ࡱ> E@ bjbj "D@@@@@@@L L L L ` y9!!!!!!!!8888888$e:R<8]@!!!!!8@@!!39 3 3 3! @!@!8 3!8 3 33L6@@6! ! mL ,nd66I90y9l6,u=1xu=6T8@@@@u=@6!! 3!!!!!88L 3 L  Zdravko Heinrich GAMMA-KNIFE RADIOKIRURGIJA TUMORA HIPOFIZE Povijesni tijek radiokirurgije hipofize traje pedesetak godina. U po etku su pri radiokirurakom postupku rabljene nabijene estice (protoni), no takav je postupak bio mogu samo u malobrojnim znanstvenoistra~iva kim centrima u kojima su instalirani sinkrociklotroni, kao ato su Berkeley (California); Cambridge (Massachusetts); Moskva i Petrograd u Rusiji.1-6 U posljednjem desetljeu svjedoci smo porasta klini ke primjene Gamma-knife radiokirurgije hipofize, ato je postalo mogue zbog nekoliko razloga. Prvo, bio je potreban pouzdan radiokiruraki ureaj za svakidaanju neurokiruraku uporabu. Lars Leksell uveo jeprototip Gamma-knifea u klini ku primjenu godine 1968., a do kraja godine 2002. tim je ureajem lije eno 16 888 bolesnila s tumorima hipofize diljem svijeta. Drugi va~an uvjet za razvoj radiokirurgije bio je razvoj neuroradiologije i stereotakti ke lokalizacije lezije. Kompjutorizirana tomografija (CT) nije udovoljavala uvjetima precizne lokalizacije i tek je magnetna rezonancija (MR) u injena u stereotakti kim uvjetima po etkom devedesetih godina u inila proboj potreban za razvoj radiokirurgije hipofize. Trei uvjet potreban za razvoj radiokirurgije bio je razvoj kompjutorskih programa za planiranje lije enja.Takvi su programi su postali dostupni po etkom devedesetih godina. Do tada je lije enje uklju ivalo uporabu samo jednog izocentra.7 Radiokirurgija tumora hipofize danas uklju uje dvije grane neurokirurgije: neuroonkologiju i funkcijsku neurokirurgiju. Definicija cilja radiokirurgije openito, pa tako i Gamma-knife radiokirurgije tumora hipofize jest sterilizacija tumora (gubitak sposobnosti tumorskih stanica da stvaraju kolonije stanica keri). To zna i da godinama nakon radiokirurakog postupka tumor mo~e i dalje biti vidljiv, no izgubio je svoj potencijal za rast. U odreenog e se broja bolesnika tumor svakako smanjiti, pa ek i nestastati. Ovako definiran cilj dovoljan je kada je rije  o nesekrecijskim adenomima hipofize, no nije dovoljan i za hormonski aktivne tumore. Slijedom toga mo~emo rei da Gamma-knife radioklirurgija tumora hipofize ima nekoliko ciljeva: zaustaviti rast tumora, zaustaviti hipersekreciju hormona, ako ona postoji, sa uvati normalnu funkciju hipofize te sa uvati funkcijski bitne tvorbe u selarnom podru ju, na prvome mjestu vidni put. u inci radiokirurakog lije enja ne nastupaju odmah nakon zahvatua. Potrebne su godina do dvije dana da bismo neuroradioloaki dokumentirali zaustavljanje rasta, odnosno smanjenje tumora. Potrebne su ak tri do etri godine za nastajanje punoga funkcijskog u inka (sekrecijski adenomi) koji je mogue dokumentirati