ࡱ> *,'()5@0bjbj22 .XX%.$$$8$n%d.82%L*&"L&L&L&L&b&v& ~6666666$E9R;6)o/L&L&o/o/6L&L&7111o/L&L&~61o/~611 244L&% `Wo$o/457084,<i0<4..<4& )1*tP,&&&66..$1..$Nera `ari, Antonio Jureti*, Vesna Biaof, Martina Baai-Koreti KBC  Zagreb , Klinika za onkologiju, Kiapatieva 12 (prof. dr. sc. Antonio Jureti, dr. med.; Nera `ari, dr. med.; mr. sc. Vesna Biaof, dr. med.; Martina Baai-Koreti, dr. med.) *Adresa za dopisivanje: Prof. dr. sc. Antonio Jureti, KBC Zagreb, Klinika za onkologiju, Kiapatieva 12, 10000 Zagreb, e-mail: antonio.juretic@zg.htnet.hr Dileme u redoslijedu tamoksifena i adjuvantne radioterapije raka dojke  istovremeno ili odvojeno Sa~etak U vezi istovremene primjene radioterapije i tamoksifena istra~ivanja in vitro ukazuju da tamoksifen zaustavljanjem tumorskih stanica u G0/G1 fazi stani nog ciklusa mo~e interferirati s citotoksi nim djelovanjem zra enja. Rezultati klini kih studija, ali koje zapravo nisu ciljano prou avale utjecaj slijeda radioterapije i tamoksifena, govore da se u bolesnica koje su primale i tamoksifen poboljaava lokoregionalna kontrola bolesti. Razmatrajui nuspojave u bolesnica s rakom dojke, rezultati pojedinih klini kih studija upuuju na poveanu u estalost plune i subkutane fibroze pri istovremenoj adjuvantnoj primjeni ta dva terapijska modaliteta. Stoga je klini ka primjena radioterapije i tamoksifena u adjuvantnoj kombinaciji naj eae sekvencijska. Rezultati nedavne tri retrospektivne klini ke studije gdje je usporeivana konkomitantna i sekvencijska adjuvantna primjena tamoksifena i radioterapije ne ukazuju na postojanje statisti ki zna ajnih razlika u lokalnoj kontroli, pre~ivljenju bez znakova bolesti i u opem pre~ivljenju bolesnica s rakom dojke. Zamjerke navedenim istra~ivanjima jesu da su ona retrospektivna, s razmjerno malim broj bolesnica i da dvije od njih nisu bile usmjerene na praenje nuspojava. Mo~e se stoga zaklju iti da i dalje postoji potreba za provoenjem kvalitetnih prospektivnih randomiziranih klini kih studija s ciljem istra~ivanja optimalne primjene radioterapije i hormonoterapije u adjuvantnoj primjeni u bolesnica s rakom dojke. klju ne rije i: rak dojke, adjuvantno lije enje, radioterapija, tamoksifen Uvod Rak dojke je naj eaa neoplazma u ~ena i unato  postojanja raznih terapijskih modaliteta i lijekova ima razmjernu visoku u estalost neizlje ivosti. Lije enje raka dojke ovisi o opem stanju bolesnice, klini koj procjeni uznapredovalosti bolesti (TNM-klasifikacija: T, tumor; N, limfni vorovi; M, metastaze), o pristanku bolesnice, o postojanju odgovarajuih medicinskih struka ili slu~bi te o njihovoj opremljenosti i/ili mogunostima primjene lijekova i terapijskih modaliteta koji su, u usporedbi s onima za druge vrste tumora, razmjerno brojni. Lije enje lokaliziranog raka dojke naj eae zapo ne kirurakim zahvatom. Nakon toga mo~e uslijediti adjuvantno lije enje. Standardne adjuvantne metode lije enja su kemoterapija, radioterapija i hormonoterapija. Odabir ili uklju enje adjuvantnih terapijskih modaliteta ovisi opet o opem stanju i pristanku bolesnice kao i o vrsti i opsegu kirurakog zahvata te o patohistoloakim nalazima koji bi minimalno trebali sadr~avati slijedee podatke: vrsta raka, veli ina raka (pT), stanje kirurakih rubova, zahvaenost regionalnih limfnih vorova (limfni vorovi aksile, pN) te joa neke druge parametre u vezi prognoze i predikcije bolesti kao npr. gradus tumora, izra~enost receptora (R) za estrogene (E; ER) i progesterone (P; PR) te gena ili antigena HER-2. Adjuvantna kemoterapija i hormonoterapija se primjenjuju zbog svog sistemnog djelovanja, odnosno zbog uniatenja moguih tumorskih mikrometastaza. Radioterapija se primjenjuje s ciljem smanjenja rizika lokoregionalnog povrata bolesti (lokalni vid djelovanja). Najnovije studije upuuju da se i preko lokoregionalnog u inka zra enja poboljaava i pre~ivljenje bolesnica. Primjena tih terapijskih modaliteta uvjetovana je prvenstveno rezultatima odgovarajuih klini kih studija koje su bile strukturirane prema moguim prognosti kim i prediktivnim parametrima. Na planiranje i provedbu studija utje u s jedne strane empirijska opa~anja klini kih onkologa a s druge strane ciljani rezultati pretklini kih pokusa na raznim tumorskim modelima. Klini ke studije kao takve mogu biti razli ite kvalitete, mogu imati razne primarne ciljeve istra~ivanja a dobiveni rezultati mogu biti razli ite razine evidencije. Takoer, njihovi kona ni rezultati vrlo esto ne uspijevaju pratiti ili predvidjeti promjene u izboru lijekova i metodama lije enja ato se u vremenu provedbe neke studije mo~e dogoditi (1-4). Svaki terapijski modalitet uz o ekivano  korisno terapijsko djelovanje ima i rizik izazivanja nuspojava. Nuspojave mogu biti prolazne ili trajne. Stoga u planiranju lije enja treba voditi brigu i o moguim nuspojavama. Primjenom viae terapijskih modaliteta mo~e doi do njihovih interakcija koje mogu biti aditivnog, sinergisti kog ili antagonisti kog u inka. Ti se u inci mogu odnositi i na terapijsku djelotvornost kao i na nuspojave. U onkologiji kombiniranje viae lijekova ili terapijskih modaliteta vrlo esto prati i poviaena u estalost nuspojava lije enja. Izbjegavanje nuspojava je naro ito va~no kod bolesnica u adjuvantnom lije enju. Dio njih e biti i izlje en i stoga treba nastojati da mogue nuspojave budu, uz o uvanu terapijsku djelotvornost, minimalizirane. Slijed primjene adjuvantnih terapijskih modaliteta u bolesnica s rakom dojke je racionalan koliko se u klini koj praksi mo~e biti uzimajui u obzir i indikacije za primjenu tih modaliteta, rezultate klini kih studija kao i vrijeme potrebno za provedbu tih modaliteta ili vrijeme njihove primjene. Provedene klini ke studije su ukazale npr. da se, ukoliko kemoterapija prethodi zra enju, posti~e smanjenje rizika pojave udaljenih metastaza u odnosu na obrnuti slijed primjene ta dva terapijska modaliteta. U vezi primjene kemoterapije i hormonoterapije (tamoksifen) izgleda da se njihovom sekvencijskom primjenom (tamoksifen nakon provedene kemoterapije) smanjuje rizik nupojava, odnosno posti~e bolje pre~ivljavanje bolesnica (1-3,5-7). U vezi adjuvantne primjene zra enja i hormonoterapije (tamoksifen) klini ke studije ukazuju da tamoksifen poboljaava lokoregionalnu kontrolu u ER i PR pozitivnih bolesnica s rakom dojke (1-3,8-11). S druge strane, nema se previae kvalitetnih studija koje su ciljano prou avale slijed primjene ta dva terapijska modaliteta (istovremeno ili sekvencijski). U klini koj je praksi naj eaa, a na temelju eksperimenata in vitro i klini kih studija u vezi moguih nuspojava, njihova sekvencijska primjena (tamoksifen nakon provedene radioterapije) (1-3,8-11). Radioterapija Zra enje je u principu, poput kirurgije, lokalna, odnosno lokoregionalna metoda lije enja zloudnih tumora. Cilj je radioterapije da se primjenom ionizirajueg zra enja, odnosno apliciranjem precizno izmjerene doze zra enja u zra enom volumenu postigne uniatenje tumora (tumorskih stanica) s najmanjim moguim (tolerantnim) oateenjem susjednih zdravih tkiva. Doza zra enja koju primi bolesnik mjeri se u grejima (Gray; 1 Gy= 1 J/kg apsorbirane doze; omjer predane energije i mase ozra enog tijela). Prema vrsti nosioca energije, zra enje mo~e biti u obliku elektromagnetskih valova (fotoni) ili u obliku esti nog zra enja (elektroni tj. - estice, protoni, neutroni, jezgre helija tj. - estice i dr.). Prema mjestu izvora zra enja, radioterapija se dijeli na