with Down's syndrome: relationships with zinc and cognitive efficiency. Brain Res Bull 2001;55(2):313-7. Stabile A, Pesaresi MA, Stabile AM, Pastore M, Sopo SM, Ricci R, Celestini E, Segni G. Immunodeficiency and plasma zinc levels in children with Down's syndrome: a long-term follow-up of oral zinc supplementation. Clin Immunol Immunopathol 1991;58(2):207-16. Noble RL, Warren RP. Analysis of blood cell populations, plasma zinc and natural killer cell activity in young children with Down's syndrome. J Ment Defic Res 1988;32( Pt 3):193-201. Karttunen R, Nurmi T, Ilonen J, Surcel HM. Cell-mediated immunodeficiency in Down's syndrome: normal IL-2 production but inverted ratio of T cell subsets. Clin Exp Immunol 1984;55(2):257-63. Ribeiro LM, Jacob CM, Pastorino AC, Kim CA, Fomin AB, Castro AP. Evaluation of factors associated with recurrent and/or severe infections in patients with Down's syndrome. J Pediatr (Rio J) 2003;79(2):141-8. Ugazio AG. Down's syndrome: problems of immunodeficiency. Hum Genet 1981;2 (Suppl):33-9. Duse M, Brugo MA, Martini A, Tassi C, Ferrario C, Ugazio AG. Immunodeficiency in Down's syndrome: low levels of serum thymic factor in trisomic children. Thymus 1980;2(3):127-31. Thilaganathan B, Tsakonas D, Nicolaides K. Abnormal fetal immunological development in Down's syndrome. Br J Obstet Gynaecol 1993;100(1):60-2. Tamiolakis D, Venizelos I, Kotini A, Nikolaidou S, Papadopoulos N. Prevalence of CD8/CD4 ratio in the fetal thymic parenchyme in Down's syndrome. Acta Medica (Hradec Kralove) 2003;46(4):179-82. Cossarizza A, Monti D, Montagnani G, Forabosco A, Dagna-Bricarelli F, Franceschi C. Fetal thymic differentiation in Down's syndrome. Thymus 1989;14(1-3):163-70. Cossarizza A, Monti D, Montagnani G, Ortolani C, Masi M, Zannotti M, Franceschi C. Precocious aging of the immune system in Down syndrome: alteration of B lymphocytes, T-lymphocyte subsets, and cells with natural killer markers. Am J Med Genet 1990;7(Suppl):213-8. Noble RL, Warren RP. Altered T-cell subsets and defective T-cell function in young children with Down syndrome (trisomy-21). Immunol Invest 1987;16(5):371-82. Lockitch G, Singh VK, Puterman ML, Godolphin WJ, Sheps S, Tingle AJ, Wong F, Quigley G. Age-related changes in humoral and cell-mediated immunity in Down syndrome children living at home. Pediatr Res 1987;22(5):536-40. Montagna D, Maccario R, Ugazio AG, Nespoli L, Pedroni E, Faggiano P, Burgio GR. Cell-mediated cytotoxicity in Down syndrome: impairment of allogeneic mixed lymphocyte reaction, NK and NK-like activities. Eur J Pediatr 1988;148(1):53-7. Nair MP, Schwartz SA. Association of decreased T-cell-mediated natural cytotoxicity and interferon production in Down's syndrome. Clin Immunol Immunopathol 1984;33(3):412-24. Nurmi T, Huttunen K, Lassila O, Henttonen M, Sakkinen A, Linna SL, Tiilikainen A. Natural killer cell function in trisomy-21 (Down's syndrome). Clin Exp Immunol 1982;47(3):735-41. Ugazio AG, Maccario R, Notarangelo LD, Burgio GR. Immunology of Down syndrome: a review. Am J Med Genet 