ࡱ> ce\]d hbjbj ),jj3l8:<vDe$c&c&c&c&c&c&c$f iJcmJc We W W W"6$c W$c W WXbhc 4Jbce0eb|iSic WGASTROEZOFAGEALNA REFLUKSNA BOLEST - GERB GASTROESOPHAGEAL REFLUX DISEASE - GERD Roland Pulani Zavod za gastroenterologiju i hepatologiju Klinika za unutraanje bolesti Medicinskog fakulteta Sveu iliata u Zagrebu KBC Zagreb 10000 Zagreb, Kiapatieva 12 Sa~etak Gastroezofagealna refluksna bolest (GERB) esta je bolest, poglavito zapadne populacije, sa spektrom simptoma i znakova bolesti nastalih refluksom sadr~aja ~eluca i dvanaesnika u jednjak, usta i diane putove. GERB bitno remeti kvalitetu ~ivota oboljelih, ato mu daje va~nost i sa socioekonomskog stajaliata. Unato  visokoj u estalosti GERB-a i kronicitetu bolesti, mortalitet je nizak. Razlog zaato ta u osnovi benigna bolest pobuuje sve vei interes le~i u injenici da postoji sna~na uzro na veza izmeu GERB-a i pojave adenokarcinoma jednjaka te bolesti ekstraezofagealnih organa poput astme, laringitisa, otitisa, sinusitisa, apneje u snu i sl. Nekompetentna antirefluksna barijera, nastala disrupcijom uz razvoj hijatalne hernije ili zbog tranzitorne relaksacije donjeg sfinktera jednjaka, dominantan je uzrok nastanka GERB-a. Astma, kroni ni kaaalj ili laringitis kao naj eai ekstraezofagealni oblici GERB-a nastaju izravnim oateenjem sluznice kiselinom i pepsinom, mikroaspiracijom ili vagusnim refleksnim mehanizmom. Dijagnoza GERB-a postavlja se na temelju anamneze, endoskopskog pregleda, a u odreenim slu ajevima i pH-metrijom. Va~nu komplikaciju GERB-a, Barrettov jednjak, otkrivamo endoskopskim putem i potvrujemo histoloakim pregledom uzoraka promijenjene sluznice jednjaka. Kako je GERB bolest ovisna o kiselini, najbolji terapijski u inak imaju inhibitori protonske pumpe. Primjenjuju se inicijalno ili  na zahtjev ili pak dugotrajno, ato ovisi o te~ini GERB-a, endoskopskogm nalazu i oateenju ekstraezofagealnih organa. S obzirom na to da nee u svih bolesnika s Barrettovim jednjakom nastati adenokarcinom, potrebno je otkriti one bolesnike koji imaju visok rizik od nastanka tog karcinoma. Mo~da e pomoi otkrivanje molekularnih biljega. Za sada nema opeprihvaenog stava o indikaciji za kirurako lije enje GERB-a. Openito, kiruraka terapija, najbolje laparoskopska fundoplikacija u rukama iskusnih kirurga u velikim centrima, daje dobre rezultate. Ta je terapija ograni ena na strogo selekcionirane bolesnike. Endoskopska ili endoluminalna antirefluksna terapija u eksperimentalnoj je fazi i tek e dobro kontrolirane studije potvrditi uspjeanost tih metoda u rjeaavanju GERB-a. Klju ne rije i: gastroezofagealna refluksna bolest, epidemiologija, patofiziologija, dijagnoza, terapija Summary Gastroesophageal reflux disease (GERD) is a common illness, especially in western population, with a spectrum of symptoms and signs produced by the gastric and duodenal content reflux to the esophagus, mouth and airways. GERD causes considerable impairment of the patient quality of life, thus posing a socioecononic problem. The mortality rate is low in spite of the high prevalence and chronic course of GERD. The ever growing interest in this virtually benign disease is underlain by the strong causal relationship of GERD with the occurrence of esophageal adenocarcinoma and extraesophageal organ diseases such as asthma, laryngitis, otitis, sinusitis, sleep apnea, etc. GERD is predominantly caused by incompetent antireflux barrier due to disruption with the development of hiatal hernia, or transitory relaxation of lower exophageal sphincter. Asthma, chronic cough or laryngitis as the most common extraesophageal forms of GERD occur due to direct mucosal damage by acid and pepsin, microaspiration or vagal reflex mechanism. The diagnosis of GERD is based on history data, endoscopy, and in some cases pH metry. Barrett's esophagus as a major complication of GERD is detected by endoscopy and verified by histology of esophageal mucosal lesions. As GERD is an acid dependent disease, proton pump inhibitors produce best therapeutic effects. These agents are used initially or "on demand" or at long term, depending on GERD severity, endoscopic finding and extraesophageal organ lesions. As not all patients with Barrett's esophagus will develop adenocarcinoma, those at a high risk of this carcinoma should be timely identified. Discovery of the respective molecular markers may potentially help in this issue. At present, there is no consensus on the indications for operative treatment of GERD. Operative therapy, preferably laparoscopic fundoplication performed by experienced surgeons at large centers, generally produces favorable results. This therapy is reserved for strictly selected patients. Endoscopic or endoluminal antireflux therapy is in the experimental phase, and the success of these methods in the management of GERD can only be confirmed by properly controlled studies. Key words: gastroesophageal reflux disease, epidemiology, pathophysiology, diagnosis and therapy 1. Definicija Gastroezofagealna refluksna bolest (GERB) patoloko je stanje uzrokovano vraanjem sadr~aja ~eluca i dvanaesnika u jednjak, usta i diane puteve s razli itim spektrom simptoma i znakova bolesti. Simptomi i znakovi refluksne bolesti razli ite su ja ine i uvijek ne koreliraju s oateenjem sluznice jednjaka. Mnoge osobe s refluksnim simptomima imaju bitno poremeenu kvalitetu ~ivota. 2. U estalost gastroezofagealne refluksne bolesti Po etkom 20. stoljea GERB je bio gotovo nepoznat. Tridesetih godina dvadesetog stoljea u medicinskoj je literaturi bilo zabilje~eno tek stotinjak primjera bolesti jednjaka zbog vraanja ~elu anog sadr~aja. No, zadnjih nekoliko desetaka godina vlada velik interes za tu bolest, koja je esta u bijelaca muakoga spola, a rjea u crnaca. Podaci upuuju na to da ona, poglavito u zapadnom svijetu, dose~e gotovo epidemijske razmjere, dok je u nerazvijenim zemljama relativno slabije prisutna. Ti se podaci razlikuju od zemlje do zemlje, a rezultat su ozbiljnosti shvaanja tegoba ne samo od lije nika nego i od samih bolesnika. Problem dobivanja stvarne slike bolesti jest u tome ato se ne javljaju svi bolesnici lije niku zbog refluksnih simptoma ili ato samostalno pokuaavaju rijeaiti tegobe uzimanjem naj eae antacida ili antisekretornih lijekova koji se nalaze u slobodnoj prodaji (over-the-counter /OTC/ lijekovi). Prema koncepciji  sante leda , 46% osoba sa simptomima GERB-a ne tra~i lije ni ku pomo, 44% osoba se javlja lije niku primarne zdravstvene zaatite, a 10% specijalistu gastroenterologu koji naj eae indicira endoskopski pregled (1). Pri endoskopskom pregledu pronalazi se 0,4% adenokarcinoma jednjaka i 1,7% slu ajeva Barrettova jednjaka. U zapadnom se svijetu simptomi GERB-a pojavljuju u 20% do 40% ina e zdrave populacije, a dnevna pojava ~garavice javlja se u 20% odraslih (2). Tako oko 44% odraslih stanovnika u SAD-u ima ~garavicu bar jedanput na mjesec, a oko 7% ima erozivni ezofagitis (3). Simptomi GERB-a javljaju se u oko 21% odraslih `veana, dok svakodnevnu pojavu ~garavice ima 9% Finaca odnosno njih 15% tjedno i 21% mjese no. Naaa je skupina analizirala bolesnike u tri doma zdravlja u gradu Zagrebu, koji skrbe o 2.300 osoba (osobni podaci). Od ukupnog broja osoba koje pripadaju navedenim domovima, njih 6% je imalo bar jedanput na tjedan ~garavicu ili regurgitaciju, a njih 25% je bar jedanput na mjesec imalo iste simptome. Pojava GERB-a s komplikacijama raste osobito nakon 40. godine ~ivota, i to naj eae u muakaraca. Tako u oko 5% bolesnika s GERB-om nastaju ulceracije jednjaka, strikture u 4% do 20%, a Barrettov jednjak u 8% do 20% bolesnika (4). Unato  visokoj u estalosti GERB-a i kronicitetu bolesti mortalitet je nizak. Razlog zaato ta u osnovi benigna bolest pobuuje sve vei interes le~i u injenici da postoji sna~na uzro na veza izmeu GERB-a i zna ajne pojave adenokarcinoma jednjaka. `to su eai, te~i i dugotrajniji simptomi GERB-a, to je vei rizik od nastanka adenokarcinoma. Ra una se da e godianje u oko 0,5% bolesnika s Barrettovim jednjakom nastati adenokarcinom (5, 6). Isto tako, zanimanje pobuuju i ekstraezofagealni simptomi refluksne bolesti. 