tzv.  teleradioterapiju kada se izvor zraka nalazi izvan tijela i na tzv.  brahiterapiju kada je izvor zraka smjeaten u neposrednoj blizini zra enog podru ja. U danaanjoj klini koj praksi eaa je teleterapija s uporabom fotona (X-zrake i (-zrake) i elektrona megavoltnih energija (naponi vei od 1000 kV). Od teleradioterapijskih aparata unatrag nekoliko zadnjih desetljea u razvijenim zemljama prevladavaju linearni akceleratori. Oni se kontinuirano i dalje tehnoloaki usavraavaju ime se posti~e, izmeu ostalog, napredak u planiranju i provoenju preciznog zra enja. Generacijski neato stariji aparati su kobaltni ureaji a zrake iz njih ((-zrake), po svojoj energiji, naj eae ne omoguavaju zadovoljavajuu provedbu radikalnog zra enja tumora unutar tijela (trupa) bolesnika. Zra enje mo~e djelovati na bilo koji atom, odnosno molekulu u stanici. Bioloaki u inci ionizantnih zraka nastaju mijenjanjem stani nih (makro)molekula ime se remeti normalna stani na fiziologija i funkcioniranje stanica. Molekule DNA (geni) smatraju se kriti nim molekularnim metama za oateenja uzrokovana direktnim ili indirektnim djelovanjem ionizantnog zra enja (biomolekularna oateenja, trajanje od sekunde do nekoliko sati). Do izra~avanja vidljivih bioloakih oateenja u ozra enom organizmu mogu proi sati, dani, godine i desetljea. Bioloaka oateenja uo ena nakon tog latentnog perioda vrlo su razli ita: od  malih promjena u genima, maligne alteracije, skraenja ~ivota pa do smrti. Ionizacijsko zra enje mo~e oatetiti i/ili uniatiti svaku stanicu. Eksperimentalni prikaz odnosa izmeu apsorbirane doze zra enja (apscisa) i pre~ivljenja stanica (ordinata) jesu tzv. krivulje pre~ivljenja. Klini ka radioterapija se razvila prvenstveno na temelju empirije, odnosno na opa~anju da su tumori, odnosno tumorske stanice u odnosu na normalne stanice (naglaaeno) osjetljivije na ionizantne zrake. Zapravo, openito stanice u diobi su razmjerno osjetljivije od stanica u mirovanju. Upravo je ta injenica razlogom opravdane primjene zra enja u lije enju zloudnih tumora. Radiosenzitivnost stanica ovisi i o fazi stani nog diobenog ciklusa. Radiosenzitivnost je naj eae najviaa u G2/M fazi a najmanja u S fazi ciklusa (12-15). Radikalno zra enje obi no podrazumijeva primjenu relativno visokih sveukupnih doza zra enja s prihvatljivim rizikom oateenja zdravih stanica i tkiva. Ukupna doza zra enja koja se mo~e aplicirati ograni ena je podnoaljivoau normalnih stanica i tkiva u susjedstvu tumora, a koja se takoer neizbje~no ozra uju tijekom zra enja tumora. U inci zra enja ovise o ukupnoj dozi zra enja, broju pojedina nih doza (tzv. frakcije), trajanju zra enja (u danima) te o volumenu tijela koji se ozra uje. Veina neposrednih (terapijskih) u inaka zra enja uvjetovana je ubijanjem stanica. Klini ko iskustvo je pokazalo da se primjenom tzv. frakcioniranog zra enja mo~e postii  bolji antitumorski u inak a uz veu  poatedu zdravih stanica. Naime, zdrave stanice u odnosu na tumorske stanice obi no imaju djelotvornije mehanizme popravka molekularnih oateenja. Stoga se one u vremenu izmeu zra enja (frakcija), pogotovo ako ono iznosi najmanje 6 sati, u relativno veoj mjeri uspiju  popraviti . Na temelju takvog iskustva, u  standardnoj klini koj teleradioterapiji zra enje s radikalnom namjerom naj eae se provodi s dozom zra enja od 2 Gy po frakciji (po radnom danu) i radikalna se doza zra enja naj eae kree rasponu od 60 do 70 Gy (zra enje u vremenu od 30 do 35 radnih dana / kroz 6 do 7 tjedana). U adjuvantnoj primjeni radikalna doza zra enja se naj eae kree u rasponu od 50 do 60 Gy (zra enje u vremenu od 25 do 30 radnih dana). Ukoliko se promijeni veli ina pojedina ne doze zra enja (frakcije) mijenja se i radiobioloaki u inak pri emu se zna da ne postoji  jednostavni matemati ki omjer (12-15). U organizmu, oateenje normalnih tkiva, a kao posljedica ubijanja stanica pod utjecajem zra enja mo~e se o itovati relativno rano (tzv. akutno oateenje ili reakcija), ili kasno (tzv. kasne reakcije). Rana oateenja prouzro ena zra enjem nastaju u tkivima koja obiluju stanicama u fizioloakim diobama (koatana sr~, gastrointestinalna mukoza i ko~a). Ta se oateenja o ituju relativno brzo, ve i tijekom perioda radioterapije. Ona nastaju zbog ubijanja mati nih stanica, ime se interferira s fizioloakom repopulacijom stanica. U tkivima gdje ne postoji brza repopulacija stanica posljedi ni se atetni u inci pojavljuju kasnije  mjesecima i godinama nakon zra enja. Te promjene nastaju kao posljedica oateenja endotelnih i/ili parenhimalnih stanica raznih organa. Klini ko-patoloake zna ajke kasnih oateenja su fibroza, atrofija, vaskularna oateenja, nekroza i sli no. Akutne reakcije unutar standardnih doza zra enja, za razliku od kasnih reakcija, su sreom obi no reverzibilne, tj. uspiju se sanirati. Nadalje, dio reakcija organizma, odnosno neki u inci zra enja koji mogu nastati unutar nekoliko sati od zra enja, kao npr. mu nina i povraanje kod ozra ivanja tumora u podru ju gornjeg abdomena, vjerojatno su uvjetovani  akutnim oslabaanjem upalnih citokina, a ne toliko samim ubijanjem stanica (12-15). Radioterapija raka dojke U bolesnica s rakom dojke adjuvantna radioterapija smanjuje vjerojatnost lokoregionalnog povrata bolesti (pribli~no za 2/3), a poboljaava se i pre~ivljenje visokorizi nih bolesnica s adjuvantnom kemoterapijom ili hormonoterapijom (1-3,16-18). Tehnike zra enja su u principu odreene vrstom operativnog zahvata. Tijekom zra enja bolesnica je u le~eem polo~aju, na leima, ime se posti~e zadovoljavajui polo~aj dojke i prile~ee torakalne stijenke u odnosu na dio aparata za zra enje iz kojeg izlaze zrake (fotoni ili megavoltni elektroni), odnosno na snop tih zraka. Provoenju zra enja prethodi tzv. faza  planiranja zra enja koja uklju uje odreivanje polja zra enja (odreivanje  ciljnog volumena ) na rentgen dijaskopskom aparatu. Kako on oponaaa ili  simulira pravo zra enje, rentgen dijaskopski aparat se naziva joa i  simulator , a proces planiranje zra enja se naziva  simuliranjem . Slika 1 je prikaz konture dojke za vrijeme simulacije zra enja gdje se vidljivo da e se u snopu zra enja osim dojke i prile~ee torakalne stijenke nalaziti i dio plunog parenhima i srca. Kod poatednog operativnog zahvata dojke zra enje se aplicira na dojku i ono se naj eae provodi putem dva nasuprotna postrani na fotonska snopa (tzv.  tangencijalno zra enje). Nakon mastektomije zra enje se aplicira na  le~iate dojke , tj. na torakalnu stijenku. Zra enje torakalne stijenke naj eae se provodi direktnim elektronskim snopom (megavoltni elektroni iz linearnog akceleratora). Zra enje podru ja regionalne limfne drena~e (aksila i supraklavikularna regija) provodi se ovisno o naj eae ovisi o nalazu zahvaenosti limfnih vorova i broju zahvaenih limfnih vorova, naj eae putem jednog izravnog fotonskog i/ili elektronskog snopa (19-21). Slika 1. Prikaz polja zra enja dojke na simulatoru nakon poatedne operacije raka dojke Adjuvantna radioterapija dojke (uklju ujui i dozra ivanje ( boost ) je indicirana nakon poatedne operacije. Nakon mastektomije, indiciranost radioterapije ovisi o procjeni rizikau lokalnog recidiva. Procjena rizika se temelji na veli ini primarnog tumora i broja zahvaenih limfnih vorova u aksili, starosti bolesnice, u inkovitosti sistemske terapije i popratnim bolestima. Dugogodianja lokalna kontrola mo~e biti bolja primjenom radioterapije nakon mastektomije ak i u bolesnica s