1990;7(Suppl):204-12. Yasui K, Shinozaki K, Nakazawa T, Agematsu K, Komiyama A. Presenility of granulocytes in Down syndrome individuals. Am J Med Genet 1999;84(5):406-12. Loh RK, Harth SC, Thong YH, Ferrante A. Immunoglobulin G subclass deficiency and predisposition to infection in Down's syndrome. Pediatr Infect Dis J 1990;9(8):547-51. Anneren G, Magnusson CG, Lilja G, Nordvall SL. Abnormal serum IgG subclass pattern in children with Down's syndrome. Arch Dis Child 1992;67(5):628-31. Nespoli L, Burgio GR, Ugazio AG, Maccario R. Immunological features of Down's syndrome: a review. J Intellect Disabil Res 1993;37 (Pt 6):543-51. Licastro F, Chiricolo M, Mocchegiani E, Fabris N, Zannoti M, Beltrandi E, Mancini R, Parente R, Arena G, Masi M. Oral zinc supplementation in Down's syndrome subjects decreased infections and normalized some humoral and cellular immune parameters. J Intellect Disabil Res 1994;38(Pt 2):149-62. Bjorksten B, Back O, Gustavson KH, Hallmans G, Hagglof B, Tarnvik A. Zinc and immune function in Down's syndrome. Acta Paediatr Scand 1980;69(2):183-7. Colombo ML, Givrardo E, Ricci BM, Maina D. Blood zinc in patients with Down's syndrome and its relations with their immune status. Minerva Pediatr 1989;41(2):71-5. Chiricolo M, Musa AR, Monti D, Zannotti M, Franceschi C. Enhanced DNA repair in lymphocytes of Down syndrome patients: the influence of zinc nutritional supplementation. Mutat Res 1993;295(3):105-11. Burgio GR, Ugazio AG, Nespoli L, Marcioni AF, Bottelli AM, Pasquali F. Derangements of immunoglobulin levels, phytohemagglutinin responsiveness and T and B cell markers in Down's syndrome at different ages. Eur J Immunol 1975;5(9):600-3. Park E, Alberti J, Mehta P, Dalton A, Sersen E, Schuller-Levis G. Partial impairment of immune functions in peripheral blood leukocytes from aged men with Down's syndrome. Clin Immunol 2000;95(1 Pt 1):62-9. Corsi MM, Ponti W, Venditti A, Ferrara F, Baldo C, Chiappelli M, Licastro F. Proapoptotic activated T-cells in the blood of children with Down's syndrome: relationship with dietary antigens and intestinal alterations. Int J Tissue React 2003;25(3):117-25. Ivarsson SA, Ericsson UB, Gustafsson J, Forslund M, Vegfors P, Anneren G. The impact of thyroid autoimmunity in children and adolescents with Down syndrome. Acta Paediatr 1997;86(10):1065-7. Kanavin O, Scott H, Fausa O, Ek J, Gaarder PI, Brandtzaeg P. Immunological studies of patients with Down's syndrome. Measurements of autoantibodies and serum antibodies to dietary antigens in relation to zinc levels. Acta Med Scand 1988;224(5):473-7. Sustrova M, Strbak V. Thyroid function and plasma immunoglobulins in subjects with Down's syndrome (DS) during ontogenesis and zinc therapy. J Endocrinol Invest 1994;17(6):385-90. Castro M, Crino A, Papadatou B, Purpura M, Giannotti A, Ferretti F, Colistro F, Mottola L, Digilio MC, Lucidi V, et al. Down's syndrome and celiac disease: the prevalence of high IgA-antigliadin antibodies and HLA-DR and DQ antigens in trisomy 21. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1993;16(3):265-8. Failla P, Ruberto C, Pagano MC, Lombardo M, Bottaro G, Perichon B, Krishnamoorthy R, Romano C, Ragusa A. Celiac disease in Down's syndrome with HLA serological and molecular studies. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1996;23(3):303-6. Rabinowe SL, Rubin IL, George KL, Adri MN, Eisenbarth GS. Trisomy 21 (Down's syndrome): autoimmunity, aging and monoclonal antibody-defined T-cell abnormalities. J Autoimmun 1989;2(1):25-30. Bonamico M, Mariani P, Danesi HM, Crisogianni M, Failla P, Gemme G, Quartino AR, Giannotti A, Castro M, Balli F, Lecora M, Andria G, Guariso G, Gabrielli O, Catassi C, Lazzari R, Balocco NA, De Virgiliis S, Culasso F, Romano C; SIGEP (Italian Society of Pediatric Gastroenterology and Hepatology) and Medical Genetic Group. Prevalence and clinical picture of celiac disease in italian down syndrome patients: a multicenter study. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2001;33(2):139-43. Carlsson A, Axelsson I, Borulf S, Bredberg A, Forslund M, Lindberg B, Sjoberg K, Ivarsson SA. Prevalence of IgA-antigliadin antibodies and IgA-antiendomysium antibodies related to celiac disease in children with Down syndrome. Pediatrics 1998;101(2):272-5. Requena-Silla Y, Rosenfield CG, Miller LC. Antiphospholipid antibodies and Down syndrome: a case series. J Pediatr Hematol Oncol 2002;24(7):575-8. Guariso G, Ruffatti A, Casonato A, Drigo P, Ghirardello A, Zancan L. Antiphospholipid syndrome in a child with trisomy 21: the relationship between anticardiolipin G antibodies and the von Willebrand factor. Clin Exp Rheumatol 1992;10(6):613-6. Fung CW, Kwong KL, Tsui EY, Wong SN. Moyamoya syndrome in a child with Down syndrome. Hong Kong Med J 2003;9(1):63-6. Leno C, Mateo I, Cid C, Berciano J, Sedano C. Autoimmunity in Down's syndrome: another possible mechanism of Moyamoya disease. Stroke 1998;29(4):868-9. Kivivuori SM, Rajantie J, Siimes MA. Peripheral blood cell counts in infants with Down's syndrome. Clin Genet 1996;49(1):15-9. Widness JA, Pueschel SM, Pezzullo JC, Clemons GK. Elevated erythropoietin levels in cord blood of newborns with Down's syndrome. Biol Neonate 1994;66(1):50-5. Ito E, Kasai M, Hayashi Y, Toki T, Arai K, Yokoyama S, Kato K, Tachibana N, Yamamoto M, Yokoyama M. Expression of erythroid-specific genes in acute megakaryoblastic leukaemia and transient myeloproliferative disorder in Down syndrome. Br J Haematol 1995;90(3):607-14. Fong CT, Brodeur GM. Down s syndrome and leukaemia: epidemiology, genetics, cytogenetics and mechanisms of leukemogenesis. Cancer Genet Cytogenet 1987;28:55-76. Yamada S, Hongo T, Okada S, Watanabe C, Fujii Y, Hori H, Yazaki M, Hanada R, Horikoshi Y. Distinctive multidrug sensitivity and outcome of acute erythroblastic and megakaryoblastic leukaemia in children with Down syndrome. Int J Hematol 2001;74(4):428-36. Kojima S, Sako M, Kato K, Hosoi G, Sato T, Ohara A, Koike K, Okimoto Y, Nishimura S, Akiyama Y, Yoshikawa T, Ishii E, Okamura J, Yazaki M, Hayashi Y, Eguchi M, Tsukimoto I, Ueda K. An effective chemotherapeutic regimen for acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome in children with Down's syndrome. Leukemia 2000;14(5):786-91. Zipursky A, Poon A, Doyle J. Leukemia in Down syndrome: a review. Pediatr Hematol Oncol. 