3. Patofiziologija gastroezofagealne refluksne bolesti Sluznica jednjaka posjeduje nekoliko morfolokih i fiziolokih obrambenih mehanizama protiv acidifikacije stanica jednjaka. Fizioloku obranu dijelimo u preepitelnu, epitelnu i postepitelnu (4, 7). Eksperimentalni podaci pokazuju da je preepitelna obrana, sluz i bikarbonati te protektivni trofi ki imbenici kao epidermalni faktor rasta i prostaglandin E2, slabije razvijena u jednjaku, a pH-gradijent je minimalan ili ga nema. Tako obrana ovisi o integritetu epitela, koji je viaeslojni plo ast. Epitelna barijera jednjaka ne funkcionira na osnovi vrste veze izmeu jednog sloja stanica (gttih junction) kao u ostalim dijelovima GI trakta, nego na osnovi viae slojeva plo astog epitela. Kada se oatete povrani slojevi plo astog epitela, ostali slojevi mnogo te~e odr~avaju barijeru. Povratna difuzija u jednjak dospjelog vodikova iona kontrolirana je s dva pH-aktivna ionska izmjenjiva a koji se nalaze na stani noj membrani. Tako odstranjen vodikov ion neutralizira se bikarbonatima u krvi. Osim opskrbe jednjaka kisikom i hranjivim tvarima potrebnim za metaboli ke procese, krv rasporeuje bikarbonate u intracelularni prostor. Kada se povea acidifikacija jednjaka, poveava se i protok krvi. Dakle, postepitelnu barijeru ini dobra opskrba jednjaka krvlju. Donji sfinkter jednjaka ima va~nu ulogu u patofiziologiji GERB-a (6, 7). Taj miai zajedno s intraabdominalnim dijelom jednjaka, dijafragmalnim nitima, frenoezofagealnim ligamentom i Hisovim kutom predstavlja antirefluksnu barijeru. Tlak donjeg sfinktera jednjaka je od 10 do 30 mmHg i viai je od tlaka ~eluca koji je 10 mmHg. Gutanje hrane provocira propulzivnu peristaltiku jednjaka, a kompleksan antirefluksni sustav otvara se i odmah zatvara do sljedeeg prolaska hrane odnosno peristalti kog vala. Donji sfinkter jednjaka svakim se gutanjem pomi e za oko 2 cm (4). Za njegovu anatomsku stabilizaciju va~an je frenoezofagealni ligament. Naime, tim je ligamentom distalni dio jednjaka vezan za dijafragmu. Svakim gutanjem skrauje se frenoezofagealni ligament, a njegove elasti ne niti, nakon gutanja, vraaju sfinkter i prijelaz cilindri nog epitela ~eluca u viaeslojni plo asti epitel jednjaka, takozvanu "Z"-liniju, u normalnu poziciju. Ti stalni pokreti mogu dovesti do oateenja i degeneracije frenoezofagealnog ligamenta tijekom ~ivota. Nekompetentna antirefluksna barijera Tri su pretpostavke nastanka nekompetentne antirefluksne barijere. Prva, priroena, upuuje na to da je nedovoljno razvijena antirefluksna barijera. U treine osoba genski imbenici uzrokuju neuroloaku disfunkciju donjeg sfinktera jednjaka (8). Druga pretpostavka uklju uje akutnu traumu abdomena ili toraksa poput prometne nesree (volan), udaraca u trbuh, nepravilnog dizanja teakih tereta ili ekstremnog istezanja kod sportaaa, ato oateuje antirefluksnu barijeru. Trea pak pretpostavka upozorava na kroni nu traumu, postupno slabljenje antirefluksne barijere nepravilnim na inom ~ivljenja ato uklju uje polo~aj tijela ( esto sagnut, sjedei), odjeu (uska odjea, steznici), prehranu s malo balastnih tvari i sl. Disrupcija antirefluksne barijere mo~e dovesti do nastanka hijatalne hernije (1, 4). Ona ote~ava normalno pra~njenje jednjaka zbog ega je produ~eno vrijeme izlo~enosti sluznice jednjaka kiselini poglavito u le~eem polo~aju. Smatra se da tako nastala hijatalna hernija ima va~nu ulogu u patogenezi GERB-a u oko 90% slu ajeva. Ona nije inicijalni uzrok nastanka bolesti, ali je va~na u odr~avanju bolesti odnosno njezina kroniciteta. Novija istra~ivanja upuuju na to da GERB mo~e nastati i bez prisutnoga hipotoni nog sfinktera i hijatalne hernije. Glavni uzro ni imbenik u tom je slu aju tranzitorna relaksacija donjeg sfinktera jednjaka (TRDSJ) (9). Ta relaksacija nastaje bez prethodne kontrakcije farinksa i bez propulzivne peristaltike jednjaka i traje izmeu 30 do 60 sekundi. U mnogih bolesnika s blagim oblikom GERB-a upravo je TRDSJ donjeg sfinktera jednjaka odgovorni imbenik nastanka tegoba (10). Tu va~nu ulogu imaju GABA (gama-aminomasna kiselina), atropin, antagonisti kolecistokinina A, morfin i nitrozni oksid. Prokineti ki lijekovi nemaju u inka na TRDSJ. No, baklofen, GABA-B-agonist, poboljaava bazalni tlak donjeg sfinktera jednjaka i smanjuje epizode kiselog refluksa za 40% do 42%. Osim navedenoga, mnogi bolesnici s GERB-om imaju periode smanjenog tlaka sfinktera ato ovisi o uzimanju hrane, lijekovima ili polo~aju tijela. Tako distenzija ~eluca, masna hrana, okolada, kofein, alkohol, puaenje te neki lijekovi, poglavito blokatori kalcijskih kanala i benzodiazepini, mogu smanjiti tlak donjeg sfinktera jednjaka (11). Kada je smanjen tonus donjeg sfinktera jednjaka, nagli porast intraabdominalnog tlaka, ovisno o dnevnoj aktivnosti, mo~e dovesti do refluksa. Osim inkompetentnog donjeg ezofagealnog sfinktera, odnosno antirefluksne barijere, va~no je istaknuti ulogu pilorusa i propulzivne ~elu ane peristaltike. Nedostatna relaksacija pilorusa i neadekvatna koordinacija ~elu anih peristalti kih valova sa zatvaranjem donjeg sfinktera jednjaka i otvaranjem pilorusa pridonose nastanku refluksa (6). Kona no, danas znamo da debele osobe esto imaju GERB (12, 13). Razlog tomu jest poveana senzitivnost jednjaka na kiselinu u debelih osoba, eaa pojava hijatalne hernije, poviaen intraabdominalni tlak s veim gastroezofagealnim tla nim gradijentom te abnormalnost ~ivca vagusa u debelih osoba koja poveava izlu ivanje ~u i i enzima guatera e. Zbog toga je sastav ~elu anog sadr~aja, koji dospije u jednjak, toksi niji za sluznicu jednjaka. Povean indeks tjelesne mase (body mass index) mo~e biti povezan sa simptomima GERB-a neovisno o dijeti i tjelesnome naporu. Oateenje sluznice jednjaka refluksom. Kada bilo kojim putem nastane refluks ~elu anog sadr~aja u jednjak, vrijeme u kojem sluznica jednjaka ostaje izlo~ena tom sadr~aju kod pH <4 naziva se vrijeme eliminacije kiseline (acid clearance time). Odstranjenje dospjeloga kiselog ~elu anog sadr~aja zapo inje peristaltikom jednjaka, a zavraava titracijom rezidualne kiseline bikarbonatima progutane sline. Oko 7 ml sline neutralizira 0,1 N HCl, a uobi ajena salivacija je 0,5-1 ml/min (4). Kako je smanjeno izlu ivanje sline tijekom noi, smanjena je neutralizacija dospjeloga kiselog sadr~aja. Razvoj upale sluznice jednjaka na stani noj razini rezultat je difuzije vodikova iona u sluznicu s acidifikacijom stanica i nekrozom. Va~no je napomenuti da te promjene nisu posljedica poveanog izlu ivanja kiseline, nego produ~ene izlo~enosti sluznice jednjaka ~elu anom sadr~aju. Veoj osjetljivosti sluznice jednjaka na kiselinu pridonose pepsin, ~u ne kiseline, tripsin i hiperosmolarna hrana (4). Pepsin oateuje integritet mukozne barijere ako je pH jednjaka nizak, a ~u ne soli dospjele putem duodenogastri nog refluksa u jednjak kod koncentracije 1-20 mmol/L poveavaju apsorpciju vodikova iona i oateenje sluznice jednjaka. Te tvari oateuju i preepitelnu barijeru. Postepeno se gubi transmukozna elektri na razlika potencijala, a nakon kraeg vremena dolazi do dilatacije intercelularnih prostora, vee izlo~enosti dubljih slojeva epitela ~elu anom sadr~aju ato je po etak sloma mukozne barijere jednjaka. Kasnije, ovisno o vremenu, nastaje upala sluznice jednjaka i nekroza stanica. Kroni ni refluks mo~e dovesti do Barrettova jednjaka, odnosno metaplasti nih promjena nastalih pretvorbom viaeslojnoga plo astog epitela u jednostavan cilindri ni epitel (14). Vjerojatno kroni na izlo~enost donjeg dijela jednjaka ~elu anom sadr~aju rezultira adaptivnom zamjenom viaeslojnoga plo astog epitela puno otpornijim jednostavnim cilindri nim epitelom. Specijalizirana intestinalna metaplazija (SIM), koja je jedna od osobina Barrettova jednjaka, jest nepotpuna intestinalizacija cilindri nog epitela s apsorptivnim stanicama intestinalnog tipa koje se nalaze izmeu cilindri nih stanica ~elu anog tipa u jednjaku. SIM je sklon nastanku displazije i razvoja adenokarcinoma jednjaka (15). Neoplasti na transformacija Barrettova jednjaka je va~na, ali rijetka komplikacija GERB-a. Displazija cilindri nog epitela i neoplasti ka proliferacija epitela prekursori su nastanka adenokarcinoma u sekvenci metaplasti ni cilindri ni epitel-intestinalna metaplazija-displazija-adenokarcinom. Helicobacter pylori i refluksna bolest Zanimljiv je odnos bakterije Helicobacter pylori (H. pylori) i refluksne bolesti. Zadnjih 25 godina opa~en je porast prevalencije GERB-a i adenokarcinoma jednjaka, a pad prevalencije ulkusa dvanaesnika i karcinoma ~eluca u razvijenim zemljama (4, 16). Podaci upuuju na to da je prevalencija infekcije bakterijom H. pylori u bolesnika s GERB-om ni~a i iznosi 39% u odnosu na kontrolnu skupinu gdje je 50%, a u onih s Barrettovim jednjakom ta je prevalencija joa ni~a i iznosi oko 30%. Obratno, H. pylori-pozitivni bolesnici imaju bla~e oblike GERB-a, manje Barrettova jednjaka i striktura jednjaka u odnosu na one koji su H. pylori-negativni. Cag A-pozitivni sojevi H. pylori, ini, se imaju protektivnu ulogu u nastanku GERB-a i komplikacija nego Cag A-negativni sojevi bakterije (17). Tu zaatitnu ulogu H. pylori u nastanku GERB-a mogue je objasniti smanjenom ~elu anom sposobnosti izlu ivanja kiseline i neutralizacijom kiseline. Tvari koje izlu uje H. pylori kao neki amini te poglavito bakterijom nastali amonijak neutraliziraju ~elu anu kiselinu, a intramuralna povratna difuzija H+-iona i propuatanje bikarbonata iz upalno promijenjene sluznice u lumen ~eluca smanjuju pH ~eluca. S drugoe strane korpusni gastritis ili pangastritis nastali zbog infekcije bakterijom i koji zahvaaju oksinti ki dio ~eluca, smanjuju izlu ivanje H+-iona. To je va~no znati zbog planiranja dugotrajnog lije enja GERB-a. Dugotrajna terapija GERB-a inhibitorima protonske pumpe (IPP) bolesnika s pozitivnim H. pylori mo~e pogoraati korpusni gastritis. Ta antisekretorna terapija mijenja naseljenost H. pylori, i to od antruma, preko korpusa prema fundusu ~eluca. Smanjenim izlu ivanjem kiseline zbog dugotrajnog lije enja IPP-om omoguena je takva kolonizacija i dublja penetracija bakterije u ~elu ane ~lijezde s razvojem atrofi noga gastritisa, ato predstavlja ozbiljan rizik od nastanka ~elu anog karcinoma. Zato predla~emo eradikaciju bakterije H. pylori, poglavito mlaim bolesnicima, ako planiramo dugotrajnu terapiju IPP-om (18). 