razmjerno malim (do 3) brojem pozitivnih limfnih vorova (1,2,16,18). Razmatrajui kombiniranje zra enja s druga dva adjuvantna terapijskog modaliteta u obzir se uzima rizik povrata bolesti, nuspojave i trajanje primjene pojedinog modaliteta. U slu aju potrebe za primjenom i kemoterapije i zra enja, prednost u slijedu primjene se obi no daje adjuvantnoj kemoterapiji, odnosno kemoterapija prva zapo ne. Tako npr. kod primjene kemoterapije s antraciklinima (npr. po shemi FAC ili FEC, trotjedni ciklusi) preporu a se radioterapiju zapo eti tek nakon zavraetka kemoterapije (nakon 6 ciklusa kemoterapije). Razlog je u poja anoj toksi nosti, osobito kardiotoksi nosti, pri istovremenoj primjeni ta dva terapijska modaliteta (antraciklini imaju kardiotoksi an u inak a i radiosenzibiliziraju ko~u na zra enje). Zbog moguih izra~enijih nuspojava i kod kemoterapije s taksanima takoer postoje preporuke za sekvencijsku primjenu (radioterapija nakon adjuvantne kemoterapije s takasanima). Kod kemoterapije bez antraciklina i taksana radioterapija se mo~e primijeniti i u tijeku kemoterapijskog lije enja (npr. kod kemoterapije po shemi CMF) (1-3,18,22). Nuspojave tijekom adjuvantnog zra enja raka dojke se javljaju u zra enom volumenu i o ekuju se na (stanicama) ko~i, potko~nom tkivu, plunom parenhimu i na srcu. Mogu biti rane (npr. na ko~i: eritem, vla~na deskvamacija) ili kasne (teleangiektazije, suha ko~a, fibroza u potko~nom tkivu, pneumonitis, kardiomiopatija i sl.). Loa kozmeti ki izgled nakon provedene radioterapije ovisi prvenstveno o ukupnoj dozi apliciranoj na cijelu dojku, dok u inak dodavanja boosta ili konkomitantnog tamoksifena nije potvren u svim istra~ivanjima (20,21,23,24). Tamoksifen i hormonska terapija raka dojke Hormonska terapija raka dojke polazi od klini kog opa~anja i eksperimentalnih rezultata koji ukazuju da estrogeni hormoni imaju proliferacijsko (mitogeno) djelovanje na ER( pozitivne (+) stanice raka dojke. Cilj je hormonske terapije u bolesnica s rakom dojke zapravo sprije iti stimulatorno djelovanje estrogena na stanice raka dojke tzv.  anti-estrogeno lije enje . Mo~e se davati s preventivnom adjuvantnom namjerom (postoperacijski) a radi smanjenja rizika povrata raka dojke ili s ciljem lije enja uznapredovale bolesti (1-3,25-28). Hormonska terapija bolesnica s rakom dojke, odnosno zapravo antiestrogeno lije enje bazira se ili na uklanjaju  izvora estrogena (organa) ili na spre avanju vezivanja estrogena za unutarstani ne ER preko kojih estrogeni djeluju. Postupci uklanjanja  izvora estrogena mogu biti kiruraki s ciljem odstranjenja organa ili endokrinih ~lijezda koje stvaraju estrogene ili lu e hormone koji stimuliraju stvaranje estrogena: ooforektomija, hipofizektomija i adrenalektomija. U danaanje vrijeme uobi ajena je tzv.  medikamentozna ablacija ili terapija, koja se i eae primjenjuje. U tu se svrhu standardno upotrebljavaju ili LHRH agonisti (LHRH, prema engl. luteinising hormone-releasing hormone agonists; goserelin, buserelin) ili inhibitori enzima aromataze (AI, prema engl. aromatase inhibitors; anastrozol, eksemestan, letrozol, aminoglutetimid) (1-3,25-29). Drugi pristup antiestrogenog lije enja temelji se na uporabi lijekova koji interferiraju s estrogenima u vezivanju za ER. Vezivanjem za ER onemoguava se vezivanje estrogena ime se prekida njegovo djelovanje. Tamoksifen (Nolvadex) je primjer takvog lijeka. To je nesteroidni analog estrogena (trifeniletilen) (slika 2). U klini koj je praksi preko trideset godina i on je naj eae upotrebljavani lijek u bolesnica s rakom dojke. Tamoksifen zna ajno poboljaava pre~ivljenje u adjuvantnoj primjeni u po etnom stadiju raka dojke. Takoer, smanjuje i u estalost raka dojke u bolesnica u riziku (1-3,25-28,30,31). Slika 2. Shematski prikaz estrogena, tamoksifena i fulvestranta (pravi antagonist ER) Adjuvantnom primjenom tamoksifena se u bolesnica s pozitivnim hormonskim receptorima smanjuje sistemski recidiv za 50%. Takoer, primjena tamoksifena mo~e djelovati i na bolju lokalnu kontrolu bolesti iako u tim klini kim istra~ivanjima nije posebno analizirana razlika izmeu na ina kombiniranja primjene tamoksifena i radioterapije. Dodavanje tamoksifena radioterapiji zna ajno smanjuje 5-ogodianji rizik pojave udaljenih metastaza u bolesnica s pozitivnim limfnim vorovima (ali ne i s negativnim), bez zna ajnijeg u inka na 5-ogodianje pre~ivljenje (1-3,8,11,31,32) Mehanizam djelovanja i nuspojave tamoksifena Inicijalno je o ekivano da je djelovanje tamoksifena u potpunosti antiestrogeno, kako na tumorske stanice raka dojke tako i na estrogen ovisne normalne stanice u tkivima i organima u bolesnica koje su pod fizioloakim djelovanjem estrogena. Kasniji rezultati ukazuju da tamoksifen mo~e djelovati i stimulatorno, kao i estrogeni, na neke tkiva i organe. Tako se uo ilo da tamoksifen djeluje kao estrogeni na kosti (o uvanje koatane gustoe), tkivo endometrija (stimulira) i na lipide krvi (sni~ava kolesterol). Vezivanjem tamoksifena za ER( dolazi, kao i pod djelovanjem estrogena, do dimerizacije molekula ER(. U tome molekularnom kompleksu tamoksifen blokira samo jednu domenu (AF2) u funkciji transkripcijske aktivacije. Druga domena (AF1) i dalje je aktivna. Tako, u ovisnosti o ciljnome tkivu i o molekulama s ulogom koaktivatora ili kosupresora transkripcije, mo~e doi do aktivacije estrogen-ovisnih gena. Zbog toga se tamoksifen i drugi lijekovi s takvim estrogen antagonisti kim i agonisti kim djelovanjem, a u ovisnosti o ciljnome tkivu, nazivaju selektivnim estrogen receptor modulatorima (SERMs, prema engl. selective estrogen receptor modulators). Usprkos razmjerno dobroj toleranciji, a dijelom zbog svoga agonisti kog djelovanja, tamoksifen mo~e uzrokovati ili poja ati neke ne~eljene nuspojave u organizmu osoba na terapiji. Dio nuspojava je zasigurno uvjetovan djelovanjem preko molekula ER a druge nuspojave drugim molekularnim mehanizmima. Primjeri ne~eljenih nuspojava su poviaena incidencija tromboembolijskih dogaaja (naro ito u razmjerno starijih bolesnica s istovremenom primjenom kemoterapije) i poviaeni rizik razvitka raka endometrija. Takoer, postoji i rizik da nakon po etnog blokirajueg u inka tamoksifena u ER+ stanica raka dojke mo~e doi i do razvitka rezistencije na tamoksifen. `toviae, mo~e po eti djelovati i stimulatorno (agonisti ki) na stanice raka dojke ato je dokazano u pretklini kim i klini kim studijama. Nadalje, u raka dojke mo~e doi i do porasta (poviaenja) endogene aromatazne aktivnosti. Osim takve  ste ene rezistencije na tamoksifen postoji i  primarna rezistencija, npr. u tumorskim stanicama koje imaju visoku ekspresiju HER-2 ili molekula receptor koaktivatora A1B1 a zbog poja anog meudjelovanja izmeu ER i HER-2 puta komunikacije. Iz tih razloga kao i zbog klini ki nedokazane vee korisnosti adjuvantne primjene tamoksifena du~e od pet godina, danas se sve viae istra~uju kombinacije tamoksifena s drugim oblicima hormonske terapije bilo u smislu nastavljanja hormonske terapije s nekim drugim agensom ( antiestrogenim lijekom ), naj ee s inhibitorima aromataze. Primjerice, u adjuvantnoj primjeni, sekvencijska primjena s inhibitorima aromataze (AI) u postmenopauzalnih bolesnica (klini ke studije ITA, IES i MA-17) ili zamjena tamoksifena s inhibitorima aromataze u postmenopauzalnih bolesnica (npr. klini ke studije ATAC i BIG 1-98). Provoenje takvih klini kih studija, odnosno dobiveni rezultati, upuuju