1992;9(2):139-49. Zipursky A, Brown EJ, Christensen H, Doyle J. Transient myeloproliferative disorder (transient leukaemia) and hematologic manifestations of Down syndrome. Clin Lab Med 1999;19(1):157-67. Girodon F, Favre B, Couillaud G, Carli PM, Parmeland C, Maynadie M. Immunophenotype of a transient myeloproliferative disorder in a newborn with trisomy 21. Cytometry 2000;42(2):118-22. Holt SE, Brown EJ, Zipursky A. Telomerase and the benign and malignant megakaryoblastic leukemias of Down syndrome. J Pediatr Hematol Oncol 2002;24(1):14-7. Arai H, Ishida A, Nakajima W, Nishinomiya F, Yamazoe A, Takada G. Immunohistochemical study on transforming growth factor-beta1 expression in liver fibrosis of Down's syndrome with transient abnormal myelopoiesis. Hum Pathol 1999;30(4):474-6. Bonno M, Azuma E, Kawasaki H, Zhang XL, Komada Y, Hirayama M, Higashigawa M, Umemoto M, Koike T, Kato T, Tahara T, Miyazaki H, Sakurai M. Thrombopoietin level is inversely related to blast count, not platelet number, in Down syndrome neonates with transient myeloproliferative disorder. Am J Hematol 1998;58(4):267-72. Mundschau G, Gurbuxani S, Gamis AS, Greene ME, Arceci RJ, Crispino JD. Mutagenesis of GATA1 is an initiating event in Down syndrome leukemogenesis. Blood 2003;101(11):4298-300. Rainis L, Bercovich D, Strehl S, Teigler-Schlegel A, Stark B, Trka J, Amariglio N, Biondi A, Muler I, Rechavi G, Kempski H, Haas OA, Izraeli S. Mutations in exon 2 of GATA1 are early events in megakaryocytic malignancies associated with trisomy 21. Blood 2003;102(3):981-6. Hitzler JK, Cheung J, Li Y, Scherer SW, Zipursky A. GATA1 mutations in transient leukemia and acute megakaryoblastic leukemia of Down syndrome. Blood 2003;101(11):4301-4. Greene ME, Mundschau G, Wechsler J, McDevitt M, Gamis A, Karp J, Gurbuxani S, Arceci R, Crispino JD. Mutations in GATA1 in both transient myeloproliferative disorder and acute megakaryoblastic leukemia of Down syndrome. Blood Cells Mol Dis 2003;31(3):351-6. Gurbuxani S, Vyas P, Crispino JD. Recent insights into the mechanisms of myeloid leukemogenesis in Down syndrome. Blood 2004;103(2):399-406. Groet J, McElwaine S, Spinelli M, Rinaldi A, Burtscher I, Mulligan C, Mensah A, Cavani S, Dagna-Bricarelli F, Basso G, Cotter FE, Nizetic D. Acquired mutations in GATA1 in neonates with Down's syndrome with transient myeloid disorder. Lancet 2003;361(9369):1617-20. Taketani T, Taki T, Takita J, Tsuchida M, Hanada R, Hongo T, Kaneko T, Manabe A, Ida K, Hayashi Y. AML1/RUNX1 mutations are infrequent, but related to AML-M0, acquired trisomy 21, and leukemic transformation in pediatric hematologic malignancies. Genes Chromosomes Cancer 2003;38(1):1-7. Kurahashi H, Hara J, Yumura-Yagi K, Tawa A, Kawa-Ha K.Transient abnormal myelopoiesis in Down's syndrome. Leuk Lymphoma 