Naslov
Imunološke reakcije na nesteroidna protuupalna sredstva, analgetike i kortikosteroide
(Imunological reaction on nonsteroid antiinflammatory drugs, analgetics and corticosteroids)

Autori
Radulović Pevec Mira, Stipić-Marković Asja, Pevec Branko

Vrsta, podvrsta i kategorija rada
Sažeci sa skupova, sažetak, stručni

Izvornik
Imunološke reakcije na lijekove / - Zagreb, 2006, 13-16

Skup
Imunološke reakcije na lijekove povodom 45. obljetnice utemeljenje Akademije medicinskih znanosti Hrvatske

Mjesto i datum
Zagreb, Hrvatska, 26.04.2006

Vrsta sudjelovanja
Predavanje

Vrsta recenzije
Domaća recenzija

Ključne riječi
Nesteroidni protuupalni lijekovi; alergijske reakcije; Aspirinska astma; angioedem
(Nonsteroidal antiInflamatory Drugs; allergic reaction; Aspirin induced asthma; angioedema)

Sažetak
Analgetike dijelimo na neopioidne i opioidne. Neopioidni analgetici su spojevi koji analgetski učinak postižu blokiranjem enzima ciklooksigenaze, a opioidni preko opioidnih receptora. Za neopioidne lijekove koriste se različiti nazivi no najuobičajeniji je nesteroidni protuupalni lijekovi NSAID (Nonsteroidal anti-inflamatory drugs), a ostali nazivi su analgetici-antipiretici, nesteroidni antireumatici i protuupalni lijekovi. To je skupina lijekova koja se koriste za liječenje boli i upale u različitim bolestima. Prve reakcije na NSAID uočile su se 1960. godine nakon što se započelo sa primjenom indometacina. Od tada su sintetizirane i primjene čitave generacije NSAID. Od 1896. Aspirin (acetil salicilna kiselina) se primjenjuje kao antiinflamatorno, analgetsko i antipiretsko sredstvo, a u posljednjih 50 godina koristi se za inhibiciju agregacije trombocita, kao dodatno sredstvo u kardiovaskularnim bolestima.NSAID su lijekovi koji selektivno inhibiraju enzim ciklooksigenazu koji postoji u dvije izoforme COX-1 i COX-2. COX-1 nalazi se u svim tkivima, a COX-2 u tkivima postaje zamjetna u određenim patološkim stanjima npr. upali. U upalnom području inducirana je sinteza COX-2 stoga se taj izoenzim naziva inducibilna COX i posreduje u nastanku osnovnih obilježja upale- boli, edema i topline. Selektivnim inhibitorima COX-2 trebao se je suzbiti nepovoljan učinak prostaglandina u upalnom području, ne djelujući na povoljne učinke u drugim dijelovima tijela (želucu, bubrezima, srcu, endokrinom sustavu, trombocitima...). NSAID možemo podijeliti prema: 1. KEMIJSKOJ STRUKTURI • Derivati salicilne kiselina (ASA i diflunisal) • Derivati propionske kiseline (ibuprofen, ketoprofen, naproksen) • Derivati octene kiseline (indometacin, diklofenak) • Derivati enolne kiseline - oksikami (piroksikam, tenoksikam, meloksikam) • Derivati pirazolona (metamizol, propifenazon) • Koksibi (rofekoksib, celekoksib) 2. DJELOVANJU NA CIKLOOKSIGENAZU • NSAID koji prvenstveno inhibiraju COX-1 i križno su reaktivni s ASA (stariji) (piroksikam, indometacin, ibuprofen, naproksen, ketoprofen, diklofenak) • NSAID koji slabo inhibiraju COX-1 i samo u visokim koncentracijama ; križno su reaktivni u višim koncentracijama (paracetamol) • NSAID koji prvenstveno inhibiraju COX-2, ali kada se uzimaju u višim dozama inhibiraju i COX-1 ; križno su reaktivni u višim koncentracijama (nimesulid, meloksikam) • Selektivni inhibitori COX-2 koji ne inhibiraju COX-1 ; nema križne reaktivnosti (celekoksib, rofekoksib, valdekoksib) Upotreba ovih lijekova uvelike je doprinijela prevenciji i liječenju različitih bolesti, ali isto tako kod male populacije bolesnika izazvali su alergijske ili pseudoalergijske reakcije. NSAID koji prvenstveno inhibiraju COX-1 mogu izazvati tri oblika neposredne reakcije