na mogunost razmjerno vee zamjene tamoksifena s AI u postmenopauzalnih bolesnica s rakom dojke koje imaju ER pozitivne tumore. Neke od nuspojava AI su poznate, ali se zasigurno ima premalo podataka o kombiniranju AI s drugim terapijskim modalitetima, naro ito u adjuvantnoj primjeni (1-3,25-30,33,34). Razmatrajui primjenu hormoterapije (tamoksifena) s kemoterapijom, izgleda da se sekvencijskom primjenom (tamoksifen nakon kemoterapije), a u odnosu na istovremenu primjenu, posti~u bolji rezultati lije enja u adjuvantnoj primjeni u bolesnica s rakom dojke. Stoga se u klini koj praksi ne preporu a istovremena primjena ta dva terapijska modaliteta, odnosno s primjenom tamoksifena se eka dok se ne provede adjuvantno kemoterapijsko lije enje (1-3,5-7). Istra~ivanja in vitro ukazuju na ER neovisno djelovanje tamoksifena na stromalne stanice u smislu poja avanja njihove sinteze multifunkcionalnog citokina TGF-( (prema engl. trasforming growth factor-beta) (30,35,36). Razmatrajui primjenu tamoksifena i radioterapije u bolesnica s rakom dojke izgleda da kombinacija tamoksifena i radioterapije mo~e dovesti do poja ane fibroze plua i subkutane fibroze (vidi kasnije) (9,11,37-39), ato se tuma i djelovanjem citokina TGF-( na fibroblaste (1,30,37). S druge strane, zna se da se tamoksifen kao lijek daje i bolesnicima s bolestima u kojima dominira poja ano stvaranje veziva a radi spre avanja fibroze (retroperitonealna fibroza, maligna abdominalna fibroza, dezmoidni tumori i sli na stanja uvjetovana abnormalnom proliferacijom fibroblasta) (40-43). To upuuje da u inci tamoksifena ovise zasigurno o ciljnom tkivu ili organu, vrsti, fazi ili stadiju patoloakih promjena, kao i o drugim nepoznatim initeljima. Adjuvantna primjena zra enja i tamoksifena U bolesnica s rakom dojke u riziku od povrata bolesti (lokoregionalnog i sistemnog) i s ER i PR pozitivnim tumorima nakon kirurakog zahvata mo~e slijediti adjuvantna primjena i kemoterapije i radioterapije i hormonoterapije. Kemoterapija se obi no primijeni prva a nakon nje slijedi primjena radioterapije i hormonoterapije. Mo~e se imati adjuvantna primjena i samo jednog terapijskog modalieta ili samo radioterapije i hormonoterapije ili kemoterapije i hormonoterapije. Primjenom tih terapijskih modaliteta o ekuje se povoljan u inak i na lokalnu i na sistemsku kontrolu bolesti, odnosno na vrijeme povrata bolesti (TTR prema engl. time to recurrence) i na sveukupno pre~ivljenje bolesnica (OS, prema engl. overall survival). Da je to zbilja tako potvruju rezultati provedenih klini kih studija (vidi kasnije) (1-3,8-11). Razmatrajui primjenu radioterapije i hormonoterapije, s obzirom na viaegodianju primjenu hormonoterapije (tamoksifen), kao i preporu enu ato raniju primjenu radioterapije, mogue su samo dvije kombinacije njihove primjene: 1) istovremena primjena (tzv. konkomitantna ili konkurentna primjena) 2) slijedna primjena, najprije radioterapija a po njenom zavraetku hormonoterapija (tzv. sekvencijalna primjena) Upitnost eventualno atetnog meudjelovanja istovremene primjene radioterapije i tamoksifena proizlazi iz viae opa~anja (neizravnih i izravnih). Npr., pojedine studije upuuju da je djelotvornost kemoterapije smanjena pri istovremenoj primjeni tamoksifena (1,5), a princip djelovanja radioterapije je donekle sli an kemoterapiji (oateenje DNA). Nadalje, teoretski i pretklini kim istra~ivanjima in vitro se pokazalo mogue smanjenje djelovanja radioterapije na tumorske stanice a nakon njihove preinkubacije s tamoksifenom. Tamoksifen vjerojatno zaustavi stanice u relativno radiorezistentnoj G0/G1 fazi njihovog stani nog ciklusa (9,44-46). Pretpostavlja se da se zadr~avanjem stanica u toj fazi mo~e dovraiti popravak oateenih gena, odnosno molekula DNA (9,45,46). In vitro djelovanje fluorouracila i doksorubicina na ER pozitivne i ER negativne stanice koje su prethodno tretirane tamoksifenom pokazuje njegov antagonisti ki u inak (47). Istovremena primjena tamoksifena s ciklofosfamidom, doksorubicinom i fluorouracilom (shema FAC)(  $2&4B b **:.B.6666677@8L8V8Z8|888::::2:@:;;;";$;@;B;==CC jgh5h7u;CJaJh5hd SCJaJh5h$!fCJaJh5hgCJaJh5h lCJaJh5hG(CJaJh5h7u;6CJ]aJh5h7u;5CJaJh5h7u;5CJ\aJh5h7u;CJaJ5 & ( * ,   $&24**1 1";$;p#Bp#Zp#Bp#Zp#Bp#Bp#Bp#Zp#Bp#Bp#Bp#Bp#Bp#Bp#s[p#BdhgdG(dhgd$!fdh$;@;B;R_iiiikVwXwxxp#c>p#Bp#sp#Bp# p#Btgkd$$Ifl#H$ t0644 la dh$Ifdhgdd Sdhgd$!fdhgd`Q CFFHFHHxxxxxxxTyfypyryyy$zbzH|`|H~n~Zfh5hsCJaJh5h(CJaJhJCJaJh5ha5CJaJh5h7u;B*CJaJphh5hd SCJaJh5h1CJaJh5h$!fCJaJh5h7u;CJaJ=x xf|܄*,t<>p#Bp#Bp#sp#Bp#Mp#μp#Bwekd|$$Ifl#H$ t0644 la dh$Ifgd`Qdhgd(dhgdJdh Ƅք (*,܊ފ .Zr.02Ԙ6BNdhžźŮԺqh5h4I5CJ\aJh)CJaJh5h1CJaJ jah5h7u;CJaJh5h7u;5CJ\aJh5h7u;5CJaJh5h(CJaJh5h7u;B*CJaJphh5h4ICJaJh5hsCJaJh5h(CJaJh5h7u;CJaJ,fhžĞlVtp#Bp#Bp#p#Bp#sp#Bp#Jbp#Bp#Bp#Bp#Zp#Zdh`dhgdVdhgdJdhgd1dhgddhgddhgdFdhgd;dhgd;gd`Qdhgd(dhžĞ H*,4BHLfln~ƹȹ*hꢑo^^ h5h;CJOJQJ^JaJ h5hSsCJOJQJ^JaJ h5h(CJOJQJ^JaJ h5h7u;CJOJQJ^JaJ)h5h7u;B*CJOJQJ^JaJphh5h7u;B*CJaJph jah5h7u;CJaJh5h(CJaJh5h1CJaJh5h7u;CJaJh5h;CJaJ (:<BHZ\^̿.>\`Hv۶۶ېېېtft]TKTKh5haJh5h $maJh5h7u;aJh5h7u;5CJ\aJh5h7u;CJaJ h5h(CJOJQJ^JaJ h5hFCJOJQJ^JaJ)h5h7u;B*CJOJQJ^JaJph h5h;CJOJQJ^JaJ& jbh5h7u;CJOJQJ^JaJ h5h7u;CJOJQJ^JaJ&h5h7u;6CJOJQJ]^JaJvx<RVX*H@Z(:24:HHTtp˵˵˪˟˗ˉ~˟˟sh5hGCJaJh5hHCJaJh5h7u;6CJ]aJhJCJaJh5hCJaJh5h ,CJaJh5h1CJaJh5hCJaJh5h7u;CJaJh5haJh5h7u;aJh5h $maJh5haJ hJaJ+VbLNPXZdp(>LPPdf^p(8>Lxz Lø~h5h CJaJh5h CJaJh5hSsCJaJh5h7u;6CJ]aJh5h[CJaJh5hVCJaJh5h[B*CJaJphh5h1CJaJUh5h>OCJaJh5h7u;CJaJh5h$RCJaJ0 u postmenopauzalnih ER-pozitivnih ~ena je u jednoj randomiziranoj studiji smanjila u inak navedene kombinacije lijekova i smanjila pre~ivljenje bez znakova bolesti (DFS, prema engl. disease free survival) nakon 8 godina, a u usporedbi sa sekvencijalnom primjenom tamoksifena nakon kemoterapije (48). Istovremenom primjenom i s drugim, naj eae koriatenim, kombinacijama adjuvantne kemoterapije (ciklofosfamid/metotreksat/fluorouracil (CMF); doksorubicin ili epirubicin/ciklofosfamid (AC/EC)) mo~e doi do intolerancije kemoterapije. Takoer, primjenom ni~ih doza kemoterapije ne posti~e zadovoljavajui u inak, odnosno u inak je jednak primjeni samo tamoksifena bez kemoterapije (6,49,50). Mogue objaanjenje takvog meudjelovanja je smanjena osjetljivost stanica na kemoterapiju koja nastaje primjenom tamoksifena (1,5,30). Budui da radioterapija ima sli no djelovanje kao kemoterapija, provedena su pretklini ka in vitro i in vivo istra~ivanja kombinacije radioterapije i hormonske terapije. In vitro istra~ivanja receptor pozitivnih MCF-7 stanica raka dojke ukazuju na smanjivanje njihove radiosenzitivnosti tamoksifenom a poveavanje estradiolom (51), no taj fenomen se nije potvrdio u klini kim istra~ivanjima. Krivulja pre~ivljenja zra enih stanica tretiranih tamoksifenom je pokazivala proaireno  rame , ukazujui tako na poveanje popravka potencijalno letalnih oateenja molekula DNA uzrokovanih radioterapijom. Proto nom citometrijom MCF-7 stanica nakon inkubacije s tamoksifenom kroz 48 sati, naalo se poveanje frakcije stanica u G0/G1 fazi (koje su tada relativno radiorezistentne) a smanjenje S-faze (radiosenzitivne) ato je u skladu s prethodnim zapa~anjem blokiranja stani nog ciklus u kontrolnoj to ki faze G1 i poveavanja popravaka oateenja DNA (45,52-53). Drugo mogue objaanjenje, osim kontrole stani nog ciklusa, je utjecaj tamoksifena na proces apoptoze (45). Ipak, provedna druga analogna istra~ivanja in vitro se ne podudaraju u potpunosti budui da se u