4. Simptomi i znakovi gastroezofagealne refluksne bolesti `irok je spektar simptoma i znakova refluksne bolesti i visoka je prevalencija endoskopski negativnog GERB-a. Sve to ote~ava jasan dijagonsti ki i terapijski pristup refluksnoj bolesti. Zato je predlo~en  refluksni upitnik (ReQuestTM - The Reflux Questionnaire, self-assessed questionnaire) osmialjen kao jednostavna i u inkovita metoda samostalne ocjene refluksnih simptoma i evaluacije simptoma tijekom terapije (19). Podijeljen je u sedam dijelova u kojima se opisuju ope stanje, pojava kiseline u jednjaku, tegobe od strane gornjeg i donjeg dijela probavnog sustava, nauzeja, smetnje sna i druge smetnje. Upitnik se brzo ispunjava. Kraa verzija testa traje 5 minuta, a du~a 20 minuta. No, psihometrijske osobine testa tek se moraju potvrditi multicentri kim i multinacionalnim klini kim pokusima. Openito, simptome i znakove bolesti dijelimo na tipi ne, atipi ne i ekstraezofagealne. No, teakoe u semantici i reproducibilnosti simptoma zahtijevaju standardizaciju definicija razli itih simptoma povezanih s refluksom te procjenu njihove te~ine. Naime, postoji nesklad izmeu opisa i naziva razli itih simptoma u razli itim zemljama te nedostatak reproducibilnosti parametara kojima procjenjujemo te~inu i ekstenziju bolesti, ali i uspjeh lije enja, ato ote~ava izvedbu i usporedbu klini kih studija. Spomenuti ReQuestTM trebao bi pomoi u rjeaavanju tih problema. 4.1. Tipi ni simptomi gastroezofagealne refluksne bolesti Za sada ~garavicu, eae udru~enu s regurgitacijom, smatramo tipi nim simptomom bolesti. Ako je ~garavica vodei ili jedini simptom, smatramo da se radi o GERB-u u viae od 75% bolesnika. Naime, u nedostatku "zlatnog standarda" za dijagnozu GERB-a je pojava ~garavice, kao jedinog ili vodeeg simptoma i bez alarmantnih simptoma, dostatna za dijagnozu refluksne bolesti (20, 21). `to je du~a izlo~enost donjeg dijela jednjaka ~elu anoj kiselini i ato je ni~i pH refluksnog sadr~aja, to su simptomi refluksne bolesti te~i. Kriti na vrijednost kiseline u jednjaku, kod koje se javlja bol, jest pH 4. }garavica, kao temeljni simptom, ostaje prisutna i viae godina, ali s periodima potpunog nestanka. Svako vraanje ~elu anog sadr~aja u jednjak, premda izaziva simptome u najveeg broja ljudi, ne mora dovesti do upalnih promjena jednjaka i daljnjih komplikacija. U tom slu aju rabi se naziv endoskopski negativan GERB (ENRB) ili neerozivni GERB (NERB). Taj je oblik refluksne bolesti i naj eai, nastaje u viae od 70% osoba. Na temelju mjerenja pH jednjaka osobe s NERB-om dijele se u tri skupine: skupina s abnormalnim pH jednjaka i mikroskopskim ezofagitisom, druga skupina s normalnim vremenom izlo~enosti jednjaka kiselini, ali sa simptomima refluksa povezanim s pojavom kiseline u jednjaku (pozitivan indeks simptoma) ato upuuje na hipersenzitivan jednjak i trea skupina s klasi nim simptomima refluksa, ali s normalnom izlo~enosti jednjaka kiselini i s negativnim indeksom simptoma (simptomi nisu povezani ili su rijetko povezani s pojavom kiseline u jednjaku ato upuuje na funkcijonaln ~garavicu) (20). Prve dvije skupine dobro reagiraju na terapiju IPP-om ili na kiruraku terapiju dok trea skupina slabo reagira ili uope ne reagira na terapiju. Srednje te~ak do te~ak oblik je onaj s pojavom erozija, ulkusa i striktura jednjaka te Barrettova jednjaka. Ra una se da e 5% do 30% bolesnika sa znakovima refluksne bolesti imati ezofagitis, erozivnu refluksnu bolest (ERB), ato ovisi o promatranoj populaciji; omjer je razli it u populaciji razvijenih i nerazvijenih zemalja, izmeu bijelaca, u kojih je GERB eai i crnaca u kojih je rijedak te hospitaliziranih bolesnika i onih u opoj populaciji. Kada nastanu teake promjene u jednjaku, ~garavica je minimalna ili je uope nema. To upuuje na zaklju ak da ~garavica, kao tipi an simptom GERB-a, nije pokazatelj postojanja organskih promjena u jednjaku niti te~ine tih promjena. Doista, ~garavica ne mora biti prisutna u bolesnika s te~im i teakim oblicima ezofagitisa, a oko 25% bolesnika s Barrettovim jednjakom nema simptome GERB-a (4, 20). Va~no je istaknuti noni GERB. Taj oblik refluksne bolesti istra~uje se odnedavna. Osam od 10 bolesnika sa ~garavicom ima none simptome GERB-a. Prema Galupovoj anketi 79% ispitanika ima nonu ~garavicu (22). Sedamdest pet posto osoba s nonim simptomima ima poremeen san i ote~anu dnevnu aktivnost. Noni je refluks eae povezan s te~im oblicima ezofagitisa. U osoba s nonim GERB-om rizik od nastanka adenokarcinoma jednjaka 11x je viai u odnosu na one bez nonih simptoma. Nekoliko je razloga tomu: 1. nou je produ~en kontakt jednjaka s kiselinom, 2. usporena je peristaltika jednjaka, 3. rijetko je gutanje, 4. slabije je izlu ivanje sline. 4.2. Atipi ni simptomi GERB-a i komplikacije refluksne bolesti Iako se ~garavica smatra tipi nim znakom refluksne bolesti, lije nik uvijek mora razmialjati i o nekim drugim bolestima i komplikacijama. Na tablici 1. prikazane su bolesti koje mogu biti povezane s refluksom. Ako su refluksni simptomi povezani s bolima u trbuhu ili s intestinalnim simptomima, naj eae se radi o dispepsiji. U 40% do 50% slu ajeva su dispepti ki simptomi kombinirani s onima od strane gornjega gastrointestinalnog sustava; simptomi iritabilnog crijevnog sindroma s GERB-om i neulkusnom dispepsijom. GERB i dispepsija u mlaih osoba bez alarmantnih simptoma upuuju na funkcionalne smetnje. Boli iza prsne kosti, koje se takoer opisuju kao pe enje ili stiskanje mogu biti povezane s koronarnom bolesti, spazmima jednjaka, ahalazijom i karcinomom jednjaka ili gornjeg dijela ~eluca. Razlikovanje sr anih boli od onih u jednjaku mo~e biti teako jer ih uzrokuju tjelesni napori i emocionalni stres (20). U tim slu ajevima kardioloaka obrada obi no ne upuuje na koronarnu bolest. 25% do 50% bolesnika tu~i se na globus sindrom, opisan kao "knedl" u grlu koji ne ometa gutanje, ali iritira bolesnika. Ote~ano i bolno gutanje, odinofagija, javlja se u oko treine bolesnika s refluksnom bolesti (21). Kako ti simptomi mogu biti uzrokovani i organskim promjenama jednjaka, kao ato su jaka upala, su~enje ili karcinom jednjaka, obvezan je lije ni ki pregled s endoskopskom pretragom. Svakako je va~no prepoznati alarmantne simptome refluksne bolesti koje ima oko 10% bolesnika s GERB-om (tablica 2). To su disfagija i krvarenje, a endoskopski nalaz upuuje na erozivni ezofagitis, ulkuse jednjaka ili karcinom kada se javlja i gubitak tjelesne te~ine. Meutim, unato  disfagiji endoskopski nalaz mo~e biti i negativan. Ra una se da je prevalencija jednostavne i povremene disfagije oko 4,3% u opoj populaciji (4). Barrettov jednjak, nazvan prema engleskom kirurgu Barrettu koji ga je prvi opisao 1950. godine, karakterizira zamjena viaeslojnoga plo astog epitela donjeg dijela jednjaka cilindri nim epitelom. U vrijeme postavljanja dijagnoze bolesti, prosje na dob bolesnika je oko 55 godina. Prevalencija klini ki dijagnosticiranog Barrettova jednjaka je 22,6/100.000 populacije, a kod autopsije 376/100.000, ato je oko 21 puta viae (23). Oko 25% bolesnika nema simptome refluksne bolesti i u njih je Barrettov jednjak slu ajno otkriven pri endoskopskoj pretrazi u injenoj iz drugih razloga. Barrettov jednjak obi no se opisuje s eaim kratkim segmentom, kada se metaplasti ni epitel nalazi na udaljenosti manjoj od 3 cm od anatomskoga gastroezofagealnog spoja i granice izmeu viaeslojnoga plo astog i cilindri nog epitela te dugim segmentom kada je ta udaljenost vea od 3 cm (15). No, mogu je i  ultrakratki segment koji se nalazi u samoj  Z -liniji. Predlo~en je i drugi opis Barrettova jednjaka, takozvani praaki C i M endoskopski kriterij prikazan u Pragu na United European Gastroenterology Week 2004. godine. Tu se opisuju cirkumferencija (C) i maksimalna (M) ekstenzija cilindri nog epitela. Taj e se opis Barrettova jednjaka morati potvrditi u praksi. Dugi segment Barrettova jednjaka nalazi se u 10% do 15% bolesnika. Kratak segment nosi manji rizik od nastanka adenokarcinoma, i to 5% do 10%, ali kako se on eae nalazi, to je i viae karcinoma u tom podru ju. Bolesnici s Barrettovim jednjakom imaju od 30 do 125 puta vei rizik od nastanka adenokarcinoma jednjaka u usporedbi s opom populacijom. Kako je ve navedeno u estalost razvoja adenokarcinoma jednjaka u bolesnika s Barrettovim jednjakom je 0,5% na godinu (5, 6). Treba upozoriti da se najvei broj adenokarcinoma jednjaka otkriva de novo, u bolesnika koji nisu imali prethodno otkriven Barrettov jednjak ili on nije bio prisutan u trenu otkrivanja karcinoma (6). To upozorava na va~nost praenja bolesnika s GERB-om i Barrettovim jednjakom. U estalost adenokarcinoma jednjaka u razvijenim zemljama je u porastu pa treba istaknuti da podaci upuuju na to da je razlog tomu neprepoznata, podcijenjena ili nedovoljno lije ena kroni na refluksna bolest. Striktura jednjaka je komplikacija teakog oblika refluksne bolesti. Benigna striktura jednjaka nalazi se u oko treine bolesnika s Barrettovim jednjakom. Obi no nastaje na spoju sluznica jednjaka i ~eluca, u "Z"-liniji, a uzrokuje blagu stenozu. U manjeg broja bolesnika striktura mo~e nastati unutar cilindri nog Barrettoa jednjaka kada je posljedica o~iljaka nakon ulkusa jednjaka. Naj eai simptom je disfagija s prethodnom dugotrajnom ~garavicom. Kasnije, vjerojatno zbog same strikture i o~iljaka, simptomi refluksne bolesti nestaju ili su manji, ali je disfagija ja e izra~ena. 