ࡱ>  kmbcdefghij{f7 $bjbjUU K.7|7|l $ &&&Pvb = "x lxzzzzzz$ "fY \\\ \q  x\x8>[  YE^ t&v7T6 0=Zw" w" Sveu iliate u Zagrebu Medicinski fakultet Bo~idar Krofli  USPOREDBA U INKA KORTIKOSTEROIDA I INHALIRANOG FUROSEMIDA NA INFILTRACIJU MASTOCITIMA I EOZINOFILIMA U NOSNOJ POLIPOZI Magistarski rad Zagreb, sije anj 2004.godine Sploana bolnianica Celje Oddelek za otorinolaringologijo in cervikofacialno kirurgijo Slovenija Prof. dr. sc. Livije Kalogjera Klinika za otorinolaringologiju i cervikofacialnu kirurgiju Klini ka bolnica Sestre milosrdnice, Zagreb Redni broj rada:_______________ Zahvaljujem svom mentoru prof. dr. sc. Liviju Kalogjeri, bez ije pomoi ovog rada ne bi bilo uope ili ga joa ne bi bilo, a zasigurno ne bi bilo u ovakvom obliku. Zahvaljujem i prof. dr. sc. Lojzetu `midu koji me uveo u znanstveni rad, patologu prof. dr. sc. Andreju Cru za pomo, posebno predstojniku dr. Marku etini i svim svojima kolegama i suradnicima na ORL odjelu Ope bolnice Celje. Zahvaljujem i prof. Marici Grbeai za lektoriranje rada. Na kraju, hvala Nataliji, }igi i }anu. Skraenice CT - kompjutorizirana tomografija CGRP - peptid vezan uz kalcitoninski gen CF - cisti na fibroza c-AMP - cikli ki adenozni monofosfat CXC - alfa kemokin CC - beta kemokin C - gama kemokin CX3C - delta kemokin diHETE - dihydroxyeicosatetraenoic acid ETE - 5-hydroperoxyeicosatetraenoic acid EGF - epidermalni faktor rasta ELAM-1 - endotelno-leukocitna adhezijska molekula tipa 1 EPO - eozinofilna peroksidaza ECP - eozinofilni kationski protein EDN - eozinofilom derivirani neurotoksin fMLP - formyl-methionyl-leucyl-phenylalanine GM-CSF - faktor granulocitno makrofagne stimulacije HETE - hydroxyeicosatetraenoic acid IgE - imunoglobulin E IgG - imunoglobulin G ICAM-1 - intercelularna adhezijska molekula tipa 1 IL1 - interleukin 1 IL2r - interleukin 2r IL3 - interleukin 3 IL4a - interleukin 4a IL4 - interleukin 4 IL5 - interleukin 5 IL6 - interleukin 6 IL8 - interleukin 8 IL9 - interleukin 9 IL13 - interleukin 13 IFN-gama - interferon gama LTE4 - leukotrien E 4 LXA4 - lipoksin A4 LTA4 - leukotrien A4 LTB4 - leukotrien B4 LTC4 - leukotrien C 4 LTD4 - leukotrien D 4 MPO - mijeloperoksidaza MBP - glavni bazi ni protein MC - mastociti MRI - magnetska rezonancija MIP-1a - macrophage inflammatory protein 1 alfa MCP-2 - monocyte chemoattractant proteins 2 MCP-3 - monocyte chemoattractant proteins 3 MCP-4 - monocyte chemoattractant proteins 4 MCP-5 - monocyte chemoattractant proteins 5 MHC II - glavnim kompleksima histokompatibilnosti tip II mMC - mukozni mastocit NP - nosni polipi NSAID - nesteroidni antireumatici NARES - nealergijski rinitis s eozinofilijom OMC - ostiomeatalni kompleks PAF - faktor aktivacije trombocita PGD2 - prostaglandin D2 PGE2 - prostaglandin E2 PGF2 - prostaglandin F2 PGG2 - prostaglandin G2 PGH2 - prostaglandin H2 PGI2 - prostaglandin I 2 RANTES - Regulated on Activation, Normal T cell Expressed and Secreted SP - tvar P SCF - stem cell factor SRS - tvar sporog djelovanja TGFbeta - Transforming Growth Factor beta Th2 - T pomoni ki limfocit tipa 2 TXA2 - tromboksan A2 TGF - transforming growth factor TNF alfa - tumor nekrotizirajui faktor alfa TCR-alfabeta - receptor T stanica alfabeta vMC - vezivni mastocit VCAM-1 - ~ilno-stani na adhezijska molekula tipa 1 VLA-4 - eozinofilni ligand vrlo niskog afiniteta VIP - vazoaktivni intestinalni peptid  TOC \o "1-3" \h \z \u  HYPERLINK \l "_Toc63657685" 1.UVOD  PAGEREF _Toc63657685 \h 7  HYPERLINK \l "_Toc63657686" 1. 1. DEFINICIJA I ISHODITE NOSNIH POLIPA  PAGEREF _Toc63657686 \h 7  HYPERLINK \l "_Toc63657687" 1. 2. ETIOLOGIJA I PATOGENEZA NOSNIH POLIPA  PAGEREF _Toc63657687 \h 7  HYPERLINK \l "_Toc63657688" 1. 3. PATOGENEZA NOSNIH POLIPA  PAGEREF _Toc63657688 \h 7  HYPERLINK \l "_Toc63657689" 1. 3. 1. Alergijska teorija  PAGEREF _Toc63657689 \h 7  HYPERLINK \l "_Toc63657690" 1. 3. 2. Upalna teorija  PAGEREF _Toc63657690 \h 7  HYPERLINK \l "_Toc63657691" 1. 3. 3. Upalno-alergijska teorija  PAGEREF _Toc63657691 \h 7  HYPERLINK \l "_Toc63657692" 1. 3. 4. Anatomska teorija  PAGEREF _Toc63657692 \h 7  HYPERLINK \l "_Toc63657693" 1. 3. 5. Neurovaskularna teorija  PAGEREF _Toc63657693 \h 7  HYPERLINK \l "_Toc63657694" 1. 3. 6. Teorija epitelne rupture  PAGEREF _Toc63657694 \h 7  HYPERLINK \l "_Toc63657695" 1. 4. IZGLED I HISTOLO`KA GRAA NOSNIH POLIPA  PAGEREF _Toc63657695 \h 7  HYPERLINK \l "_Toc63657696" 1. 4. 1. Edematozni, eozinofilni (gdjekad nazvan i alergijski) polip  PAGEREF _Toc63657696 \h 7  HYPERLINK \l "_Toc63657697" 1. 4. 2. Kroni ni upalni (fibroinflamatorni) polip  PAGEREF _Toc63657697 \h 7  HYPERLINK \l "_Toc63657698" 1. 4. 3. Polipi s hiperplazijom seromukoznih ~lijezda  PAGEREF _Toc63657698 \h 7  HYPERLINK \l "_Toc63657699" 1. 4. 4. Polipi sa stromalnom atipijom  PAGEREF _Toc63657699 \h 7  HYPERLINK \l "_Toc63657700" 1. 4. 5. Epitel nosnih polipa  PAGEREF _Toc63657700 \h 7  HYPERLINK \l "_Toc63657701" 1. 4. 6. Vr aste stanice  PAGEREF _Toc63657701 \h 7  HYPERLINK \l "_Toc63657702" 1. 4. 7. Inervacija  PAGEREF _Toc63657702 \h 7  HYPERLINK \l "_Toc63657703" 1. 4. 8. Submukozne ~lijezde  PAGEREF _Toc63657703 \h 7  HYPERLINK \l "_Toc63657704" 1. 4. 9. Krvne ~ile i eksudacija plazme  PAGEREF _Toc63657704 \h 7  HYPERLINK \l "_Toc63657705" 1. 4. 10. Stani na infiltracija  PAGEREF _Toc63657705 \h 7  HYPERLINK \l "_Toc63657706" 1. 5. UPALA, UPALNE STANICE I MEDIJATORI U NOSNIM POLIPIMA  PAGEREF _Toc63657706 \h 7  HYPERLINK \l "_Toc63657707" 1. 5. 1. Upalni medijatori  PAGEREF _Toc63657707 \h 7  HYPERLINK \l "_Toc63657708" 1. 5. 2. Mastociti  PAGEREF _Toc63657708 \h 7  HYPERLINK \l "_Toc63657709" 1. 5. 3. Eozinofili  PAGEREF _Toc63657709 \h 7  HYPERLINK \l "_Toc63657710" 1. 5. 4. T-limfociti  PAGEREF _Toc63657710 \h 7  HYPERLINK \l "_Toc63657711" 1. 6. PROCJENA UZNAPREDOVALOSTI NOSNE POLIPOZE STAGING  PAGEREF _Toc63657711 \h 7  HYPERLINK \l "_Toc63657712" SUSTAVI  PAGEREF _Toc63657712 \h 7  HYPERLINK \l "_Toc63657713" 1. 7. KLINI KA SLIKA NOSNE POLIPOZE  PAGEREF _Toc63657713 \h 7  HYPERLINK \l "_Toc63657714" 1. 7. 1. Antrohoanalni polip  PAGEREF _Toc63657714 \h 7  HYPERLINK \l "_Toc63657715" 1. 7. 2. Hoanalni/veliki izolirani polipi  PAGEREF _Toc63657715 \h 7  HYPERLINK \l "_Toc63657716" 1. 7. 3. Polipi udru~eni s kroni nim rinosinuitisom bez dominantne  PAGEREF _Toc63657716 \h 7  HYPERLINK \l "_Toc63657717" eozinofilne infiltracije  PAGEREF _Toc63657717 \h 7  HYPERLINK \l "_Toc63657718" 1. 7. 4. Polipi udru~eni s kroni nim rinosinuitisom s dominantnom  PAGEREF _Toc63657718 \h 7  HYPERLINK \l "_Toc63657719" eozinofilnom infiltracijom  PAGEREF _Toc63657719 \h 7  HYPERLINK \l "_Toc63657720" 1. 7. 5. Nosni polipi udru~eni sa specifi nim bolestima  PAGEREF _Toc63657720 \h 7  HYPERLINK \l "_Toc63657721" 1. 8. TERAPIJA NOSNE POLIPOZE  PAGEREF _Toc63657721 \h 7  HYPERLINK \l "_Toc63657722" 1. 8. 1. Antihistaminici  PAGEREF _Toc63657722 \h 7  HYPERLINK \l "_Toc63657723" 1. 8. 2. Stabilizatori mastocita  PAGEREF _Toc63657723 \h 7  HYPERLINK \l "_Toc63657724" 1. 8. 3. Sistemski glukokortikosteroidi  PAGEREF _Toc63657724 \h 7  HYPERLINK \l "_Toc63657725" 1. 8. 4. Lokalni glukokortikosteroidi  PAGEREF _Toc63657725 \h 7  HYPERLINK \l "_Toc63657726" 1. 8. 5. Antikolinergici  PAGEREF _Toc63657726 \h 7  HYPERLINK \l "_Toc63657727" 1. 8. 6. Kapsaicin  PAGEREF _Toc63657727 \h 7  HYPERLINK \l "_Toc63657728" 1. 8. 7. Furosemid  PAGEREF _Toc63657728 \h 7  HYPERLINK \l "_Toc63657729" 2. CILJ  PAGEREF _Toc63657729 \h 7  HYPERLINK \l "_Toc63657730" 3. METODE  PAGEREF _Toc63657730 \h 7  HYPERLINK \l "_Toc63657731" 3. 1. Ispitanici  PAGEREF _Toc63657731 \h 7  HYPERLINK \l "_Toc63657732" 3. 2. Metode  PAGEREF _Toc63657732 \h 7  HYPERLINK \l "_Toc63657733" PROTOKOL BOLESNIKA ZA MAGISTERIJ  PAGEREF _Toc63657733 \h 7  HYPERLINK \l "_Toc63657734" 3. 3. Statisti ka obrada  PAGEREF _Toc63657734 \h 7  HYPERLINK \l "_Toc63657735" 4. REZULTATI  PAGEREF _Toc63657735 \h 7  HYPERLINK \l "_Toc63657736" 4. 1. Analiza skupina usporedbom mjerenih parametara izmeu steroidne i furosemidne skupine prije terapije  PAGEREF _Toc63657736 \h 7  HYPERLINK \l "_Toc63657737" 4. 2. Analiza u inka steroida  PAGEREF _Toc63657737 \h 7  HYPERLINK \l "_Toc63657738" 4. 3. Analiza u inka furosemida  PAGEREF _Toc63657738 \h 7  HYPERLINK \l "_Toc63657739" 4. 4. Analiza u inka terapije usporedbom mjerenih parametara izmeu steroidne i furosemidne skupine poslije terapije  PAGEREF _Toc63657739 \h 7  HYPERLINK \l "_Toc63657740" 5. RASPRAVA  PAGEREF _Toc63657740 \h 7  HYPERLINK \l "_Toc63657741" 6. ZAKLJU AK  PAGEREF _Toc63657741 \h 7  HYPERLINK \l "_Toc63657742" 7. SA}ETAK  PAGEREF _Toc63657742 \h 7  HYPERLINK \l "_Toc63657743" 8. SUMMARY  PAGEREF _Toc63657743 \h 7  HYPERLINK \l "_Toc63657744" 9. LITERATURA  PAGEREF _Toc63657744 \h 7  HYPERLINK \l "_Toc63657745" 10. }IVOTOPIS  PAGEREF _Toc63657745 \h 7  1.UVOD 1. 1. DEFINICIJA I ISHODI`TE NOSNIH POLIPA Nosni polip je edematozno zadebljanje mukozne membrane koje formira visei proces na airoj ili u~oj peteljci. Naj eae je lokaliziran u gornjem dijelu nosa i oko otvora paranazalnih sinusa sa airenjem u nosnu aupljinu. Nosna polipoza, pod kojom razumijevamo brojne polipe u nosu i paranazalnim aupljinama, remeti funkciju nosa. Nosna polipoza je dio upalne reakcije koja zahvaa mukoznu membranu nosa, paranazalnih aupljina, a esto i donjih dianih putova. Usporedimo li mehanizme nastanka, upalne medijatore i upalne stanice kod astme i rinitisa, utvrdit emo veliku sli nost. Veina astmati ara ima istodobno i rinitis pa lije enje rinitisa mo~e poboljaati stanje astme. Stoga se u posljednje vrijeme sve eae upotrebljava izraz: jedan diani put, jedna bolest(1,2). Poznavanje ishodiata nosnih polipa iznimno je va~no s klini kog glediata jer se prema njemu odreuje i na in lije enja, u prvom redu kirurako, a poznavanje ishodiata polipa takoer je usko povezano sa znanjem o mehanizmima njihova nastanka. Detaljne endoskopske pretrage velikog broja bolesnika s nosnom polipozom (3,4) i anatomske studije preparata kadavera (5,6) pokazale su da nosni polipi naj eae proizlaze ispod srednje nosne akoljke iz podru ja koje nazivamo ostiomeatalni kompleks (OMC). Tu treba napomenuti Zuckerkandlovu patoanatomsku studiju iz 19. stoljea u kojoj on na preparatima nosa i paranazalnih aupljina zaklju uje da se nosni polipi nalaze na lateralnoj stijenci nosa i da su naj eaa mjesta ishodiata rubovi etmoidnih celula (7,8). Novija istra~ivanja Larsena i Toaa na obdukcijskim preparatima pokazuju da je oko 70% ishodiata polipa uglavnom u srednjem nosnom hodniku, na sluznici uaa sinusa, uskih procijepa i recesusa u paranazalnim aupljinama, a ostalih 30% na srednjoj nosnoj akoljci i na ageru nazi (5,6,9). Najzna ajnija klini ka studija na 200 operiranih bolesnika tehnikom funkcionalne endoskopske sinusne kirurgije pokazuje isto ato i istra~ivanja na obdukcijskom materijalu da veina polipa proizlazi iz sluznice srednjega nosnog hodnika i da nastaju na sluznici na anatomski naju~im dijelovima paranazalnih aupljina. I danas su joa uvijek podijeljena stajaliata o ishodiatu polipa. Dio rinologa smatra da im je ishodiate na sluznici nosa, dok drugi tvrde da polipi prozlaze iz etmoidnih celula. Mogue je da su polipi koji nastaju u etmoidnim celulama sekundarni, nastali nakon ato je ostiomeatalni kompleks ve blokiran nosnim polipom. Osim tih pitanja u vezi s objema pretpostavkama ima joa mnoatvo pitanja na koja se ne mo~e odgovoriti. Takoer neki autori opisuju septum kao mogue ishodiate nosnih polipa. Larsen i Toa u svojoj podjeli nosnih polipa prema ishodiatu spominju i takve polipe, ato je u kontradikciji s Grayovom teorijom o visokom tkivnom tlaku koji onemoguuje stvaranje nosnih polipa. Tako ih oni dijele na polipe sluznice nosa i polipe etmoidnih celula. Polipe sluznice nosa dalje dijele na meatalne i ekstrameatalne. Meatalne pak dijele na prednje i stra~nje, a njihove su podskupine polipi prednjega lateralnog zida nosa i prednjih dijelova akoljke, te stra~njih lateralnih zidova nosa i stra~njih krajeva srednje nosne akoljke. Ekstrameatalni se dijele na polipe lateralnog zida nosa i septalne polipe. Polipi etmoidnih celula dijele se s obzirom na ishodiate u prednjem ili stra~njem etmoidu na prednje i stra~nje. Zaato polipi potje u upravo iz tih nekoliko etvornih centimetara nosne sluznice, iz podru ja koje nazivamo ostiomeatalni kompleks, joa nije poznato iako su postavljene neke hipoteze. Stammberger (3,4) navodi da nosni polipi uglavnom nastaju na mjestima gdje se dodiruju dvije sluzni ne povraine. Kako je poznato da stimulacija epitelnih stanica poti e nastanak i lu enje proinflamatornih citokina, mo~e se pretpostaviti da mehani ka stimulacija epitela u kontaktnom podru ju generira ili ak po inje upalnu reakciju u polipima. Ostali lokalizacijski imbenici mogu biti u vezi s anatomijom ~iv anih zavraetaka i ~ila te s mukocilijarnim transportom na granici nosne sluznice i sluznice sinusa. 