laboratorijskim pretragama razine hormona u krvi. Imajui na umu sve na ine lije enja tumora hipofize, mo~emo rei da oni uklju uju: mikrokirurako lije enje, medikamentno lije enje te zra enje. Pri tome se transsfenoidna mikrokiruraka operacija primjenjuje u 95% bolesnika, a transkranijska u oko 5% bolesnika s tumorima hiopofize. Oba postupka imaju veliku prednost u odnosu prema ostalima: nude trenuta no izlje enje (osim u odreenih bolesnika sa airenjem tumora u kavernozni sinus) i dekompresiju funkcijski neprocjenjivih tvorbi, kao ato je vidni put. Oba mikrokiruraka pristupa mogu, dakle, u bolesnika s ugro~enim vidom dovesti do trenuta nog poboljaanja i o uvanja vida, odnosno do trenuta ne normalizacije razine hormona u krvi bolesnika. Medikamentno lije enje uklju uje antisekrecijske lijekove koji mogu dovesti do normalizacije hipersekrecije i/ili do skvr avanja tumora, te supstitucijsku terapiju. Treba svakako imati na umu da dugotrajno medikamentno lije enje ne dovodi do izlje enja te da njegovi u inci prestaju nakon prekidanja uzimanja lijeka. Uporaba zra enja u lije enju tumora hipofize dobro je uhodani postupak. No razlike su izmeu frakcioniranoga zra enja i radiokirurgije velike i proizlaze iz definicije radiokirurgije. Ona govori da je rije  o primjeni jednokratne, visoke doze zra enja na male i kriti no smjeatene ciljeve kroz intaktnu lubanju. Zahvaljujui injenici da je doza zra enja u radiokirurgiji neusporedivo viaa, njezini u inci nastupaju br~e nego prigodom primjenie frakcioniranoga zra enja. U tom smislu radiokirurgija nudi izlje enje u odreene grupe bolesnika. Naj eae indikacije za Gamma-knife radiokirurgiju jesu djelomi na resekcija ili recidivirajui rast adenoma hipofize. Odabir odgovarajueg na ina lije enja u svakoga pojedinog bolesnika zahtjevan jepostupak i ovisi o nekoliko inbenika: vrsti tumora (sekrecijski aktivni ACTH, GH, PRL, TSH odnosno neaktivni tumori), veli ini tumora, na inu rasta (oatro ograni eni tumori, odnosno lokalno invazivni tumori), o odnosu prema okolnim strukturama (ato je najva~niji inbenik), te o vrsti prije primjenjivanog lije enja. Odabir na ina lije enja ovisi i o cilju koji ~elimo postii: izlje enje ili kontrolu bolesti. Ako je izlje enje bolesti, a ne njezina kontrola, predstavlja osnovni cilj, tada mo~emo postaviti openitu kaskadu lije enja koju je u svakoga pojedinog bolesnika prijekopotrebno pomno razmotriti i po potrebi izmijeniti. Unato  openito prihvaenom stavu da je mikrokiruraka operacija uvijek metoda prvog izbora, postoje izuzetci odreeni drugim iniocima, kao ato su bolesnikova ~ivotna dob bolesnika, udru~ene bolesti, nepodnoaenje medikamentne terapije, te, napokon odbijanje bolesnika da se podvrgne operaciji. Principi Gamma-knife radiokirurakog lije enja Gamma-knife ureaj sastoji se od 201 izvora