ࡱ> bdaq`NobjbjqPqP .z::/%H8$,$M \`"$9!h#>> $:,DP P!N  0M Ra$lLa$Da$D>>M d@D IMUNOLO`KA REAKCIJA NA LIJEKOVE Znanstveni simpozij Hrvatski lije ni ki zbor, Zagreb 26.travnja 2006. PETRA TUR I Zavod za farmakologiju, Farmaceutsko-biokemijski fakultet, Sveu iliata u Zagrebu, Domagojeva 2, Zagreb Povodom 45. obljetnice utemeljenja Akademije medicinskih znanosti Hrvatske u suradnji s Institutom za medicinska istra~ivanja i Hrvatskim druatvom za alergologiju i klini ku imunologiju Hrvatskog lije ni kog zbora odr~an je 26. travnja 2006. znanstveni simpozij  Imunoloake reakcije na lijekove . Imunoloake reakcije na lijekove su neo ekivane, a ine jednu treinu svih nepovoljnih reakcija na lijekove. Predstavljaju zna ajan javno zdravstveni problem zbog ekstremno heterogene klini ke slike od blagog crvenila ko~e do reakcija opasnih po ~ivot. Na simpoziju su sudjelovali stru njaci razli itih specijalnosti kako bi se istakao meudisciplinarani pristup istra~ivanju sa ciljem ato bolje prevencije i zaatite bolesnika od dodatnih poremeaja zdravlja tijekom lije enja. Prim.dr.sc. Bo~ica Kanceljak-Macan (predsjednica organizacijskog odbora) istaknula je da je klasifikacija alergijskih reakcija po Gellu i Coombsu iz 1968.god., a koja se bazira na mehanizmu alergijskih reakcija revidirana 2001. od Europske akademije za alergologiju i klini ku imunologiju (EAACI 2001) i Svjetske zdravstvene organizacije 2003. godine. Prema revidiranoj klasifikaciji hipersenzitivnost (preosjetljivost) je najairi pojam, koji se odnosi na objektivno reproducibilne simptome ili znakove izazvane izlo~enoau osobe definiranoj dozi koju normalne osobe toleriraju. Alergija je prema tome hipersenzitivna reakcija izazvana imunoloakim mehanizmima, koja mo~e biti posredovana protutijelima ili stanicama. Prvenstveno se dijeli na alergiju kod koje se mogu dokazati IgE protutijela (IgE alergija) i onu kod koje se IgE protutijela ne mogu dokazati (ne-IgE alergija). Novija istra~ivanja pokazuju da se u perifernoj krvi i aficiranim tkivima osoba sa preosjetljivoau na lijek nalaze T-limfociti specifi ni za lijek. Mehanizam se tuma i po haptenskom konceptu gdje T-limfocite stimulira lijek, odnosno prohaptenskom, gdje se kemijski reaktivni metabolit ve~e na protein ili drugu makromolekulu. Ona tako postaje strana organizmu, te vezanjem na antigen specifi ni T-stani ni receptor (TCRs) dovodi do stimulacije T-stanica i time do humoralnog i stani nog imunosnog odgovora s posljedi nom upalom i klini kim simptomima. Prema p-i konceptu (pharmaceutical interaction) neki se lijekovi direktno reverzibilno ve~u na varijabilni antigen specifi ni T-stani ni receptor (TCRs) i MHC molekulu ato uzrokuje stimulaciju T-limfocita uz posljedi ni upalni imunosni odgovor. Rizik senzibilizacije na lijekove ovisi o kemijskoj strukturi lijeka, na inu primjene lijeka i zna ajkama osobe koja unosi lijek. Lijek kao kompletan antigen mora imati molekularnu te~inu veu od 1000 D (inzulin, enzimi, ekstrakti organa, cjepiva). Lijekovi male molekularne te~ine (penicilini, cefalosporini, sulfonamidi, lokalni anestetici, miaini relaksansi, tuberkulostatici, antikonvulzivi, tiopental, kinidin) moraju se vezati za protein kako bi mogli inducirati imunoloaki odgovor (haptenski koncept). Neki lijekovi ve~u se za proteinski nosa  tek kao reaktivni metaboliti, npr.:sulfametoksazol (prohaptenski koncept). Vei senzibilizirajui potencijal ima intermitentna i ponavljana primjena lijeka od neprekidne, a isto tako parenteralna i topikalna primjena lijeka. Veu predispoziciju za nastanak senzibilizacije na lijek imaju ~ene, odrasle osobe, oboljeli od AIDS-a, popratnih virusnih infekcija, sistemskog lupus erythematodesa, osobe koje uzimaju -blokatore i osobe s prethodnom preosjetljivosti na kemijski srodan lijek. O klini koj manifestaciji preosjetljivosti na lijekove govorio je prof.dr.sc. Ivan Bakran. Istakao je da su nepredvidive nuspojave lijekova: intolerancija, idiosinkrazija, alergija i pseudoalergija. Sistemske alergijske reakcije u klini koj praksi se manifestiraju kao anafilaksija i serumska bolest, te vruica izazvana lijekom, vaskulitis, generalizirana limfadenopatija i sindrom sli an lupus erythematodesu. Hematoloaki poremeaji izazvani imunom reakcijom su hemoliti ka anemija (na metildopu, penicilin, kinidin, tetraciklin, sulfonamide), trombocitopenija, agranulocitoza i eozinofilija. Reakcija na lijek mo~e se manifestirati i na pojedinim organima i to na bubregu (glomerulonefritis, intersticijski nefritis, renalna insuficijencija), na jetri kao hepatocelularno oateenje (pirazinamid, rifampicin, izoniazid, sulfonamidi, hidantoini) ili kao kolestaza (fenotiazini, eritromicin, sulfonamidi, nitrofurantoin), na pluima (eozinofilna pneumonija, alveolarni pneumonitis, intersticijski pneumonitis, bronhospazam, klini ka slika astme) i kona no na srcu klini kom slikom miokarditisa. O ko~nim manifestacijama preosjetljivosti na lijekove govorila je prof.dr.sc. Jasna Lipozen i. Istaknula je da prema Litt J.Z. Drug Eruption, 2000. (3) postoji 29 razli itih ko~nih manifestacija preosjetljivosti na lijekove. Va~an je put kojim je doalo do senzibilizacije, primjerice epikutana aplikacija penicilina u senzibilizirane osobe izaziva na ko~i egzemsku reakciju, a kod intramuskularne primjene urtikarijski egzantem. Fotosenzibilizacija pri primjeni sulfonamida i fenotijazina mo~e uzrokovati ko~nu reakciju. esti su medikamentozni egzantemi kod polipragmazije. Neke od spomenutih reakcija na lijekove su: egzantem, eksfolijativni dermatitis, erythema multiforme, erythema nodosum, lihenoidne erupcije, purpura, urtikarija, vasculitis i dr. Od in vivo testova u klini koj praksi koriste se sckrach, test ubodom i intradermalni test kao ko~ni testovi, te provokativni testovi. O dijagnosti kim in vitro testovima govorila je doc.dr.sc. Vianja Milavac-Pureti. TTL (test transformacije limfocita) dokaz je kasne preosjetljivosti na lijekove, te kontaktne alergene. ITDBG-Schellyev test (indirektan test degranulacije bazofilnih granulocita) je test rane preosjetljivosti, a izvodi se na bazofilima kunia uz dodatak seruma bolesnika i odgovarajue koncentracije inkriminiranog lijeka kao antigena. Nedovoljno razum>@t   ( * 4FHFnp@$p !!##r#t#$6$ʿۻۻۯ۫۫hjh5hd\hn hF_hQhh%mTh^hWe hD{hD{h^hD{ hy5hD{hD{5hyhmxhy5hmxhea5CJaJhmxhy5CJaJ;@h  T !%-47|E|I K$dh`a$gd$dh`a$gd^ $dha$gdF_dhgdF_oLo6$8$:$%l%%%%(----&...b//004445 5B555668@@:AAB BBBBBCCzE|EhFGGHHzI|IJK KKKK L LLnLL4MnOXPƽ̽ƽ츰̰hjf h%mTh%mThDTWhVxp h%mTH*h&So hRH*hRUhU h9.hsh< ;hh#,h^h5h%mTh{hhjhd\Ajevanje patofizioloakih mehanizama mnogih preosjetljivosti na lijekove ini poteakoe u njihovom dijagnosticiranju. Nove testove koji se osim u istra~ivanjim sve viae primjenjuju i u klini koj dijagnostici prikazala je u svom izlaganju dr.sc. Maja Rudolf. CAST (stani no antigeno stimulacijski test) temelji se na odreivanju sulfidnih leukotrijena LTC4 i njegovih metabolita LTD4 i LTE4 koji se kao medijatori upale otpuataju tijekom alergijske reakcije nakon kontakta alergena s molekulama IgE na ciljnim stanicama. Ti leukotrijeni se sintetiziraju iz arahidonske kiseline koja se nalazi na stani noj membrani, a lu e je aktivirani bazofili i