nekih nalazi smanjena, u nekih poja ana radiosenzitivnost (ER-negativnih), dok prema nekim drugim istra~ivanjima tretman tumorskih stanica tamoksifenom nema u inka na njihovu radiosenzitivnost (45,53). Za razliku od tamoksifena, izgleda da letrozol pokazuje in vitro radiosenzitizirajui u inak, no isto nije potvreno klini kim istra~ivanjem (11). Pretklini ka istra~ivanja in vivo takoer pokazuju nedosljedne rezultate (45,54). Kombinacijom radioterapije i tamoksifena na eksperimentalnim ~ivotinjama nije naen meusobno antagonisti ki u inak a koji je opa~en in vitro naj eae na tumorskoj stani noj liniji MCF-7. Nadalje, u eksperimentalnih ~ivotinja je primjeena manja u estalost sekundarnih, radioterapijom uzrokovanih karcinoma (smanjena inicijacija i/ili promocija). To je u skladu s prethodnim opa~anjima da se zadr~avanjem stanica u fazi G0/G1 stani nog ciklusa mo~e postii popravljenje oateenih molekula DNA, odnosno gena u normalnih stanica. Takoer, teoretski, in vivo primjena tamoksifena u kombinaciji s frakcioniranim zra enjem mo~e djelovati i na na in da inhibicijom proliferacije smanjuje repopulaciju tumorskih stanica koja se normalno dogaa izmeu frakcija i na taj na in poja ava u inak radioterapije (45,54,55). Povoljan u inak istovremene kombinacije tamoksifena i radioterapije u usporedbi sa samo radioterapijom potvren je klini kim istra~ivanjima, iako rezultati nisu dosljedni (u smislu poboljaanja lokalne kontrole, sistemske kontrole, pre~ivljenja ili kombinacija) (8,9,45). Takoer, u tim studijama nije ciljano prou avan slijed primjene radioterapije i tamoksifena. Indirektno se mo~e zaklju iti da je u dijelu bolesnica bilo preklapanja u vremenu primjene ta dva terapijska modaliteta (9,32,56-61). Postavlja se, zapravo, pitanje dodatne dobrobiti kombinacije tamoksifena i radioterapije, ovisno o na inu primjene (sekvencijska ili konkomitantna). Takoer, relativno je i mali broj (randomiziranih) klini kih istra~ivanja koje usporeuju sekvencijalnu i konkurentnu kombinaciju radioterapije i tamoksifena (62-64). Na~alost, te su studije retrospektivne i s premalim brojem bolesnica za otkrivanje nekih manjih razlika izmeu grupa (tablica 1) (8,10,65). Tablica 1. Pregled rezultata klini kih istra~ivanja konkomitantne (K) i sekvencijalne (S) primjene tamoksifena i radioterapije Klini ka istra~ivanja kombinacija slijeda tamoksifena i radioterapije U istra~ivanju Ahna i suradnika (Yale, New Haven, SAD) (62) praene su ~ene sa stadijem I ili II invazivnog karcinoma dojke lije ene konzervativnim kirurakim zahvatom i postoperativnom radioterapijom u razdoblju od 1976 do 1999. Medijan doze je bio 48 Gy u frakcijama od 2 Gy, nakon ega je aplicirano dozra ivanje elektronima na le~iate primarnog tumora do ukupne doze (medijan) 64 Gy. Regionalna limfna drena~a je bila uklju ena u radioterapiju ovisno o procjeni onkologa, a takoer prema procjeni onkologa je primjenjena i sistemska kemoterapija i/ili hormonska terapija. Tamoksifen je primjenjivan u veine bolesnica kroz 5 godina. Nije primjeena razlika u stupnju lokalnog recidiva, udaljenih metastaza ili opeg pre~ivljenja. Zamjerka navedenom istra~ivanju, osim ato je retrospektivno, je nerandomiziranost i neuravnote~enost grupa, sa statisti ki zna ajnom razlikom u starosti (razlika prosje ne starosti je 4 godine, mlae ~ene su bile u sekvencijalnoj grupi, a lokalni recidiv je eai u mlaih ~ena) i u primjeni kemoterapije koja je bila eaa u sekvencijalnoj grupi. Multivarijantnom analizom nije naena zna ajna razlika u lokalnoj kontroli, kao i eliminacijom bolesnica koje su primale kemoterapiju i ponovljenom subanalizom. Unato  relativno velikom broju bolesnica koje su sudjelovale u analizi, njihov ukupan broj je nedovoljan da bi se ovom analizom mogla otkriti manja razlika (5-10%) u lokalnoj kontroli (potrebno je bar 800 bolesnica) (8,10,65). U istra~ivanju Pierce i suradnika (Southwest Oncology Group trial 8897) (63), analizirane su ~ene s T1-T3 karcinomom dojke i negativnim limfnim vorovima koje su nakon operacije (mastektomija ili poatedna operacija za T1-2, disekcija aksile) primale adjuvantno lije enje. Bolesnice visokog rizika (ER i PR negativne; ER i/ili PR pozitivne ali s tumorom veli ine 2 cm ili viae; ER pozitivne s tumorom manjim od 2 cm ali s frakcijom u S-fazi 4.4 ili veom za diploidne tumore, odnosno 7.0 ili veom za aneuploidne tumore; s nepoznatom S-fazom za tumore vee od 1 cm) su bile podjeljene u 4 grupe s razli itim oblicima sistemske terapije: ciklofosfamid / doksorubicin / fluorouracil (CAF); CAF ! tamoksifen; ciklofosfamid / metotreksat / fluorouracil (CMF); i CMF ! tamoksifen. Bolesnice niskog rizika (ER i/ili PR pozitivan tumor manji od 2 cm s % S-faze manjom od 4.4 za diploidne tumore odnosno manjom od 7.0 za aneuploidne tumore; ili tumor veli ine 1 cm ili manji s nepoznatom S-fazom) nisu primale sistemsku terapiju ve su samo praene. Radioterapija je bila primjenjena u dijelu bolesnica s poatednim operativnim zahvatom i to ili prije adjuvantne terapije (sekvencijalno  107 bolesnica) ili nakon kemoterapije istovremeno s tamoksifenom (konkurentno  202 bolesnice). Za ovo istra~ivanje analizirani su samo podaci za visoko-rizi ne bolesnice koje su imale poatedni operativni zahvat i primale su tamoksifen (309 bolesnica od 2 690). Budui da protokolom nije definirano vrijeme primjene radioterapije, ve je to prepuateno odluci istra~iva a, radioterapija je primjenjivana ili prije tamoksifena i kemoterapije (sekvencijalno) ili nakon kemoterapije istovremeno s tamoksifenom (konkomitantno). U prvom slu aju je radioterapija morala zavraiti u roku 12 tjedana od operativnog zahvata, a u drugom je obi no zapo injala oko 29. dana, po oporavku od zadnjeg ciklusa kemoterapije. Doza zra enja je bila 45-50 Gy kroz 5 do 5.5 tjedana s eventualnim dozra ivanjem ( boost ) prema odluci istra~iva a (elektronima ili brahiterapijom (iridij)) do ukupne doze na le~iate tumora od 60 do 65 Gy. Regionalni limfni vorovi nisu zra eni. Medijan praenja je 10.3 godine. Dobiveni rezultati ne ukazuju na razliku u lokalnoj kontroli, pre~ivljenju bez znakova bolesti i opem pre~ivljenju. Zamjerke ovom istra~ivanju su visok postotak bolesnica s negativnim hormonskim receptorima (45%), vei postotak receptor-pozitivnih bolesnica u sekvencijalnoj grupi, manjak podataka o broju bolesnica koje su primile  boost zra enje, zna ajno du~i interval izmeu operativnog zahvata i kemoterapije u bolesnica koje su prvo primale radioterapiju (sekvencijalna grupa). Takoer, s obzirom da se radi o viaeinstitucijskom istra~ivanju, nije analiziran u inak na fibrozu i druge nuspojave hormonoterapije i radioterapije (8,10,65). Harris i sur. (University of Pensilvania, Philadelphia, SAD) (64) su takoer, kao i u prethodnim isra~ivanjima, retrospektivno analizirali podatke o adjuvantnom lije enju bolesnica s karcinomom dojke stadija I i II, koje su nakon poatednog operativnog zahvata bile lije ene adjuvatnom radioterapijom i tamoksifenom. Medijan praenja je bio 8.6 godina. Nisu naene statisti ki zna ajne razlike meu grupama za lokalni recidiv, pre~ivljenje bez znakova bolesti i ope pre~ivljenje. Zamjerke istra~ivanju su; neuravnote~enost grupa u smislu da je u konkomitantnoj grupi bilo viae starijih bolesnica (medijan starosti 59 godina prema 51 godini u sekvencijalnoj grupi; P < .0001) kao i vei prosje an broj pozitivnih limfnih vorova (2 prema 1; P = .05) iako je medijan pozitivnih