gama-zraka (Co60) postavljenih na na in da se zrake iz svih izvora sijeku u jednoj to ki koju zovemo izocentar. Dimenzije izocentra odreene su veli inom kolimatora zra enja kojim se koristimo, te promjer izocentra mo~e biti 4, 8,14 i 18 milimetara. Prgodom planiranja lije enja uporabom veega broja izocentara razli itih dimenzija nastojimo potpuno precizno opisati geometriju tumora. Tom prigodom kao predlo~ak rabimo snimke magnetne rezonancije dobivene u stereotakti kim uvjetima, i to tako da je na bolesnikovu glavu u vraen stereotakti ki okvir koji poslije tijekom postupka koristi za precizno pozicioniranje bolesnikove glave u Gamma-knife ureaju. Planiranje lije enja tumora hipofize Gamma-knifeom vjerojatno je najte~i postupak iz podru ja Gamma-knife radiokirurgije. Nekoliko je razloga za to: veina je bolesnika prethodno operirana te ostatni dio tumora ima vrlo nepravilan oblik, a rubove tumora teako je definirati i razlikovati od o~iljnoga tkiva i iskusnom neuroradiologu. Doza potrebna za izlje enje hormonski aktivnog tumora vrlo je visoka. Vrlo esto je zbog blizine vidnog puta, hipofiznog draka, te zdravog dijela hipofize nije mogue primijeniti, jer osnovni kriterij koji je nu~no slijediti jest da ne atetitmo bolesniku. Drugim rije ima, u odreenih bolesnika, u odreenim situacijama, moramo biti zadovoljni samo kontrolom tumorskog rasta, za ato je potrebna znatno manja doza zra enja.8 Antiproliferacijski u inak Gamma-knife radiokirurgije Antiproliferacijski u inak (kontrolu rasta) mogue je postii u gotovo svih lije enih bolesnika, ato je iskustvo velike veine Gamma-knife centara u svijetu. Podaci o smanjenju tumora su razli iti, a govore o smanjenju tumora u ak 70% lije enih bolesnika.9-11 Funkcijski u inak Gamma-knife radiokirurgije u hormonski aktivnih adenoma Dok je antiproliferacijski u inak mogue postii u gotovo svih bolesnika, stupanj hormonske normalizacije znatno je ni~i, a izravno ovisi o dozi zra enja koja je primijenjena. Rezultati su razli iti ovisno o hormonskome tipu tumora. Akromegalija Stupanj normalizacije hormonskoga statusa u mikrokiruraki operiranih bolesnika i bolesnika lije enih Gamma-knife radiokirurgijom je sli an, te, ovisno o objavljenim podacima, iznosi od 31 do 80% u mikrokirurakim serijama, odnosno 42-82% u radiokirurakim serijama.9-19 U bolesnika s akromegalijom mikrokiruraka operacija svakako ima prednost jer nudi neposredan poslijeoperacijski u inak. Funkcijski u inak Gamma-knife radiokirurgije ima razdoblje latencije tijekom kojeg bolesnik mora uzimati medikamentnu terapiju. Budui da neki lijekovi (octreotide) imaju radioprotektivni u inak, njihova primjena mora biti prekinuta prije radiokirurakog postupka.18,20-21 Cushingova bolest Rezultati Gamma-knife radiokirurakog lije enja u bolesnika s Cushingovom boleau pribli~avaju