1992;8(6):465-75. Chang H, Li D, Nayar R, Ye C, Lau W, Sutherland DR. Interphase cytogenetic analysis of clonality in peripheral blood cells from a patient with Down syndrome and acute megakaryoblastic leukemia. Cancer Genet Cytogenet 2004;148(2):141-4. Miyauchi J, Ito Y, Kawano T, Tsunematsu Y, Shimizu K. Unusual diffuse liver fibrosis accompanying transient myeloproliferative disorder in Down's syndrome: a report of four autopsy cases and proposal of a hypothesis. Blood 1992;80(6):1521-7. Hattori H, Matsuzaki A, Suminoe A, Ihara K, Nakayama H, Hara T. High expression of platelet-derived growth factor and transforming growth factor-beta 1 in blast cells from patients with Down Syndrome suffering from transient myeloproliferative disorder and organ fibrosis. Br J Haematol 2001;115(2):472-5. Slayton WB, Spangrude GJ, Chen Z, Greene WF, Virshup D. Lineage-specific trisomy 21 in a neonate with resolving transient myeloproliferative syndrome. J Pediatr Hematol Oncol 2002;24(3):224-6. Zihni L. Down's syndrome, interferon sensitivity and the development of leukaemia. Leuk Res 1994;18(1):1-6. Lehrnbecher T, Varwig D, Kaiser J, Reinhardt D, Klingebiel T, Creutzig U. Infectious complications in pediatric acute myeloid leukemia: analysis of the prospective multi-institutional clinical trial AML-BFM 93. Leukemia 2004;18(1):72-7. Zubizarreta P, Felice MS, Alfaro E, Fraquelli L, Casak S, Quinteros R, Cygler A, Gallego M, Perez LE, Sackmann-Muriel F. Acute myelogenous leukemia in Down's syndrome: report of a single pediatric institution using a BFM treatment strategy. Leuk Res 1998;22(5):465-72. Taub JW, Stout ML, Buck SA, Huang X, Vega RA, Becton DL, Ravindranath Y. Myeloblasts from Down syndrome children with acute myeloid leukemia have increased in vitro sensitivity to cytosine arabinoside and daunorubicin. Leukemia 1997;11(9):1594-5. Creutzig U, Reinhardt D, Dworzak M, Stary J, Zimmermann M. Patients with Down s Syndrome Have a High Cure Rate With AML-BFM Therapy With Reduced Drug Intensity. 4thBiennial Hannover Symposium on Childhood Leukemia. (Abstracts). May 2004:40. Chessells JM, Harrison G, Richards SM, Bailey CC, Hill FG, Gibson BE, Hann IM. Down's syndrome and acute lymphoblastic leukaemia: clinical features and response to treatment. Arch Dis Child 2001;85(4):321-5. Kalwinsky DK, Raimondi SC, Bunin NJ, Fairclough D, Pui CH, Relling MV, Ribeiro R, Rivera GK. Clinical and biological characteristics of acute lymphocytic leukemia in children with Down syndrome. Am J Med Genet 1990;7(Suppl):267-71. Levitt GA, Stiller CA, Chessells JM. Prognosis of Down's syndrome with acute leukaemia. Arch Dis Child 1990;65(2):212-6. Dordelmann M, Schrappe M, Reiter A, Zimmermann M, Graf N, Schott G, Lampert F, Harbott J, Niemeyer C, Ritter J, Dorffel W, Nessler G, Kuhl J, Riehm H. Down's syndrome in childhood acute lymphoblastic leukemia: clinical characteristics and treatment outcome in four consecutive BFM trials. Berlin-Frankfurt-Munster Group. Leukemia 1998;12(5):645-51. Zipursky A. Susceptibility to Leukemia and Resistance