limfnih vorova bio isti (ato je posljedica prisustva nekoliko bolesnica s velikim brojem pozitivnih limfnih vorova u konkomitantnoj grupi) (8,10,65). Statisti ki zna ajna razlika meu grupama je takoer i u primjeni kemoterapije, budui da je ona eae primjenjivana u mlaoj, sekvencijalnoj grupi (63% bolesnica prema 25% u K; P < .0001). Unato  tim razlikama, multivarijantna analiza prilagoena dobi i primjeni kemoterapije, takoer nije pokazala zna ajnu razliku meu grupama za lokalni recidiv, pre~ivljenje bez znakova bolesti i ope pre~ivljenje. U ovom istra~ivanju su analizirane i komplikacije radioterapije u smislu edema dojke, edema ruke, pneumonitisa i frakture rebra, no bez zna ajnije razlike meu grupama. Takoer nije bila naena niti razlika u estetskom izgledu. Nuspojave kombinacije radioterapije i tamoksifena Prema nekim istra~ivanjima istovremena primjena tamoksifena sa zra enjem mo~e uzrokovati poveanu u estalost fibroze dojke i plua u usporedbi sa samo radioterapijom (37,39,66,67). Pretpostavlja se da je uzrok tomu indukcija sekrecije TGF-( uslijed djelovanja tamoksifena, ali nije jasno da li je va~niji u inak oateenja za vrijeme zra enja ili postiradijacijsko djelovanje na samo oateenje. Neka druga istra~ivanja ne nalaze potvrdu statisti ke zna ajnosti razlika takvih nuspojava (24,58,68). Prema istra~ivanju Azrie i sur. (38), prema razini apoptoze inducirane zra enjem u autolognih CD8 T-limfocita iz periferne krvi in vitro mo~e se predvidjeti koje e bolesnice biti u riziku razvitka subkutane fibroze gradusa 2 i 3 kod konkomitantne primjene radioterapije i tamoksifena. Ponekad se u prethodno zra enom podru ju a nakon aplikacije tamoksifena (ili eae nekih citostatika kao doksorubicina ili taksana) mo~e pojaviti tzv.  odzivna radijacijska upalna reakcija (prema engl.  radiation recall ). Naj eaa mjesta na kojem se to dogaa su ko~a, plua, ali mo~e biti i jednjak, tanko crijevo, miai, sredianji ~iv ani sustav i drugdje. Objaanjenja za taj fenomen su: 1) smanjivanje proliferativnog kapaciteta mati nih stanica zra enjem koje onda bivaju dalje oateene primjenom lijeka, 2) poveana senzitivnost na kemoterapiju stanica nastalih iz prethodno zra enih mati nih stanica , 3) poveana permeabilnost krvnih ~ila uslijed oateenja zra enjem koja dovodi do promjene farmakokinetike lijeka u zra enom podru ju (69). Zaklju ak Iako postoje teoretski i pretklini ki podaci koji ukazuju na mogunost meudjelovanja tamoksifena i radioterapije pri istovremenoj primjeni u smislu smanjenog djelovanja radioterapije i poveanja postiradijacijske fibroze, randomizirana klini ka istra~ivanja nisu potvrdila te pretpostavke. Osnovne zamjerke do sada provedenim klini kim istra~ivanjima su retrospektivna analiza i mali broj bolesnika zbog ega nemaju dovoljnu snagu za statisti ku potvrdu manjih razlika izmeu grupa. Za razrijeaavanje ove dvojbe biti e potrebna prospektivna, randomizirana usporedba sekvencijalne i konkomitantne primjene tamoksifena i radioterapije na veem broju bolesnika. Literatura 1. National Cancer Institute. Breast cancer. CancerNet, PDQ - treatment - health professionals, date last modified 14/02/2006. Dostupno: http://www.nci.nih.gov/cancer info/pdq/treatment /breast/health professional/. Datum pristupa 18.4.2006. 2. National Comprehensive Cancer Network (NCCN): Clinical Practice Guidelines in Oncology  v.2.2006. Breast Cancer. Dostupno:  HYPERLINK "http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/PDF/breast.pdf" http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/PDF/breast.pdf. Datum pristupa: 18.4.2006. 3. Goldhirsch A, Glick JH, Gelber RD, i sur; Panel members. Meeting highlights: international expert consensus on the primary therapy of early breast cancer 2005. Ann Oncol. 2005;16:1569-83. 4. Chang JC, Hilsenbeck SG. Prognostic and predictive markers. U: Harris JR, Lippman ME, Morrow M, Osborne CK, ur. Diseases of the breast. 3 izd. Philadelphia (PA, USA): Lipponcott Williams and Wilkins; 2004. str. 675-96. 5. Colozza M, de Azambuja E, Cardoso F, i sur. Breast cancer: achievements in adjuvant systemic therapies in the pre-genomic era. Oncologist. 2006;11:111-25. 6. Pico C, Martin M, Jara C, i sur; GEICAM Group. Epirubicin-cyclophosphamide adjuvant chemotherapy plus tamoxifen administered concurrently versus sequentially: randomized phase III trial in postmenopausal node-positive breast cancer patients. A GEICAM 9401 study. Ann Oncol. 2004;15:79 87. 7. Colleoni M, Gelber S, Goldhirsch A, i sur; International Breast Cancer Study Group. Tamoxifen after adjuvant chemotherapy for premenopausal women with lymph node-positive breast cancer: International Breast Cancer Study Group Trial 13-93. J Clin Oncol. 2006;24:1332-41. 8. Whelan T, Levine M. Radiation therapy and tamoxifen: concurrent or sequential? That is the question. J Clin Oncol. 2005;23:1-4. 9. Schmidberger H, Hermann RM, Hess CF, Emons G. Combination of anti-estrogenic therapy with radiation in breast cancer: simultaneous or sequential treatment? Onkologie. 2005;28:275-80. 10. Azria D, Pelegrin A, Dubois JB, i sur. Radiation therapy and tamoxifen: concurrent or sequential? It's no longer the question! J Clin Oncol. 2005;23:4239-41; author reply 4241-2. 11. Azria D, Lemanski C, Zouhair A, i sur. [Adjuvant treatment of breast cancer by concomitant hormonotherapy and radiotherapy: state of the art]. Cancer Radiother. 2004;8:188-96. 12. McBride WH, Withers HR. Biologic basis of radiation therapy. U: Perez CA, Brady LW, Halperin EC, Schmidt-Ullrich RP, ur. Principles and practice of radiation oncology, 4 izd. Philadelphia (PA, USA): Lippincott Williams and Wilkins; 2004, str. 96-136. 13. Bristow RG, Hill RP. Molecular and cellular basis of radiotherapy. U: Tannock JF, Hill RP, Bristow RG, ur. The basic science of oncology, 4. izd. New York (NY, USA): McGraw-Hill; 2005, str. 261-288. 14. Hill RP, Bristow RG. The scientific basis of radiotherapy. U: Tannock JF, Hill RP, Bristow RG, ur. The basic science of oncology, 4. izd. New York (NY, USA): McGraw-Hill; 2005, str. 289-321. 15. Kinsella TJ, Sohn J, Wessels B. Principles of radiation oncology. U: Chang AE, Ganz PA, Hayes DF, i sur, ur. Oncology: an evidence-based approach. New York (NY, USA): Springer; 2006, str. 41-57. 16. Clarke M, Collins R, Darby S, i sur; Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group (EBCTCG). Effects of radiotherapy and of differences in the extent of surgery for early breast cancer on local recurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trials. Lancet. 2005;366:2087-106. 17. Rutqvist LE, Rose C, Cavallin-Stahl E. A systematic overview of radiation therapy effects in breast cancer. Acta Oncol. 2003;42:532-45. 18. Bellon JR, Harris JR. What extent of radiation therapy is standard? Breast. 2005;14:532-40. 19. Juretic A, Zivkovic M, Samija M, i sur. Radiotherapy of stage IEA primary breast lymphoma: case report. Croat Med J. 2002;43:569-72. 20. Wong JS, Harris JR. Postmactectomy radiation therapy. U: Harris JR, Lippman ME, Morrow M, Osborne CK, ur. Diseases of the breast. 3 izd. Philadelphia (PA, USA): Lipponcott Williams and Wilkins; 2004. str. 785-99. 21. Pirce LJ. Lichter AS. Techniques in radiation therapy after lympectomy. U: Harris JR, Lippman ME, Morrow M, Osborne CK, ur. Diseases of the breast. 3 izd. Philadelphia (PA, USA): Lipponcott Williams and Wilkins; 2004. str. 849-59. 