1. 2. ETIOLOGIJA I PATOGENEZA NOSNIH POLIPA Nosni su polipi naj eai dobroudni tumori u nosu. To su kroni ne upalne tvorevine okruglasta oblika, na airoj ili u~oj peteljci, pomi ne, glatke i sluzave povraine, hladetinaste i mekane konzistencije, sivoprljave ili ~ukaste boje. Nosna polipoza relativno je esta bolest koja se, prema raznim istra~ivanjima, pojavljuje u 2% do 4% slu ajeva u ukupnoj populaciji (10,11,12). U estalost raste s dobi, poveava se sa starenjem, a naj eaa je u ljudi starijih od 50 godina. U estalost nosne polipoze ne mo~e se to no odrediti zbog nedovoljnog broja epidemioloakih istra~ivanja, a i zbog razli itih dijagnosti kih metoda (povijest, rinoskopija, endoskopija, kompjutorska tomografija), a najviae se poveava zahvaljujui sve uspjeanijim dijagnosti kim metodama. Tu su u prvom redu endoskopske metode pretrage nosa i kompjutorizirana tomografija (CT) nosa i paranazalnih aupljina. Tako se pouzdanima mogu smatrati ona epidemioloaka istra~ivanja koja osim anamneze uklju uju i rinoskopiju i endoskopiju nosa pa i CT nosa i paranazalnih aupljina. Takoer je zanimljivo da se rezultati epidemioloakih istra~ivanja razlikuju od rezultata dobivenih obdukcijskim istra~ivanjima koja su pokazala da je prevalencija nosne polipoze znatno vea u potonjima - ak izmeu 25% i 40% (5,6). Nadalje, sve je vea u estalost pojave kroni nih upalnih bolesti dianog puta, prije svega astme s kojom je nosna polipoza esto udru~ena pa je tako i u estalost pojavljivanja nosne polipoze sve vea. Nosna se polipoza pojavljuje udru~eno s brojnim drugim bolestima i samo se iznimno pojavljuje kao zaseban patoloaki entitet. S obzirom na to, sve viae prevladava stajaliate da je nosna polipoza samo lokalna manifestacija neke sistemske upalne bolesti. Brojna su klini ka, epidemioloaka i bazi na istra~ivanja koja to potvruju. O ita je udru~enost nosne polipoze s mnogim kroni nim sistemskim bolestima dianog sustava, kao ato su astma, kroni ni sinuitis, cisti na fibroza, intolerancija salicilata i ostalih nesteroidnih protuupalnih lijekova (tablica 1.) BOLESTPREVALENCIJA POLIPOZEAspirin/NSAID intolerancija 36%-72%Astma u odraslih7% neatopi ka astma13% atopi ka astma5%Kroni ni sinuitis u odraslih 2% neatopi ki5% atopi ki1%Astma i sinuitis u dje joj dobi 0,1%Cisti na fibroza u djece 10% u odraslih50%Sindromi s cilijarnom disfunkcijom 40%Alergijski gljivi ni sinuitis 66%-100% Tablica 1. U estalost pojavljivanja nosne polipoze s razli itim bolestima ( Settipane i suradnici, ref. 36 ) Zanimljivo je da je nosna polipoza eae udru~ena s nealergijskom astmom i nealergijskim rinitisom nego s alergijskom astmom i rinitisom, ato pokazuje da nisu samo imunoglobulin E (IgE) -ovisni mehanizmi uklju eni u nastanak nosne polipoze (13,14,15). To se ogleda i u podatku da samo oko 50% bolesnika s nosnom polipozom ima pozitivan ko~ni alergijski test. Bolesnici s polipozom, ali bez astme, imaju negativni pluni provokacijski test metakolinom, ato ukazuje na injenicu da nosna polipoza nije uvijek povezana s bolestima plua. U estalost pojavljivanja nosne polipoze s obzirom na spol po nekim je istra~ivanjima dvostruko vea u muakaraca nego u ~ena (16), dok je prema nekima prevalencija u ~ena i muakaraca jednaka. Ako je nosna polipoza udru~ena s astmom, omjer raspodjele prema spolu je identi an. Dio bolesnika ima pozitivnu obiteljsku anamnezu, ato upuuje na moguu hereditarnost te bolesti (17,18). Premda postoji genetska predispozicija za nastanak nosne polipoze, ona nije jedina i presudna jer su za nastanak te bolesti va~ni i lokalni imbenici u sluznici nosa i paranazalnih aupljina i imbenici okoline. Jedna od va~nijih zna ajki nosne polipoze jest sklonost recidiviranju nakon kirurake polipektomije. Prema podacima iz studija s velikim brojem ispitanika, stopa recidiva kree se izmeu 40% i 50% (19). Takoer je utvreno da su oni bolesnici koji imaju pozitivan ko~ni alergijski test skloniji recidivu od onih bez alergije. 1. 3. PATOGENEZA NOSNIH POLIPA Za objaanjenje patogeneze nosnih polipa potrebno je shvatiti vezu nosne polipoze s bolestima s kojima je udru~ena, zatim prepoznati i shvatiti imbenike nastanka edema i drugih upalnih promjena, prije svega stani nu infiltraciju nosne sluznice, te sagledati zna aj neurovaskularne grae nosnih polipa i anatomije podru ja u kojemu je njihovo ishodiate. Postoje pretpostavke o genetskoj predispoziciji nastanka nosne polipoze zbog njezina pojavljivanja meu krvnim srodnicima, a otkrivena je u jednojaj anih blizanaca (20,21). Taj je imbenik osobito zna ajan u nastanku nosne polipoze s podle~eom astmom i intolerancijom aspirina, gdje se pretpostavlja da postoji poreme aj u metabolizmu arahidonske kiseline. Arahidonska kiselina razgrauje se putem djelovanja lipooksigenaza i ciklooksigenaza a poreme aj u cikooksigenaznem putu dovodi do smanjenja prostangladina E2 (PGE2) a i do porasta produkata lipooksigenaznog puta leukotriena (x1). Taj je imbenik osobito zna ajan u nastanku nosne polipoze s podle~eom astmom i intolerancijom aspirina, gdje se pretpostavlja da neki poremeaji u sintezi prostaglandina mogu imati utjecaj na nastanak nosnih polipa. Takoer se pretpostavlja da postoji genetska predispozicija u bolesnika s cisti nom fibrozom budui da se radi o autosomno-recesivnoj bolesti koja je udru~ena s defektom sedmog kromosoma. To je multisistemska bolest koja zahvaa ~lijezde s vanjskim izlu ivanjem koje nisu sposobne stvarati razrijeeni znoj. Zbog toga u respiratornom sustavu postoji poremeeni transport elektrolita, osobito klorida, s posljedi nim gustim sluzni kim sekretom pa djeca koja boluju od te bolesti imaju smanjenu lokalnu obranu u traheobronhalnom stablu i este respiratorne infekte. Te su infekcije naj eae uzrokovane stalno prisutnim stafilokokima i pseudomonasom na sluznici respiratornog trakta (22). Postoji nekoliko teorija kojima se pokuaava objasniti patogeneza nosnih polipa. 1. 3. 1. Alergijska teorija Alergijska teorija polazi od nekoliko injenica. Jedna je vezana uz histoloaku sliku nosnih polipa u kojima uglavnom dominiraju eozinofili. Druga je vezana uz simptome nosne polipoze koji su esto sli ni simptomima alergijskog rinitisa, poput curenja nosa, kihanja i za epljenosti nosa. Nadalje, tu je udru~enost nosne polipoze s astmom. `to se ti e upalnih medijatora, koncentracija histamina u tkivu polipa mo~e biti i do 1000 puta vea nego u serumu ato odgovara infiltraciji tkiva nosnih polipa mastocitima koji su uglavnom degranulirani., uglavnom degranuliranih mastocita (23). U tkivu polipa nalazi se metabolita arahidonske kiseline mada nije lako detektirati njihovu koncentraciju. Neka istra~ivanja pokazuju poveane koncentracije tromboksana i nekih HETE(engl.hydroxyeicosatetraenoic acid) spojeva, a nalazi se i leukotriena C4 i D4, te prostaglandina kojih ima u edematoznoj stromi polipa (X2). Postoji i porast faktora granulocitno makrofagne stimulacije (GM-CSF) koji pridonose eozinofilnoj infiltraciji polipa. Postoji i epidermalni faktor rasta (EGF) koji mo~e indirektno utjecati na granulocite i T stanice da privla e druge upalne stanice i pridonose podr~avanju edema. Eksperimentalno je podra~ivano tkivo polipa s mijeaanim alergenom peluda trava i kune praaine. Pokazano je da je tkivo polipa manje i rijetko reaktivno na alergenski podra~aj od periferne krvi, ato se ogleda u koncentraciji otpuatenog histamina u tkivu polipa. Ti nalazi upuuju na to da alergijske reakcije nisu uobi ajene u tkivu nosnog polipa. (X3) Analizom razine IgE-a u tkivu polipa alergi ara i nealergi ara utvreno je da je viaa od razine IgE-a u serumu (24,X4) ali da nema razlike u razini IgE-a u tkivu polipa izmeu alergi ara i nealergi ara. To dopuata mogu nost da je IgE u tkivu polipa viae produkt lokalnih plazma stanica,nego odraz alergijske reakcije (X5). Analizom razine IgE-a u tkivu polipa utvreno je da je viaa od razine IgE-a u serumu (24). No ne postoji suglasje je li to posljedica alergijske reakcije ili je IgE produkt lokalnih plazma stanica budui da se poviaena razina IgE-a nalazi i u nosnom sekretu neatopi ara. 1. 3. 2. Upalna teorija U homogenatu tkiva nosnog polipa naj eae su izolirani streptokoki i uobi ajeni su u astmati ara i bolesnika pod lokalnom kortikosteroidnom terapijom (25). Analizirajui mikrobioloaki upalnu sluznicu maksilarnog sinusa i sekret tog bolesnog sinusa, izoliran je u nekim istra~ivanjima nekapsulirani hemofilus influence, a u drugima stafilokok (26). U takvoj upali sluznice maksilarnog sinusa dokazano je da sluznica buja i gura se kroz prirodno uae ili kroz antrostomu u donjem nosnom hodniku. Da je upala jedan od imbenika nastanka nosne polipoze, dokazano je i eksperimentalno na ~ivotinjskom modelu tako ato je izazvana polipoza propagacijom pneumokoknog infekta (27,28). 1. 3. 3. Upalno-alergijska teorija Moglo bi se govoriti i o teoriji koja sjedinjuje upalne i alergijske mehanizme u nastanku nosne polipoze. Mogue je da se stvara alergija na bakterije koje koloniziraju sluznicu nosa i na ije se antigene tada stvara imuni odgovor uslijed stvaranja antitijela (29,30). Eksperimentalno je izazvano tkivo nosnog polipa na oslobaanje histamina nakon bakterijskog podra~aja antigenima streptokoka i stafilokoka. Ali za tu etiologiju mora se nai joa mnogo dokaza. 1. 3. 4. Anatomska teorija Ova teorija polazi od pretpostavke da anatomske varijacije u ostiomeatalnom kompleksu uzrokuju nastanak polipa. Spomenute su varijacije celule agera nazi, konha buloza, paradoksne srednje nosne akoljke, hiperpneumatizirani etmoid i bent uncinatus. Kirurgijom tog prostora i korekcijom tih  anomalija stvaraju se uvjeti koji omoguuju normalni mukocilijarni transport, urednu aerizaciju i drena~u sinusa. Na taj se na in otklanjaju patoloaka stanja u tom podru ju koja pogoduju nastanku nosnih polipa. 1. 3. 5. Neurovaskularna teorija Ova se teorija zasniva na injenici da je polipoza eaa u neatopi ara nego u atopi ara. Nadalje, prije nastanka nosne polipoze velik dio bolesnika navodi prodromalni period izra~enog rinitisa. Pretpostavka je da je poremeaj autonomne inervacije na nosnoj sluznici na mjestu nastanka nosnih polipa onaj koji pokree stvaranje polipa, a potom se uklju uju drugi mehanizmi u njegovom rastu. Premda je tkivo polipa slabo inervirano i slabo opskrbljeno vaskularnim strukturama, pretpostavka je da vazomotorni poremeaji mogu uzrokovati stvaranje polipa. 1. 3. 6. Teorija epitelne rupture Ova Toaova teorija pretpostavlja da je po etni imbenik nastanka nosnih polipa epitelna ruptura uzrokovana pritiskom edematozne strome. Lamina proprija protrudira kroz epitelni defekt. Neuspjeh da se regenerira epitelni sloj s rubova defekta i nastavak protruzije lamine proprije dovode do nastanka nosnog polipa. U tom procesu zna ajnu ulogu imaju alterirane submukozne ~lijezde koje su duga ke, tubulozne, potpuno druk ije od ~lijezda sinonazalne sluznice. 1. 4. IZGLED I HISTOLO`KA GRAA NOSNIH POLIPA Nosni je polip edematozno zadebljanje sinonazalne mukozne membrane koji histoloaki mo~e biti sve: od edematozno promijenjene mukoze do neoplazme. Nosni polipi uglavnom su mekane, re~njaste, okruglaste, mobilne tumorozne izrasline. Glatke su i sjajne povraine, sivoprljave, ~ukaste i ru~i aste boje, naj eae na u~oj ili debljoj peteljci. Na prerezu su vla~ni i blijedi, a ako su ja e vaskularizirani, ru~i asti su i crveniji. U prosjeku su oko 3 cm promjera, a mogu biti i znatno vei tako da ak izlaze iz nosnica i destruiraju nosni skelet (31). Pojedina ni su ili multipli, jednostrani ili obostrani, bilo da su samo u jednom nosnom kavumu ili u oba. Antrohoanalni polipi nastaju na sluznici maksilarnog sinusa i kroz uae se spuataju u nosni kavum. Znatno su vei od polipa koji imaju ishodiate na sluznici nosa ili u etmoidu i mogu se spuatati kroz hoanu u epifarinks. Naj eae se pojavljuju u djece. Nosni su polipi vrlo razli ite i promjenljive histoloake grae ato je posljedica izrazite dinami nosti histopatoloakih procesa u tom tkivu. Prema dominantnim zna ajkama histoloake grae, polipi se mogu podijeliti na etiri osnovna tipa (32). Prepoznavanje te grae zna ajno je za razlikovanje nosnih polipa od malignih tumora. Ponekad su mogue i kombinacije tih histoloakih tipova u bolesnika s multiplim polipima, pa ak i u istom polipu mo~emo nai kombinacije tih histoloakih tipova. 1. 4. 1. Edematozni, eozinofilni (gdjekad nazvan i alergijski) polip Edematozni polip se naj eae pojavljuje: od 107 istra~ivanih nosnih polipa 86% ih je upravo taj tip polipa (33). Zna ajke su takvog polipa edematozna stroma, eozinofilna infiltracija i manje izra~ena mastocitna infiltracija strome, zadebljala, rahlo hijalizirana bazalna membrana koja dijeli epitel od edematozne strome i hiperplasti ne vr aste stanice u epitelu. U stromi se nalazi malo fibroblasta i brojne upalne stanice, a dijelom ima i pseudocisti nih prostora ispunjenih tekuinom. Upalna infiltracija obi no je umjerena iako mo~e biti vrlo naglaaena. Takvi su polipi naj eae obostrani. 