preosjetljivosti: bronhospazam uz rinokonjuktivitis, urtikariju/angioedem i anafilaksiju. Pseudoalergijske respiratorne reakcije AERD (Aspirin exacerbated respiratory disease) je upala respiratorne sluznice koja se javlja nakon uzimanja Aspirina ili jednog od starijih inibitora COX 1, a najčešće se javlja kod pacijenta s perzistentnim rinitisom uz nosnu polipozu, kroničnim sinusitisom i astmom ili se može pojaviti de novo kod pacijenata koji nemaju navedene bolesti. Simptomi se sastoje od rinoreje i nosne kongestije, glavobolje u području paranazalnih sinusa, konjuktivitisa periorbitalnog edema, laringospazma i astmatskog napada, a mogu nastati i sistemske manifestacije u vidu eritema, prolaznih osipa, grčevitih abdominalnih boli i rjeđe hipotenzije. AERD je uzrokovan pojačanom produkcijom i regrutiranjem mastocita i eozinofila, koji ne samo da sintetiziraju velike količine leukotrijena (LTs) nego i pojačano eksprimiraju cycLT1 receptore na svojoj površini. Za vrijeme Aspirin/NSAID induciranih reakcija, snižena je koncentracija prostaglandina E2 (PGE2) zbog inhibicije COX 1 i zbog toga je nesmetana sinteza novih leukotrijena kao i otpuštanje histamina iz mastocita. AERD se može javiti nakon uzimanja navedenih lijekova po prvi put što potvrđuje da nije potrebna prethodna senzibilizacija tj. ova reakcija nije posredovana protutijelima. Pseudoalergijske kožne reakcije Kronična idiopatska urtikarija (Chronic idiopathic urticaria - CIU) je bolest koja je glavni rizični faktor za Aspirinom inducirane pseudoalergijske reakcije. Kod trećina pacijenta s CIU koji su bili u remisiji dolazi do pojave urtikarije nakon uzimanja Aspirina ili starijih NSAID-a. Kod tih pacijenata dokazano je povećano izlučivanje LTE4 u urinu. Ukidanjem Aspirina ili NSAID-a ne dolazi do nestanka CIU što dokazuje da je uzrokuju drugi nepoznatih faktora neovisni o Aspirinu/NSAID-u. Pseudoalergijske sistemske reakcije Anafilaktoidne reakcije na Aspirin događaju se: 1. oko 20% pacijenata s AERD-om otpuštaju histamin u sistemsku cirkulaciju za vrijeme oralne provokacije Aspirinom/NSAID-om. Histamin i drugi produkti mastocita izazivaju većinu sistemskih reakcija na ciljnim organima (npr: urtikariju, edem laringsa, grčevite želučane boli i hipotenziju). Otpuštanje histamina nije posredovano IgE protutijelima. 2. postoje rijetki slučajevi zdravih pojedinaca koji brzo nakon uzimanja Aspirina/NSAID-a imaju anafilaktoidne reakcije. Kod njih je teško objasniti mehanizme nastanka osim da nakon inhibicje COX-1 dolazi do nestanka PGE2, ili direktno djelovanje lijekova na mastocite te njihova degranulacija. Da li postoje reakcije na Aspirin/NSAIDkoje su posredovane IgE protutijelima Da bi se razvile reakcije preosjetljivosti posredovane IgE protutijelima neophodno je potrebna prethodna senzibilizacija i pacijenti reagiraju samo na lijek na koji su senzibilizirani. Nažalost, veliki je problem izraditi pouzdan test za detekciju specifičnih IgE protutijela usmjerenih protiv lijekova haptena, stoga je samo nekoliko primjera testova gdje su određena specifična IgE protutijela na pojedine NSAID-e. Budući da su IgE protutijela na neke NSAID-e određena razumno bi bilo zaključiti da su reakcije kod tih pacijenata vjerojatno posredovane IgE protutijelima jer se nisu otkrili alternativni mehanizmi kojima bi se to opovrglo ili potvrdilo. Kemijske strukture ASA i pojedinih NSAID-a su dosta različite tako da stvoreni IgE prepoznaje samo onaj NSAID koji je inducirao senzibilizaciju. Jedina iznimka su nekoliko NSAID-a kojima je molekularna struktura gotovo identična sulindac, tolmetin i zomepirac te