mastociti, te monociti, eozinofili i endotelne stanice. Testom CAST-ELISA detektiraju se sulfidni leukotrijeni u enzimoimunotestu (ELISA) nakon stimulacije senzibiliziranih stanica alergenima in vivo. Test ima prednost jer je u malom uzorku krvi (15 mL) mogue testiranje 20 alergena, a osobito je pogodan za dijagnosticiranje preosjetljivosti na Aspirin i nesteroidne antireumatike, a uz to je osjetljiviji od drugih za detekciju osjetljivosti na -laktamske antibiotike. Obzirom da se primjenjuje 12 godina joa uvijek je u fazi klini kog ispitivanja i evaluacije. O klini kim manifestacijama na nesteroidna protuupalna sredstva svoja iskustva iznjeli su lije nici Referentnog centra za klini ku alergologiju Ministarstva zdrastva - interne klinike ope bolnice  Sveti Duh AERD (Aspirin Exacerbated Respiratory Disease) je upala respiratorne sluznice koja se javlja nakon uzimanja Aspirina ili nekog od slabijih inhibitora ciklooksigenaze. Simptomi se manifestiraju kao nosna kongestija ili sekrecija iz nosa, glavobolja, konjunktivitis periorbitalni edem i dr. Radi se o pseudoalergijskoj reakciji jer AERD mo~e nastupiti bez senzibilizacije pri prvoj primjeni lijeka, tj. reakcija nije posredovana protutijelima ve sintezom velikih koli ina leukotrijena koji se zbog inhibicije prostaglandina nesmetano sintetiziraju. Ti lijekovi mogu izazvati i pseudoalergijske ko~ne reakcije, te pseudoalergijsku sistemsku reakciju sve do anafilaktoidne. Alergijsku reakciju mogu izazvati i kortikosteroidi. Od topi kih kortikosteroida budesonid mo~e izazvati dermatitis odnosno mukozitis, dok primjena kortikosteroida na ko~i mo~e prouzro iti klini ku sliku kontaktnog dermatitisa, ali i crvenilo ko~e ekcematoznog tipa na nekom drugom netretiranom dijelu tijela. U nekoliko opisanih slu ajeva anafilaksije na parenteralnu primjenu kortikosteroida dokazana je preosjetljivost na karboksimetilcelulozu-hidrofilni derivat koji se koristi u farmaceutskoj, kozmeti koj i industriji hrane. O imunoloakim reakcijama na ope i lokalne anestetike govorila je prof.dr.sc. Vianja Majeri-Kogler. Anestetici i miaini relaksansi izazivaju neuroloake i anafilaktoidne reakcije dok su prave imunoreakcije znatno rjee. Za razvoj simptoma dovoljna je mala koli ina, pa tako intravenski aplicirani tiobarbiturati, etomidat, ketamin te opijati i meperidin mogu izazvati anafilakti ku reakciju aktivacijom komplementnog sustava, te oslobaanje histamina. Anafilakti ke reakcije posredovane imunoloakim, te mehanizmom neimunoloakog oslobaanja histamina posebno se povezuje sa nedepolarizirajuom skupinom miainih relaksansa (d-tubokurarin, atrakurij, rokuronij, doksurij). Postoji unakrsna reakcija izmeu depolarizirajuih (sukcinilkolina) i nedepolarizirajuih miainih relaksansa. Noviji miaini relaksansi oslobaaju histamin mehanizmom degranulacije mastocita. Simptomi su urtikarije, bronhospazam, pluni edem, hipoksija i aok. Kod lokalnih anestetika haptenska reakcija povezana je sa metabolitom amnioesterskih lokalnih anestetika i paraaminobenzojevom kiselinom. Alergijske reakcije na aminoamidne lokalne anestetike su mnogo rjee, a uglavnom ih uzrokuje dodatak metilparabena u otopini lokalnog anestetika koji je kemijski sli an paraaminobenzojevoj kiselini. Mr.sc. Mirjana Hui govorila je o lije enju preosjetljivosti na lijekove i o prevenciji. U slu aju neophodne ponovne primjene lijeka potrebno je provesti postupak desenzibilizacije. Najva~nije je educirati bolesnika o riziku ponovne alergijske reakcije, te o moguoj kri~noj reaktivnosti na lijekove te o potrebi detaljne dijagnosti ke obrade testovima