1. 4. 2. Kroni ni upalni (fibroinflamatorni) polip Zna ajke su ovoga polipa nedostatak stromalnog edema i hiperplazije vr astih stanica. Epitel esto pokazuje plo astu i kuboidnu metaplaziju. Vr astih stanica ima ali je epitel bez hiperplazije vr astih stanica. Bazalna membrana mo~e biti zadebljana, ali nikad toliko kao kod edematoznog polipa. U stani noj infiltraciji strome prevladavaju limfociti premda ima i eozinofila. Stroma je bogata fibroblastima i esta je fibroza. Takoer esto postoji i blaga hiperplazija seromucinoznih ~lijezda i dilatacija krvnih ~ila. Ovaj tip polipa pojavljuje se u manje od 10% (8,4%) slu ajeva (33). 1. 4. 3. Polipi s hiperplazijom seromukoznih ~lijezda U ovom polipu dominiraju brojne seromukozne ~lijezde prisutne u edematoznoj stromi. Stoga je taj tip polipa vrlo sli an edematoznom tipu polipa. Seromukozne ~lijezde i duktalne strukture pokazuju razli itu histoloaku strukturu. S obzirom na ~ljezdanu hiperplaziju i obilje ~lijezda i njihovih duktusa u stromi polipa, mogua je zabuna u patohistoloakoj dijagnozi, tj. polip se mo~e proglasiti tubulocisti nim adenomom . U polipu ima puno ~lijezda koje su esto u vezi s epitelom i bez atipije i nisu poredane neck-to-neck kao kod tumora. Stanice su cilindri ne, s jezgrama smjeatenim ekscentri no prema bazalnom dijelu stanice. Ovaj tip polipa nalazi se samo u oko 5% bolesnika s nosnom polipozom. 1. 4. 4. Polipi sa stromalnom atipijom Ovi vrlo rijetki polipi imaju karakteristi an histoloaki izgled i mogu se vrlo lako zamijeniti s neoplazmom. Makroskopski, ti se polipi ne razlikuju od ostalih tipova, ali mikroskopski se u njihovoj stromi, obi no mjestimice a rijetko difuzno u cijelom polipu, nalaze stanice atipi nog izgleda. Stanice mogu biti zvjezdaste, hiperkromati ne ili nepravilnih oblika s vezikularnom citoplazmom. To su atipi ni reaktivni fibroblasti. Ponekad se cijeli polip sastoji iz atipi nih stromalnih elemenata. U diferencijalnoj dijagnozi mo~i biti teakoa u razlikovanju ovih polipa od neoplazme. Nedostatak mitoza u takvom tkivu osnovna je zna ajka koja ga razlikuje od malignoma, a imunohistokemijskom obradom definitivno se potvruje njegova dijagnoza. Njihov udjel u svim vrstama sinonazalnih polipa izrazito je malen i u nizu od 107 polipa bio je samo jedan sa stromalnom atipijom (33). 1. 4. 5. Epitel nosnih polipa Epitel nosnih polipa mo~e biti vrlo razli it. Naj eai je tipi ni respiratorni viaeslojni cilindri ni epitel s trepetljikama i vr astim stanicama. Ponekad je epitel kubi ni, viaeslojni plo asti nekeratinizirajui ili tranzicionalni. Takav neuobi ajeni epitel mo~e se pojaviti u polipima u prednjem dijelu nosne aupljine, koji su izravno izlo~eni struji zraka (34). Debljina epitela vrlo je varijabilna pa se s obzirom na debljinu epitel mo~e podijeliti na visoki, hiperplasti ni, epitel normalne debljine i niski epitel. Ponekad se mogu nai epitelni defekti na sluznici polipa (35), ali ako su polipi bili bri~ljivo odstranjeni i ako su se upotrebljavale nje~ne metode fiksacije, epitelnih defekata nije bilo ak ni nakon provjere elektronskim mikroskopom(36). Oateenja epitela nosnih polipa otkrivena su u 22% uzoraka i eaa su u proksimalnim dijelovima polipa nego u distalnim. Ti epitelni defekti mo~da imaju neku va~nost i vezu s nosnom hiperreaktivnoau, ato joa nije dokazano. `to se ti e bronhalne hiperreaktivnosti, eksperimentalno je dokazano da citotoksi ni proteini eozinofila mogu uzrokovati oateenje respiratornog epitela bronha i dovesti do bronhalne hiperreaktivnosti u astmi (37). Poznato je da svako izlaganje epitela kemijskim, fizi kim ili imunoloakim stimulusima mo~e dovesti do upale ili nadra~iti je zbog lu enja i aktivnosti citokina koji dalje imaju efekat na rast, migraciju, diferencijaciju i aktivaciju upalnih stanica (38,39).Tako respiratorni epitel ima zna ajno mjesto u patogenezi respiratornih upala. Kod respiratornog epitela ne mo~emo mimoii bazi ne elemente migracije Na i Cl preko epitela. U normalnom nosnom epitelu postoji neto apsorpcija Na i vrlo malo sekrecije Cl (40,41), ali transport iona preko epitela polipa druk iji je nego kod epitela s nosnih akoljki (40,42). Kod cisti ne fibroze (CF), kojoj su esto pridru~eni nosni polipi, istodobno postoji abnormalna regulacija Na kanalia i nepostojanje c-AMP kontroliranih Cl kanalia (40,41). Poveana sekrecija Na i smanjena sekrecija Cl u CF dovodi do dehidracije mukusa zbog neto micanja vode u intersticij. Najnoviji radovi ukazuju na to da je apsorpcija Na poremeena ne samo kod CF polipa nego i kod ostalih polipa (40,41). Poveana resorpcija Na mo~e biti posljedica kroni ne upale, koja je kamen temeljac nosne polipoze. Ovi rezultati upuuju na to da imbenici koji vode do nastanka nosne polipoze uklju uju patofizioloake promjene u transportu elektrolita i vode preko epitela. 1. 4. 6. Vr aste stanice Histopatoloaka slika je vrlo razli ita. Gustoa vr astih stanica je varijabilna i utoliko je vea ukoliko su polipi smjeateni posteriornije, iako ih je manje nego u normalnom nosnom epitelu (34). Izra~enija je u polipa s visokim hiperplasti nim epitelom, nego u onih s niskim epitelom. Neke kvantitativne analize tkiva polipa pokazale su da je gustoa vr astih stanica manja u alergi ara nego u nealergi ara, a druga istra~ivanja opisuju veu gustou vr astih stanica kod nosnih infekcija i alergijskog rinitisa. 1. 4. 7. Inervacija Za razliku od normalne i abnormalne nosne sluznice koju inerviraju ~ivci autonomnog ~iv anog sustava i senzori ki ~ivci, u samoj stromi polipa, u blizini bazalne membrane, ~ila i ~lijezda ne mogu se nai ~iv ana vlakna. Pokoja ~iv ana vlakna mogu se nai u samoj peteljci polipa (43). Takva denervacija nosnih polipa mogla bi imati udjela u nastanku edema zbog smanjene aktivnosti ~lijezda i abnormalne permeabilnosti ~ila. Nosni polipi nastaju uglavnom u podru jima gdje nosni epitel dodiruje epitel sinusa. Ova prelazna mjesta sadr~avaju tanka nervna vlakna (43), koja su mo~da osjetljivija na, primjerice, proteine koje lu e eozinofili (44). 1. 4. 8. Submukozne ~lijezde Submukozne ~lijezde su nepravilno rasporeene u stromi polipa, a veina ih je smjeatena u distalnoj polovici. Gustoa ~ljezdanog tkiva takoer jako varira od polipa do polipa, te izmeu raznih dijelova polipa jer nije uvijek ista unutar istog polipa te se s vremenom mijenja. Broj ~lijezda varira od manje od 10 ~lijezda do preko 100 u jednom polipu. Gustoa ~lijezda po nekoj etvornoj jedinici tkiva zna ajno je manja u nosnom polipu (45) nego u sluznici nosa, gdje su ~lijezde vrlo pravilno rasporeene. Po obliku su tubularne ~lijezde, du~ine od 1 do 8 milimetara, s ishodiatem u sredianjem ili distalnom dijelu polipa. U razli itoj mjeri sve su ~lijezde sklone degeneraciji sa stagnacijom mukusa u distendiranim tubulusima (45,46) i bez normalne produkcije sekretornih komponenata (47). Razlikuju se od ~lijezda u sluznici nosa koje su male, razgranate tubuloalveolarne ~lijezde. Dokazano je, a odgovara i razli itoj strukturi ~lijezda u polipima od ~lijezda u sluznici nosa, da su ~lijezde u polipima novostvorene, prakti ki denervirane i da nijedna nije urasla iz nosne sluznice u tkivo polipa. 1. 4. 9. Krvne ~ile i eksudacija plazme U usporedbi s vaskularizacijom normalnog nosnog epitela vaskularizacija u polipima je oskudnija (43) pa ne mo~emo nai ni venskih sinusa ni arteriovenskih anastomoza. Venule u polipima pokazuju neobi nu organizaciju odnosa endotelskih stanica i bazalne membrane. Dodiri mnogih endotelskih stanica nepotpuno su zatvoreni i imaju izgled mre~e, dok su drugi airoko otvoreni. Nema inervacije. Lu enje histamina i ostalih upalnih medijatora ima va~nu ulogu u ekstravazaciji plazme koja je zna ajna karakteristika nosnih polipa. }ilna eksudacija plazme posljedica je peptida i proteina koje nalazimo u lamini propriji, bazalnoj membrani, respiratornom epitelu i mukoznoj povraini. Postoje neke naznake da je mukozni makromolekularni okolia u nosnim polipima druk iji nego u normalnoj nosnoj mukozi (48). 1. 4. 10. Stani na infiltracija Tkivo polipa infiltrirano je leukocitima, mastocitima i limfocitima s dominacijom eozinofila. U polipa udru~enih s cisti nom fibrozom (CF) vrlo je oskudna eozinofilna infiltracija, za razliku od non-CF polipa u kojima eozinofili prevladavaju. To je tkivo znatnije infiltrirano mastocitima od polipa koji nisu udru~eni s cisti nom polipozom (49). `to se ti e podvrsta limfocita, T-limfocita ima viae od B-limfocita s viae T-inhibiraju ih supressor (CD8+) od T-pomoni kih helper (CD4+) limfocita (50). Zanimljivo je da IgE-ovisni mastociti nisu esti u polipa udru~enih s nosnom alergijom. Suprotno je s koli inom histamina koji uglavnom nalazimo u mastocitima, manja je kod polipa udru~enih s aspirinskom netolerancijom nego kod polipa alergi ara. To an sustav stani ne infiltracije u histoloaki razli itim polipima joa nije razjaanjen. Takoer nije jasno o emu ovisi migracija eozinofila i drugih upalnih stanica u stromu budui da kemokin RANTES (od engl. Regulated on Activation, Normal T cell Expressed and Secreted) nije naen u poviaenoj koncentraciji. S druge strane postoji up-regulacija nekih endotelskih adhezijskih molekula na endotelu ~ila. Na primjer, adhezija eozinofila na endotel nosnih polipa ovisna je o P selektinu (51), a i o ~ilno-stani ni adhezijski molekuli tipa 1 (VCAM-1) koji ima ulogu u endotelnoj adheziji stanica (52-55). Uloga i mehanizmi ionskog transporta te zna aj proupalnih citokina i adhezivnih molekula u mehanizmima privla enja rekrutacije stani nih elemenata joa nisu definirani do kraja, a sigurno pridonose stvaranju nosnih polipa. 1. 5. UPALA, UPALNE STANICE I MEDIJATORI U NOSNIM POLIPIMA Razni patofizioloaki mehanizmi  ina e zajedni ki svim bolestima nosne sluznice - mogu dovesti do nosne hiperreaktivnosti, bilo sami bilo meusobno udru~eni. Dominantni mehanizam ovisi o osnovnom predispozicijskom imbeniku, odnosno o temeljnoj bolesti. Tako npr. alergijska reakcija dovodi do oslobaanja histamina, leukotriena, prostaglandina, bazi nih proteina iz eozinofilnih granulocita i do porasta neuropeptida, dok pseudoalergijska reakcija uklju uje leukotriene i medijatore koji se oslobaaju iz eozinofilnih granulocita eozinofilne produkte, a sama peptidergi na, neuralno-refleksna reakcija dovodi do rinitisa oslobaanjem neuropeptida. Morfoloake promjene nosne sluznice, primjerice hiperplazija cilindri nih stanica ili eozinofilija tkiva, zajedni ki su rezultat raznih pokreta kih imbenika. Nosna je hiperreaktivnost, dakle, klini ki fenomen koji se temelji na razli itim patofizioloakim mehanizmima (npr. alergijski, kolinergi ki, neurogeni, peptidergi ki i dr.) koji se djelomi no poklapaju i na koji istovremeno utje e nekoliko etioloakih faktora (56-58). Naj eai oblik hiperreaktivne reakcije na nosnoj sluznici pojavljuje se u bolesnika s alergijskim rinitisom. Iako je patofizioloaki mehanizam reakcije jedinstven, u opse~nom mozaiku te reakcije aktivnost nekih patofizioloakih mehanizama mo~e u pojedinaca biti viae ili manje izra~ena, o emu ovise i klini ki simptomi. Alergijski rinitis je upala nosne sluznice koja nastaje kao rezultat vezanja kompleksa antigena (alergena) i specifi nog IgE protutijela za IgE receptore koji se nalaze na veini upalnih stanica u nosnoj sluznici u bolesnika koji je prethodno senzibiliziran na taj antigen (59). Iako se najburniji odgovor dogaa zbog vezivanja na visokospecifi ne receptore na mastocitima te zbog njihove aktivacije i degranulacije, danas je jasno da je u alergijskoj reakciji nosne sluznice zna ajna aktivnost niza stanica. Cijeli proces po inje prezentacijom antigena, pri emu nema zna ajne upalne reakcije. Pri kontaktu s alergenom, dendriti ke stanice (antigen-prezentirajue stanice) razla~u antigen u manje peptide i prezentiraju ga T-limfocitima T pomoni kim limfocitima tipa 2 (Th2) koji lu e citokine interleukin 4( IL-4) i interleukin 5( IL-5), interleukin 6(IL-6), interleukin 9 (IL-9) i interleukin 13(IL-13). IL-4 je bitan za nastanak IgE protutijela jer u B-limfocitima dovodi do tzv. IgE izotip prekap anja, koje potom sintetiziraju B-limfociti koji sazrijevaju do plazma stanica te sintetiziraju specifi na IgE protutijela. Pri kontaktu alergena s nosnom sluznicom dolazi do vezivanja antigena s nekoliko specifi nih IgE protutijela (najmanje dva), a zatim se taj spoj antigena i protutijela ve~e na visokospecifi ni Fce receptor (specifi an za IgE) na mastocitima, ato dovodi do njihove degranulacije. Mastociti u granulima citoplazme sadr~avaju brojne upalne medijatore, od kojih je u najveoj koncentraciji histamin. Uz to se aktiviraju i membranski medijatori, prostaglandini i leukotrieni. Aktiviranje mastocitnog sustava i oslobaanje medijatora u roku od nekoliko sekundi nakon kontakta s alergenom