se rezultatima mikrokirurakih serija; oni su sli ni, s iznimkom razdoblja latencije nakon radiokirurakog postupka. ini se da su rezultati najbolji u usporedbi s ostalim hormonski aktivnim adenomima hipofize, te, ovisno o promatranoj seriji, iznose 63-85%.18, 22-24 Prolaktinomi S obzirom na relativnu uspjeanost medikamentnog lije enja, mikrokiruraka operacija ovih bolesnika bila je indicirana samo u odreenim uvjetima. To su bolesnici s adenomima otpornima na medikamentno lije enje ili bolesnici koji ne podnose takvo lije enje. U novije se vrijeme zahvaljujui sve veem broju iskusnih pituitarnih zH N b z *.~))h2z2222282888992>6>n>>??@@@@DDFENEdFzFNH`HHHDKXKNVBWXWWWXXYY]]^^*`.`4```h2NCJOJQJaJUh2N6CJOJQJaJ h2N6]h2N6CJOJQJ]aJh2NCJH*OJQJaJh2Nh2NCJOJQJaJF$z|~t P.b"V%*-f2h222F86>8>>>@@!Y!Y!Y!Y!Y! !id!!O !4 !oJ!!0!id!*!!*!Y!Y!Y!!0!!0!Y!Y!Y!id!Ydd`$da$@FAHACC6C8C`HbHHHXKZKtKvKYYDZFZ^^^ ^4^6^_.`0`2`!Y!Y!O !Y!Y!Y!*!Y!Y!Y!!Y!Y!Y!{5!Y!Y!Y! !Y!Y!Y!Y!Y!O !Y!Y!Yd`dkirurga, koji posti~u vrlo dobre rezultate, preferira operacija kao primarno lije enje prolaktinoma. I u ovih bolesnika mikrokiruraki postupak ima prednost pred Gamma-knife radiokirurakim postupkom zbog razdoblja latencije nakon Gamma-knife postupka. Uspjeanost je radiokirurakog lije enja 25-29% (normalizacija hormonskog statusa).18,20 Budui da dopaminergi ki lijekovi imaju radioprotektivni u inak, prestanak uzimanja lijekova prije radiokirurakog postupka poveava uspjeanost postupka.18,20-21 Otpornost (tolerancija) hipofize na zra enje Normalno se hipofizno tkivo se ini relativno otpornim na zra enje. Rizik od postradiokirurakog hipopituitarizma viai je u bolesnika koji su prije operirani. Razlog je ote~ana definicija ostatnog dijela tumora, odnosno zdravog dijela hipofize. Ipak, najva~niji inilac rizika od postradiokirurakog hipopituitarizma jest doza zra enja primijenjena na zdravom hipofiznom tkivu. Postradiokiruraki hipopituitarizam pojavljuje se u razdoblju od 4 do 5 godina nakon Gamma-knife radiokirurgije.25 Zaklju ak Ni jedan poznati i uvrije~eni na in lije enja ne nudi izlje enje svih bolesnika s adenomima hipofize. Zbog toga je lije enje slo~eno i zahtijeva kombinaciju metoda da bismo postigli najbolji rezultat. Mogui izbor na ina lije enja pokazuje tablica 1.8 Lije enje Akromegalija Cushingova bolest Prolactinoma Nesekretorni adenomi prvi izbor mikrokirurgija mikrokirurgija agonisti dopamina ili mikrokirurgija mikrokirurgija drugi izbor Gamma-knife radiokirurgija Gamma-knife radiokirurgijamikrokirurgija ili agonisti dopamina Gamma-knife radiokirurgija trei izbor analozi somatostatina ketoconazole, metopirone Gamma-knife radiokirurgija ponovljena mikrokirurgija etvrti izbor agonisti dopamina, antagonisti receptora hormona rasta adrenalekto-mija Tablica 1. Naj eai izbori metoda lije enja adenoma hipofize