4.3. Ekstraezofagealni simptomi GERB-a Ekstraezofagealni simptomi koji ne upuuju izravno na refluksnu bolest nego na promjene nekih drugih organa, dodatno kompliciraju ovu bolest. Tako se u onih s GERB-om nalaze kroni ni posteriorni laringitis u 60%, promuklost u 5% do 10% i ak do 80% prema nekim podatcima te apneja u snu u 50% (24). Mnoge studije upuuju na kauzalnu povezanost GERB-a i bronhopulmonalnog sustava, poglavito astme i kroni nog kaalja, ali i recidivirajuih pneumonija te fibrozirajueg pneumonitisa. Ra una se da je prevalencija GERB-a u astmati ara izmeu 34% i 89% i da 10% do 40% onih s kroni nim kaaljem ima GERB (24, 25). Erozivna refluksna bolest ustanovljena je u 39.1% astmati ara, a neerozivna refluksna bolest u njih 35,4% (25). Patoloaki gastroezofagealni refluks utvren je u 82% astmati ara (5). Astmati ari imaju zna ajno ni~i tlak donjeg sfinktera jednjaka i du~e vrijeme izlo~enosti jednjaka kiselini (26). Vjeruje se da je noni GERB va~an imbenik nastanka plunih oblika GERB-a. Openito, u osoba s GERB-om je oko 2x vei rizik od nastanka astme, bronhitisa i pneumonije. Pri razmatranju odnosa GERB-a i astme temeljno je pitanje ato je uzrok, a ato posljedica. Je li astma uzrok nastanku GERB-a ili je ona posljedica GERB-a? Pretpostavka da je GERB posljedica astme temelji se na nekim opa~anjima i hipotezama (25, 27). Smatra se da poremeena respiratorna fiziologija u astmati ara oateuje antirefluksni mehanizam: 1. respiratorna opstrukcija rezultira negativnim pleuralnim tlakom pa se poveava tla ni gradijent izmeu toraksa i trbuane aupljine, a rezultat je gastroezofagealni refluks, 2. hiperinflacija mijenja odnos izmeu dijafragmalnih niti gastroezofagealne junkcije. Pretpostavka da je astma posljedica GERB-a isto se tako temelji na nekim opa~anjima i teorijama. Za objaanjenje te pretpostavke predlo~ene su dvije teorije (27, 28): 1. refluksna teorija upuuje na izravno oateenje sluznice ekstraezofagealnih organa kiselinom i pepsinom, 2. refleksna teorija koja objaanjava da je oateenje uzrokovano ezofagealnim refleksnim vagusnim/ mehanizmom. Naime, refluks ~elu anog sadr~aja u jednjak i usnu aupljinu mo~e dovesti do mikroaspiracije sadr~aja (28). Rezultat toga je kontrakcija glatkih miaia stijenke malih dianih putova, bronhokonstrikcija, s pojavom simptoma sli nih astmi ili s pogoraanjem ve prisutne astme. Mikroaspiracija kiseline poveava plunu rezistenciju i smanjuje peak expiratory flow, uzrokuje kroni ni kaaalj i upalu gornjih dianih putova. Ako je refluks te~ak i ako se ponavlja, mogu nastati kroni ne promjene, intersticijska pneumonija i fibroza plua. Prema drugoj teoriji refluks ~elu anog sadr~aja u jednjak uzrokuje vagusnu refleksnu reakciju (27): refluks sadr~aja u jednjak podra~uje vagusne zavraetke s refleksnom kontrakcijom glatke muskulature jednjaka pa istodobno i refleksno (vagusni refleksni luk) nastaje kontrakcija glatkih miaia dianih putova. Naime, traheobronhalno stablo i jednjak imaju zajedni ko embrionalno izvoriate predcrijevo i autonomnu vagusnu inervaciju, transkripcijski imbenik, koji je ograni en na respiratorni sustav, ini se, izra~en je u distalnom dijelu jednjaka, VIP i nitrozni oksid neuroni jednjaka projiciraju aksone prema miaiu traheje ato ini lokalni aksonski refleksni mehanizam (27, 28). 4% do 10% bolesnika s otorinolaringoloakim simptomima (ORL) ili ENT simptomima (Ear, Nose, Throat) ima GERB (24, 29). Specifi ni laringalni znakovi GERB-a su eritem posteriornoga krikoidnog zida koji se nalazi u 76% bolesnika, eritem i edem glasnica u 70% bolesnika te eritem i edem medijalnog aritenoidnog zida u 82% (29). Smatra se da je posteriorni laringitis svakako povezan s GERB-om. Kontaktne ulceracije i granulomi glasnica locirani su u posteriornim dijelovima glasnica i u interaritenoidnoj regiji. Posljedica navedenih promjena jesu promuklost, disfonija, upala i pe enje grla, otalgija, disfagija, laringospazam. Povezanost refluksne bolesti i laringofaringalnih promjena temelji se na mjerenju pH u proksimalnom dijelu jednjaka i na oporavku kroni nog laringitisa antirefluksnom terapijom. Vjerojatan patomehanizam nastanka promjena larinksa i farniksa jest refluks i regurgitacija kiselog sadr~aja u grlo poglavito nou uz sni~en tlak gornjeg ezofagealnog sfinktera (24). Mogu se pojaviti nazalna kongestija i otitis media kao posljedica djelovanja refluksnog sadr~aja dospjelog u nazofarinks i u srednje uho. Apneja u snu nastaje kao posljedica gubitka normalnog tonusa faringalnog miaia tijekom spavanja pa nastaje kolaps farinksa tijekom inspirija. To se dogaa u debelih osoba i u onih s makroglosijom ili mikrognacijom. Zamijeeno je da je GERB prisutan u 50% bolesnika s apnejom u odnosu na 33% onih bez apneje. Te~ina GERB-a korelira s indeksom apneja-hipoventilacija (29). Osim navedenih promjena treba spomenuti i pojavu zubnih erozija nastalih djelovanjem refluksnog sadr~aja. Kona no, kako je u estalost GERB-a u porastu, njegovi simptomi, poglavito ~garavica, negativno utje u na kvalitetu ~ivota bolesnika i njegov svakodnevni rad. U inak simptoma na kvalitetu ~ivota isti je kod bolesnika s ezofagitisom ili bez njega. 5. Dijagnoza gastroezofagealne refluksne bolesti Za dijagnozu refluksne bolesti bitna je dobra anamneza. Kako je ~garavica vodei znak refluksne bolesti, ali se mo~e javiti i u drugim bolesnim stanjima, va~na su dobro usmjerena pitanja: koliko se esto javlja pe enje iza prsne kosti, gdje po inje osjeaj pe enja i kamo se airi, je li tegoba povezana s uzimanjem hrane i koje hrane, ili je povezana s polo~ajem tijela, naporom, strahom, javlja li se ote~ano ili bolno gutanje, gor ina u ustima, promuklost ili kaaalj po noi, bol u uaima, javljaju li se proljev ili zatvor stolice i napuhnutost trbuha. Smatramo da pozitivni odgovori na veinu tih pitanja u oko 85% slu ajeva potvruju postojanje refluksne bolesti, ali i povezanosti s ekstraezofagealnim simptomima i dispepsijom. I ovdje treba istaknuti ve spomenuti upitnik ReQuestTM kojim se pokuaavaju mjeriti tipi ni i atipi ni refluksni simptomi. Nakon ispitivanja bolesnika, odlu ujemo o potrebi endoskopskog pregleda ili o drugim pretragama. Ne moramo svim bolesnicima sa ~garavicom izvraiti endoskopski pregled i ato je va~no istaknuti, nee svim bolesnicima sa ~garavicom nastati adenokarcinom jednjaka. Endoskopski pregled treba u initi: 1. bolesnicima sa ~garavicom koji su dobili lijekove za refluksnu bolest, empirijsku terapiju, ali i dalje imaju smetnje ili se simptomi ponavljaju; 2. obvezno onim bolesnicima koji ote~ano gutaju imaju, bol u epigastriju, ve spomenute atipi ne i ekstraezofagealne znakove bolesti, anemiju, gubitak tjelesne te~ine i 3. svim starijim bolesnicima, a naj eae se spominju oni stariji od 50 godina, koji se prvi put javljaju sa znakovima refluksne bolesti (4). Endoskopski pregled smatramo zlatnim standardom za otkrivanje oateenja sluznice jednjaka. Spektar endoskopskih promjena kod bolesnika s GERB-om varira od makroskopski normalne sluznice donjeg dijela jednjaka u oko 50% bolesnika, endoskopski negativan ili neerozivni GERB, do nalaza erozija, ulkusa, striktura i Barrettova jednjaka u ostalih 50%, endoskopski pozitivan ili erozivni GERB. Bolesnici stariji od 65 godina imaju te~e oblike GERB-a za razliku od mlaih. Kod onih s organskim promjenama jednjaka endoskopskim pregledom nai emo u 40% bolesnika blaga i srednje teaka oateenja sluznice donjeg dijela jednjaka, a u 10% teake promjene, u smislu zahvaanja cijele povraine donjeg dijela jednjaka s erozijama, ulkusima, su~enjem jednjaka ili emo nai Barrettov jednjak. Postoji viae prijedloga endoskopske klasifikacije GERB-a, no danas se naj eae rabi los-angeleska klasifikacija zbog dobre reproducibilnosti (30) (slika 1). Promjene sluznice se opisuju kao erozije ili ulkusi jer je te~e odrediti njihovu to nu dubinu. Te lezije variraju od pojedina nih, mrljasto rasporeenih do konfluentnih i cirkumferentnih. One su visoko specifi ne za GERB, ali imaju nisku senzitivnost jer se ne nalaze u svih bolesnika s GERB-om. Minorne promjene sluznice jednjaka poput eritema, edema ili fragilnosti sluznice nisu vjerodostojne niti reproducibilne i ne rabe se u dijagnostici GERB-a. U rutinskoj praksi, kod endoskopski negativnog GERB-a, biopsija sluznice nije potrebna i nema dijagnosti ko zna enje. No, kada posumnjamo na postojanje Barrettova jednjaka, dijagnozu moramo potvrditi multiplim biopsijama; biopsije na svaka 2 cm u etiri kvadranta u gastroezofagealnoj junkciji i u podru ju vidljivoga cilindri nog epitela (15). Histoloaki se otkrivaju tri glavna tipa epitela; fundusni, junkcijski (tipa kardije) i specijalizirani epitel koji se opisuje kao intestinalni tip s viliformnom povrainom i intestinalnim stanicama. Samo specijalizirana intestinalna metaplazija mo~e progredirati u displaziju niskog i visokog stupnja i kona no u karcinom. Displaziju niskog stupnja karakterizira kombinacija arhitektonskih i citoloakih promjena poput distorzije, hiperkromazije i poveanja jezgre stanica uz gubitak polariteta stanica unutar bazalne membrane ~lijezda, a displaziju visokog stupnja izrazita promjena arhitekture i vee oateenje stanica nego kod displazije niskog stupnja. Premda je endoskopska pretraga u oko 85% do 90% senzitivna za otkrivanje cilindri nog epitela, danas rabimo