22. Bellon JR, Harris JR. Chemotherapy and radiation therapy for breast cancer: what is the optimal sequence? J Clin Oncol. 2005;23:5-7. 23. Taylor ME, Perez CA, Halverson KJ, i sur. Factors influencing cosmetic results after conservation therapy for breast cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1995;31:753-64. 24. Wazer DE, DiPetrillo T, Schmidt-Ullrich R, i sur. Factors influencing cosmetic outcome and complication risk after conservative surgery and radiotherapy for early-stage breast carcinoma. J Clin Oncol. 1992;10:356-63. 25. Winer EP. Optimizing endocrine therapy for breast cancer. J Clin Oncol. 2005;23:1609-10. 26. Tobias JS. Endocrine approaches for the treatment of early and advanced breast cancer in postmenopausal women. Int J Biochem Cell Biol. 2004;36:2112-9. 27. Dowsett M, Folkerd E, Doody D, Haynes B. The biology of steroid hormones and endocrine treatment of breast cancer. Breast. 2005;14:452-7. 28. Juretic A, Saric N, Bisof V, Basic-Koretic M. Fulvestrant: novi lijek u hormonskoj terapiji raka dojke. Lijec Vjesn. 2006;128:31-36. 29. Winer EP, Hudis C, Burstein HJ, i sur. American Society of Clinical Oncology technology assessment on the use of aromatase inhibitors as adjuvant therapy for postmenopausal women with hormone receptor-positive breast cancer: status report 2004. J Clin Oncol. 2005;23:619-29. 30. Osborne CK. Tamoxifen in the treatment of breast cancer. N Engl J Med. 1998;339:1609-18. 31. Early Breast Cancer Trialist Group. Tamoxifen for early breast cancer: an overview of the randomised trials. Lancet. 1998;351:1451-67. 32. Fisher B, Bryant J, Dignam J, i sur.. Tamoxifen, radiation therapy, or both for prevention of ipsilateral breast tumor recurrence after lumpectomy in women with invasive breast cancers of one centimeter or less. J Clin Oncol. 2002;20:4141-49. 33. Platet N, Cathiard AM, Gleizes M, Garcia M. Estrogens and their receptors in breast cancer progression: a dual role in cancer proliferation and invasion. Crit Rev Oncol Hematol. 2004;51:55-67. 34. Howell SJ, Johnston SR, Howell A. The use of selective estrogen receptor modulators and selective estrogen receptor down-regulators in breast cancer. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2004;18:47-66. 35. Colletta AA, Wakefield LM, Howell FV, i sur. Anti-oestrogens induce the secretion of active transforming growth factor beta from human fetal fibroblasts. Br J Cancer. 1990;62:405-9. 36. Kalluri R, Zeisberg M. Fibroblasts in cancer. Nat Rev Cancer. 2006;6:392-401. 37. Bentzen SM, Skoczylas JZ, Overgaard M, Overgaard J. Radiotherapy-related lung fibrosis enhanced by tamoxifen. J Natl Cancer Inst. 1996;88:918-22. 38. Azria D, Gourgou S, Sozzi WJ, i sur. Concomitant use of tamoxifen with radiotherapy enhances subcutaneous breast fibrosis in hypersensitive patients. Br J Cancer. 2004;91:1251-60. 39. Dorr W, Bertmann S, Herrmann T. Radiation induced lung reactions in breast cancer therapy. Modulating factors and consequential effects. Strahlenther Onkol. 2005;181:567-73. 40. Hansmann A, Adolph C, Vogel T, i sur. High-dose tamoxifen and sulindac as first-line treatment for desmoid tumors. Cancer. 2004;100:612-20. 41. Mendenhall WM, Zlotecki RA, Morris CG, i sur. Aggressive fibromatosis. Am J Clin Oncol. 2005;28:211-5. 42. Sturt NJ, Phillips RK, Clark SK. High-dose tamoxifen and sulindac as first-line treatment for desmoid tumors. Cancer. 2004;101:652; author reply 653. 43. Kuhn MA, Wang X, Payne WG, i sur. Tamoxifen decreases fibroblast function and downregulates TGF2 in Dupuytren's affected palmar fascia. J Surg Res. 2002;103:146-52. 44. Osborne C, Boldt D, Clark G i sur. Effects of tamoxifen on human breast cancer cell cycle kinetics: Accumulation of cells in early G1 phase. Cancer Res. 1983;43:3583-85. 45. Schmidberger H, Hermann RM, Hess CF, Emons G. Interactions between radiation and endocrine therapy in breast cancer. Endocr Relat Cancer. 2003;10:375-88. 46. Pawlik TM, Keyomarsi K. Role of cell cycle in mediating sensitivity to radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2004;59:928-42. 47. Hug V, Hortobagyi GN, Drewinko B, i sur. Tamoxifen-citrate counteracts the antitumor effects of cytotoxic drugs in vitro. J Clin Oncol. 1985;3:1672-7. 48. Albain KS, Green SJ, Ravdin PM, i sur. Adjuvant chemohormonal therapy for primary breast cancer should be given sequential instaed of concurrent: Initial results from Intergroup trial 0100 (SWOG-88-14). J Clin Oncol. 2002;21:37a(suppl). 49. Jakesz R, Hausmaninger H, Haider K, i sur. Randomized trial of low-dose chemotherapy added to tamoxifen in patients with receptor-positive and lymph node-positive breast cancer. J Clin Oncol. 1999;17:1701-9. 50. Fisher B, Dignam J, Wolmark N, i sur. Tamoxifen and chemotherapy for lymph node-negative, estrogen receptor-positive breast cancer. J Natl Cancer Inst. 1997;89:1673-82. 51. Wazer DE, Tercilla OF, Lin PS, i sur. Modulation in the radiosensitivity of MCF-7 human breast carcinoma cells by 17-beta-estradiol and tamoxifen. Br J Radiol. 1989;62:1079-83. 52. Villalobos M, Becerra D, Nunez MI, i sur. Radiosensitivity of human breast cancer cell lines of different hormonal responsiveness. Modulatory effects of oestradiol. Int J Radiat Biol. 1996;70:161-9. 53. Paulsen G, Strickert T, Marthinsen A, i sur. Changes in radiation sensitivity and steroid receptor content induced by hormonal agents and ionizing radiation in breast cance cells in vitro. Acta Oncol. 1996;35:1011-19. 54. Kantorowitz DA, Thompson HJ, Furmanski P. Effect of conjoint administration of tamoxifen and high-dose radiation on tha development of mammary carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1993;26:89-94. 55. Inano H, Onoda M, Suzuki K, i sur. Prevention of radiation induced mammary tumours in rats by combined use of WR-2721 and tamoxifen. Int J Radiat Biol.2000;76:1113-20. 56. Dalberg K, Johansson H, Johansson U, i sur. A randomized trial of long term adjuvant tamoxifen plus postoperative radiation therapy versus radiation therapy alone for patients with early stage breast carcinoma treatde with breast-conserving surgery. Cancer. 1998;82:2204-11. 57. Fisher B, Dignam J, Bryant J, i sur. Five versus more than fivers of tamoxifen therapy in breast cancer patients with negative lymph nodes and estrogen receptor-positive tumors. J Natl Cancer Inst. 1996;88:1529-42. 58. Fowble B, Fein DA, Hanlon AL, i sur. The impact of tamoxifen on breast cancer recurrence, cosmesis, complications, and survival in estrogen receptor-positive early-stage breast cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1996;35:669-77. 59. Fisher B, Jeong J-H, Dignan J, i sur. Findings from recent national surgical adjuvant breast and bowel project adjuvant studies in stage I breast cancer. J Natl Cancer Inst Monogr. 2001;30:62-6. 60. Wazer DE, Morr J, Erban JK, i sur. The effects of postradiation treatment with tamoxifen on local control and cosmetic outcome in conservatively treated breast. Cancer. 197;80:732-40. 61. Fisher B, Dignam J, Wolmark N, i sur. Tamoxifen in treatment of intraductal breast cancer: national surgical adjuvant breast and bowel project B-24 randomised controlled trial. Lancet. 1999;353:1993-2000. 62.  