to Solid Tumors in Down Syndrome. Pediatr Res 2000;47(6):704. Hasle H, Clemmensen IH, Mikkelsen M. Risks of leukemija and solid tumors in individuals with Down s syndrome. Lancet 2000;355:165-169. Satge D, Sasco AJ, Cure H, Leduc B, Sommelet D, Vekemans MJ. An excess of testicular germ cell tumors in Down's syndrome: three case reports and a review of the literature. Cancer 1997;80(5):929-35. Chik K, Li C, Shing MM, Leung T, Yuen PM. Intracranial germ cell tumors in children with and without Down syndrome. Pediatr Hematol Oncol 1999;21(2):149-51. Satge D, Sasco AJ, Carlsen NL, Stiller CA, Rubie H, Hero B, de Bernardi B, de Kraker J, Coze C, Kogner P, Langmark F, Hakvoort-Cammel FG, Beck D, von der Weid N, Parkes S, Hartmann O, Lippens RJ, Kamps WA, Sommelet D. A lack of neuroblastoma in Down syndrome: a study from 11 European countries. Cancer Res 1998;58(3):448-52. Hasle H. Pattern of malignant disorders in individuals with Down's syndrome. Lancet Oncol 2001;2(7):429-36. Hill DA, Gridley G, Cnattingius S, Mellemkjaer L, Linet M, Adami HO, Olsen JH, Nyren O, Fraumeni JF Jr. Mortality and cancer incidence among individuals with Down syndrome. Arch Intern Med 2003;163(6):705-11. Boker LK, Merrick J. Cancer incidence in persons with Down syndrome in Israel. Downs Syndr Res Pract 2002;8(1):31-6. Boker LK, Blumstein T, Sadetzki S, Luxenburg O, Litvak I, Akstein E, Modan B. Incidence of leukemia and other cancers in Down syndrome subjects in Israel. Int J Cancer 2001;93(5):741-4. Zorick TS, Mustacchi Z, Bando SY, Zatz M, Moreira-Filho CA, Olsen B, Passos-Bueno MR. High serum endostatin levels in Down syndrome: implications for improved treatment and prevention of solid tumours. Eur J Hum Genet 2001;9(11):811-4. PAGE  PAGE 30 LN(l68: @ D N d :  V  r \xr@ûݻݻݳݨݑy݉yyyqhF`9mHsH hF`9aJ h aJh hF`9h&hIh&mHsHh4h&mHsHh&h&mHsHhemHsHhKmHsHhehe5mHsHh4hF`95\mHsHh4hF`9mHsHhz}mHsHhN3mHsHhzmHsH+2 4 6 8 : < > @ B D F H J L N d V  r\@b & FgdF`9 & Fgd gdF`9BL$  "!!*"," #,$j' ()p)F*H++,r, -.8//r000"4&45\67748;J<b=&A>B@BBC~DFGJKK¾¾¾뺴렺뤛 h4hF`9h_hF`9mHsH hF`9\h hF`95h{h{B*ph h{aJh{hM hMaJh4hMmHsHh4hF`9aJmHsHh4hF`9mHsHhF`9 hF`9aJh4hF`9mHsH1~"!d"v$%j'D)*, -8./01(4X5648:;=0?&ABD & Fgd  & Fgd{ & FgdM & FgdF`9DF*HKMOPQSTXUpWXZT]*^_aNb4dfh:jkmnps & Fgd  & FgdF`9KKMMMMMNOPSdSZ\\]T]]]&``aaRaaNbc4dpff@gghh6ijjXkkk\lHmmmxnopppsstttuuwwſᦹᢹh,hF`9B*phh84h4hF`9mHsHhF`9B*ph hF`9aJ h aJh CJaJh h4hF`9mHsH hF`9\hF`9 h>H>hF`9h>H>hF`9\h>H>hF`9B*ph9stuwz & FgdF`9wVxXxyyz8z:zzh>zh>zh>zhF`9B*ph hF`9\aJ hF`9\h,hF`9B*phhF`9 hb:hF`9hb:hF`9\(T8:̑ΑĒƒؒ^njܕƖ^JtvxzŻhA"0JmHnHuhA" hA"0JjhA"0JUh#hF`9hF`9mHsHhF`9B*ph hF`95\h7EKhF`9B*phhF`9 hF`9aJhF`9mHsH'xh]h&`#$/ 01h. A!"#$% @@@ F`9NormalCJ_HaJmH sH tH N@N F`9 Heading 1$$d@&a$5OJQJ\R@R F`9 Heading 2$$d@&a$6OJQJ\]@@@ F`9 Heading 3$d@&5\R@R F`9 Heading 4 $$d@&^a$5\DA@D Default Paragraph FontRiR  Table Normal4 l4a (k(No List:B@: F`9 Body Text$da$4 @4 F`9Footer  p#.)@. F`9 Page NumberPC@"P F`9Body Text Indent$d`a$XS@2X F`9Body Text Indent 3d`6]HP@BH F`9 Body Text 2$da$5\Ѹ=>MNOPQRSTDQT  !"#$%&'()n?O>v`6! %%'((?*+.