kromoskopiju i endoskopiju s poveanjem za potvrdu finijih promjena ili u nejasnim slu ajevima. Uporabom 2,5%-tne otopine lugola mo~emo prepoznati displasti ka mjesta u jednjaku, a 0,5%-nom otopinom metilenskog modrila intestinalni tip stanica. S tako neobojenih mjesta, ako primijenimo lugol ili obojenih podru ja u slu aju primjene metilenskog modrila, uzimaju se biopti ki materijali za histoloaku analizu. Alternativna vitalna boja je indigo-karmin. Postoje i druge tehnike kojima mo~emo otkriti podru ja displazije. Tako postoji fluorescencija inducirana laserom, koja omoguuje biopsije s to no ozna enih displasti nih i neoplasti nih mjesta, ili druge opti ke tehnike poput  light-scattering spektroskopije, opti ke koherentne tomografije ili fotodinamske dijagnoze ranih lezija uporabom 5-aminolevulinske kiseline. Kako nee u svih bolesnika s Barrettovim jednjakom nastati karcinom, potrebno je otkriti one u kojih postoji rizik od nastanka karcinoma. Za otkrivanje visokorizi nih bolesnika, onih s displazijom visokoga stupnja ili onih s intramukoznim karcinomom, rabe se kombinirana  brush citologija i citometrija. FISH tehnika (fluorescence in situ hybridisation) otkriva panel biomarkera. Gubitak heterozigotnosti i 17p (p53) jesu prediktori progresije Barrettova jednjaka u karcinom. FISH mo~e otkriti jednostavnu deleciju DNA (31). Novi endoskopi, kojima mo~emo mijenjati crvene, zelene i plave filtre u spektralne  narrow-band filtre omoguuju detaljnu analizu sluznice s otkrivanjem intestinalne metaplazije i displazije visokoga stupnja.  Near-Infrared Raman spektroskopijom (NIRS) nakon mukozne resekcije, u uzorcima sluznice jednjaka mogue je analizirati biokemijske razli itosti izmeu displazije visokoga stupnja i uzoraka karcinoma. Alternativna metoda analize sluznice jednjaka, odnosno otkrivanja Barrettova jednjaka jest primjena ezofagealne kapsule (32). Ta novoproizvedena kapsula s dvije kamere na svakom kraju, koje snimaju dvije slike u sekundi, omoguuje analizu sluznice jednjaka, ali ne i biopsiju sluznice. Daljnje e studije pokazati stvarno mjesto kapsule u dijagnostici bolesnika s GERB-om. Radioloaka pretraga jednjaka rutinski nije indicirana kod bolesnika s GERB-om. Meutim, u pojedinim je slu ajevima korisna komplementarna metoda. Ako nije mogue odmah u initi endoskopsku pretragu, predla~e se radioloaki pregled kao i u slu ajevima strikture jednjaka, kada nije mogua pasa~a endoskopa kroz strikturu, ili kada je potrebno analizirati izgled strikture i motilitet jednjaka. Radioloaki pregled ima dominantnu ulogu u analizi veli ine i izgleda hijatalne hernije te skraenja distalnog dijela jednjaka. Endoskopski ultrazvuk nije indiciran u rutinskoj analizi GERB-a osim u slu aju postojanja neoplasti nih ~ariata ustanovljenih endoskopski i potvrenih histoloaki. U tom je slu aju korisna analiza dubine invazije zbog odluke o terapijskom pristupu, endoskopskoj ablaciji ili kirurakoj resekciji. Teorijski, najbolji dokaz prisutnosti kiseloga ~elu anog sadr~aja je izravno odreivanje kiseline u jednjaku, pH-metrija (33). Meutim, kako odreeni refluks ~elu anog sadr~aja nastaje gotovo kod svake osobe i kako nema jasno definiranog odnosa izmeu normalnog i nenormalnog refluksa, potrebno je kvantitativno izra unavanje. Razvoj kompjutorske i automatizirane analize omoguava izra unavanje ukupnog broja refluksnih epizoda, vremena u kojem refluksni materijal ostaje u jednjaku dulje od 5 minuta i analizu pH jednjaka tijekom 24 sata. Bez obzira na to koji mjerni sustav rabili, klju no je analizirati rezultat mjerenja vremena u kojem je jednjak izlo~en kiselomu ~elu anom sadr~aju i pojavu simptoma u odnosu na tu izlo~enost. Gornja granica normale je kada je unutar 24 sata izlo~enost jednjaka ~elu anom sadr~aju s pH <4 5% od ukupnog vremena, 3% tijekom noi i 8% tijekom dana, a broj refluksnih epizoda 50 od kojih 3 traju viae od 5 minuta. Refluks se smatra blagim ako je postotak vremena 10%-20%, a ako su postotci viai, refluks se smatra teakim. Pojava i trajanje refluksnih epizoda tijekom noi su va~niji parametri s obzirom na mogue vee oateenje sluznice jednjaka. Dijagnosti ka vrijednost mjerenja pH jednjaka obi no se provjerava usporedbom bolesnika s tipi nim simptomima GERB-a i s endoskopskim promjenama sluznice jednjaka prema zdravim osobama (4, 33). U tom je slu aju, kada su jasni simptomi refluksne bolesti i jasne endoskopske promjene u smislu ezofagitisa, senzitivnost i specifi nost pH mjerenja od 90% do 100%. Senzitivnost pada na vrijednosti od 60% do 70% kod onih s blagim oblikom bolesti i endoskopski negativnim GERB-om, dakle ondje gdje je mjerenje potrebno kako bi se dokazala bolest. Zato se danas smatra da 24-satno praenje pH u jednjaku nije potrebno bolesnicima s blagim i bla~im simptomima GERB-a ili onima s endoskopski negativnim nalazom jer je simptom ~garavice dostatan kriterij dokaza refluksne bolesti. Isto tako, mjerenje nije potrebno onima s dokazanim endoskopskim promjenama sluznice jednjaka. Meutim, pH monitoriranje je korisno ako su prisutni atipi ni, odnosno ekstraezofagealni simptomi refluksne bolesti uz negativan endoskopski nalaz, a preporu uje se prije i poslije kirurakog zahvata, odnosno korektivne antirefluksne operacije. Prolongirano mjerenje pH sondom s dva senzora, jednim distalnim u jednjaku i drugim postavljenim u hipofarinks ili neposredno ispod gornjeg sfinktera jednjaka, predla~e se bolesnicima s ekstraezofagealnim oblicima GERB-a (34). Interpretacija nalaza je meutim ote~ana zbog tehni kih problema, nedovoljna je acidifikacija proksimalnog senzora, a reproducibilnost testa je upitna. Premda su ~elu ana kiselina i pepsin dva bitna patoloaka imbenika u refluksnom sadr~aju, va~ne su i druge tvari. Dospjeli duodeno-gastri nim refluksom u sadr~aju ~eluca mogu se nai ~u , ~u ne soli, tripsin i lecitin (33). Mogua je biokemijska analiza tih tvari u jednjaku, ali se rutinski ne rabi. Recentno je razvijen novi fiberopti ki sistem (Bilitec 2000 Syntetics) kojim je mogue 24-satno spektrofotometrijsko praenje prisutnosti bilirubina u donjem dijelu jednjaka. Pokazalo se da pojava ~u i raste s te~inom refluksne bolesti, a da je najvea u bolesnika s Barrettovim jednjakom. Senzitivnost sluznice jednjaka na kiselinu. Odnos izmeu boli i kontakta kiseline sa sluznicom jednjaka mogue je utvrditi perfuzijskim testom kiseline, Bernsteinovim testom (35). Test se izvodi slijepo, izmjeni nom primjenom 0,1 molarne otopine hidroklori ne kiseline i neutralne otopine, a bolesnik opisuje simptome. Taj test nije prihvaen kao korisna metoda za analizu bolesnika s GERB-om. Odreivanje motiliteta jednjaka. Naj eae se motilitet jednjaka odreuje 30-minutnim testiranjem. Istodobno se mjeri peristaltika jednjaka te funkcija donjeg i gornjeg sfinktera jednjaka intraezofagealnim kateterom. Mjerenja pokazuju da je trajno hipotoni an donji sfinkter jednjaka prisutan samo kod teakog, kroni nog oblika GERB-a. Za vrijeme testiranja motiliteta jednjaka bolesnika zamolimo da guta pri emu se bilje~e propulzivni, kontrakcijski valovi. U bolesnika s GERB-om zamjeuje se slabija propulzivna aktivnost jednjaka. To testiranje se preporu uje preoperativno kako bismo otkrili smanjenu kontrakcijsku sposobnost jednjaka (35). To je va~no zbog planiranja izvedbe kirurakog antirefluksnog zahvata. Naime, ako postoji hipomotilitet jednjaka, nakon fundoplikacije je mogua disfagija. U tom slu aju izbjegava se stvaranje pre vrste valvule. Kratak, 30-minutni test, nije dostatan za odreivanje tranzitorne relaksacije donjeg sfinktera jednjaka. Za njezino odreivanje potreban je 3-satni test ili 24-satno monitoriranje, koje je omogueno novim kateterima koji se uvode nazalnim putem uz istodobno mjerenje pH. Kao komplementarna metoda predla~e se mjerenje motiliteta ~eluca. Za sada se ta metoda rabi u klini kim istra~ivanjima. Test inhibitorima protonske pumpe. Kako je ~garavica dominantan simptom refluksne bolesti, a primjena IPP-a brzo smanjuje bol, predlo~en je takozvani IPP-test, odnosno empirijsko testiranje (21). Obi no sedam dana dajemo neki od IPP-a u duploj dozi (2x standardna doza). Ako se simptomi GERB-a smanje za 75%, test se smatra pozitivnim, a senzitivnost mu je oko 83%. Meutim, s tim testiranjem treba biti oprezan. Testiranje ne treba primijeniti bez prethodnog endoskopskog pregleda bolesnicima starijim od 50 godina i onima s alarmantnim simptomima. U svakodnevnoj opoj praksi test se smatra korisnim za potvrdu refluksne bolesti. Ako se pak posumnja na ekstraezofagealne refluksne simptome, provodi se isti taj test, ali 3 mjeseca. Naime, ve unutar nekoliko dana nestaju ili se bitno smanje tipi ni simptomi GERB-a, ali za zna ajno smanjenje bronhopulmonalnih ili ENT simptoma, ako su povezani s refluksom, trebaju protei najmanje 3 mjeseca (27). 