Transsfenoidne operacije adenoma hipofize imaju najdulju tradiciju, no tridesetak posto bolesnika treba komplementarno lije enje nakon operacije.26-27 Takvo je lije enje tradicionalno bilo frakcionirano zra enje sa svrhom zaustavljanja rasta tumora i normalizacije hormonskoga statusa. Nedostatak takvog na ina lije enja jest razdoblje latencije od oko deset godina, te relativno este nepo~eljne pojave: hipopituitarizam, oateenje vida, mo~dana vaskulopatija, radijacijska nekroza, te pojava sekundarnih radijacijski izazvanih tumora. Veina navedenih rizika znatno je smanjena nakon primjene modernih tehnika zra enja, no dugo razdoblje latencije, unato  tomu, ostalo je najvei nedostatak metode.28 Medikamentno lije enje odreeni bolesnici ne podnose, a, osim toga, dugotrajna ili ak do~ivotna primjena takvih lijekova vrlo je skupa i ne donosi izlje enje, nego samo kontrolu bolesti. Uzevai sve navedeno u obzir, danaanja pozicija Gamma-knife radiokirurgije jest da je ona adjuvanto lije enje ostatnih dijelova tumora hipofize nakon mikrokirurake operacije, odnosno da je adjuvantno lije enje u recidivnih tumora nakon operacije. Razdoblje latencije nakon Gamma-knife radiokirurgije znatno je krae nego nakon frakcionirane radioterapije. Tijekom tog razdoblja medikamentno lije enje osigurava normalizaciju hormonskoga statusa u hormonski aktivnih tumora. Gamma-knife radiokirurgija u strogo odabranih bolesnika mo~e i smije biti metoda prvog izbora. To su bolesnici koji imaju kontraindikaciju za mikrokiruraku operaciju, bolesnici u kojih u inak lije enje ne mora nastupiti odmah, te bolesnici koji odbiju druge na ine lije enja. Literatura Kjellberg RN, ShintaniA, Franzt AG, et al. Proton beam therapy in acromegaly. N Engl J Med. 1968;278:689-695. Lawrence JH.Proton irradiation of the pituitary. Cancer.1957;10:795-798. Levy RP, Fabrikant JI, Frankel KA. Heavy charged particle radiosurgery of the pituitary gland: clinical result of 840 patients. Sterotact Funct Neurosurg. 1991;57:22-35. Levy RP, Fabrikant JI, Frankel KA. Particle beam irradiation of the pituitary gland. In: Alexander E III, Loeffler JS, Lunsford LD, eds. Stereotactic Radiosurgery. New York: McGraw-Hill; 1993:157-165. Linfoot JA, Lawrence JH, Born JL, et al. The alpha particle or proton beam ina radiosurgery of the pituitary gland for Cushing's disease. N England J Med. 1963;269:597-601. Tobias CA, Lawrence JH, Born JL, et al. Pituitary irradiation with high-energy proton beams: a preliminary report. Cancer Res. 1958;18:121-134. Lindquist C. Gamma knife radiosurgery: evolution and loneg-term results. IN: Kondziolka D, ed. Radiosurgery 1999. Vol. 3. Basel: Karger; 2000:1-12. Landolt AM, et al. Stereotactic radiosurgery for pituitary adenoma. In: Pollock BE (ed.) Contemporary stereotactic radiosurgery  Technique and evaluation. Futura Publishing Comp.,Armonk, New York, 2002. Landolt AM, Haller D, Lomax A, et al. Stereotactic rtadiosurgery for recurrent surgically treated acromegaly.comparison with fractionated radiotherapy. J Neurosurg. 