-O-...51:1X3N7W788S9c9< < <<?sBB=DRDEvHJL7LNPRUlX"ZH]A^Gacacd0de>gVghojmnpqqqqqqqqqqqqqqq q!q,q%rrstAuuvwxZy+zz9{{|,}5~~LVK҉ҊBiOxSSʛ!SáŢR\|٩E2@7(Z,z]ɵɷ͸θϸҸ00000000000000000000000000D0D00 00 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 (0 000000p00000p00 0 00(0(0p0(0(00p0(0(00000000008808p080808p080880880808@08p08@08@080808p08H08H08H0808P08P08X08X08X0808`08p08p08`08`808`0>g`0>g0>gh0>gh0>gh0>g0>g0>g0>g0>g0>g0>g0>g0>g0>g0>g0>g0>g0>g0>g0>g0>g0>gp 0>g 0>g 0>g 0>g 0>g 0>g 0>g 0>g 0>g 0 >g 0 >g 0 >g 0 >g 0 >g 0>g 0>g 0>g 0>g 0>g 0>g 0>g 0>g 0>g 0>g 0>g 0>g 0>g 0>g 0>g 0>g 0>g 0>g 0 >g 0!>g 0">g 0#>g 0$>g 0%>g 0&>g 0'>g 0(>g 0)>g 0*>g 0+>g 0,>g 0->g 0.>g 0/>g 00>g 01>g 02>g 03>g 04>g 05>g 06>g 07>g 08>g 09>g 0:>g 0;>g 0<>g 0=>g 0>>g 0?>g 0@>g 0A>g 0B>g 0C>g 0D>g 0E>g 0F>g 0G>g 0H>g 0I>g 0J>g 0K>g 0L>g 0M>g 0N>g 0O>g 0P>g 0Q>g 0R>g 0S>g 0T>g 0U>g 0V>g 0W>g 0YCg0My00My00My00@0@0My000١=>MNOPQRSTDQT  !"#$%&'()n?O>v`6! %%'((?*+.-:1X3N7W788c9<?sBRDEvHJLNPRUlX"ZH]A^cacde>gVgojmpqqqqqqqqq,q%rrstAuuvwxZy+zz9{{|,}5~~LVKBiOxSʛ!SáŢR\|E2@7(,Ҹ@0p@0p@0p@0p@0p@0p@0p@0p@0p@0p@0p@0p@0p@0p@0p@0p@0p@0p@0p@0p@0@0p@0p@0p@0p@0D@0Dp @0p@0 p @0p@0 p@0 p@0 p@0 p@0 p@0 p@0 p@0 p@0 p@0 p@0 p@0 p@0 p@0 p@0 p@0 p@0 p@0 p@0 p@0 p@0 p@0 p@0 p@0 p(@0 p@0up@0up@0up@0up@0up@0up@0uO90@0@0up@0uM90C0@0uO90=0@0up@0up@0u@0upO90L0@0u@0up@0up@0up @0p@0;p@0;p@0;@0;@0;p@0;@0;@0;@0;@0;@0;@0;@0;@0;@0;@0;@0;p@0;p@0;@0;@0;@0;:@0;p@0rh@0rh@0rh@0rh@0rhp@0rhp@0rhp@0rhp@0rhp@0rhp@0rhp@0rhp@0rh@ 0rhp@ 0rhp@ 0rhp@ 0rhp@ 0rhp@ 0rhp@ 0rhp@ 0rhp@ 0 rhp@ 0 rhp@ 0 rhp@ 0rh@ 0rhp@ 0rhp@ 0rhp@ 0rhp@ 0rh@ 0rhp@ 0 rhp@ 0 rhp@ 0rhp@ 0rh@ 0rhp@ 0 rhp@ 0!rhp@ 0"rhp@ 0rhp@ 0#rhp@ 0&rhp@ 0'rhp@ 0(rhp@ 0)rhp@ 0+rh@ 0,rh@ 0.rh@ 0/rh@ 00rh@ 01rh@ 02rh@ 03rh@ 04rh@ 05rh@ 06rh@ 08rh@ 09rh@ 0:rh@ 0;rh@ 0=rh@ 0>rh@ 0?rh@ 0@rh@ 0Arh@ 0Brh@ 0Crh@ 0Drh@ 0Erh@ 0Frh@ 0Grh@ 0Hrh@ 0Irh@ 0Jrh@ 0Krh@ 0Lrh@ 0Mrh@ 0Nrh@ 0Orh@ 0Prh@ 0Qrh@ 0Qi@0w 1JZZrbp^vhv4 Kwaeghjkmnoprsu H$@Jtb2 Dsxbdfilqtc !!tP P|!P!Pt!P4!P,!P!P!PN!PN!PLN!PPTPP P\ PԸ!P!PR!PR!P|P"P,Pl P[PP$PPPff%%hhzh|h|XX]\\bqqvΔҸ     kk**llzv|v|\__adduxxהҸ   : *urn:schemas-microsoft-com:office:smarttagsStreet9*urn:schemas-microsoft-com:office:smarttagsStateB*urn:schemas-microsoft-com:office:smarttagscountry-region; *urn:schemas-microsoft-com:office:smarttagsaddress8*urn:schemas-microsoft-com:office:smarttagsCity9*urn:schemas-microsoft-com:office:smarttagsplace  U]^emtuwx~  $,3467=>EGOPUVXYegqs~PRDExy C I m z &6S[0@AJGT!X^ ).4<=?@KMUVWXbclmop~ !"()78AKUVXY]^dejouv|~  %&019:;<DFIJMNPQUW[\efnoxz   !&(019:EFNOYZefopvx  &'/089CDLMVWXYcdknxy  !'(2?$DE  #$&'./78BCLOPQWXabfmop|}   )*3>HIWXahpquv#$),25:@DEGHMNWX[\klwy| )*0158?@BCKLV[bcdeopwxz&',-6>ABDENOWXadlx}#)12;<DEMQX`hiwx       ! ' ) 1 2 = > F G N O Q R W Y \ ] d e g h j k } !!!!"!#!,!6!=!F!O!U!W!X!b!c!r!s!}!~!