6. Lije enje refluksne bolesti Tri su glavna motiva za lije enje refluksne bolesti: 1. osloboditi bolesnika simptoma koji pogoraavaju kvalitetu njegova ~ivota, 2. sprije iti nastanak komplikacija refluksne bolesti ili, ako ve postoje promjene u jednjaku, izlije iti te promjene i 3. odr~avanje remisije, odnosno sprije iti ponovni nastanak bolesti. Premda nije klju na u terapiji refluksne bolesti, pojedinim bolesnicima savjetujemo promjenu na ina ~ivljenja, odnosno navika i prehrane (36): 1. smanjenje tjelesne te~ine, ako je bolesnik predebeo; 2. izbjegavanje uske odjee; 3. spavanje s uzdignutim uzglavljem; 4. prestanak uzimanja alkohola, gaziranih pia i puaenja cigareta; 5. izbjegavanje ja ega tjelesnog napora; 6. oprez s lijekovima koji smanjuju tlak donjeg zatvara a jednjaka (npr. nifedipin, verapamil i sli ni lijekovi) ili mogu oatetiti jednjak (aspirin i nesteroidni antireumatici); 7. uzimanje hrane s malo masti i manjih obroka hrane; 8. izbjegavanje le~eeg polo~aja bar tri sata nakon jela; 9. izbjegavanje hrane koja izaziva ~garavicu (crveno ili bijelo vino, kiselu hranu, okoladu, sok od naran e, kavu, jake ajeve, raj ice, krastavce, luk ili onu hranu koja pojedincima smeta). Samo e manjoj skupini bolesnika s nonim simptomima ili teakim promjenama jednjaka pomoi uzdignuto uzglavlje. No, pH-mjerenjem je utvreno da je manji refluks ako se spava na lijevom boku (37). Lije nik mora procijeniti pogoraavaju li odreena hrana ili polo~aj tijela simptome bolesti pojedinim bolesnicima i u tim slu ajevima mora savjetovati promjene ponaaanja i navika. Za lije enje refluksne bolesti i odr~avanje remisije najva~nija je primjena lijekova. Dokazan je ascendentni ili hijerarhijski odnos pojedinih lijekova. Tako antacidi imaju najmanji u inak, antagonisti H2-receptora srednje jak u inak, a najboljima su se pokazali inhibitori protonske pumpe. Nema vrstih dokaza da su antacidi u inkoviti u lije enju GERB-a premda, zbog smanjenja simptoma, velik broj bolesnika uzima upravo te lijekove bez prethodnog savjetovanja s lije nikom. Ti se lijekovi nalaze u slobodnoj prodaji i lako se nabavljaju. No, pokazalo se da korisnici antacida esto imaju ozbiljne promjene jednjaka koje su prikrivene uzimanjem tih lijekova (38). Zato treba savjetovati endoskopsku pretragu osobama koje kroni no uzimaju antacide. Kako su motori ke promjene jednjaka jedna od osobina GERB-a, valja o ekivati da e prokineti ki lijekovi, metoklopramid, domperidon i cisaprid, imati dobar u inak. No, klini ka istra~ivanja nisu potvrdila ta o ekivanja (37). Mogu se primijeniti, npr. cisaprid, kao adjuvantna terapija ako je evidentan hipomotilitet jednjaka (39). Cisaprid mo~e uzrokovati ozbiljne sr ane smetnje u smislu aritmija i produ~enja QT-intervala. Isto tako, postoje interakcije s nekim lijekovima poput makrolida, antifungicida, inhibitora proteaze i nekih antidepresiva. Prije odluke o njegovoj primjeni, ako je doista potreban prokinetik, treba provjeriti kardijalno stanje bolesnika i saznati uzimaju li bolesnici neke od navedenih lijekova. S obzirom na to da je GERB bolest ovisna o kiselini, najbolji rezultati lije enja posti~u se antisekretornom terapijom. Bitno je smanjiti izlu ivanje ~elu ane kiseline i odr~avati pH na vrijednosti >4 kako bismo smanjili atetni u inak refluksnog sadr~aja na sluznicu jednjaka (40). Antagonisti H2-receptora smanjuju simptome bolesnicima s endoskopski negativnim GERB-om, ali imaju slab u inak na lije enje lezija jednjaka. To se tuma i relativno slabom supresijom kiseline tijekom dana. Hrana inducira izlu ivanje kiseline stimulacijom parijetalnih stanica gastrinom i ~ivcem vagusom. Poviaenjem doze tih lijekova ne posti~e se bolji rezultat. Vjerojatan razlog je farmakoloaka tolerancija, tahifilaksija, tijekom prva dva do etiri tjedna terapije. Kako bi se smanjilo propisivanje antagonista H2-receptora, njihova cijena i posjet lije niku bolesnika s GERB-om, uvedeni su OTC-antagonisti H2-receptora (over-the-counter lijekovi). Doze lijekova su polovi ne, a lijekovi se nalaze u slobodnoj prodaji (41). Meutim, nema pouzdanih podataka koji bi pokazali stvarnu uatedu zdravstvu primjenom tih lijekova. S druge strane, samostalna kontrola simptoma mo~e maskirati ozbiljne bolesti: maligni proces jednjaka i ~eluca ili ozbiljne organske promjene u jednjaku. Ra una se da je u SAD-u oko 10% bolesnika sa ~elu anim karcinomom uzimalo OTC-lijekove. Sve relevantne studije i metaanalize, kao i smjernice za lije enje GERB-a pokazuju da su najidealniji lijekovi za kontrolu simptoma, lije enje lezija jednjaka te odr~avanje remisije bolesti, inhibitori protonske pumpe (39, 40). Ti lijekovi sna~no inhibiraju sekreciju H+-iona inaktivacijom protonske pumpe, H+/K+-ATPaze, koja se nalazi u sekretornim kanalikulima na apikalnom dijelu membrane parijetalnih stanica. Njihov antisekretorni u inak ne ovisi o aktivaciji stimuliranoj hranom receptora na parijetalnoj stanici i nema tolerancije na njihovu primjenu. Kako za razliku od prije spomenutih lijekova IPP br~e smanjuju simptome, br~e lije e lezije jednjaka, bolje odr~avaju remisiju bolesti i povoljno utje u na kvalitetu ~ivota, cijena lije enja GERB-a tim lijekovima je ni~a, a samo lije enje racionalnije (21, 39). Va~no je istaknuti da nije lako i jednostavno lije enje GERB-a. Suboptimalna terapija ne posti~e pravi u inak. U teakim slu ajevima refluksne bolesti standardna doza IPP-a nije dostatna. To se odnosi i na atipi ne i na ekstraezofagealne oblike bolesti. Bolesnicima s teakim oblicima bolesti ili onima s posteriornim laringitisom potrebno je povisiti dozu dva do ponekad etiri puta od standardne doze u trajanju od 6 do 12 mjeseci (29, 39). Primjena IPP-a je sigurna i dobro se podnosi bilo kao kratkotrajna ili kao dugotrajna terapija. Meu naj eae nuspojave lije enja IPP-om ubrajaju se glavobolja, proljevi i ko~ni osip. Supresija izlu ivanja kiseline sa svim antisekretornim lijekovima poveava razinu cirkulirajueg gastrina, ali kod ovjeka to nema klini ko zna enje. Pri dugotrajnoj terapijI IPP-om koncentracija gastrina u serumu poraste dva do etiri puta u prva tri mjeseca i nakon toga se ne poveava. Nakon prestanka terapije koncentracija gastrina se vraa u normalne granice. Hipergastrinemija kod primjene IPP-a ne izaziva maligne endokrine tumore ili prekancerozne lezije (4, 39). No, ona mo~e imati klini ko zna enje ako su pridru~eni tumorska genska predispozicija ili MEN-1 sindrom. Mogue su interakcije s drugim lijekovima. Inhibitori protonske pumpe metaboliziraju se u prvoj fazi u jetri (faza oksidacije) kao i najvei broj drugih lijekova koristei se enzimatskim sustavom citokroma P450. Zbog toga mo~e doi do interakcija s drugim lijekovima od kojih su tek neke klini ki va~ne (npr. s diazepamom, digoksinom, fenitoinom, varfarinom). Za razliku od njih, pantoprazol se u jetri metabolizira u drugoj fazi (faza konjugacije), koja ne rabi citokrom P450, zbog ega ne dolazi do farmakokinetske interferencije s drugim lijekovima (40). Isto tako, studije su pokazale da je zbog smanjenog izlu ivanja kiseline IPP-om malen rizik od nastanka bakterijskoga gastroenteritisa, i da se ne smanjuju sekrecija unutraanjeg imbenika niti apsorpcija vitamina B12 te apsorpcija ~eljeza (39). Terapijski pristup bolesnicima s GERB-om Najvei broj bolesnika s refluksnom bolesti prvo se javlja lije nicima ope prakse, a tek manji broj izravno gastroenterolozima. Zato inicijalnu terapiju treba zapo eti kod prvog kontakta s bolesnikom nakon pa~ljivo uzete anamneze. Terapija GERB-a sastoji se od dvije faze: 1. postavljanje dijagnoze, procjena te~ine bolesti i na temelju toga izrada terapijskog plana, 2. nakon inicijalne terapije treba odrediti daljnju terapiju, koja ovisi o odgovoru na po etnu terapiju. Pristup je individualan: ili se prestaje s terapijom ili odlu ujemo o dugotrajnoj terapiji ili o terapiji  na zahtjev ( on demand terapija) (36). Premda joa postoje rasprave, ipak se naj eae rabi  step-down strategija lije enja za razliku od  step-up lije enja: zapo inje se standardnom ili viaom dozom IPP-a kako bismo odmah smanjili simptome i poboljaali kvalitetu ~ivota bolesnika i izlije ili lezije, a zatim se doza lijeka snizuje na one vrijednosti kojima mo~emo dugotrajno kontrolirati bolest, obi no je to polovica standardne doze IPP-a. U nekih bolesnika, osobito onih s bla~im oblikom GERB-a, mo~e biti u inkovita terapija  na zahtjev (42). Tim terapijskim pristupom mo~emo u inkovito kontrolirati refluksnu bolest, odnosno simptome bolesti kada se oni pojave. Svi su IPP-i dizajnirani tako da se uzimaju jedanput na dan, obi no ujutro. Hrana mo~e imati razli ite u inke na bioloaku raspolo~ivost lijekova, manje na bioloaku raspolo~ivost rabeprazola i pantoprazola, pa se preporu uje uzimanje lijekova ujutro 15 do 30 minuta prije doru ka (40). Neki bolesnici, osobito oni s ekstraezofagealnim simptomima ili kompliciranim GERB-om, trebaju viae doze IPP-a. Tada je bolje dati lijek u dvije doze nego duplu dozu ujutro jer je u inak bitno bolji. Intravenskom primjenom IPP-a posti~emo brz i djelotvoran u inak bez razvoja tolerancije u bolesnika s teakim oblikom GERB-a (43). Nakon poboljaanja simptoma, nastavljamo terapiju oralnom primjenom IPP-a. Bolesnike s NERB-om i one s blagim oblicima erozivnog GERB-a (Los Angeles A i B), lije imo standardnim dozama IPP-a. Nakon inicijalne terapije u trajanju od 4 do8 tjedana, ovisno o endoskopskom nalazu, prestajemo s terapijom. Veina tih bolesnika nee imati ponovne refluksne tegobe. No, ako se one ipak pojave, ponavljamo terapiju u istoj dozi i trajanju. Ako se tijekom godine pojavi relaps bolesti, mo~e se pristupiti "on demand" terapiji. Ako se pak esto javljaju reflusne smetnje, nakon druge primjene lijeka, odlu ujemo o dugotrajnoj terapiji, aest ili viae mjeseci ovisno o