dovodi do pokretanja refleksnih mehanizama, ato rezultira kihanjem, zbog vazodilatacije sinusnog sustava u nosnim akoljkama dolazi do kongestije, a zbog poveanja propusnosti kapilara do transudacije. Kolinergi ki refleksni mehanizmi uz promjene na vaskularnom sustavu dovode i do hipersekrecije vr astih stanica i submukoznih ~lijezda. Nekoliko sati nakon kontakta s alergenom, najviae zbog aktivnosti citokina IL-5, dolazi do aktivacije eozinofila, koji se nakupljaju u nosnoj sluznici i svojim citotoksi nim proteinima oateuju respiratorni epitel. Za regrutiranje upalnih stanica zna ajna je i poja ana ekspresija aktivnosti adhezijskih molekula, ponajprije intercelularne adhezijske molekule tipa 1(ICAM-1) i VCAM-1, i to na endotelnim i epitelnim stanicama. Nosna polipoza kona ni je rezultat upale u gornjim dianim putovima, koja se iz nepoznatog razloga eae pojavljuje kod nekih podvrsta upale (tablica 1). Vrlo je esta kod aspirinske netolerancije i kod gljivi nog sinuitisa. Iako su te dvije bolesti sasvim razli itog podrijetla, imaju zajedni ku eozinofilnu predominaciju, a tkivna eozinofilija po nekim je autorima zna ajan prognosti ki faktor za recidivnu pojavu nosnih polipa (10,11). Kod cisti ne fibroze i sindroma s cilijarnom disfunkcijom broj eozinofila je mali, ato ukazuje na druk ije patofizioloake mehanizme. Imunohistoloaka istra~ivanja pokazuju da interakcija izmeu adhezijskih molekula eozinofilnog liganda vrlo niskog afiniteta (VLA-4) i VCAM-1 ima zna ajnu ulogu u ekstravazaciji eozinofila u tkivo nosnih polipa, a naena je i up-regulacija VCAM-1 u ~ilama nosnih polipa (52-55). U tkivu polipa takoer se mogu nai interleukin 3 (IL-3), IL-4, a i interleukin 1( IL-1) i tumor nekrotizirajui faktor alfa (TNF alfa) koji u razli itim kombinacijama imaju sinergisti ki u inak na ekspresiju VCAM-1 u mikrovaskularnom endotelu. U mikrovaskularnom endotelu prisutni P-selektin isto tako uzrokuje adheziju eozinofila (52-56), a kemokini vjerojatno privla e eozinofile. Na ekstravazaciju eozinofila u tkivo polipa isto tako utje u RANTES i eotaksin (54,55,60). Brojni citokini (GM-CSF, IL-6, interleukin-8 , SCF - od engl. stem cell factor) koji rekrutiraju i aktiviraju mastocite, a posebno i eozinofile, jesu poviaeni u razli itim dijelovima polipa (epitel, stroma) (61-63) a oni pak lu e mnoge citokine, uklju ujui i one koji induciraju njihovu diferencijaciju i aktivaciju pa tako nastane circulus vitiosus (64). U tkivu polipa s dominacijom eozinofila prisutne su velike koli ine IL-5, za razliku od normalne mukoze ili stanja izazvanog infekcijskim sinuitisom (62). Interleukin-5 je vjerojatno najva~niji protein povezan s eozinofilnom aktivacijom, a na temelju imunohistokemijskih nalaza utvreno je da IL-5 uglavnom lu e eozinofili pa se tako opet stvara circulus vitiosus. Razina IL-5 u nosnim polipima astmati ara viaa je nego u neastmati ara (62) pa to ja a vezu izmeu IL-5 i klini kih nalaza u bolesnika s astmom i nosnom polipozom. Nekoliko velikih istra~ivanja pokazalo je da T-limfociti u astmatskih bolesnika stvaraju vee koli ine IL-5 (65). Eozinofilija koja postoji u astmati ara mo~e se objasniti aktivacijom T-limfocita i poja anim stvaranjem IL-5 (66,67). IL-4, za koji se smatra da regulira stvaranje IgE, poviaen je u alergijskoj astmi, ato nije slu aj u nealergi ara. 1. 5. 1. Upalni medijatori Kemijski su medijatori molekule ato ih stvara jedna stanica koje imaju sposobnost djelovati na promjene odgovora drugih stanica i na taj na in imaju va~nu ulogu u upalnim procesima. Po kemijskoj strukturi medijatori su peptidi, proteini, lipidi ili amini. Oni djeluju vazoaktivno ili spazmogeno poput faktora aktivacije trombocita (PAF), leukotriena, prostaglandina ili tvari P. Ostali poput TGF-a (od engl. transforming growth factor), TNF-alfa ili vazoaktivnog intestinalnog peptida (VIP) mogu mijenjati sastav ekstracelularne tekuine. Neki poput kemokina, leukotriena, histamina i prostaglandina privla e stanice i utje u na njihovu migraciju. Meu medijatore ubrajaju se i adhezivne molekule kao ato su selektini, VCAM-1 i GM  CSF. Stanice koje proizvode medijatore jesu mastociti, eozinofili, bazofili, neutrofili i makrofagi. Va~an su izvor medijatora i T-limfociti u kojima nastaju brojni citokini.Takoer treba spomenuti i autonomne i senzori ke ~ivce koji otpuataju neurotransmitere koji djeluju poput medijatora upale (68,69). Glavnu ulogu u tkivu polipa izgleda imaju interleukini, citokini i faktori rasta koji najviae utje u na samopodr~avajue procese s kona nim rezultatom nastanka i rasta nosnog polipa. Ti medijatori odreuju i koordiniraju ponaanje limfocita, monocita, neutrofila, epitelnih stanica, fibroblasta, mastocita i eozinofila i aktivaciju adhezivnih molekula na povrini tih stanica. Od upalnih medijatora koje nalazimo u nosnom sekretu ponajprije treba spomenuti histamin. To je bioaktivni amin koji uzrokuje kontrakciju glatkih miia u bronhiolama i malim krvnim ~ilama, poveava propusnost kapilara i poja ava sekreciju iz ~lijezda nosne sluznice i bronha. Pohranjen je u granulama mastocita i bazofila i prilikom raspada granula oslobaa se u sluznici i dospijeva u nosni sekret. Djeluje najviae za jednu do dvije minute i aktivan je oko 10 minuta. Uzrokuje simptome u alergijskih rinitisa, to nije simptome peludne hunjavice (70,71). Takoer treba spomenuti kalikrein, kinin i bradikinin, koji su dijelovi tzv. kininskog, odnosno kalikreinskog sustava. To je humoralni sustav ato ga pokree aktivacija koagulacijskog faktora XII, kona no dovodei do stvaranja kalikreina koji djeluje na kininogen, pa nastaje bradikinin. Bradikinin je peptid koji uzrokuje sporu i dugotrajnu kontrakciju glatkih miaia, poja anu vaskularnu propusnost, poja ano lu enje iz mukoznih ~lijezda i stimulaciju ~iv anih zavraetaka za bol. Tako i bradikinin mo~e uzrokovati simptome peludne hunjavice. Kinin poja ava propusnost krvnih ~ila i djeluje kao vazodilatator (72,73). Osim navedenih medijatora upale u nosnoj se sluznici nalaze, a mogu se nai i u nosnom sekretu, tvari sporog djelovanja (SRS) (74), spojevi koji pripadaju leukotrienima se zovu leukotrieni. To je smjesa izvanredno sna~nih spazmogenih i vazodilatatornih metabolita arahidonske kiseline. Leukotrieni nastaju kod zbog interakcije antigena i antitijela kada se aktiviraju lipooksigenaze koje razgrauju arahidonsku kiselinu stijenke stanica. U inak tih supstancija je dugotrajan i ja i 100 do 1000 puta od u inka histamina.  Slika 1. Metabolizam leukotriena Legenda uz sliku 1: LTE4 - leukotrien E 4 LTA4 - leukotrien A4 LTB4 - leukotrien B4 LTC4 - leukotrien C 4 LTD4 - leukotrien D 4 Prostaglandini su takoer metaboliti arahidonske kiseline koji nastaju djelovanjem ciklooksigenaza. Ima ih nekoliko tipova (D2, E2, F2, I2 tromboksan A) i izra~avaju svoj bioloaki u inak na mnoge stanice preko receptora na stani noj membrani. Brzo se razgrauju i vjerojatno djeluju viae na mjestu nastanka. Uzrokuju relaksaciju ili kontrakciju glatkih miaia, moduliraju otpuatanje neurotransmitera, sudjeluju u apoptozi, stani noj diferencijaciji, a djeluju i kemotakti ki na eozinofile (75). Iz nosnog je sekreta izoliran PGD2 koji je jak vazodilatator (76,77).  Slika 2. Metabolizam prostaglandina Legenda uz sliku 2. PGD2 - prostaglandin D2 PGE2 - prostaglandin E2 PGF2 - prostaglandin F2 PGG2 - prostaglandin G2 PGH2 - prostaglandin H2 TXA2 - tromboksan A2 PGI2 - prostaglandin I 2 Idua skupina molekula jesu adhezione molekule endotelno-leukocitna adhezijska molekula tipa 1 (ELAM-1) i VCAM-1 . ELAM-1 va~an je kao marker aktivnosti endotelnih stanica, a VCAM-1 sudjeluje u selektivnoj akumulaciji eozinofila na mjestu upale (78). Lizozim koji je dobar marker makrofagne aktivnosti, pokazao je korelaciju s neutrofilnom kemotakti nom aktivnoau nakon provokacije alergenom. Interleukin 2r (IL-2r) otkriven je u bronhoalveolarnom lavatu i krvi astmati ara kao dokaz aktivnosti T-limfocitnih stanica. 1. 5. 2. Mastociti Mastociti se u veem broju uglavnom nalaze u vezivnom tkivu ispod epitela ko~e i mukoze, u okolini krvnih i limfati kih ~ila i u okolini ~iv anih okon ina gdje dolaze u dodir s antigenima i drugim tijelu stranim supstancijama i organizmima. Njihova je uloga obrana tijela i u tom procesu razlikujemo akt akutne upale i proces perzistentne ili ak kroni ne upale. Svi ti procesi sami po sebi nisu patoloaki, dokle god ne doe do pretjeranog odziva  anafilakti ke reakcije, ili do neusklaene akcije u procesu upale (61-64,79). Mastociti su, uz eozinofile, glavni izvor upalnih medijatora. Njihov udio u cjelokupnom broju stanica u tkivu nosnih polipa je 2%. Oni su uglavnom degranulirani i posljedica toga je prisutnost slobodnog histamina u tkivu polipa (80). Stupanj degranulacije mastocita u bolesnika s nosnom polipozom vei je u bolesnika s alergijskim rinitisom (81,82), a postoje naznake da se promjene aire i na nosnu sluznicu donje nosne akoljke, ato ukazuje na airu zahvaenost respiratorne sluznice (83). Koli ina histamina u nosnim polipima puno je vea nego u ostalim tkivima i postoje velike koli ine slobodnog histamina u tekuini polipa. Mastociti u sluznici nosa, pa stoga i u nosnim polipima, po svojoj su strukturi sli ni mastocitima drugih tkiva, premda ovi imaju manje granula nego mastociti primjerice u ko~i, ali sustavi medijatora i reakcije na podra~aje su razli iti (79,84). U dianim se putovima razlikuju mastociti u nosnoj sluznici i u pluima. U samoj sluznici postoje dvije vrste, i to mukozni mastociti - mMC (triptaza pozitivni) i vezivni mastociti - vMC (triptaza i kimaza pozitivni). Prema nekim istra~ivanjima najvea je prisutnost mastocita u peteljci polipa, a degranuliranih ima najviae dublje u stromi polipa (85,86). Druga istra~ivanja opisuju da je njihova najguaa infiltracija u submukozi i oko krvnih ~ila, a u bolesnika s alergijskim rinitisom u nosnoj sluznici dokazana je i njihova migracija (87). Degranulacija mastocita uglavnom se dogaa zbog vezivanja antigen-IgE kompleksa za Fc receptor, ali degranulaciju mogu prouzrokovati i brojni kemijski spojevi (npr. oktilamin, polimiksin B i dr.), anafilatoksin C3a i C5a, a i neki lijekovi. Samo aktiviranje mastocita odigrava se vezivanjem antigen-IgE kompleksa za taj receptor, pri emu je klju no premoaivanje antigena izmeu dvaju protutijela. Tada dolazi do degranulacije mastocita i do oslobaanja medijatora iz granula, kao ato su histamin i triptaza, ali i do oslobaanja novosintetiziranih membranskih medijatora, leukotriena i prostaglandina te citokina (IL-4, IL-5, IL-6, IL-13) (88-90). Za aktiviranje B-stanica u plazma stanice i biosintezu IgE presudan je IL-4, dok IL-3 i IL-4 podupiru proliferaciju prematurnih mastocita iz progenitornih stanica u koatanoj sr~i u cilju diferencijacije za pojedina tkiva. Na taj na in postoji mogunost i autokrinog mehanizma u bolestima koje uvjetuje IgE-posredovana aktivacija mastocita (91). Degranulacija mastocita ne zna i i njihovu smrt. Degranulirana stanica se obnavlja, ponovno sintetizira medijatore i nakon obnove opet je spremna za svoju funkciju. Djelovanjem tih tvari nastaju simptomi alergijske reakcije, te se dalje modulira imunoloaki odgovor. Aktiviranje mastocita mogue je i bez navedenog IgE mehanizma, a tada aktiviranje uklju uje komplement C3a i C5a. Neka su istra~ivanja pokazala da je mogue stvaranje IgE protutijela bez spregnutog prepoznavanja antigena s Th limfocitima i glavnim kompleksima histokompatibilnosti tipa II (MHC II), te potom aktivacije B limfocita, ve aktivaciju B limfocita mogu u initi i mastociti (MC), i to putem aktivacije molekule CD 40 na povraini MC, do koje dolazi pod utjecajem IL-4, IL-13 i interferon gama (INF-gama). Osim navedene uloge u akutnoj fazi upalne reakcije (histamin, prostaglandini, leukotrieni), te u poticanju sinteze IgE, MC sekrecijom, IL-4 poti u Th2 diferencijaciju stanica i djelovanje IL-4, IL-5 i TNF-alfa na kemotaksiju i pojavu adhezivnih molekula na stijenkama krvnih ~ila, ato sve vodi u kroni nu upalnu fazu. Zna ajno je napomenuti da tvar P ne dovodi do degranulacije mastocita pa se tako mastocitima ne pripisuje zna ajnija uloga u neurogenoj upali gornjih dianih putova. Oslobaanje mastocitnih medijatora uzrokuje nosne simptome (svrbe~, kihanje, nosnu opstrukciju i hipersekreciju) zahvaljujui interakcijama s receptorima prisutnim na neuralnim i vaskularnim elementima u sluznici. U inci histamina na nosne simptome (svrbe~, kihanje i opstrukcija) uvjetovani su njegovim vezivanjem primarno na H1-receptor. Antagoniziranje H2-receptora ima mali i varijabilni u inak na smanjenje rinoreje i za epljenosti nosa. Redukcija rinoreje vjerojatno je viae povezana s u inkom na vaskularnu permeabilnost nego na glandularnu sekreciju. S obzirom na slab u inak i H1 i H2 antagonista na histaminom induciranu nosnu opstrukciju (92,93) postoje i hipoteze o umijeaanosti treeg histaminskog receptora - H3-receptora. H3-receptori identificirani su na presinapti kim perivaskularnim ~iv anim okrajinama gdje reguliraju simpati ki tonus (94). Stimulacija H3-receptora naruait e simpati ki tonus i rezultirati neprirodnom kongestijom i nosnom opstrukcijom. Leukotrieni, izgleda, imaju va~niju ulogu u genezi nosne opstrukcije od histamina budui da 5-lipoksigenezni inhibitori sprje avaju i usporavaju alergenom induciranu nosnu opstrukciju (95,96). Antagonist receptora za LTD 4 sprje ava akutne, alergenom inducirane nosne opstrukcije u sezonskom alergijskom rinitisu (97). Doprinos prostaglandina D2 i kinina u za epljenosti nosa nije joa objaanjen specifi nim antagonizmom na receptoru nego istra~ivanjem u inaka nosnog podra~aja koriatenjem strukturnih agonista. U inak degranulacije mastocita pridonijet e i eozinofilnoj upali sluznice koja je o ita kod alergijskog rinitisa. Mastociti unutar nosa sadr~avaju prije formirane citokine, poglavito IL-4, IL-5 i IL-6, i faktor tumorske nekroze (98,99). IL-5 i TNF-alfa djeluju sinergisti ki u aktiviranju i regrutaciji eozinofila (100), dok IL-4 potencira u inak TNF-alfa na ekspresiju VCAM1 na vaskularni endotel. VCAM1 je molekula endotelne adhezije leukocita va~na za regrutaciju eozinofila putem njene interreakcije s eozinofilnim ligandom VLA-4 (vide infra). Nedvojbena je uloga mastocita u odr~avanju trajne minimalne upale u alergijskom rinitisu (minimal persisting inflammation). Naime, IL-4 ostaje povezan sa stanicama zbog ograni ene difuzije proteoglikanskog heparina koji se oslobaa iz mastocita, te postoje dokazi da to uvjetuje kontinuiranu citokinsku sekreciju i IgE sintezu uz posredovanje mastocita (99,101). Do sada se kao marker mastocitne aktivnosti uglavnom koristio histamin. Bazofilni granulociti bogat su izvor histamina tako da izmjereni histamin u krvi mo~e potjecati iz bazofila. Mastociti u svojim granulama sadr~avaju nekoliko proteina koji su izolirani, a poznata su im i obilje~ja, a to su kimaza i triptaza. Triptaza je pronaena jedino u mastocitima (102) pa je dokaz triptaze u bilo kojem bioloakom materijalu znak aktivacije mastocitnih stanica. U odraslih osoba nije pronaena korelacija izmeu razine triptaze u bronhoalveolarnom lavatu i astme, ato upuuje na zaklju ak da su mastociti aktivni u astmatskoj upali, ali nisu stanice koje zapravo uzrokuju astmu (103,104). Ovi rezultati nisu podudarni s istra~ivanjima u djece kojima je pronaena visoka korelacija izmeu razine triptaze i plune infekcije (105). Zaklju ujemo da patofizioloaki mehanizam astme mo~e biti razli it u odraslih i u djece te da u djece mastocitne stanice imaju veu ulogu. Normalna krv i krv neprovociranih alergi ara ne sadr~ava mjerljive vrijednosti triptaze, a nakon provokacije alergenom vrijednost triptaze izrazito raste. Najimpresivnija izmjerena vrijednost naena je u osoba s anafilaksijom i mastocitozom (102,106). 1. 5. 3. Eozinofili Eozinofili i neutrofili su granulociti sli ne morfologije, zajedni ki su im mnogi lizozomski sastojci, veina kemotakti nih odgovora, fagocitna sposobnost i oksidacijski metabolizam. Meutim, izmeu tih dviju vrsta stanica postoje velike razlike. Eozinofili imaju znatno dulji ~ivotni vijek od neutrofila i, za razliku od njih, tkivni eozinofili mogu recirkulirati. ini se da u veini infekcija eozinofili nemaju va~niju ulogu. Imaju receptore za Fc fragmente - imunoglobulin G (CD32) i mone su citotoksi ne efektorske stanice za razli ite parazitne organizme. Eozinofili nastaju u koatanoj sr~i i zatim migriraju u cirkulaciju. Karakterizira ih relativno kratko vrijeme ~ivota: u prosjeku u cirkulaciji su oko 48 sati, ali ~ivotni vijek im uz inhibiciju apoptoze (107) mogu produljiti (za 10 dana i viae) neke supstancije poput GM-CSF, IL-3 i IL-5 (108). Migracija u tkiva dogaa se u nekoliko koraka, a olakaavaju je kemoatraktanti. Podra~ajJa inaStimulusJa inaLipidiCitokini PAFvisoka IL-3niska LTB4niska  IL-2visoka srednja IL-4? IL-13? LTD4visoka  TGFbeta ? ETE, HETE i diHETEvisoka  TNFalpha niska  LXA4niska CC kemokiniPeptidi RANTESvisoka  fMLPniska  Eotaksinniska  C5avisoka  Eotaksin-2srednja  C3asrednja  MIP-1a niska  SPvisoka  MCP-2srednja  Sekretograninsrednja  MCP-3visoka  CGRP? MCP-4visoka CXC kemokini MCP-5niska  IL-8niska Lektini Ekalektinvisoka  Tablica 2. Eozinofilni kemoatraktanti (ref. 154) Legenda zu tablicu 2. CGRP - peptid vezan uz kalcitoninski gen diHETE - dihydroxyeicosatetraenoic acid ETE - 5-hydroperoxyeicosatetraenoic acid fMLP - formyl-methionyl-leucyl-phenylalanine SP - tvar P MIP-1a - macrophage inflammatory protein 1 alfa MCP-2 - monocyte chemoattractant proteins 2 MCP-3 - monocyte chemoattractant proteins 3 MCP-4 - monocyte chemoattractant proteins 4 MCP-5 - monocyte chemoattractant proteins 5 CC - beta kemokin CX3C - delta kemokin Prvo dolazi do reverzibilnog spajanja eozinofila s endotelnim stanicama, slijedi vrsta veza s endotelom i zatim migracija kroz endotel u tkivo. U tim procesima sudeluju P-selektin i VCAM-1 i kemoatraktanti (52-55). Karakteristi ne eozinofilne granule sadr~avaju brojne citotoksi ne enzime. Te enzime lu e na tri na ina: sekrecijom, parcijalnom degranulacijom i citolizom (nekroza stanice). Specifi no je obilje~je eozinofilnih granula njihova kristalini na jezgra koja se sastoji od proteina bogatih argininom (glavni bazi ni protein - MBP) s histaminaznom aktivnoau koji su vjerojatno zna ajni u obrani domaina od raznih noksi, te eozinofilna peroksidaza (EPO) koja katalizira oksidaciju brojnih supstancija s vodikovim peroksidom i mo~e olakaati ubijanje mikroorganizama. Uz MBP i EPO, granule eozinofila sadr~avaju eozinofilni kationski protein (ECP), eozinofilom deriviran neurotoksin ( EDN) i brojne enzime poput ribonukleaze i histaminaze (109,110) kao i IL-5 (99). Aktiviranjem eozinofila oslobaaju se granularni enzimi i sa de novo generiranjem produkata arahidonske kiseline. Glavni produkt cijepanja lipoksigenaze arahidonske kiseline jest LTC4, koji dovodi do nosne opstrukcije i rinoreje (111). Iako eozinofili nisu tipi ne stanice nosne sluznice, dominantne su stanice u tkivima bolesnika s alergijskim rinitisom, nealergijskom rinitisu s eozinofilijom (NARES) i nosnom polipozom koja je esto udru~ena i s cisti nom fibrozom i Kartagenerovim sindromom. Eozinofili su takoer dominantne upalne stanice i u drugim kroni nim bolestima respiratornog sustava, kao ato su astma i alergijski rinitis. Njihov udio meu svim stanicama u tkivu polipa iznosi 20%, tako da je svaka peta stanica tog tkiva eozinofil (45,112,113). Smrt eozinofila programiran je dogaaj koji se naziva apoptozom koja nije posljedica u inka vanjskih imbenika na stanicu kao kod nekroze, nego je posljedica aktivacije endogenih biokemijskih procesa. Izgleda da inhibicija apoptoze i produljenje vijeka eozinofila (107,108) imaju klju nu ulogu u podr~avanju upale u tkivu polipa, a mo~da i u njezinu stvaranju (64).Upalni procesi u polipu, ~ivot i ponaaanje eozinofila pod utjecajem su stotine medijatora od kojih su najzna ajniji citokini i adhezivne molekule. Zna enje eozinofila u upali u nosnom polipu tijesno je povezano s oslobaanjem medijatora poput ECP-a , EPO-a i EDN-a i joa mnogih drugih molekula koje mogu uzrokovati oateenje stanica. MBP koji se nalazi u srediatu svake granule nije detektiran u fluidu edematozne strome polipa. Svi ti proteini oslobaaju se u ekstracelularnu tekuinu pod utjecajem razli itih sekretagoga i proupalnih citokina, kao ato su IL-5, GM-CSF ili PAF (66,114,115) in vitro. Njihova poviaena razina in vivo mo~e se dokazati u tjelesnim tekuinama i u tkivu u slu aju raznih bolesti, uz paralelni porast aktivnosti mijeloperoksidaze (MPO) - markera neutrofilnih granulocita (npr. bakterijski meningitis, reumatoidni artritis, psorijaza, respiratorni distres sindrom odraslih) i u slu aju nekih stanja (npr. trudnoe) (102,116-118). Za razliku od prije navedenih bolesti gdje dolazi do paralelnog porasta MPO i iz eozinofila osloboenih medijatora, u alergijskim bolestima poveana aktivnost ECP obi no je izoliran nalaz bez jednakomjernosti prema MPO. Mjerenjem u razli itim tjelesnim tekuinama (npr. u serumu, nosnom, sinusnom i bronhoalveolarnom lavatu, sputumu) ECP i EPO pokazao se specifi nim indikatorom eozinofilne aktivnosti. Zapa~ena je zna ajna korelacija razine ECP u bronhoalveolarnom lavatu prema razini u serumu (119,120). Rezultati mjerenja razine markera u serumu koriste se za praenje aktivnosti osnovne alergijske bolesti u pluima, kao i terapijski antiastmatski u inak kortikosteroida. Patoloaka zbivanja u eozinofilnoj upali su takozvani samopodr~avajui procesi u kojima eozinofilija pridonosi stvaranju joa vee eozinofilije. Eozinofili su stanice koje stvaraju upalne medijatore poput citokina te potom su podlo~ne regulaciji upale upravo preko tih medijatora. Je li proces samo lokalni u tkivu polipa, ili se odvija sistemski, joa nije jasno. Naime, periferna krvna eozinofilija otkrivena je u veine bolesnika s nosnom eozinofilijom, ali za sada nema dokaza da ona pogoduje nastanku nosnih polipa ili neke druge bolesti respiratornog sustava u kojoj dominira kroni na  eozinofilna upala. S druge strane, postoje pokazatelji da krvna eozinofilija korelira s prevalencijom recidiva nosnih polipa (121). Jordana i Dolovich pretpostavljaju da postoje dva klju na signala u nastanku nosne polipoze. Jedan je na razini cijelog organizma: sistemski, koji utje e na stvaranje eozinofila u koatanoj sr~i i na nastanak eozinofilije u perifernoj krvi. Drugi bi signal bio vezan uz stvaranje tkivne eozinofilije i, prema sadaanjim saznanjima, vezan je uz stvaranje medijatora poput spomenutih citokina koji joa velikim dijelom nerazjaanjenim mehanizmima produljuju ~ivot eozinofila, te adhezivnih molekula koje omoguuju eozinofilnu ekstravazaciju u tkivo polipa. 1. 5. 4. T-limfociti Akumulacija leukocita u tkivu posljedica je interakcija izmeu leukocita i endotela. Migracija u tkiva dogaa se u nekoliko koraka, jednako kao kod eozinofila (122,123), a glavnu ulogu u selektivnoj aktivaciji i rekrutaciji imaju kemokini (124). Zasad su poznate etiri skupine kemokina koje se definiraju po ureenju prvih dvaju conserved cysteine residues ohranjenog ostatka cisteina ( alfa kemokin CXC, CC, gama kemokin C i CX3C). Kod atrakcije T-limfocita, monocita, bazofila i eozinofila imaju glavnu ulogu kemokini iz skupine CC: MIP-1a, MCP-2 i MCP-3 , RANTES i eotaxin. Kod nosne polipoze ima viae T-limfocita nego B-limfocita s viae inhibirajuih T limfocita supressor (CD8+) od pomoni kih T limfocita helper (CD4+) (50) Ako T-limfocite iz tkiva nosnih polipa (NP) usporedimo s T-limfocitima iz krvi, prvi imaju manju gustou CD28, CD3 i receptora alfabeta (TCR-alfabeta), a izra~avaju i aktivacijske markere DR i CD69 te profil adhezijskih molekula CD54+, CD62L- i CD103+ CD49dlow. Prakti ki svi T-limfociti kod nosne polipoze nose CD95(FAS), ali su rezistentni na anti CD95 vezanu apoptozu. Od citokina mo~emo nai spontanu produkciju IFN-gama i IL-5, a u nestimuliranoj kulturi nema IL-2 i IL-4 ato ukazuje na mijeaani Th1/Th2 fenotip (125). T-limfociti imaju klju nu ulogu u regulaciji i koordinaciji imunoloakog odgovora u alergijskih bolesti, a sudjeluju i u procesima u nosnim polipima. Prema profilu citokina koje sintetiziraju, razlikujemo fenotipe Th1 i Th2. Tip Th1 otpuata IFN-gama i IL-2, vezano uz odgoeni tip hipersenzitivne reakcije, a tip Th2 stvara IL-3, IL-4, IL-5, IL-13 i GM CSF, odgovorne za transformaciju B-limfocita u plazma stanice u kojima se inducira sinteza IgE, te poja anu aktivaciju i odgoenu apoptozu eozinofila (126). Jaki aktivatori T-stanica jesu i superantigeni koji potje u od S. auresa, a induciraju i sintezu IgE u B-limfocitima i imaju i izravan u inak na proinflamatorne stanice-eozinofile (29,30). 1. 6. PROCJENA UZNAPREDOVALOSTI NOSNE POLIPOZE  STAGING SUSTAVI Da bi se mogla pratiti uspjeanost terapije prijeko su potrebni neki dogovoreni parametri za procjenu uznapredovalosti nosne polipoze. Pojedini se staging sustavi baziraju na lokalnom endoskopskom nalazu i analizi snimke nosa i paranazalnih upljina napravljene kompjutoriziranom tomografijom . Sugerirani staging na osnovi endoskopskog nalaza sastoji se od etiri stupnja (127,128). 