1998;88:1002-1008. Morange-Ramos I, Regis J, Dufour H, et al. Gamma-knife surgery for secreting adenomas. Acta Neurochir (Wien). 1998;140:437-443. Witt TC, Kondziolka D, Flickinger JC, et al. Stereotactic radiosurgery for pituitary tumors. In: Kondziolka D, ed. Radiosurgery 1995. Vol. 1. Basel: Karger; 1996:55-65. Ganz JC, Backlund EO, Thorsen FA. The effects of gamma knife surgery of pituitary adenomas on tumor growth and andocrinopathies. Stereotact Funct Neurosurtg. 1993;61(suppl 1):30-37. Thorn M, Rhn T, Hallengren B, et al. Treatment of Cushing's disease in childhood and adolescence by stereotactic irradiation. Acta Pediatr Scand. 1986;75:388-395. Ganz JC. Gamma knife treatment of pituitary adenomas. Stereotact Funct Neurosurg. 1995;64(suppl 1):3-10- Thorn M, Rhn T, Guo WY, et al. Stereotactic radiosurgery with the cobalt-60 gamma-unit in the treatment of growth hormone-producing pituitary tumors.. Neurosurgery. 1991;29:663-668. Backlund EO, Ganz JC. Pituitary adenomas: gamma knife. IN: Alexander E III, Loeffler JS, Lunsford LD, eds. Stereotactic Radiosurgery. New York: MsGraw-Hill; 1993:167-173. Ikeda H, Jokura H, Yoshimoto T. Transsphenoidal surgery and adjuvant gamma knife treatment for growth hormone-secreting pituitary adenoma. J Neurosurg. 2001;95:285-291. Pollock BE, Nippoldt TB, Stafford SL, et al. Results of stereotactic radiosurgery in patients with hormone-producing pituitary adenomas: factors associated with endocrine normalization. J Neurosurg. 2002;97:525-530. Rhn T, Thorn M, Werner S. Stereotctic Radiosurgery in Pituitary Adenomas. New York: Excerpta Medicine Elsevier; 1991:303-312. Landolt AM, Lomax N. Gamma knife radiosurgery for prolactinomas. J Neurosurg. 2000;93(suppl 3):14-18. Landolt AM, Lomax N, Scheib SG, et al. Endocrine results of gamma knife radiosurgery in acromegaly and prolactinomas . IN: Kondziolka D, ed. Radiosurgery. Vol. 4. Basel: Karger, 2002:87-92. Hoybye C, Grenback E, Rhn T, et al. Adrenocorticotropic hormone-producing pituitary tumors: 12  to 22-year follow up after treatment with stereotactic radiosurgery. Neurosurgery. 2001;49:284-292. Kobayashi T, Kida Y, Mori Y. Long-term results of gamma knife radiosurgery for Cushing's disease. In: Kondziolka D, ed. Radiosurgery. Vol. 4. Basel: Karger; 2002:102-115. Sheehan JM, Vance ML, Sheehan JP, et al. Radiosurgery for Cushing's disease after failed transsphenoidal surgery. J Neurosurg. 2000;93:738-742. Lia ak R, Vladyka V, Marek J. Pituitary Radiosurgery. Techniques in Neurosurgery. 