kontroli simptoma, polovi nom dozom IPP-a (36). Bolesnici s dugotrajnom refluksnom bolesti i estim relapsima bolesti te oni sa srednje teakim i teakim promjenama jednjaka (Los Angeles C i D) zahtijevaju dvostruke ili viae doze IPP-a. Nakon izlje enja lezija terapiju treba nastaviti kontinuirano ni~im dozama lijeka (standardnim ili polovi nim), odnosno onim dozama koje kontroliraju simptome. Naime, ako ne nastavimo terapiju IPP-om, esti su relapsi i komplikacije bolesti (39, 40). U slu aju ekstraezofagealnih simptoma potrebna je terapija duplim, a ponekad i jo viim dozama IPP-a. Nakon testiranja IPP-om na ekstraezofagealne simptome i dokaza o tim bolestima, treba nastaviti istom dozom lijeka (2x standardna doza) i, ako su simptomi astme, kalja ili promuklosti smanjeni ili su prestali, treba postepeno sniziti dozu na onu vrijednost koja dugotrajno odr~ava remisiju bolesti (37). Ako inicijalna terapija ne poma~e, treba u initi pH-metriju ne prekidajui terapiju. Time ~elimo provjeriti u inak antisekretorne terapije, odnosno uspjeanost kontrole izlu ivanja vodikova ina. Ako supresija izlu ivanja vodikova iona ne zadovoljava, povisimo dozu IPP-a ili uve er, prije spavanja, uvodimo antagonist H2-receptora. No, ako ni nakon toga ne uspijemo kontrolirati ekstraezofagealne simptome, moramo joa jedanput provjeriti uzrok nastanka simptoma. Terapija refluksnih simptoma, ako su oni prisutni, kod Barrettova jednjaka ista je kao u bolesnika s GERB-om bez te promjene jednjaka. Uporabom IPP-a smanjuju se upalne promjene i simptomi. Inhibitori protonske pumpe ne smanjuju samo aciditet jednjaka nego i koncentraciju bilirubina u jednjaku vjerojatno smanjenjem volumena ~elu anog sadr~aja (6, 15). Prema sadaanjem stavu, racionalna je dugotrajna primjena IPP-a u bolesnika s Barrettovim jednjakom. Kada se potvrdi Barrettov jednjak bez displazije, potrebno je bolesnika endoskopski kontrolirati jedanput na godinu histoloakim pregledom sluznice. Ako nema razvoja displazije, predla~u se endoskopske i histoloake kontrole bolesnika svakih pet godina, premda joa nema jasnog stava koliko su esto potrebne kontrole jer ne znamo prirodni tijek Barrettova jednjaka bez displazije. Ako ustanovimo Barrettov jednjak s displazijom niskoga stupnja, zapo injemo prvo terapiju IPP-om u dvostrukoj dozi 3 mjeseca kako bismo isklju ili upalnu pseudodisplaziju. Nakon 3 mjeseca ponavljamo endoskopski pregled s multiplim biopsijama. Ako se tada viae ne nalazi displazija, endoskopske kontrole su obi no na pet godina, ali ako se ponovno pronae displazija niskog stupnja, potrebne su endoskopske i histoloake kontrole jedanput na godinu. Meutim, ako se otkrije displazija visokoga stupnja, treba isto tako davati IPP u dvostrukoj dozi 3 mjeseca, pa ako se u kontroli nakon tri mjeseca potvrdi displazija visokoga stupnja, predla~emo ezofagektomiju ili endoskopsku terapiju (15). Ezofagektomija je terapija izbora. Naime, kada utvrdimo displaziju visokoga stupnja, treina bolesnika ve ima invazivni karcinom koji nije otkriven zbog neadekvatnog uzorka sluznice. Jedino u slu aju operativnog rizika predla~u se endoskopska mukozektomija, endoskopska ablativna terapija i praenje bolesnika. Endoskopska ablativna terapija joa je uvijek u eksperimentalnoj fazi i treba viae dokaza o njezinoj uspjeanosti. Ona se izvodi primjenom lasera, fotodinamskom terapijom, argonskom plazmatskom koagulacijom ili multipolarnom elektrokoagulacijom (44). Te su tehnike korisne za superficijalne lezije i ini se da dovode do ponovne epitelizacije jednjaka viaeslojnim plo astim epitelom. Terapija pepti kih striktura jednjaka svodi se na njihovu dilataciju i primjenu IPP-a ili antirefluksnu kiruraku terapiju. Mehani ka dilatacija izvodi se razli itim dilatatorima, naj eae Savary-Gilliardovim fleksibilnim polivinilkloridnim dilatatorima. Ako strikture nisu preuske, dostatna je dilatacija endoskopom. Za kratke strikture rabe se baloni razli itih promjera ispunjeni zrakom ili vodom koji se uvode kroz radni kanal endoskopa i zatim pod kontrolom oka u su~enje jednjaka. Kako je svaka striktura u biti razli ita, pristup i izbor dilatatora je individualan (4). Svakako je nu~na primjena antisekretornih lijekova kako bismo smanjili utjecaj kiseline na ponovni nastanak su~enja. Kiruraka antirefluksna terapija mo~e takoer sprije iti nastanak striktura nakon dilatacije. I tu je odluka individualna. Nema opeprihvaenog stava o indikaciji za kirurako lije enje GERB-a. Openito, kiruraka terapija, najbolje laparoskopska fundoplikacija u rukama iskusnih kirurga u velikim centrima, daje dobre rezultate (21). Za sada je kiruraka terapija, fundoplikacija, ograni ena na strogo selekcionirane bolesnike, i to one s patoloakom izlo~enosti jednjaka ~elu anoj kiselini tijekom 24 sata koja je dokazana mjerenjem pH i onima s bitno smanjenim tlakom donjeg sfinktera jednjaka uz uvjet da su normalne du~ina i peristaltika jednjaka. Ostale indikacije uklju uju neuspjeh antisekretorne terapije u lije enju ezofagitisa, krvarenje iz refraktornih lezija jednjaka ili iz hijatalne hernije, paraezofagealnu herniju, rekurentne strikture jednjaka, mlae bolesnike koji ne ~ele dugotrajno uzimati lijekova i one s refraktornim ekstraezofagealnim simptomima (npr. astma, laringitis). Kiruraku terapiju ne predla~emo starijim bolesnicima s prateim bolestima, onima s nepropulzivnom peristaltikom jednjaka i u slu aju nedostatka iskusnoga kirurakog tima. Premda joa u eksperimentalnoj fazi, razvija se endoskopska ili endoluminalna antirefluksna terapija (45). Tako postoji endoskopska valvuloplastika ili endoskopska sutura kojom se stvara iz nabora donjeg dijela jednjaka valvula koja prije i refluks sadr~aja ~eluca. Radiofrekventnom energijom od 465 KHz ~eli se postii mehani ka remodulacija gastroezofagealne junkcije, a implantacijom Enteryxa, biopolimera koji u kontaktu s tekuinom postaje spu~vast, injekcijom u donji sfinkter jednjaka pokuaava se smanjiti refluks kiseloga ~elu anog sadr~aja. Dobro kontrolirane studije e tek potvrditi uspjeanost tih endoskopskih metoda u rjeaavanju GERB-a. LITERATURA Nandurkar S, Locke III G, Murray JA i sur. Rates of endoscopy and endoscopic findings among people with frequent symptoms of gastroesophageal reflux in the community. Am J Gastroenterol 2005;100(7):1459-1465. Delaney BC. Review article: prevalence and epidemiology of gastro-oesophageal reflux disease. Aliment Pharmacol Ther 2004;20 (Suppl 8):2-4. Dent J, El-Searg HB, Wallander MA, Johansson S. Epidemiology of gastro-oesophageal reflux disease: a systematic review. Gut 2005;54:710-717. Pulani R. Gastroezofagealna refluksna bolest. U: Gastroenterologija i hepatologija. Ur. Vuceli B i sur. Medicinska naklada, Zagreb, 2002: 389-409. Spechler SS. The Barrett`s dilemma. U: GERD then and now. Ur: Modlin IM. Sudler and Hennessy. International, Milano 2003:111-115. Modlin I, Kidd M. GERD 2004: Issues from the past and a consensus for the future. U: Best Practice and Research Clinical Gastroenterology. Ur: Tytgat GNJ, Modlin I. Elsevier Ltd 2004;18:55-66. Lambert R. Pathophysiology and diagnosis of GERD. U: Clinicans Manual on Management Issues in GERD. Ur: Misiewicz JJ. Life Science Communications, London, 1999: 1-12. Cameron AJ, Lagergren J, Henriksson C, Nyren O, Locke GR III, Pedersen NL. Gastroesophageal reflux disease in monozygotic and dizygotic twins. Gastroenterology 2002:122:55-59. McCallum R. Is motility an issue?. U: GERD then and now. Ur: Modlin IM. Sudler and Hennessy.International, Milano 2003:100-103. Triadafilopulos G. Gastroesophageal reflux. Curr Opin gastroenterol 2004;20(4)369-374. Nocon M, Labenz J, Willich SN. Lifestyle factors and symptoms of gastro-oesophageal reflux a polupation-based study. Aliment Pharmacol Ther 2006;23 (1):169-174. Barak N, Ehrenpreis ED, Harrison JR, Sitrin MD. Gastro-oesophageal reflux disease in obesity: pathophysiological and therapeutics consideration. Obes Rev 2002;3 (1):9-15. Nandurkar S, Locke GR, Fett S, Zinsmeister AR, Cameron AJ, Talley NJ. Relationship between body mass index, diet, exercise and gastro-oesophageal reflux simptoms in comunity. Aliment Pharmacol Ther 20 (5);2004:497-505. Jacques JG, Bergman M. Diagnosis and therapy of early neoplasia in Barrett`s esophagus. Curr Opin Gastroenterol 2005;21 (4):466-471. Playford RJ. The challenges of Barretts-suppression, symptoms or surveillance. U: Best Practice and Research Clinical Gastroenterology. Ur: Tytgat GNJ, Modlin I. Elsevier Ltd 2004;18:47-53. Quigley EM. Is there a role for H. pylori? U: GERD then and now. Ur: Modlin IM. Sudler and Hennessy. International, Milano 2003:93-95. Sharma VK, Crowell MD, Howden CW. Infection with H. pylori or CAGA+ H. pylori is protective against Barrett`s esophagus and esophageal adenocarcinoma: A meta-analysis. Gastroenterology 2004 (suppl 2): A-87. Malfertheiner P, Megraud F, OMorian C i sur. European Helicobacter pylori Study Group (EHPSG). Current concepts in the management of Helicobacter pylori infections the Maastricht 2-2000 Consensus Report. Aliment Pharmacol Ther 2002;16:167-180. Stanghellini V. RequestTM : New dimensions in the assessment and management of GERD. Drugs of Today 2005;41(Suppl 8):7-11 . Quigley EMM. The spectrum of GERD: a new perspective. Drugs of Today 2005;41 (Suppl B):3-6. Modlin I, Moss SF, Kidd M, Lye KD. Gastro-esophageal reflux disease-then and now. J Clin Gastroenterol 2004;38:390-402. Shaker R, Castell DO, Schoenfeld PS, i sur. Nighttime heartburnin an under-appreciated clinical problem that impacts sleep and daytime function: The result of a Galup survey conducted on behalf of the American Gastroenterological Association. Am J Gastroenterol 2003;98:1487-1493. Inadomi JM, Sampliner R, Lagergren J, et al. Screening and surveillance for Barrett`s esophagus in high-risk groups: a cost-utility analysis. Ann Intern Med 2003;138:176-186. Halstead LA. Extraesophageal manifestations of GERD: Diagnosis and therapy. Drugs of Today 2005;41 (suppl. A):19-26. Jaspersen D. Extra-esophageal disorders in gastroesophageal reflux disease. Dig Dis 2004;22:115-119. Fass R, Achem SR, Harding RK i sur. Review article: supra-oesophageal manifestations of gastro-oesophageal reflux disease and the role of night-time gastro-esophageal reflux. Aliment Pharmacol Ther 2004:20 (suppl. 