HYPERLINK "http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&itool=pubmed_Abstract&term=%22Ahn+PH%22%5BAuthor%5D" \o "Click to search for citations by this author." Ahn PH,  HYPERLINK "http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&itool=pubmed_Abstract&term=%22Vu+HT%22%5BAuthor%5D" \o "Click to search for citations by this author." Vu HT,  HYPERLINK "http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&itool=pubmed_Abstract&term=%22Lannin+D%22%5BAuthor%5D" \o "Click to search for citations by this author." Lannin D, i sur. Sequence of radiotherapy with tamoxifen in conservatively managed breast cancer does not affect local relapse rates. J Clin Oncol. 2005;23:17-23. 63. Pierce LJ, Hutchins LF, Green SR, Lew i sur. Sequencing of tamoxifen and radiotherapy after breast-conserving surgery in early-stage breast cancer. J Clin Oncol. 2005;23:24-9. 64. Harris EE, Christensen VJ, Hwang WT, i sur. Impact of concurrent versus sequential tamoxifen with radiation therapy in early-stage breast cancer patients undergoing breast conservation treatment. J Clin Oncol. 2005;23:11-6. 65. Bentzen SM, Yarnold JR. Sequential or concurrent tamoxifen and radiotherapy: to see or not to see - that is the question! J Clin Oncol. 2005;23:6266-7; author reply 6267. 66. Koc M, Polat P, Suma S. Effects of tamoxifen on pulmonary fibrosis after cobalt-60 tadiotherapy in breast cancer patients. Radiother Oncol. 2002; 64:171-5. 67. Huang E, Wang C, Chen H, i sur. Multivariate analysis of pulmonary fibrosis after electron beam irradiation for postmastectomy chest wall and regional lymphatics: Evidence for non-dosimetric factors. Radiother Oncol. 2000;57:91-96. 68. Wennberg B, Gagliardi G, Sundborn L, i sur. Early response of lung in breast cancer irradiation: Radiologic density chenges measured by CT and symptomatic radiation pneumonitis. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2002;52:1196-1206. 69. Azria D, Magne N, Zouhair A, i sur. Radiation recall: a well recognized but neglected phenomenon. Cancer Treat Rev. 2005;31:555-70. Slika 1. Prikaz polja zra enja dojke na simulatoru nakon poatedne operacije raka dojke. Slika 2. Shematski prikaz estrogena, tamoksifena i fulvestranta (pravi antagonist ER).     PAGE  PAGE 3 "*,46lz$2  .   : < > B L N P ` b d       . ϶ϫ϶呠ϫh5h&CJaJh5h7u;B*CJaJphh5hSsCJaJh5h CJaJh5h]CJaJh5h7u;6CJ]aJh5h CJaJh5hVCJaJh5h7u;CJaJh5h7u;B*CJaJphf480 >@p#$p#$p#Bp#Znip#Bdp#sip#Bgd`Qdhekd$$Ifl#H$ t0644 la dh$Ifgd<dhgd  dh`gd)V dh`gdV . B        :>RfpJd2:\d>@::<꾳Ꚍzzqzh5hVaJh5haJh5h7u;aJh5h 5CJ\aJh5h7u;5CJ\aJh5hy/,CJaJh5hVCJaJh5h<CJaJh5hCJaJh5hD(CJaJh5h1CJaJh5h7u;CJaJh5h CJaJ,@:/3??\@^@FDF\L^LrLtLQQSSp#μp#Jbp#Jbp#1>Xp#p#c>p#Bp#sp#Bp#Mp# p#jp#Bp#sp#Bp#μp#sp#sp#s dd[$\$gd`Q dh`gd dh`gdoe!gd`Qdhgd dhgdD( dh`gd dh dh`gdV<.T^x!z!""""0#D#f#h#####`$b$0&&F((d++,&-0-j---//L1N1X1l1r1142N2n33333@4J48888888899999999 ::h5hD(CJaJh5hVCJaJh5h CJaJh5hSsCJaJh5hCJaJh5h7u;CJaJK:::::;l<n<p<r<<<? @\@AAAABBBDBFB,D.D6DDDFDFEVEEEEF6FHF~FFGGGH:H>H*I߸ߪꟑ{pppph5hCJaJh5hD(CJaJh5hCJaJh5hT6CJ]aJh5hTCJaJ jbh5hSsCJaJh5hoe!CJaJh5h7u;5CJ\aJh5h45CJ\aJh5hSsCJaJh5h7u;CJaJh5h CJaJ,*I,IFIPIIINLVLXLZL\L^LrLtL4M6MQQR*RRRSTTT2U꥞ԄqbSjh5h`QCJUaJh5h`QB*CJaJph# $h5h`Q0J>*B*CJaJphh5h`QCJ]aJh5h`Q5CJ\aJ h5h h5h7u;h5h7u;5CJ\aJh5h7u;B*CJaJphh5hoe!CJaJh5h`QCJaJh5hSsCJaJh5h7u;CJaJh5hCJaJ2U4U6UUU*B*CJaJphjh5h`QCJUaJ#j7h5h`QCJUaJ,SUUnWpW,Y.YlZnZ\\^^__XaZabb2d4d2f4fggRiTijj>mp#sp#sp#sp#sp#sp#sp#sp#sp#sp#sp#sp#sp#sp#sp#sp#sp#sp#sp#sp#sp#sp#sp#sp#sp#sp#sp#sp#sp#sgd`Q>m@mXnZnoo.p0pqqsstt.v0vwwxxyyz{||B~D~~p#sp#sp#sp#sp#sp#sp#sp#sp#sp#sp#sp#sp#sp#sp#sp#sp#sp#sp#sp#sp#sp#sp#sp#sp#sp#sp#sp#sp#sgd`Q24NP~VXxzPR܏ޏ:<zp#sp#sp#sp#sp#sp#sp#sp#sp#sp#sp#sp#sp#sp#sp#sp#sp#sp#sp#sp#sp#sp#sp#sp#sp#sp#sp#sp#sp#sgd`QĈΈЌڌƎЎNRxFPfr֫ثFHTVZ\ȮʮԮ֮ڮܮNP`bfpV`JL`j.޼궣궣궣ōōjh*RUh5hwCJaJh5hP'CJaJ$h5h`Q0J>*B*CJaJphjh5h`QCJUaJh5hF(CJaJh5h`QCJH*aJh5h`Q5CJ\aJh5h`QCJaJh5hblCJaJ4z|”ĔPRn^`FH (p#sp#sp#sp#sp#sp#sp#sp#sp#sp#sp#sp#sp#sp#sp#sp#sp#sp#sp#sp#sp#sp#sp#sp#sp#sp#sp#sp#sp#sgd`Q(*̫Ϋδд.0prJL.0p#sp#sp#sp#sp#sp#sp#sp#sp#sp#sp#sp#sp#sp#sp#sp#sp#sp#sp#sp#sp#sp#sp#sgdP'gd`Q½ƽȽԽֽؽڽܽh5hwCJaJh)V0JmHnHuh5 h50Jjh50JUjh*RUh*R½Ľƽܽ޽p#gdP'h]h&`#$ ,1h. A!"#$% z$$If!vh5H$#vH$:V l t065H$u$$If!vh5H$#vH$:V l t065H$B$$If!vh5H$#vH$:Vl t65H$qDyK ?http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/PDF/breast.pdfyK ~http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/PDF/breast.pdf@@@ NormalCJ_HaJmH sH tHH@H Heading 1$dh@&5CJ\aJN@"N Heading 2dd@&[$\$5CJ$\aJ$DA@D Default Paragraph FontVi@V  Table Normal :V 44 la (k(No List RC@R Body Text Indentdh`CJaJ2B@2 Body TextCJ4U@4 Hyperlink >*phe@" HTML Preformatted7 2( Px 4 #\'*.25@9CJOJQJ^JaJ*W@1* Strong5\.X@A. Emphasis6]`^@R` Normal (Web)dd[$\$B*CJOJQJ^JaJphMMMtOat $summary-summarysection-title-level315CJ\aJph4 @r4 Footer  p#.)@. Page Numberj@j y/, Table Grid7:V0AByzH%+00001778883:n>@@@@B:FHHHHHH3K4KaKbK6XY]]]]+a bRbbe jj0nojs)w*wwwwwwoz0|}͎Ύ əʙhi -.?@ÞĞ~67{|CDqr_`çħ9:ǪȪ%&«ëQR۬ܬQRݮޮկ֯kl&'yzʳ˳}~z{op34%&^_*+ Ծվuvab)*ST9:wx`aCDEFG0000000000000000p0000p0000p000p0p0p0p0p0 0p000000000p0 0 000808080@0@0@0@00p0 0 00H0H0H000H0p0X0p0X0p00p0p0`0`0p0p00p0h0p0p0 0 000p0x0x0x0x0p0000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000p0000@0@0@0@0@0@0@0@0@0@000  $$$'Ckžv. <:*I2UĈkoprtuvw$;x@S>mz(lnqsmlu|6<?XXXX  '!!R16R1777.v4 v!v,"v\#v$$vd%v&vP'v,Q(vlQ)vQ*vQ+v],v]-v^.vD^/v^0v^1v_2vD_3v_4v_5v`6vD`7v`8v`9va:vDa;vUvlV?vV@vVAv,WBvlWCvWDvWEv,XFvlXGvXHvXIv,YJvlYKvYLvYgg v vxxĈ҈߈߈..06eeWWFTT!!wҧҧڧcuu      !"#$%&')(*+,-mmvv"x"xΈ݈(1158ggYYNWW$$٧ݧݧoxx  !"#$%&')(*+,-:!*urn:schemas-microsoft-com:office:smarttagsStreet;"*urn:schemas-microsoft-com:office:smarttagsaddress9-*urn:schemas-microsoft-com:office:smarttagsplace8.*urn:schemas-microsoft-com:office:smarttagsCityB,*urn:schemas-microsoft-com:office:smarttagscountry-region=(*urn:schemas-microsoft-com:office:smarttags PlaceType='*urn:schemas-microsoft-com:office:smarttags PlaceName9*urn:schemas-microsoft-com:office:smarttagsState .-,-.-('.-,-"!.-,..-.-,.--,.--,-,.-,-..-,Y8Y8f8g8m8q8$;7;;;;;,<,<I<I<HH__ddgngn8s8:;HH6__0nZoY8Y8f8g8m8q8$;7;;;;;,<,<I<I<HH__ddgngnAntonio#-`^`OJPJQJ^Jo(- ^`OJQJo(o pp^p`OJQJo( @ @ ^@ `OJQJo( ^`OJQJo(o ^`OJQJo( ^`OJQJo( ^`OJQJo(o PP^P`OJQJo(#-^p8        ?>J *R 4IblSs!oe!P'D( ,y/,a57u;GD&GK/G`Q]#Rd S)V!Z `$!f l $m6uw5x]<4F((u&gH V1$R[FT;)V>OG(ss(G17788I<HHHbgn*wwwGgt])0B!0@gngngngn$ #,234789FLQ]^bcf@@ @@.@6@8@:@H@N@`@l@n@p@v@x@z@@@@@@@@UnknownGz Times New Roman5Symbol3& z Arial?5 z Courier New;Wingdings"1 j")f}iuiu!4d552QHP?7u;c Dileme u redoslijedu tamoksifena i adjuvantne radioterapije raka dojke  istovremeno ili odvojeno Antonio JureticAntonio Oh+'0 0<HX ht    dDileme u redoslijedu tamoksifena i adjuvantne radioterapije raka dojke istovremeno ili odvojenoDilAntonio JureticntontoNormal Antonio16oMicrosoft Word 10.0@.Yv@bYc@ :No@^o՜.+,D՜.+,l hp  L!Klinika za onkologiju KBC Zagrebrui5A dDileme u redoslijedu tamoksifena i adjuvantne radioterapije raka dojke istovremeno ili odvojeno Titlel 8@ _PID_HLINKSA$ t yhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&itool=pubmed_Abstract&term=%22Lannin+D%22%5BAuthor%5DC+vhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&itool=pubmed_Abstract&term=%22Vu+HT%22%5BAuthor%5D'Kwhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&itool=pubmed_Abstract&term=%22Ahn+PH%22%5BAuthor%5DzI?http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/PDF/breast.pdf  !"#$%&'()*+,-./0123456789:;<=>?@ABCDEFGHIJKLMNOPQRSTUVWXYZ[\]^_`abcdefghijklmnopqrstuvwxyz{|}~      !"#$%&+Root Entry Fro-Data 1Table<WordDocument.SummaryInformation(DocumentSummaryInformation8CompObjj  FMicrosoft Word Document MSWordDocWord.Document.89q