stoga mogu biti prepoznati od istog IgE protutijela. Nimesulid i meloksikam su odlični haptei koji se mogu vezati an protein nosač i inducirati reakcije preosjetljivosti posredovane vjerojatno IgE protutijelima. Križna reaktivnost kod urtikarija/angioedema Postoji nekoliko kontraverznih studija glede križne reaktivnosti NSAID-a. Ispano et al imali su 92 pacijenta koji nisu imali CIU, a imali su urtikariju nakon uzimanja Aspirina/NSAID-a. Nakon oralne provokacije s više NSAID-a zaključili su da 11% pacijenata reagira na dodatno još 2 ili 3 NSAID-a (križno reaktivni), a 89% su bili preosjetljivi samo na jedan NSAID te su pretpostavili da se radi o IgE posredovanoj preosjetljivosti. Sanchez-Borges et al su imali 110 pacijenata koji su imali urtikariju nakon uzimanja Aspirina/NSAID-a. 74.5% su reagirali na više od jednog NSAID-a i definirani su kao križno reaktivni. Quiralte et al su imali 21 pacijenta sa istim kriterijima kao i u prethodnim studijama, a testirali su ih na 9 NSAID-a te kod njih nisu dokazali da postoji križna reaktivnost jer su svih 21 reagirali na samo jedan NSAID. Opioidni analgetici "pain killers" primjenjuju se u liječenju jake akutne i boli uzrokovane malignim procesom, a učinak postižu vezanjem za opioidne receptore (mi-μ , sigma-δ i kappa-κ ), a oponašaju djelovanje endogenih opioidnih peptida (endorfina, enkefalina i dinorfina). Postoji nekoliko podjela opioidnih analgetika: 1. RECEPTORSKA AKTIVNOST (Opioidni agonisti, opioidni antagonisti, parcijalni opioidni agonisti i miješani agonisti-antagonisti ) 2. PODRIJETLO (prirodni i sintetski) 3. JAKOST ANALGETSKOG UČINKA (SLABI– kodein, petidin, tramadol, pentazocin, nubain JAKI-morfin, fentanil, sufentanil, dipidolor, buprenorfin ) Premda se opioidni analgetici često koriste u kliničkoj praksi za liječenje boli anafilaktičke reakcije na ove lijekove su rijetke. Neki narkotici npr. morfin mogu inducirati oslobađanje histamina dok drugi npr. fentanil nemaju to svojstvo. Kortikosteroidi su široko primjenjivani lijekovi s protuupalnim i imunosupresivnim učinkom. Prikazano je nekoliko slučajeva preosjetljivosti na topičke i parenteralne kortikosteroide. Od topičkih kortikosteroida izdvaja se inhalacijski i intranazalni budesonid koji se koristi za liječenje astme i rinitisa, a može izazvati kasni dermatitis/mukozitis. Preosjetljivost na topičke-kožne steroide stvara klasičnu sliku alergijskog kontaktnog dermatitisa koji se na navedenu terapiju ne poboljšava nego dolazi i do pogoršanja. Veoma rijetko preosjetljivost na kortikosteroid se može javiti kao i ekcematozno crvenilo na sasvim drugom dijelu tijela udaljenom od postojećeg dermatitisa. Preosjetljivost na kortikosteroide dijagnosticira se epikutanim testiranjem ili katkad intradermalnim. Postoji na raspolaganju veliki broj kortikosteroidnih preparata, a osoba može biti preosjetljiva na jedan ili više njih. Pozitivan epikutani test na budesonid ili tixokortol-21-pivalat dobar su pokazatelj preosjetljivosti na kortikosteroide. Dijagnoza preosjetljivosti može biti teška osobito što epikutani testovi mogu biti lažno negativni. Opisano je nekoliko slučajeva pojave anafilaksije za vrijeme parenteralne primjene kortikosteroida. Nakon detaljne alergološko-imunološke obrade dokazana je preosjetljivost na karboksimetilcelulozu – hidrofilni derivat koji se široko koristi u farmaceutskoj, kozmetičkoj industriji i industriji hrane. Križna reaktivnostmeđu kortikosteroidima je učestala i ovi pacijenti dobro podnose neke druge kortikosteroide.

Izvorni jezik
Hrvatski

Znanstvena područja
Kliničke medicinske znanosti

POVEZANOST RADA