0 = nema polipa 1 = polipi koji se mogu vidjeti unutar srednjega nosnog hodnika i polipi koji se spuataju iz nosnog hodnika ispod razine srednje nosne akoljke a ne se~u do gornjeg pola donje nosne akoljke 2 = polipi koji se spuataju iz nosnog hodnika ispod razine srednje nosne akoljke i se~u izmeu gornjeg i donjeg pola donje nosne akoljke 3 = masivna polipoza kod koje se polipi ire preko donjeg pola donje nosne koljke. Gaknov sustav temelji se na procjeni uznapredovalosti polipoze endoskopskim pregledom nosa i analizom CT snimke nosa i paranazalnih upljina: I. stupanj - kad je manje od 10% povrine sinonazalnepovraine zahvaeno polipima II. stupanj - kad je 10% do 50% povraine zahvaeno polipima III. stupanj - kad je viae od 50% sinonazalne povraine ispunjeno polipima Postoji viae staging sustava koji se temelje na analizi CT slika.To su: Kennedy (129,130) I. stadij bolesti - kad postoje anatomske abnormalnosti, jednostrana sinusna bolest ili obostrana, ali ograni ena samo na etmoid II. stadij - kad su polipima zahvaena oba etmoida s jednim pridru~enim sinusom III. stadij - kad postoje zahvaenost obaju etmoida i polipoza u dva ili viae pridru~enih sinusa na svakoj strani IV. stadij - difuzna sinonazalna polipoza Levine i May (131,132) predla~u sustav u kojem je: I. stadij - kad je bolest samo u ostiomeatalnom kompleksu II. stadij - kad postoji nekompletna opacifikacija jednog ili vie glavnih sinusa III. stadij - kad je kompletno zasjenjenje jednog ili vie glavnih sinusa i IV. stadij - kad postoji potpuno zasjenjenje svih sinusa (18) Friedman (133,134) predla~e sljedee stupnjevanje bolesti: I. stadij - kad postoji jedno ~ariate bolesti II. stadij - kad postoji viae ~ariata, ali bolest nije difuzna III. stadij - kad postoji difuzna polipoza bez promjena na kostima IV. stadij  kad postoji difuzna polipoza s koatanim promjenama Tzv. harwardskim sustavom predla~e se sljedee stupnjevanje: I. stadij - kad je polipoza jednostrana II. stadij - obostrana polipoza etmoida i maksilarnih sinusa III. stadij - bilateralna bolest spomenutih sinusa plus zahvaenost jednog sfenoida ili eonog sinusa IV. stadij - pansinuitis (19) Lund i Mackay (135) predla~u sustav stupnjevanja bolesti koji se temelji na zbroju ocjena zasjenjenosti maksilarnog, prednjeg, stra~njeg etmoida, sfenoida, eonog sinusa i ostiomeatalnog kompleksa. Ocjene su: O za urednu prozra nost sinusa, 1 za djelomi no zasjenjenje i 2 za potpuno zasjenjenje. Na taj na in svaki sinus mo~e biti ocijenjen ocjenom od 0 do 2, a ukupna ocjena kree se od 0 do 12 za svaku stranu. 1. 7. KLINI KA SLIKA NOSNE POLIPOZE Osnovni simptom nosne polipoze koji se pojavljuje u svih bolesnika jest za epljenost nosa. Ona varira s obzirom na veli inu i smjeataj nosnog polipa. Oko polovice bolesnika navodi vodenastu sekreciju iz nosa koja se pojavljuje u napadima. U tri etvrtine bolesnika postoji i postnazalna sekrecija. Takoer postoje i napadi kihanja, esto u serijama, sli no kao kod alergijskog rinitisa ali ih bolesnici ne dovode u vezu s nekim podra~ajem poput praaine ili peluda. I rinoreja i kihanje pojavljuju se u tijeku cijele godine. Osljabljeno je osjetilo njuha ili je potpuno izgubljeno. S tim u vezi poremeeno je i osjetilo okusa. Dio bolesnika ~ali se na bol u podru ju nosa, ela i obraza i ti su simptomi ovisni o egzacerbaciji pridru~enog sinuitisa. Oko treine bolesnika ima simptome donjeg dianog sustava, tj. povremene bronhospazme i simptome tipi ne za bronhijalnu astmu, kao ato su wheezing i kroni ni kaaalj. Bolesnici imaju nazalni govor, diau otvorenih usta, a u uznapredovalim dugotrajnim polipozama dolazi i do destrukcije nosnih kostiju, ato se prepoznaje po airokom nosu i hipertelorizmu. To je tzv. Woakov sindrom (31). Openito, kvaliteta ~ivota takvih bolesnika izrazito je loaa. S klini kog i endoskopskog stajaliata najbolja je Stammbergerova podjela nosnih polipa koja je stvorena prema sljedeim kriterijima: anatomski smjeataj, sposobnost odgovora nosnih polipa na konzervativnu terapiju, udru~enost polipa s drugim bolestima i histoloaka graa prema nalazu svjetlosnim mikroskopom. 1. 7. 1. Antrohoanalni polip To je naj eae izolirana, jednostrana tvorba s ishodiatem u maksilarnom sinusu gdje obi no na stra~njoj stijenci inserira cisti na promjena koja je ponekad multilokularna. U 80% slu ajeva polip izlazi u nos kroz stra~nju fontanelu, a ne kroz prirodno uae maksilarnog sinusa. Peteljka se nastavlja u solidni polip koji se mo~e pru~ati sve kroz hoanu u nazofarinks, pa ak i spuatati ispod razine mekog nepca. Rijetki su u odraslih, a vrlo esti u djece izmeu 6 i 14 godina. Lije enje je kirurako. Kortikosteroidna terapija nije u inkovita, ato se mo~e objasniti injenicom da u tkivu takvog polipa nema eozinofila i ima vrlo malo upalnih stanica. 1. 7. 2. Hoanalni/veliki izolirani polipi To su veliki solitarni polipi s ishodiatem u podru ju kontaktnih podru ja prednjeg etmoida  procesusa uncinatusa, etmoidne bule i srednje nosne akoljke. Rijetko takvi polipi nastaju u sfenoetmoidnom recesusu odakle se mogu pru~ati u nazofarinks ili ak orofarinks. I kod takvih se polipa rijetko histoloaki nalazi eozinofilija i infiltracija drugim upalnim stanicama. Lije enje je kirurako. 1. 7. 3. Polipi udru~eni s kroni nim rinosinuitisom bez dominantne eozinofilne infiltracije Ovi su polipi obi no bilateralni. Ishodiate im je na kontaktnim podru jima u ostiomeatalnom kompleksu. Polipi mogu ispuniti cijeli OMC a da ne budu rinoskopski vidljivi u nosu. `irenje u aupljine eonog, eljusnog i sfenoidnog sinusa izgleda da je sekundarno i nastaje nakon ato polip ispuni etmoidne celule. Terapija je konzervativna - kortikosteroidima i antibioticima u slu aju bakterijske superinfekcije. Kortikosteroidnom terapijom polipi se mogu tako smanjiti da ih se rinoskopski ne vidi u srednjem nosnom hodniku. Kiruraka terapija daje najbolje rezultate i esto je, s postoperacijskom kortikosteroidnom terapijom, dovoljno u inkovita pa polipi u viae od 85% slu ajeva regrediraju i u frontalnom i u maksilarnom sinusu bez operativnog djelovanja u tim aupljinama. Histoloaki, postoji neato eozinofila zajedno s ostalim upalnim stanicama u tkivu takvih polipa, ali oni nisu dominantni kao kod IV. skupine polipa. 1. 7. 4. Polipi udru~eni s kroni nim rinosinuitisom s dominantnom eozinofilnom infiltracijom Ova je vrsta polipa udru~ena s bronhalnom hiperreaktivnoau i astmom. Zanimljivo je da intenzitet hiperreaktivnosti i klini ke slike astme ne korespondira s masivnoau nosne polipoze. Histoloaka je karakteristika tih polipa gusta eozinofilna infiltracija gdje je mnogo eozinofila degranulirano. Klini ki nosni polipi mogu biti prisutni samo u etmoidnim celulama, a mogu i difuzno, masivno ispunjavati cijeli nos i sve paranazalne aupljine. Lokalna ili sistemska kortikosteroidna terapija mo~e znatno smanjiti masu polipa. Terapija izbora je kombinacija kortikosteroidne i kirurake terapije, moglo bi se govoriti o tzv. sendvi  terapiji: preoperativno i postoperativno kortikosteroidna terapija. Bolesti koje su udru~ene s ovim tipom nosnih polipa jesu bronhalna astma, aspirinska intolerancija i fungalni alergijski rinosinuitis. 1. 7. 5. Nosni polipi udru~eni sa specifi nim bolestima U ovu se skupinu ubrajaju nosni polipi udru~eni s cisti nom fibrozom. Opse~nost polipoze u toj bolesti mo~e varirati od polipa u etmoidu do masivne polipoze u svim paranazalnim aupljinama. Terapija je konzervativna kortikosteroidima i kiruraka terapija. Sljedea je bolest invertni papilom koji je jednostran i udru~en s nosnom polipozom. Takoer i neke maligne promjene mogu uzrokovati nosnu polipozu koja tada mo~e maskirati primarnu malignu bolest. Druge bolesti koje su udru~ene s nosnom polipozom jesu gljivi na neinvazivna nealergijska bolest sinusa, zatim sarkoidoza i tuberkuloza. I. antrohoanalni polipiII. hoanalni / drugi izolirani veliki polipiIII. polipi udru~eni s kroni nim rinosinuitisom bez dominantne eozinofilijeIV. polipi udru~eni s kroni nim rinosinuitisom s dominantnom eozinofilijomV. polipi udru~eni sa specifi nim bolestima Tablica 3. Podjela nosnih polipa prema Stammbergeru (ref. 3 ) 1. 8. TERAPIJA NOSNE POLIPOZE Lije enje nosne polipoze provodi se, s jedne strane, ovisno o etiologiji i patogenezi, a s druge strane, ovisno o simptomima koji prevladavaju. U cilju kontroliranja uspjeha terapije, upueni smo na anamnezu koja se diferencirano mo~e uzimati prema klasifikaciji simptomatologije po te~ini ili vizualno analognim skalama. Nosna se opstrukcija mo~e polukvantitativno obuhvatiti postavljanjem pitanja o disanju na usta, sekreciji, o podra~aju na kihanje ili objektivno putem rinomanometrije i endoskopskog pregleda nosne aupljine. Bolesniku ne smeta nosna simptomatologija sama po sebi, ve s njom povezana ograni ena druatvena i sportska aktivnost. Dolazimo do termina HRQL (health-related quality of life  kvaliteta ~ivota vezana uz zdravlje), koji se u anglosaksonskoj literaturi sve viae spominje (136). Kvaliteta ~ivota je ograni ena pa je cilj lije enja poboljaanje ili ponovno uspostavljanje kvalitete ~ivota. Terapijske se mjere mogu diferencirati kao medikamentne terapije ili kirurake metode. Prikladnim se kombinacijama terapijskih metoda mo~e postii optimalan rezultat lije enja. Za medikamentno lije enje nosne polipoze na raspolaganju nam je nekoliko skupina lijekova. Tu se ubrajaju stabilizatori mastocita, sistemski i lokalni antihistaminici, lokalni i sistemski glukokortikoidi, kromoglikati, a u pojedina nim slu ajevima i kapsaicin, alfa-simpatomimetici i dr. Cilj je terapije u potpunosti otkloniti ili ubla~iti simptome, u prvom redu za epljenost nosa, i postii poboljaanje ili potpuni oporavak njuha. Nadalje, utjecati na postnazalnu sekreciju, rinoreju, bol u podru ju lica i glavobolje i omoguiti uredno spavanje bolesnika i poboljaati mu kvalitetu ~ivota. Takoer cilj je smanjiti broj upala, odnosno rinosinuitisa i smanjiti simptome u donjim dianim putovima kod bolesti kao ato su astma ili cisti na fibroza (137). Donedavno se smatralo da je metoda izbora lije enja nosne polipoze kiruraka. S razvojem kortikosteroidne terapije, lokalna aplikacija kortikosteroida postala je prva i glavna terapija. Stav je da je za polipe koji se nalaze u srednjem nosnom hodniku i koji se sputaju iza i ispod srednje nosne koljke, ali ne opturiraju u cijelosti nosni kavum, indicirana lokalna kortikosteroidna terapija u trajanju od etiri do aest tjedana. Ako postoji dobar odgovor na tu terapiju, tj. ako uslijedi poboljaanje u lokalnom nalazu i ubla~avanje simptoma, terapija se nastavlja. Ako pak odgovor na tu terapiju ne bude zadovoljavajui, indicirana je sistemska kortikosteroidna terapija. Prije terapije preporu uje se CT snimka nosa i paranazalnih aupljina tako da se prema tom nalazu procjenjuje mogui odgovor na tu terapiju. U slu aju bakterijske infekcije ordiniraju se antibiotici. Ako je posrijedi masivna polipoza koja potpuno opturira nosne kavume, lije enje zapo inje sistemskom kortikosteroidnom terapijom, a u trenutku smanjenja polipa, nastavlja se lokalnom (138). Postoje razne terapijske sheme. Primjerice, tjedan dana aplicira se 30 mg prednizolona dnevno i tjedan dana 15 mg dnevno. Druga je shema Medrol 64 mg tjedan dana. Bolesnici koji ne reagiraju na kortikosteroidnu terapiju podvrgavaju se kirurakom lije enju. Prijeoperativno se predla~e kortikosteroidna terapija radi smanjenja mase polipa, bolje intraoperativne vizualizacije, prevencije bronhospazma i smanjenja intraoperativnog krvarenja (139). Postoperativno se nastavlja s lokalnom kortikosteroidnom terapijom radi prevencije recidiva. 1. 8. 1. Antihistaminici Antihistaminici su lijekovi koji djeluju na u inak histamina sprje avanjem da se ve~e za svoje receptore putem kompetetivne reverzibilne blokade H-1 receptora. na tri na ina: prevencijom oslobaanja histamina, sprje avanjem histamina da prepozna mjesto svog djelovanja (receptori H-1 i H-2) te primjenom lijeka suprotnog djelovanja (fizioloaki antagonizam). H-1 antihistaminici mogu imati djelovanje antikolinergika ili katkad antagonista alfa-adrenergi kih receptora, a antikolinergi ki lijekovi mogu djelovati kao antihistaminici (140,141). H-1 antihistaminici poniatavaju u razli itom stupnju sva djelovanja osloboenog histamina, osim onih na ~elu anu sekreciju, tj. stvaranje edema i vaskularne u inke. Konvencionalni H-1 antihistaminici kompetitivni su inhibitori djelovanja histamina, osim astemizola (u terapijskim dozama) i terfenadina u vrlo velikim dozama, koji vrlo sporo disociraju s receptora i izazivaju antagonizam. Zbog toga su H-1 antihistaminici kudikamo djelotvorniji ako se daju prije no ato se histamin oslobodio. Pomou fizioloakog antagonizma adrenalina mogu se mnogo lakae suzbiti u inci ve osloboenog histamina, pa ga treba dati u alergijskim reakcijama koje ugro~avaju ~ivot (142). U posljednje vrijeme na raspolaganju su i lokalni antihistaminici (azelastin, levokabastin) koji i u manjoj dozi br~e djeluju na nosnu sluznicu. Dominantno je djelovanje levokabastina antagoniziranje H1-receptora. Zna ajno smanjenje postnazalnog slijeva, kihanja i svrbe~a nosne sluznice uz smanjenje nosne opstrukcije najva~nije su odrednice djelovanja antihistaminika. Kod nosne polipoze ne postoje klini ki ili eksperimentalni dokazi o u inkovitosti lije enja atihistaminicima. Uglavnom se upotrebljavaju kao adjuvantna terapija, s dobrim u inkom na kihanje i osjeaj peckanja u nosu, loaijim na sekreciju i slabim ili nikakvim u inkom na opstrukciju (143,144). 1. 8. 