2003;Vol. 9,No 3:143-151. Landolt AM. History of transsphenoidal pituitary surgery. I: Landolt AM, Vance ML, Reilly PL. Eds. Pituitary Adenomas. New York: Churchill Livingstone: 1996:307-314. Laws ER Jr, Thapar K,. Recurrent pituitary adenomas. In: Landolt AM, Vance ML, Reilly PL. Eds. Pituitary Adenomas. New York: Churchill Livingstone: 1996:385-394. Flickinger JC, Rush SC. Linear accelerator therapy. In: : Landolt AM, Vance ML, Reilly PL. Eds. Pituitary Adenomas. New York: Churchill Livingstone: 1996:475-484. Lije enje Akromegalija Cushingova bolest Prolactinoma Nesekretorni adenomi prvi izbor mikrokirurgija mikrokirurgija agonisti dopamina ili mikrokirurgija mikrokirurgija drugi izbor Gamma-knife radiokirurgija Gamma-knife radiokirurgijamikrokirurgija ili agonisti dopamina Gamma-knife radiokirurgija trei izbor analozi somatostatina ketoconazole, metopirone Gamma-knife radiokirurgija ponovljena mikrokirurgija etvrti izbor agonisti dopamina, antagonisti receptora hormona rasta adrenalekto-mija Tablica 1. Naj eai izbori metoda lije enja adenoma hipofize 2`4`6`J`L`f`h``````!YYY0Y0Y||PYPY|| $$Ifa$ $d$Ifa$d` `````aaO4 FYFYF0Y:0YF|Y $d$Ifa$ d$Ifkd$$Ifl   rhT\ ,"  T ( T t0   4 laa.a0a\aza|aa|YPPP|Y|Y $$Ifa$$If d$If`zaaaaabpbrbbb(c>c^ccJdeeDjJj l6lmmvoo&ʕ@V–ؖxh2NCJH*OJQJaJh2N6CJOJQJaJh2N6CJOJQJaJh2NCJOJQJaJh2NCJOJQJaJ,aaaaaaa&bO4 I@@0@0@|@| $$Ifa$$Ifkd$$Ifl   rhT\ ,"  T ( T t0   4 la&bpbrbbbbbP4 ||=4 YYkd$$Ifl   rhT\ ,"T(T t0   4 la $$Ifa$ d$Ifbbbb&c(c^c`cc0Y04 ||PP|| $$Ifa$ $d$Ifa$ d$Ifccccc$d&dHdON FFF0F0F|F| $$Ifa$kd$$Ifl   rhT\ ,"T(T t0   4 laHdJdLdNdPddJjPY|YFN =!Y=!Y=!!0d`kd$$Ifl   rhT\ ,"T(T t0   4 la d$IfJjkmvoqqqqqqqqqqqr4stvtwxyT{|}́!O !O !O !id!Y!Y!Y!Y!Y!Y!Y!Y!Y!Y!4 !Y!O !O !O !4 !4 !O !O !4 !O !O !O  & Fddd`́dff2:ԑ^`bdfhjlnprtv!4 !O !O !O !O !4 !4 !O !O !O !4 !4 !O !O !O !Y!Y!Y!Y!Y!Y!Y!Y!Y!Y!Y!Yhd^h & Fdvxz|~ܔޔ$!Y!Y!Y!Y!Y!Y!YYY0Y0Y||PYPY|| $$Ifa$ $d$Ifa$hd^h$&(>@^`O4 FYFYF0Y:0YF|Y $d$Ifa$ d$Ifkd$$Ifl   rhT\ ,"  T ( T t0   4 la`~ʕ̕|YPPP|Y|Y $$Ifa$$If d$If>@vO4 I@@0@0@|@| $$Ifa$$Ifkd|$$Ifl   rhT\ ,"  T ( T t0   4 lav–P4 ||=4 YYkdm$$Ifl   rhT\ ,"T(T t0   4 la $$Ifa$ d$IfBDvx0Y04 ||PP|| $$Ifa$ $d$Ifa$ d$IftvON FFF0F0F|F| $$Ifa$kdP$$Ifl   rhT\ ,"T(T t0   4 laPY|YFN =!Y=!Yd`kd3$$Ifl   rhT\ ,"T(T t0   4 la d$If!Yhd^h 1h/ =!"#$%$$If!vh555T5(5T#v#v#vT#v(#vT:V l t0   555T5(5T/ 4a$$If!vh555T5(5T#v#v#vT#v(#vT:V l t0   555T5(5T/ 4a$$If!vh555T5(5T#v#v#vT#v(#vT:V l t0   555T5(5T4a$$If!vh555T5(5T#v#v#vT#v(#vT:V l t0   555T5(5T4a$$If!vh555T5(5T#v#v#vT#v(#vT:V l t0   555T5(5T4a$$If!vh555T5(5T#v#v#vT#v(#vT:V l t0   555T5(5T/ 4a$$If!vh555T5(5T#v#v#vT#v(#vT:V l t0   555T5(5T/ 4a$$If!vh555T5(5T#v#v#vT#v(#vT:V l t0   555T5(5T4a$$If!vh555T5(5T#v#v#vT#v(#vT:V l t0   555T5(5T4a$$If!vh555T5(5T#v#v#vT#v(#vT:V l t0   555T5(5T4aH@H Normal CJOJQJ_HaJmHsHtH V@V Heading 1$$d@&a$5CJOJQJ\aJP@P Heading 2$d@&5CJOJQJ\aJDAD Default Paragraph FontVi@V  Table Normal :V 44 la (k@(No List ZC@Z Body Text Indentd`CJOJQJaJD [{ [{ [{ [{ [{ Au [{ d{ [{ Au Au [{ [{ } (2S$(%-0b6[;@@BDxy n  =>?:G l @34bc#RSXY0 1 C D !!!!