9):26-38. Jiang SP, Huang LW. Role of gastroesophageal reflux disease in asthmatic patients. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2005;9:151-160. Ruigomez A, Rodriguez LAG, Wallander MA i sur. Gastroesophageal reflux disease and asthma. A longitudinal study in UK general practice. Chest 2005;127 (7):85-93. Vaezi MF. Ear, nose and throat manifestations of gastroesophageal reflux disease. Clin Perspect Gastroenterol 2002;5:324-328. Holtman G. Understanding GERD symptoms in the clinical setting. Drugs of Today 2005;41(suppl B):13-17. Sharma P. Barrett`s esophagus: diagnosis and treatment. Acid-Related Disorders/Advances in Endoscopy. Disclosures, Medsacape inc. 2004:9-13. Eliakim R, Sharma VK, Yassin K i sur. M2A esophageal capsula endoscpy (ECE) is comparable to traditional upper endoscopy (EGD) in detection of esophagitis and Barretts esophagus in patients with GERD symptoms. Am J Gastroenterol 2004;99:S3 Katz PO. Ambulatory reflux monitoring in the patient with GERD. GERD /Acid-Related Disorders. Medscape 2004:1-5. Demetriou CA, Kongara K, Gerndell J, Stampe M. Comparison of the 48 hour BRAVO capsule versus the traditional 24 hour dual channel pH probe in the evaluation of extraesophageal GERD. Am J Gastroenterol 2004;99:S5. xxx. Reflux esophagitis and esophageal infections. U: Handbook of Gastroenterology. Ur:Yamada T, Hasler WL, Inadomi JM, Anderson MA, Brown RS. Lippincott Williams and Wilkins, Philadelphia, USA 2005:203-216. Katelaris P, Halloway R, Talley N i sur. Digestive Health Fundation of the Gastroenterological Society of Australia. Gastroesophageal reflux disease in adults: guidelines for clinicians. J Gastroenterol Hepatol 2002;17:825-833. Katz PO. Pulmonary manifestations of gastroesophageal reflux disease. Practical Gastroenterol 2000;4 :27-50. Robinson M, Earnest D, Rodriguez-Stanley S i sur. Heartburn requiring frequent antacid use may indicate significant illness. Arch Intern med 1998;158:2373-2376. Katelaris PH. An evaluation of current GERD therapy: a summary and comparison of effectiveness, adverse effects and costs of drugs, surgery and endoscopic therapy. U: Best Practice and Research Clinical Gastroenterology. Ur: Tytgat GNJ, Modlin I. Elsevier Ltd 2004;18:39-45. Katz PO. Pharmacology of PPIs - Therapeutic implications. Medscape gastroenterology 2005;7 (1):1-4. Shaw MJ. Over-the Counter H2-receptor antagonists: Little juice from big squeeze. Am J Gastroenterol 2001;96:673-676. Talley NJ, Lauritsen K, Tunturi-Hihnala H i sur. Esomeprazole 20 mg maintains symptom control in endoscopy-negative gastro-esophageal reflux disease: a controlled trial of on demand therapy for 6 month. Aliment Oharmacol Ther 2001;15:347-354. Cheer SM, Prakash A, Faulds D, Lamb HM. Pantoprazole: an update of its pharmacological properties and therapeutic use in the management of acid-related disorders. Drugs 2003;63 (1):101-132. Oveholt BF, Panjehpour M, Halberg DL. Photodynamic therapy for Barrett`s esophagus with dysplasia and/or early stage carcinoma: long term results. Gastrointest Endosc 2003;58:183-188. DiBaise LK, Oleynikov D. Endoluminal treatment of GERD-role of contemporary clinical practice. Medscape General Medicine 2004;6(3): 1-7.     Medicus Pulani / Gastro  PAGE 36 TH  :<VXhjln&(*,24@BJLNRn !$!n$$p3*4::=:;<L <mHsH aJmHsH55\mHsH aJ mHsH 5mHsHmHsH5\\5\aJmH nH sH tH MTx$ , Rb&d$da$f !!!$!n$p$$).5::=::;X>@TDBHLLfRU[_DbfdLLXX2YzYY[[[BbDbffggzz {Z{{{{}}~Thj|ʆ܆>Pd4824Xĕ B*mHphsH ]mHsH56\]mHsH 5mHsH H*mHsH6]mHsH5\mHsH<aJmHnH sHtH OJPJQJ^JmHsH <mHsH aJmHsHmHsH56mHsH;fgPksz {Fd H"ҧz:@dd  !d "ڮzԶF>@24DNZ Z\8:2aJ aJ mHsH<aJ mHsH aJmHsH aJmHsH B*ph\aJnH tH 6]mHsH H*mHsH%B*CJOJQJ^JaJmHphsH 6mHsH ]mHsH aJnH tH  aJmHsH <mHsHmHsH7 DN\2z`R p   $a$ddenp02@FVxz8DFVXfhz~ PR p¼ݶ ]mHsH 6mHsH 5mHsH5B*mHphsH <mHsHaJ aJmHsHmHsH<>*B* CJaJmHphfsH aJmHsH aJmHsHE , b!!!" %%%''''((((((()* *(-*-b-d-61`1b1&J(JM\MP\PYZ^Daa8o:or{t{\^ȅʅ,.ę H*mHsH 5mHsH aJ mHsH 6mHsH5\aJmHsH <mHsH aJmHsH aJmHsH aJmHsH ]mHsH6]mHsH H*mHsHmHsHB" **-613<rEhHMPVXY^DaFaHaadjmo~s$yędܣ>~&d} |,Q, & Fd  !dd $(1;DL`&KL."#0  J *CJ jUmHsHH* \mHsH aJmHsH aJmHsH<aJmHsH H*mHsH6]mHsH aJmHsHaJmHnH sHtH  <mHsH *mHsHmHsH5\mHsH9,p:'L/#[+|0 & Fd^` & Fd0 w  bdfh !(# & FdJLXZ^`bfhmHsHaJ *0JmHnHu *0Jj *0JU'0&P P. A!"#$% i8@8 NormalCJ_HaJmH sH tH @@@ Heading 1$@&5aJmHsHtH@@@ Heading 2$d@&56mHsH<A@< Default Paragraph Font<@< Header  !aJmH sH tH&)@& Page Number8>@8 Title$a$5aJmHsHtH>B@"> Body TextdB*mHphsHBP@2B Body Text 2dB*mHphsH>Q@B> Body Text 3$da$mHsH, @R, Footer  p# , *QRa<     b &$Hgqr% o !"$&((+T-Y0;23558;??C?EGG!HEK~MMMqPTUXVWlZmZZ ]^afvjllltmnnnpqqvstwyz%|~ xلkƇuLb P!pQ`دPFmfJm`82=RJ"b=="   !   K 00000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000?0?0?0?00G0G0G0G0G0G0G0G0G0G0G00mZ0mZ0mZ0mZ0mZ0mZ0mZ00l0l0l0l0l0l0l0l0l0l0l0l0l0l0l0l0l0l0l0l0l0l0l0l0l0l0l0l0l0l0l0l0l0l0l0l0l0l0l0l0l0l0l0l0l0l0l0l0l0l0l0l0l0l0l0l0l0l0l0l0l0l0l0l0l0l0l 0l 0l 0l 0l 0l 0l 0l 0l 0l 0 l 0 l 0 l 0 l 0 l 0l 0l 0l 0l 0l 0l 0l 0l 0l 0l 0l 0l 0l 0l 0l 0l 0l 0l 0 l 0!l 0"l 0#l 0$l 0%l 0&l 0'l 0(l 0)l 0*l 0+l 0,l@0 0 222225LJh  f,0h   f%,/5!RXY`|}0]`k6HU2AGILo#P#.QYfsano}     + , 4 7 G H J K O P Q R U V W Y ^ _ k l s t } ~  , K X A K L Z _ n ( . Y c V_v{ .<Uc#$Nab=O%&#34=FH{|s*QRTV}JKMOr 7Ud3:CMacegn(,-qr$ % B M Z f #!/!1!H!!!!!!!" "Z"["""""#####?#@###_$k$y$$$$$$1%B%O%X%j%w%%%%%%%&(&5&<&=&H&Z&r&&&&&&&&''''' 'H'I'm'n'z''''''''(=((((P)Q)k))))))* *'*)*2*3*F*[******++++++++,,?-G-R-T-------+.>...+/9/K/Q/[/\/e/g/n/o/////0j0k0000000j1x1111111111:2;22233333333>4F4V4\4d4v44+5A555556666677&717v7|77777777 888_8n8889999d:s:::::::::;;;<%<&<.<0<Y<<<<<<=/=0=L========>>>>>>>>>>S?]?i???/@1@:@<@@@@@@@@@AABAAAB,B6BABpBvBBBBBBBBBB C C CCC-C.CCC>DSDDDDD!EDEEEEE3F9F?FFFFFGG7GIGJGlGmGGGGGGGGGHH&HHHHI I IIIJJJJKKKKKKKNLbLLLQMbM|MMMMMMMM5NIN)O+O2O4OOOOOPP P P P PQPRPpPqPPQRQVQ`QfQlQmQwRRRR.S6S=SSSSSSTTTTTTTTTT UUUUUWVXVvVVVVVVSWTWWWWW;Xdm؄9Q]ers{|Vejl:Iegik~kuvz|}Ȋ͊֊ nx *-/jt{bcG\ߑ&'@cӓԓٓړabgr ';qrw)*iknp–ÖĖʖ˖ϖACGHPQVXgoӗԗ(3Fvwcmv},-ɜ'),.57Ý˝؝О D_àOP 1>Yekmפ?\`r !˧ק+;GH̨ب2Kop"$\niLMwy|~34PQ0I\^_ǯܯݯ*HnNONPgxy f~!)/123wy|~˵ӵԵֵK\bcʶ(47EJLMNmyzҸ *<ktz|RSVX  GZ^_ƿ9Lij lmr "$5Tijmovx.y wx-HU:;=>@CEG X[fpyz~v{*8BP`f,-<NTadfP|1<=@B&/68?b15;=EGqsJKNP:]bpxy(23;<V`onoxyFowx$;<FS ')eqr !-34<JT^|iv =X~Xmy{cpq *9MCP[]Ta"*+ @HLVXZ`acd)+-3479^`8<=ABGH%/3=?AGHJKy!()2378GJdfAGHQTZaghop -.01:;=ab%&(;DEFH,<=CDKOUWabefpq   3 : C D M M P T U ]               ! s              # = > I K          R`a;<     #$GHfgpr$ % n o !!""$$&&((((++S-T-X0Y0:2;233555588;;????CC>E?EGG H!HDKEK}MMMMpPqPTTTUWVXVWWkZmZZZ ] ]^^aaffujvjllllsmtmnnnnmpnpqqqqusvstttwwyyzz$|%|~~~~~~ wx؄لjkŇƇtuKLab OP !opPQ_`ׯدOPEF~lmefIJlm_`7812<=QRIJ!"ab<=<=!"       s     J K q  3333@A_`|}@AVX)+;<%%'(=?y~ !23CDZ_-.;=::;;<<VW3 8 M N                MFilipovicnC:\Documents and Settings\MFilipovic\Application Data\Microsoft\Word\AutoRecovery save of Pulanic za tisak.asd MFilipovic8D:\My Documents\Gastro\Novo\Pulanic\Pulanic za tisak.doc=]pjqVb ]!JsݮWmt4~4u?{h^`.^`.pLp^p`L.@ @ ^@ `.^`.L^`L.^`.^`.PLP^P`L.hh^h`.h^`.^`.pLp^p`L.@ @ ^@ `.^`.L^`L.^`.^`.PLP^P`L.^`.^`.pLp^p`L.@ @ ^@ `.^`.L^`L.^`.^`.PLP^P`L.TT^T`5o(. ^`o(.^`o(..  ^ `o(... 8 8 ^8 `o( .... xx^x`o( .....  ` ^ ``o( ...... ```^```o(....... ^`o(........4u?{qVbWmt]!Js=]                           @  F  h llllo o+o3oBoKoMoPohojomoqosotoz{~ 0@"24t@<Rb@@ $@(T@,HJPZdxd@p@@@UnknownGz Times New Roman5Symbol3& z ArialI& ??Arial Unicode MS"1hڢ&8c& #'rg(Nu40d 2QHX'Gastroezofagealna refluksna bolest-GERBPulanic MFilipovicOh+'0 $0 L X dpx(Gastroezofagealna refluksna bolest-GERBastPulaniculaula Normal.dotg MFilipovicg10lMicrosoft Word 9.0e@'@Dd;@ 8#'՜.+,0 hp  Jarunzr (Gastroezofagealna refluksna bolest-GERB Title  !"#$%&'()*+,-./0123456789:;<=>?@ABCDEFGHIJKLMNOPQRSTUVWXYZ[\]^_`abcdefghijklmnopqrstuvwxyz{|}~      !"#$%&'()*+,-./0123456789:;<=>?@ABCDEFGHIJKMNOPQRSUVWXYZ[`Root Entry F`b1TableiWordDocument),SummaryInformation(LDocumentSummaryInformation8TCompObjjObjectPool``  FMicrosoft Word Document MSWordDocWord.Document.89qRoot Entry Fׁh@1TableiWordDocument),SummaryInformation(L      !"#$%&'()*+,-./0123456789:;<=>?@ABCDEFGHIJKMNOPQRSgfDocumentSummaryInformation8CompObjjObjectPool``  FMicrosoft Word Document MSWordDocWord.Document.89q՜.+,D՜.+,X hp  Jarunzr (Gastroezofagealna refluksna bolest-GERB Title4 $,