2. Stabilizatori mastocita Stabilizacija mastocitne membrane nakon lokalne primjene glavno je svojstvo skupine lijekova koje nazivamo kromoni, a najva~niji predstavnici su dinatrij kromoglikat (kromolin) i nedokromil (145). Kromolin je lijek koji stabilizira senzibiliziranu membranu mastocita, vjerojatno zbog sprje avanja intracelularnog ulaska kalcija; na taj se na in sprje ava stanicu da oslobodi bronhokonstriktorne tvari koje se obi no stvaraju nakon spajanja antigena s antitijelom na njezinoj povraini. Prema tome, kromolin ne ometa aktualno spajanje antigena s antitijelom, nego samo sprje ava stanicu da oslobodi bronhokonstriktorne tvari s tkivnim posljedicama tog spajanja. Djelotvoran je samo ako je prisutan prije izlaganja antigenu. Procese hiposenzibilizacije kromolin ne zaustavlja. Budui da se ne suprotstavlja bronhokonstrikcijskom djelovanju osloboenih aktivnih tvari, ne mo~e zaustaviti ve prisutan napad, tj. on sprje ava bronhokonstrikciju nasuprot izazivanju bronhodilatacije; prema tome, upotrebljava se za prevenciju astmatskih napada. Slabo se apsorbira iz gastrointestinalnog sustava, a dobro se apsorbira iz plua. Glavna je korist kromoglikata u ekstrinzi koj (alergijskoj) astmi, uklju ujui dje ju astmu i astmu osoba pri te~im fizi kim naporima. Posebni pripravci kromoglikata primjenjuju se u alergijskom rinitisu i alergijskom konjunktivitisu. Kao lijek on nije toksi an i malokad izaziva alergijske reakcije. Uz djelovanje na membranu mastocita, kromoni posjeduju i blaga antiinflamatorna svojstva (146), vjerojatno i zbog djelovanja na nemijelinizirane ~iv ane zavraetke. Nedokromil je neato efikasniji od kromolina (147) i ima neato bolja farmakokinetska svojstva. Kod nosne polipoze uglavnom se ne upotrebljava (146). 1. 8. 3. Sistemski kortikosteroidi Oralno davanje steroida (148-150) indicirano je samo u slu aju uznapredovale polipoze ili prijeoperativno radi smanjenja edema, bolje vizualizacije i manjeg krvarenja te stabilizacije astme ako je to potrebno. Nakon nekoliko dana (ovisi o shemi) treba prijei na lokalnu aplikaciju. Kortikosteroidi inhibiraju sintezu stani no-glasni kih tvari (citokina) i nekih medijatora, dok se drugi proteini (npr. beta-adrenoreceptori) poveano stvaraju (151,152). Kortikosteroidi imaju jako djelotvorna protuupalna svojstva. Njihovo se djelovanje izra~ava preko (153-155):155ven=205 inhibicije produkcije prostanoida a i leukotriena, redukcije endotelske i epitelske propusnosti, redukcije refleksnog odgovora na mehani ku iritaciju, smanjenja broja cirkulacijskih eozinofila i tkivnih eozinofila i njihovih produkata, odr~avanja mikrocirkulacije (vazokonstrikcija) radi supresije djelovanja kinina. Klini ki su rezultati terapije smanjenje veli ine polipa, smanjenje sekrecije, poboljaanje ili potpuni oporavak njuha, smanjenje ili prestanak bolova i kihanja i smanjenje recidiva nosne polipoze (156,157). U inak steroida nije jednak u svih bolesnika, a mo~e se, iako vrlo rijetko, razviti i anafilakti ka reakcija (158,159). Neki bolesnici imaju nosnu polipozu koja je rezistentna na steroidnu terapiju, ili se pak u njih razvije rezistencija na steroide, a to se stanje povezuje s kortikosteroidnim receptorima (160,161). Sistemski kortikosteroidi kontraindicirani su u bolesnika oboljelih od (153): aeerne bolesti, glaukoma, pepti kog ulkusa, osteoporoze, kroni ne bubre~ne insuficijencije, kroni nog hepatitisa, hipotireoze, psihoze i psihoneuroze te trudnoe, a oprez je potreban u djece i u starijih ljudi. Postoje dvije skupine glukokortikoida: - fluorirani (deksametazon, betametazon, fluokortolon, triamcinolon) - nefluorirani (kortizolon, metilprednizolon, prednizon, prednizolon), i to u tabletama ili ampulama. Postoji vie shema davanja kortikosteroida. Obi no se koriste steroidi u tabletama u trajanju od pet do deset dana s postupnim smanjenjem doze, a ponekad se daje i jednokratna ili viaekratna parenteralna aplikacija. U nas se naj eae upotrebljava metilprednizolon u dozi 1mg/kg kroz pet do deset dana. 1. 8. 4. Lokalni kortikosteroidi Lokalna aplikacija steroida priznata je kao terapija izbora u slu aju nosne polipoze. Steroidi imaju gotovo jednake klini ke efekte kao sistemski steroidi, osobito kad su nosni polipi manji (stupanj 1 i 2). Loaije djeluju na oporavak njuha (156), a kad su polipi vei, potrebna je kratkotrajna sistemska upotreba steroida radi smanjenja veli ine polipa, te zatim produ~enje lokalne aplikacije (162). Potrebna je dugotrajna i redovita primjena. Dugoro no primijenjeni, imaju i lokalno i sistemski malo popratnih pojava, osobito s potrebama dodatne "njege" sluznice. Beklometazon dipropionat upotrebljava se ve desetljeima s dobrim uspjehom i niskom stopom popratnih pojava, a danas su na raspolaganju novije supstancije, kao npr. budezonid, flunisolid i fluorokortinibutil. Flutikazon i mometazon joa su djelotvorniji s joa manjim brojem sistemskih popratnih pojava. Lokalni steroidi efikasno djeluju putem ograni avanja nosne upalne reakcije nakon viaednevne primjene (163,164), na opstrukciju nosa, na sekreciju i podra~aj na kihanje (165), te na prevenciju recidiva (166). Isto tako se mo~e razviti ili postojati rezistencija na lokalnu steroidnu terapiju (160). Potrebno ih je redovito primjenjivati. 1. 8. 5. Antikolinergici U klini koj primjeni je ipratropium bromid. Ovaj antikolinergik koji se primjenjuje lokalno djeluje isklju ivo na sekreciju (167). 1. 8. 6. Kapsaicin Kapsaicin je lijek ije se djelovanje vjerojatno temelji na pra~njenju ~iv anih zavraetaka, nakon ega se simptomi, koji se prenose preko neuropeptida i neurotransmitera, dulje vrijeme ne pojavljuju (168). Kod nosne polipoze dokazano je smanjenje veli ine polipa (169,170), a takoer i smanjenje recidiva nosne polipoze (171). 1. 8. 7. Furosemid Furosemid je po strukturi sli an tiazidima, ali glavno je mjesto njegova djelovanja debeli dio uzlaznog kraka Henleyeve petlje gdje posreduje pri reapsorpciji klorida i natrija. Budui da viae natrija dolazi u dio koji je osjetljiv na aldosteron, zamjena za kalij uzrokuje gubitak kalija mokraom i hipokalijemiju. Djeluje putem blokade Na-2Cl-K kotransportnog sistema koji mo~emo nai i u drugim stanicama u tijelu. Iako se primarno primjenjuje kao diuretik, neki njegovi u inci koriste se i u lije enju bolesti dianog sustava respiratornoj medicini, vjerojatno viae u eksperimentalne svrhe nego kao uobi ajena terapija. Osamdesetih godina proalog stoljea talijanski su ga autori primjenjivali profilakti ki u inhalacijama u bolesnika s nosnom polipozom, i to razrijeen s fizioloakom otopinom. Primjenjuju ga i postoperativno u lije enju stanja poslije polipektomija i etmoidektomija u prevenciji recidiva nosne polipoze, i to jedanput mjese no u tijeku petodnevne inhalacijske terapije u dozi od 10 mg po tretmanu. Takav oblik terapije u profilaksi recidiva nosne polipoze po eo se posljednjih godina primjenjivati i izvan Italije (172-175). Njegovi u inci na respiratornu sluznicu takoer su poznati dvadesetak godina. On suprimira hiperreaktivni bronhijalni odgovor na niz nespecifi nih podra~aja, kao pri provokaciji neizotoni nim aerosolom, hladnim zrakom, fizi kom aktivnoau, aspirinom i sl. (176 -184), ali nije u inkovit pri provokaciji metakolinom (185). Nakon lokalne primjene furosemida na nosnu sluznicu, pokazana je supresija hiperreaktivnog odgovora (186,187), kao i prevencija recidiva nosne polipoze (188). U nekim istra~ivanjima, meutim, isti u inak nije vidljiv nakon specifi ne provokacije alergenom (189). Protektivni u inak inhalacije furosemida na respiratornu sluznicu objaanjava se s nekoliko mehanizama. Postoje eksperimentalni dokazi na respiratornoj sluznici in vitro koji govore u prilog u inku na metabolizam prostaglandina (190). Nakon inkubacije s furosemidom smanjeno je otpuatanje histamina iz peritonealnih mastocita in vitro, sli nim mehanizmom kao kod kromolina, tj. stabilizacijom mastocitne membrane (191). Taj je mehanizam vjerojatno povezan sa sprje avanjem ulaska ekstracelularnog kalcija. Dokazan je i u inak na lu enje mastocitnih medijatora (178). Neki autori u inak na nosnu polipozu tuma e u incima na ionsku izmjenu na stani noj membrani, te time redukcijom edema u tkivu nosnog polipa, ali i moguim citotoksi nim u inkom kalija (192). U dianim putovima nadalje furosemid ima u inak na neurotransmisiju (193-195), na prostanoide (180) i na lokalnu dilataciju (177). Iako nije vjerojatan u inak na kotransportni sustav u pluima (196), furosemid mo~e smanjiti aktivnost apikalnih kloridnih kanalia u respiratornoj sluznici (197). Nakon inkubacije mononuklearnih stanica elija iz periferne krvi ljudi s razli itim koncentracijama furosemida i hidrokortizona za svaki lijek posebno u istim koncentracijama dokazano je smanjenje IL-6, IL-8 i TNF-alfa za oba lijeka, ato ukazuje na mogui protuupalni u inak furosemida(198). 2. CILJ Svrha je istra~ivanja ispitati u inak kratkotrajne (sedam dana) prijeoperativne lokalne terapije nosne polipoze inhalacijom furosemida, te usporediti taj u inak s u inkom sistemskog kortikosteroida u standardnoj shemi, koji predstavlja standardnu prijeoperativnu terapiju nosne polipoze, na masu polipa, edem i upalnu stani nu infiltraciju mastocitima i eozinofilima u nosnim polipima te promjenu simptoma prema upitniku. Etioloako objaanjenje u inka kortikosteroida temelji se na nizu u inaka u razvoju upalnog procesa u nosnim polipima, od kojih su najva~niji inaktivacija i smanjenje influksa eozinofila antagoniziranjem ekspresije IL-5, te spre avanjem sinteze antagoniziranje niza upalnih medijatora, uklju ujui i metabolite arahidonske kiseline (199-201). Mogua etioloaka objaanjenja u inka furosemida temelje se na inhibiciji sinteze prostaglandina i leukotriena (186,202), na smanjenjoj degranulaciji mastocita (inhibiranje influksa kalcija) te na djelovanju na ionsku ravnote~u na stani noj membrani (smanjenje edema). Pokazan je i zna ajan u inak na supresiju alergijske reakcije na provokaciju alergenom (187). Iako postoji viae publikacija o efikasnosti lije enja inhalacijama furosemida u nosnoj polipozi, ne postoji adekvatna histoloaka analiza u inaka na upalne stanice u nosnim polipima (za razliku od kortikosteroida),a ni na masu polipa, edem i upalnu stani nu infiltraciju mastocitima i eozinofilima u nosnim polipima te o promjenama nosnih simptoma prema upitniku . Istra~ivanjem treba testirati sljedee hipoteze: 1. O ekuje se da e prijeoperativno lije enje pretretman furosemidom dovesti do smanjenja mase polipa, smanjiti edem u polipu i nosne simptome. 2. O ekuje se da e prijeoperativno lije enje pretretman furosemidom dovesti do manje mastocitne degranulacije te do smanjenja upalnih medijatora i upalne stani ne infiltracije. Cilj je rada usporediti u inkovitost furosemida u topi koj prijeoperativnoj pripremi bolesnika s nosnom polipozom u dozi od 20 mg na 10 ccm fizioloake otopine, jednom dnevno tijekom sedam dana inhalacijom, s u inkom konvencionalne prijeoperativne terapije metilprednizolonom u dozi od 1 mg/kg jednom dnevno tijekom sedam dana kao i pokuaati razumjeti mogu i u inak furosemida mjerjenjem edema i infiltracije mastocitima i eozinofilima u tkivu nosnih polipa. U inci e se usporeivati mjerenjem sljedeih parametara: nosnih simptoma koje emo ocjenjivati prema upitniku i bodovati skorirati, mase polipa koju emo kvantificirati endoskopski i bodovati skorirati , edema i infiltracije mastocitima i eozinofilima u tkivu nosnih polipa. 3. METODE 3. 1. Ispitanici U istra~ivanje je uklju eno 40 bolesnika, 25 muakaraca i 15 ~ena, dobi od 18 do 65 godina. U svih bolesnika postavljena je dijagnoza nosne polipoze na temelju klini kog i endoskopskog pregleda. Uklju eni su bolesnici s alergijskom i nealergijskom etiologijom, uklju ujui i one s bronhijalnom astmom i aspirinskom intolerancijom (zna i nosna polipoza tip II A 1. i 2. prema klasifikaciji po Settipaneu) (203), koji su predvieni za operacijsko lije enje nosne polipoze endoskopskom metodom na Odjelu za ORL SB Celje.Svih su bolesnici prethodno ve  bili lije eni lokalnim ili sistemskim lijekovima ali odgovor na tu terapiju nije bio zadovolju. Bolesnici su prethodno alergoloaki obraeni kutanim testovima na inhalacijske i nutritivne alergene, ukupni IgE te specifi ni IgE na pozitivne alergene u kutanom testu (ELISA - mastocyte allergy screening test). Svi su bolesnici mjesec dana prije zahvata bili obraeni kompjutoriziranom tomografijom u koronarnim slojevima, ato je standardni prijeoperacijski postupak. Ispitanici su obavijeateni o ciljevima istra~ivanja i svojim potpisom dali su pristanak na uklju ivanje u istra~ivanje, a istra~ivanje je odobrila Eti ka komisija ustanove, kao i Republi ka eti ka komisija. Bolesnici su se uklju ivali u kortikosteroidnu ili furosemidnu skupinu randomizirano, s tim da se prethodnom alergoloakom obradom uklju io podjednak broj onih s alergijskom i nealergijskom polipozom. U furosemidnoj skupini uklju eno je 11 muakih i 9 ~enskih bolesnika. U toj je skupini 8 bolesnika s bronhijalnom astmom, 3 bolesnika s aspirinskom intolerancijom i 4 bolesnika s recidivnim polipima. U kotikosteroidnoj skupini uklju eno je 14 muakih i 6 ~enskih bolesnika. U toj su skupini 3 bolesnika s bronhijalnom astmom, 1 bolesnik s aspirinskom intolerancijom i 8 bolesnika s recidivnim polipima. Kriteriji neuklju ivanja u pokus Ekskluzijski kriteriji bili su malignitet pri prvoj biopsiji, Chur-Straussov sindrom, cisti na fibroza, dokazani mikoti ni sinuitis, Kartagenerov i Youngov sindrom, te sustavna imunodeficijencija. Mjesec dana prije po etka terapije bolesnici nisu uzimali lijekove za lije enje nosne polipoze ili nosne hiperaktivnosti. 