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!"" ""#"$"&"'"0"1"<"="F"L"M"Q"X"Y"["\"c"d"h"i"q"r""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""### ######$#%#1#2#8#9#D#E#L#S#[#\#^#_#e#f#o#p#t#u#~############################$$$$$$$$-$5$6$=$@$F$Q$W$X$a$b$k$m$q$r$w$x$$$$$$$$$$$$$%%% %%%[&\&&&&'''''(((((()))")8*9*;*A*I*O*T*U*W*X*_*`*b*f*h*i*q*r*z*~*********************************+++ + + +++++'+(+,+-+6+9+A+B+J+K+L+M+Y+Z+c+d+e+f+n+o+x+y+++++++++++++++++++++++++++++++++,,,,,,, ,',(,,,-,2,3,:,;,>,B,I,\,`,a,e,f,k,n,v,x,{,|,~,,,,,,,,,,,,,,,,,,--.-6-7-N-O-----........//^/_/|/}/////,1-1/101215191:1Q3R3T3X33344P5Q5m5n5p5s5555555666666G7H7J7N788K8L8N8O8Q8T888888888R9S9^:`:::::::,;-;/;2;h;j;p;q;t;u;;;<<< <<<e=f=h=k=>> >!>#>&>e>f>>>>>>>>>????@@@@@@@@AAAAlBnBpBsBBBBBOCPCRCUCCC2D3D5D6D8D=DQDUDEEE EzE~EEFFGGGGSHTHpHtHvH@JAJJJJJKKKKLLMMMMNNNNOOOOOOPPPP8Q9Q;Q>QmQnQQQQQ2R3RyRzRRRRRRSSSS&T(THTITKTLTNTQTTTTTUUVUXUyUzUUUUUVVVVVVVVVVWW3X4XeXfXhXlX{Y|YZZ"Z%Z'Z\\\\]]]!]B]C]E]H]:^>^A^^^+_,____```AaEaGaMaNaXa c c c ccccccc ddddd%dddeeeeeeeeffff5g6g8g9g;g>gTgVggg#h'h)h2h3h=hhhiiii'j(j,j-jhjijkjojjjjj|k}kkk7l8l:l=lzl{l}llllmmmmmmmmmnn nnnnncodoeofooompnpppppq,q6q:qBqFqKqOqYq]qfqjqrqvq|qqqqq5r?rCrLrPrVrZrbrfrprzrrrrrrrrrrrs ssssssssssssssssssssOt^ttttttt#u&uOuUueuluuuuuuuuvv vvvv#v'v-v1v:vZvavvvvvw www w)w-w2wwwwwwwrxvxwx|x}xxxx5y9y>yEyZyyyzyyzz+z1zwz|zzzzzzzzzzzz{ {{9{F{J{R{V{`{{{{{{{{{{{{{5|;|<|F|[|_|`|f|h|n|o|v||||||},}6}:}?}C}M}Q}Y}]}a}e}m}q}{}'~,~~~~~~~~ CJ :D{~"#*+7LQU]ahluy܁3puł#2:ƃ؃݃9<V]aglrwĄ˄̄τ  $-<CPT#,19=DHOȆ͆18KTX\afjrv%*15=BJOW )/3;҉׉܉+Ҋڊ ost|ˋ%koΌ&B.5<CDQRViosz~ȎΎ")*78<OWquz"&,1<@FJOS[`iw|ɐѐڐސ ,6ƑǑԑՑّ $4;?GZiyђے *ZabijoÓǓד%?IRV[dx|\d (!:Jcu— +:C]b{˜258?]a~ԙڙ@HM\ɚGY}ʛћ՛ڛޛ -?[bgp˜ۜܜ ?JNU<BR]ah}(8?Sן "&-CGKTX^bgkrv}?Ghp{Ρס #M_sŢ΢Ң֢ڢ$RW[dhpt{ԣۣ\dhlpvz /89D|ťѥ<FGR_hȦצ`rǨ٨$-ELahƩ٩ީ,014EPTZuê˪ 2=AGV_chluyū#'(+@DyĬ̬ #7?PW[` (1nrܮ߮'+.3:?Fѯ֯>AZdhpʰѰհܰ!"*ձݱ,15?DMZcntײ߲z %*1BGV^ekosw}ϴִ۴FI]bݵ !)-/&.2;?EIPTYjrɷ*4̸Ҹ>KCDPRS T gk)}!&lO g8:xzor6!"""S###$$% %%%''((((>***x,{,,--.-N-O-....415191:1W3X3M7N7V7W78888R9S9b9c9< <<<??rBsBBB;D=DQDUDEEuHvHJJLL6L7LNNPPRRUUkXlX!Z"ZG]H]@^A^FaGabacaccdd/d0dee=g>gUgVghhnjojmmnnppqrrrrsstttt1u5uuuvvwwxxxxJyMyZyyzzszuz*{,{{{|||||}}}$~&~~~<?3mo GJԄׄ=@ÉÊƊ~25B[^ADޑtwily|HNDGux DGS AEHLpsקڧ ˩Ω9<%(03ͬѬ(+ίЯLO "knz NQɷϸҸ333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333 .-O-51:1S99 << NNQTT4XlXGaca!q,q r%rttuAuuuvvwwpxx5yZyz+z{9{{{[|||},}~~{L܁Z4)Kщъok:i OђXRxΔn-S2Rʛg!3SáŢ=\S|ʦͧة,E#@7ح(׮9Y{`zɵɷϸҸ||ϸҸCulicJ-s{h^`.hpp^p`.h@ L@ ^@ `L.h^`.h^`.hL^`L.h^`.hPP^P`.h L ^ `L.J-s         76mLPA"q%6(b&,N3D6F`91I"K7EK PTR+TIXe7qjzz}I{\' &84MqIo@-5Z>z# @:x X XMhE.4bdK |oB3@|||| !"#%')*-/168;<>ACDELNRUVWY]^aѸ8@$.02>BDFJNRTZ^blpvx|\@UnknownGz Times New Roman5Symbol3& z Arial3z Times"12bf/&ъ&+?%^O%^O!24XX 3QH(?@<IMUNOLO`KE, HEMATOLO`KE I ONKOLO`KE PROMJENE U SINDROMU DOWNCulicCulic Oh+'0 ,8 T ` l x=IMUNOLOKE, HEMATOLOKE I ONKOLOKE PROMJENE U SINDROMU DOWN MUNCulicOuli Normal.dot Culic.d43iMicrosoft Word 10.0@:T,@6b}@D0Q{@A%՜.+,0$ hp|  LO^XA =IMUNOLOKE, HEMATOLOKE I ONKOLOKE PROMJENE U SINDROMU DOWN Title  !"#$%&'()*+,-./0123456789:;<=>?@ABCDEFGHIJKLMNOPQRSTUVWXYZ[\]^_`abcdefghijklmnopqrstuvwxyz{|}~      !"#$%&'()*+,./012346789:;<ARoot Entry F^CData 1TableWordDocument1SummaryInformation(-DocumentSummaryInformation85CompObjj  FMicrosoft Word Document MSWordDocWord.Document.89q