$$"%#% '''''''(((((%(&(3(4(F(G(T(U(j(k(l(w(x((((((((((((((()8)9)T)U)V)b)c)y)z))))))))))**$*%*&*'*(*f*%--./00000000000Q11D2 33J445b667A88O9::[;3<<==>H??D@@A/B0B1B2B3B4B5B6B7B8B9B:B;BB?B@BABBBCBMBNB[B\BnBoB|B}BBBBBBBBBBBBBBBBCCC C;C`CaC|C}C~CCCCCCCCCCCCDD:D;DLDMDNDODPDDD000000000000000000040404040404040404040404040404040404040404040404040404040404040404040404040404 0404 0404 0404 0404 04 0404 0404 0404 040404 0404 04 0404 0404 0404 04 0404 04 0404 0404 0404 0404 0404 04 0404 0404 0404 04 04 04 0404040404040404040404040404040404 04 04 04 04 04 04 04 04 04 0 4 0 4 0 4 0 4 0 4 04 04 04 04 04 04 04 04 04 04 04 04 04 04000000000000000000000 00 00 00 00 0 00 00 00 000 00 0 00 00 00 0 00 0 00 00 00 00 00 0 00 00 00 0 0 0 000`'P@2``aa&bbcHdJj́v$`v(*MNOQRSTUVWXYZ[\]^_`)=?~"#)*89_`jmvx  '(|}qrrsNO3 4 ~  8 9    . / 1 2 ;<HIRSxy]^ghwxop%(cdMNVW_a34bcuvEF34  VW'(PQ)+RSHIXY '(*,IKWX 0 1 B D K!L!^!_!h!i!u!w!!!!!!!!"""p"q"""""5#6#w#x#####$$!$"$\$]$$$"%#%8%9%%%6&7&9&:&b&c&&&&&&&&& ''''''''((%(&(3(4(E(G(T(U(j(l(w(x(((((((((((((8)9)T)V)b)c)y)z)))))))))))**$*(***++<+=+C+D+z+{+++++++$,%,~,,,,,,,,,,,,----\-^-g-i-------/.0...////00m0n0000033b;c;p=q=b>c>@@AA/BCBMBNB[B\BmBoB|B}BBBBBBBBBBBBBCCC C`CaC|C~CCCCCCCCCCCCCCCCCDD:D;DLDPDDD<?9:FG k l ?@24ac"#QSWY/ 1 B D !!!!$$!%#% ''''''(($(&(2(4(E(G(S(U(i(l(v(x((((((((((((((())7)9)S)V)a)c)x)z)))))))))**#*(*e*f*$-%---..//0000P1Q111C2D2 3 333I4J44455a6b66677@8A888N9O9::::Z;[;2<3<<<====>>G?H???C@D@@@AA.BCBLBNBZB\BmBoB{B}BBBBBBBBBBBBBBBCCC C:C;C_CaC{C~CCCCCCCCCCCDD9D;DKDPDDD()*(*0011Q1112D22 333-4J444z55B6b666?77 8A8889O99:=;[;<3<<<<===~>>>H???@@IAAAD;DPDDDMarkoMarkoMarkoMarkoMarkoTomislav MalenicaMarkoMarkoMarkoZdravko Heinrich+{\Dh ^`hH.h ^`hH.h pLp^p`LhH.h @ @ ^@ `hH.h ^`hH.h L^`LhH.h ^`hH.h ^`hH.h PLP^P`LhH.+{         2N(%(3(F(T(j(k(w(((((((()8)T)U)b)y))))))*$*%*&*'*BBMB[BnB|BBBBBBBBBCC;C`C|C}CCCCCCCD:DLDMDNDODD@_X #D```2`8`D`H`VUnknownGz Times New Roman5Symbol3& z Arial5& zaTahoma"1hƑ; T:#|; T:#|!r4dlDlDW 3QK(?2N*GAMMA-KNIFE RADIOKIRURGIJA TUMORA HIPOFIZEZdravko HeinrichZdravko Heinrich Oh+'0  8D ` l x+GAMMA-KNIFE RADIOKIRURGIJA TUMORA HIPOFIZEoAMMZdravko HeinrichKIRdradraNormal Zdravko HeinrichKIR2raMicrosoft Word 10.0@@&v@&v; T:՜.+,D՜.+,X hp|   e|#lD +GAMMA-KNIFE RADIOKIRURGIJA TUMORA HIPOFIZE Title8@,_AdHocReviewCycleID_EmailSubject _AuthorEmail_AuthorEmailDisplayName_ReviewingToolsShownOnce"I<Revzdravko.heinrich@zg.htnet.hr HIZdravko Heinrichzg.dra  !"#$%&'()*+,-./0123456789:;<=>?@ABCDEFGHIJKLMNOPQRSTUVWXYZ[\]^_`acdefghiklmnopqrstuvwxyz{|}~Root Entry FlAData b1Tablej=WordDocument"SummaryInformation(DocumentSummaryInformation8CompObjj  FMicrosoft Word Document MSWordDocWord.Document.89q