in vivo i in vitro. Bolesnika je potrebno upozoriti da ne uzima lijek bez prethodnog dogovora s nadle~nim lije nikom uz obavezno promatranje u trajanju od 30 min po parenteralnoj primjeni, a 2 sata po peroralnoj primjeni. Veliku pa~nju treba obratiti pri uzimanju kombiniranih pripravaka i istovremenom uzimanju lijekova bez recepta, te na pomone tvari u lijeku. Profesionalna izlo~enost lijekovima mo~e izazvati senzibilizaciju. Naj eae profesionalne alergijske bolesti su kontaktni dermatitis, kontaktna urtikarija i astma. Prvenstveno su izlo~eni radnici u proizvodnji, kontroli i primjeni lijeka, te zdrastveni radnici uklju ujui stomatologe i veterinare. Meu profesionalnim antigenima naj eai su antibiotici. Dr.sc. Jelena Macan upozorila je da prema iskustvu Instituta za medicinska istra~ivanja i medicinu rada kod farmaceutskih i zdrastvenih radnika postoji i profesionalna senzibilizacija diane sluznice na enzime (tripsin, papain, kemotripsin). Kod profesionalne senzibilizacije na lijekove visoki je zdrastveni rizik i pri profesionalnoj ekspoziciji i pri uzimanju lijeka u terapijske svrhe. Zaklju eno je da ako postoji sumnja da je lijek uzrok reakcije preosjetljivosti, njegovu daljnju primjenu treba prekinuti, lije iti simptome, a potom dostupnim testom utvrditi pravi uzrok nastanka reakcije preosjetljivosti. Literatura: Knjiga sa~etaka: Imunoloake reakcija na lijekove, znanstveni simpozij Johansson SGO et al. Revised nomenclature for allergy for global use:Report of the Nomenclature Review Commitee of the World Allergy Organisation, October 2003. J Allergy Clin Immunol 2004;113:832-6 Litt J.Z. Drug Eruption. Reference Manual. 2000. Millenium Edition. Derm. Parthenon Publishing Group New York, 2000;613-654     PAGE  PAGE 1 KfMnOfPT\^c"dikkkkkkkkkkkkkk$dh`a$gdU $dha$gdU $dh`a$gd $dha$gdF_XPZPdPfPP$QdQR(STUUUVXo@oBoDoFoJoLoNoh~hmh9M0JmHnHuhU jhU 0JU hU 0J HoJoLoNo$ & Fdha$gd~,1h. A!"#$% @@@ NormalCJ_HaJmHsHtHDA@D Default Paragraph FontRi@R  Table Normal4 l4a (k@(No List6U@6 ~ Hyperlink >*B*phHH v Balloon TextCJOJQJ^JaJ4 @4 mFooter  p#.)@!. m Page Number/z "& "& "& "& "& "&XB)-/{qt 4UfgtF*Wu t J3 G"w&@')*,-------------------->.////p#p#p#p#p#p#p#p#p#O p#{ p#{ p#O p#{ p#O p#E(p#p#p#"p#$4p#E(p#"p# p#p#{ p#O p#{ p#p#p#$4p#{ p#p#p#q$p#{ p#p#p#p#p#p#p#p#p#p#p#p#p#p#p#p#p#p#p#p#p#{ p#yp# 4UfgtF*Wu t J3 G"w&@')*,-------------------->./////////////////00000000000000000000000000000000000000000000000000000 0 0 0I00I00I00I00I00I00I00I00I00I00I0000I000 $$$'6$XPoNo9; KkHoNo8:<Lo/  '!!EG*+BDVW79NP  t v s u dfhi IKPRbc}~`ade'(792 4 t!u!!!G"H"Z#[# $ $%%U&V&W&X&w&y&&&?'A'C'D'''z({((((())))))****+*5*6*S*U**+,,----....///// 34TUegstEG)+VWt v s u IK2 4 F"H"v&y&?'A'))**,,------=.>./////4Ugs--./O//////`Wpf- &^`o(. ^`hH. pLp^p`LhH. @ @ ^@ `hH. ^`hH. L^`LhH. ^`hH. ^`hH. PLP^P`LhH.^`o(. ^`hH. pLp^p`LhH. @ @ ^@ `hH. ^`hH. L^`LhH. ^`hH. ^`hH. PLP^P`LhH.`Wf- $pn /.n qSjy+#,6< ;9M%mTDTWE[d\F_eaWe&SoVxpmx "$09.)+NQe^m^~D{Y f*jv{jf5,isRU @-- *B-- /PP PPPPPPP P"P$P.P0P4P6P@UnknownGz Times New Roman5Symbol3& z Arial5& zaTahoma"b&풧FM&j(Vj(V!~4di/i/ 3QHX)?y2IMUNOLO`KA REAKCIJA NA LIJEKOVEZavod za farmakologijuZavod za farmakologiju  Oh+'0  <H h t   IMUNOLOKA REAKCIJA NA LIJEKOVEZavod za farmakologijuNormalZavod za farmakologiju16Microsoft Office Word@8n@ܤ@@Nj(՜.+,0( hp  $Farmaceutsko-biokemijski fakultetVi/  IMUNOLOKA REAKCIJA NA LIJEKOVE Title  !"#$%&'()*+,-./0123456789:;<=?@ABCDEFGHIJKLMNOPRSTUVWXZ[\]^_`cRoot Entry FNe1Table>u$WordDocument.zSummaryInformation(QDocumentSummaryInformation8YCompObjq  FMicrosoft Office Word Document MSWordDocWord.Document.89q