Naslov
Priprava i biološko djelovanje derivata hidroksiuree
(Synthesis and biological activity of hidroxyurea derivatives)

Autori
Kos, Ivan

Vrsta, podvrsta i kategorija rada
Ocjenski radovi, doktorska disertacija

Fakultet
Farmaceutsko-biokemijski fakultet

Mjesto
Zagreb

Datum
19.12

Godina
2007

Stranica
109

Mentor
Biruš, Mladen ; Jadrijević-Mladar Takač, Milena

Ključne riječi
derivati hidroksiuree; hidroksibiuret; trihidroksiizocijanurna kiselina; sinteza; biološko djelovanje; NO; pKa; QSAR
(hydroxyurea derivatives; hydroxybiuret; trihydroxyisocianuric acid; synthesis; biological activity; NO; pKa; QSAR)

Sažetak
U ovom radu sintetizirani su različiti derivati hidroksiuree, hidroksibiureta i trihidroksiizocijanurne kiseline kojima je ispitano biološko djelovanje na metaboličku aktivnost stanica staničnih linija THP-1 i Jurkat, te antibakterijska aktivnost na kulturama E. coli. U sintezi mono- i di-supstituiranih derivata hidroksiuree uspješno je primjenjen 1-(N-benziloksikarbamoil)benzotriazol, dok je za pripravu ove 'reaktivne uree' rabljen 1, 1-karbonilbisbenzotriazol. Predloženi su novi sintetski postupci za dobivanje derivata N-hidroksiuree i hidroksibiureta. Ispitivanjem učinka na metaboličku aktivnost stanica utvrđeno je da najveći učinak, usporediv s N-hidroksiureom, od spojeva sa slobodnim hidroksilnim skupinama imaju: N-hidroksibiuret, N, N', N''-trihidroksibiuret i 4-(hidroksiaminokarbonil)aminobenzojeva kiselina, a od spojeva s O-supstituiranim skupinama N, N'-bisbenziloksiurea i N, N', N''-tribenziloksibiuret. Antibakterijsko djelovanje pokazali su jedino 1-(N-hidroksikarbamoil)benzotriazol i N, N', N''-trihidroksibiuret u koncentraciji 10-3 mol dm-3 dok su svi drugi ipitivani spojevi bili nedjelotvorni, uključujući i N-hidroksiureu. Kod 1-(N-hidroksikarbamoil)benzotriazola i N, N', N''-trihidroksibiureta je utrvrđeno da u in vitro uvjetima oslobađaju NO razgradnjom u neutralnom mediju. Određene su pKa vrijednosti deprotonacije N-hidroksiuree i N, N', N''-trihidroksiizocijanurne kiseline i na 25 °C one iznose: 10, 84 za N-hidroksiureu i 5, 32, 6, 46 i 7, 64 za prvi, drugi odnosno treći stupanj deprotonacije N, N', N''-trihidroksiizocijanurne kiseline. Određene su entalpije i entropije deprotonacije N-hidroksiuree (Δ Hr = 37, 78 kJ mol-1 i Δ Sr = -80, 8 J K-1 mol-1) i N, N', N''-trihidroksiizocijanurne kiseline (Δ Hr = 8, 95 kJ mol-1 i Δ Sr = -71, 92 J K-1 mol-1 za prvi, Δ Hr = 10, 50 kJ mol-1 i Δ Sr = -88, 62 J K-1 mol-1 za drugi te Δ Hr = 23, 93 kJ mol-1 i Δ Sr = -65, 68 J K-1 mol-1 za treći stupanj deprotonacije). QSAR analiza odnosa između biološkog učinka na metaboličku aktivnost i izračunanih molekulskih deskriptora (CID,  1,  MOD, VRA1, BID, Sv, Se i ALOGP) koji opisuju povezanost, veličinu, polarizibilnost i lipofilnost molekula otkrila je da male molekule sa slobodnim OH skupinama i s najmanjom lipofilnošću (ALOGP -2 do -1) pokazuju bolju djelotvornost u inhibiciji metaboličke aktivnosti, dok je kod molekula sa supstituiranom OH skupinom veličina molekula, vjerojatno povezana s visokom lipofilnošću (ALOG P oko 2), ključna za djelovanje što upućuje na drugi mogući mehanizam djelovanja.

Izvorni jezik
Hrvatski

Znanstvena područja
Kemija, Farmacija

POVEZANOST RADA