3. 2. Metode Nakon uklju ivanja u istra~ivanje (nakon informiranog pristanka i analize udovoljavanju kriterijima) ispitanicima je tjedan dana prije zahvata bila u injena punch biopsija najpristupa nijeg polipa s epimukoznom anestezijom. U istom terminu bio je endoskopski odreen opseg polipoze u nosnim kavumima, koji se bodovao skorirao standardno prema literature (127,128). Bolesnici su ispunili upitnik koji su dobili prije endoskopskog pregleda (tablica 4), a endoskopi ar je upisao podatak o opsegu polipoze, CT i ostalo. U P I T N I KIme i prezime: FUROSEMID Datum roenja: Spol: KORTIKOSTEROID Br.kartona:Br.popisa:1)Trajanje simptoma: 2)Sezonska pojava simptoma : da ne 3)Glavni simptomi: PRIJE TERAPIJE POSLIJE TERAPIJE a)za epljenost nosa:0-bez 0 1-blaga (prisutna ali ne smeta previae) 1 2-umjerena( esto smeta,ali ne ometa dnevne aktivnosti i spavanje) 2 3-jaka(dovoljno jaka da ometa dnevne aktivnosti i spavanje) 3 b)curenje iz nosa: 0 0 1 2 2 3 3 c)njuh: 0 (normalan) 0 1 (blage smetnje) 1 2 (umjerene smetnje) 2 3 (nema osjet njuha ) 3 d)retronazalno curenje: 0 (bez) 0 1 (prisutno) 1 e)okus 0 (bez) 0 1 1 f)kihanje 0 (bez) 0 1 1 g)kaljanje 0(bez) 0 1 1 h) oticanje obraza 0 (bez) 0 1 1 i)epistaksa 0(bez) 0 1 1 j)hrkanje 0(bez) 0 1 1 k)glavobolje i 0 (bez) 0 bolovi u licu 1 1 Lokalizacija: - periorbitalna periorbit. -maksilarna maksilarna -centralna centralna -na viae mjesta na viae mjesta l)kakosmija 0 (bez) 0 1 1 4)Opi simptomi: a)umor: 0 (bez) 0 1 1 b)poviena temperatura: 0 (bez) 0 1 1 5)Alergija: da, na:- - - - - ne 6)Prethodne operacije paranazalnih sinusa: da, tip operacije ne 7)Alergoloako testiranje: specifi ni IgE a)kutani testi pozitivni:- - - - negativni 8)CT koronarni rezovi: stadij I bolesti - kad postoje anatomske abnormalnosti, jednostrana sinusna bolest ili obostrana, ali ograni ena samo na etmoid stadij II bolesti - kad su polipima zahvaena oba etmoida s jednim pridru~enim sinusom stadij III bolesti - kad postoji zahvaenost obaju etmoida i polipoza u dva ili viae pridru~enih sinusa na svakoj strani stadij IV bolesti - difuzna sinonazalna polipoza 9)Endoskopija nosa: 0(bez polipa) 0 (najvei polip) 1 (polipi ne se~u do gornjeg pola donje nosne akoljke) 1 2 (polipi se~u izmeu gornjeg i donjeg pola donje nosne akoljke) 2 3 (polipi se~u preko donjeg pola donje nosne akoljke) 3 Mastociti Eozinofili Edem  Tablica 4. Upitnik Bolesnici su randomizirani u dvije skupine od kojih je svaka imala po 20 ispitanika: 1. skupina tretirana furosemidom u dozi od 20 mg na 10 ml fizioloke otopine, jednom dnevno tijekom sedam dana i 2. skupina tretirana Medrolom 1mg/kg, jednom dnevno ujutro tijekom sedam dana. Potom su svi bolesnici bili podvrgnuti endoskopskoj operaciji. Prije operacije ponovno su ispunili upitnik, a operater je kvantificirao veli inu nosnih polipa. Intraoperativno za istra~ivanje je opet bio odstranjen najpristupa niji polip. Odstranjeni nosni polipi, kao i uzorci  punch biopsija koji su uzeti prije terapije, uklopili su se nakon fiksacije u neutralnom formalinu u parafinske blokove. Zbog razli ite rasporeenosti eozinofila i mastocita u tkivu nosnih polipa, polipi su se serijski rezali uzdu~no, dakle od peteljke prema bazi. Preparati su se imunohistokemijski markirali triptazom radi kvantifikacije mastocita te standardno bojali hemalaun-eozinom radi kvantificiranja eozinofila i mjerenja debljine edema polipa, kao to je opisano kasnije. Na histolokim preparatima kvantificirana je infiltracija mastocitima (triptaza+) i eozinofilima na 10 velikih vidnih polja (HPF 400x) po uzorku. Zbog razli ite rasporeenosti eozinofila i mastocita u tkivu nosnih polipa, infiltracija se mjerila uvijek u srednjem dijelu polipa i to dva velika vidna polja ispod bazalne membrane. Edem polipa mjeren je modificiranom metodom. U svjetskoj literaturi opisivano je semikvantitativno histoloako bodovanje skoriranje edema nosne sluznice, gdje se mjeri udaljenost izmeu granice epitela i submukoznih ~lijezda (204). Edem polipa mjeren je vlastitom modifikacijom prije opisane metode. U nosnim polipima submukozne ~lijezde pojavljuju se neuniformno (neke neposredno ispod epitelne granice, a neke u srednjim dijelovima polipa), tako da je nemogue objektivno procijeniti edem mjerei udaljenost izmeu epitelne granice i submukoznih ~lijezda jer bi debljina edema ovisila o tome koje ~lijezde bi izabrali. Zbog te injenice za mjerenje edema izabrana je ~lijezda koja je u cijelom polipu bila najbli~a bazalnoj membrani. Udaljenost se mjerila od to ke na ~lijezdi koja je bila najbli~a bazalnoj membrani, te 45 stupnjeva desno i 45 stupnjeva lijevo prema bazalnoj membrani u milimetrima. Tako smo dobili tri vrijednosti koje su se zbrojile, a za obradu smo uzeli prosje nu vrijednost. . 3. 3. Statisti ka obrada Normalnost distribucije podataka analizirana je Kolmgorov-Smirnovljevim testom. Statisti ka obrada provedena je usporedbom zna ajnosti razlika izmeu kortikosteroidne i furosemidne skupine prije i poslije lije enja, i to za vrijednosti skorova kvantificiranja mase polipa koji su dobiveni endoskopijom, kao i za vrijednosti skorova iz upitnika, te broj markiranih stanica po preparatu. Skorovi su usporeivani Mann-Whitney-Wilcoxonovim testom, a brojevi stanica parnim t-testom za uzorke s normalnom distribucijom podataka. Dobiveni podaci meusobno su usporeivani, ovisno o distribuciji, parametrijskim ili neparametrijskim testom izmeu skupina, odnosno unutar skupine. Korelacija je izra unata korelacijskim testom. 4. REZULTATI Analiza distribucije mjerenih varijabli (Kolmogorov-Smirnovljev test) pokazuje normalnu distribuciju svih varijabli u furosemidnoj skupini osim vrijednosti skorova endoskopske veli ine polipa desno prije i poslije terapije. U steroidnoj se skupini vrijednosti bodova endoskopske veli ine polipa desno i lijevo prije terapije ne distribuiraju normalnom raspodjelom, dok ostale vrijednosti pokazuju normalnu distribuciju svih varijabli. Stoga su usporedbe mastocita, eozinofila i edema izmeu i unutar skupina statisti ki obraivane t-testom za ovisne i neovisne uzorke, a skorovi upitnika i endoskopske veli ine polipa usporeivani su Mann-Whitneyevim testom za ovisne i neovisne uzorke. 4. 1. Analiza skupina usporedbom mjerenih parametara izmeu steroidne i furosemidne skupine prije terapije U steroidnoj grupi prisutan je ve i edem sa viae eozinofila i manje mastocita,dok se zbroj bodova nosnih simptoma i endoskopske ocjene veli ine nosnih polipa meusobno ne razlikuju(tablica 5). Tablica 5. Usporedba mjerenih parametara prije terapije izmeu steroidne i furosemidne skupine prije terapije GrupaNAritmeti ka sredinaStandardna devijacija Endoskopija prije terapije (bodovi)1,00402,3750,6675 2,00402,2250,8912Endoskopija DESNO prije terapije (bodovi)1,00202,40,82 2,00202,60,50Endoskopija LIJEVO prije terapije (bodovi)1,00202,35,49 2,00201,851,04Zbroj NSPU prije terapije (bodovi)1,002015,503,44 2,002015,603,91Mastociti ( broj )1,002038,6026,97 2,002066,5552,35Eozinofili ( broj )1,0020502,35392,66 2,0020280,95364,58Edem ( u mm )1,00151,571,983 2,00191,107,978 Legenda: 1,00 - steroid 2,00 - furosemid NSPU - nosni simptomi prema upitniku Usporedba mjerenih parametara izmeu steroidne i furosemidne skupine prije terapije ne pokazuje statisti ki zna ajnu razliku u broju eozinofila (t-test p=0,072, Mann-Whitneyev test p=0,033) i veli ini edema (t-test p=0,180), dok je broj mastocita (t-test p=0,043) statisti ki zna ajno manji u steroidnoj skupini (tablica 6). Tablica 6. T- test za neovisne uzorke izmeu steroidne i furosemidne skupine prije terapije tdfp95% interval povjerenja  LowerdonjigornjiUpper Mastociti ( broj )-2,12328,421,043 *-54,90-1,00 Eozinofili( broj )1,84838,072-21,15463,95 Edem( u mm )1,37232,180-,2251,154  Usporedba mjerenih parametara izmeu steroidne i furosemidne skupine (Mann-Whitneyev test za neovisne uzorke) prije terapije ne pokazuje statisti ki zna ajnu razliku u bodovima upitnika i bodovima endoskopske veli ine polipa (Tablica 7). Tablica 7. Usporedba endoskopskih ocjena veli ine polipa Mann-Whitneyevim testom za neovisne uzorke izmeu steroidne i furosemidne skupine prije terapije Endoskopija DESNO +LIJEVO prije terapije(bodovi)Endoskopija DESNO prije terapije(bodovi)Endoskopija LIJEVO prije terapije(bodovi)Zbroj NSPU prije terapije(bodovi) Mann-Whitney U756,000182,000151,000186,500 Wilcoxon W1576,000392,000361,000396,500 Z-,468-,559-1,463-,367 p,640,576,143,714  Legenda: NSPU - nosni simptomi prema upitniku 4. 2. Analiza u inka steroida Steroidi zna ajno smanjuju(tablica 8): - subjektivne nosne simptome prema zbroju bodova upitnika (Wilcoxon Signed Ranks Test p=0,00), - veli inu polipa prema endoskopski ocjeni (Wilcoxon Signed Ranks Test p=0,01 i p=0,046 ), Tablica 8. Usporedba endoskopskih ocjena veli ine polipa i subjektivnih nosnih simptoma sa Wilcoxonovim Signed Rank testom za ovisne uzorke u steroidnoj skupini poslije terapije Poslije terapije - endoskopija DESNO prije terapije(bodovi)Poslije terapije - endoskopija LIJEVO prije terapije(bodovi)Zbroj NSPU poslije terapije -zbroj NSPU prije terapije(bodovi) Z-3,357-2,000-3,928 p,001*,046*,000*  Legenda: NSPU - nosni simptomi prema upitniku Kod steroidne terapije dolazi do porasta broja mastocita koji nije zna ajan (t-test p=0,093) i do zna ajnog pada broja eozinofila (t-test p=0,01) (tablica 9.). Tablica 9. Usporedba broja eozinofila,mastocita i edema parnim t testom za ovisne uzorke u steroidnoj skupini poslije terapije 95% interval povjerenja tdfp  LowerdonjiUppergornji Mastociti mastociti poslije terapije( broj )-29,392,49-1,76619,093 Eozinofili eozinofili poslije terapije( broj )138,33485,073,76319,001* Edem - edem poslije terapije ( u mm )-1,812,766-,89411,391  Usporedba varijabli alergi ara pokazuje da je broj eozinofila zna ajno u padu (t- test p=0,049). Zbroj nosnih simptoma prema upitniku (Wilcoxon Signed Ranks Test p=0,005) i ukupni zbroj endoskopske veli ine polipa (Wilcoxon Signed Ranks Test p=0,008) zna ajno su u padu. Usporedba varijabli nealergi ara pokazuje da je broj eozinofila zna ajno u padu (t-test p=0,016). Zbroj nosnih simptoma prema upitniku (Wilcoxon Signed Ranks Test p=0,005) i ukupni zbroj endoskopske veli ine polipa (Wilcoxon Signed Ranks Test p=0,004) zna ajno su u padu. Usporedba varijabli neoperiranih polipoza u steroidnoj skupini pokazuje da su eozinofili zna ajno u padu (t-test p=0,047). Zbroj nosnih simptoma prema upitniku (Wilcoxon Signed Ranks Test p=0,002) i ukupni zbroj endoskopske veli ine polipa (Wilcoxon Signed Ranks Test p=0,002) zna ajno su u padu. Usporedba varijabli recidivnih polipoza pokazuje da je broj eozinofila zna ajno u padu (t-test p=0,014). Zbroj nosnih simptoma prema upitniku (Wilcoxon Signed Ranks Test p=0,012) i ukupni zbroj endoskopske veli ine polipa (Wilcoxon Signed Ranks Test p=0,014) zna ajno su u padu. 4. 3. Analiza u inka furosemida Furosemid zna ajno smanjuje (tablica 10): - subjektivne nosne simptome prema zbroju bodova upitnika(Wilcoxon Signed Ranks Test p=0,00), - veli inu polipa prema endoskopski ocjeni (Wilcoxon Signed Ranks Test p=0,01 i 0,08). Tablica 10. Usporedba endoskopskih ocjena veli ine polipa i subjektivnih nosnih simptoma sa Wilcoxonovim Signed Rank testom za ovisne uzorke u furosemidnoj skupini poslije terapije Poslije terapije - endoskopija DESNO prije terapije( broj )Poslije terapije - endoskopija LIJEVO prije terapije( broj )Zbroj NSPU poslije terapije - zbroj NSPU prije terapije ( broj ) Z-3,419-2,646-3,743 p,001*,008*,000*  Furosemidna terapija djeluje na pad mastocita koji nije zna ajan (t-test p=0,206), na smanjenje edema (t-test p=0,078, Wilcoxon Signed Ranks Test p=0,078, Sign Test 0,031) i na porast eozinofila (t-test p=0,185 i Wilcoxon Signed Ranks Test p=0,104)(tablica 11.) Tablica 11. Usporedba broja eozinofila,mastocita i edema parnim t testom za ovisne uzorke u furosemidnoj skupini poslije terapije 95% interval povjerenja tdfp  LowerdonjiUppergornji Mastociti - mastociti poslije terapije ( broj )-7,3331,831,30919,206 Eozinofili - eozinofili poslije terapije ( broj )-256,8853,18-1,37519,185 Edem - edem poslije terapije ( u mm )-3,9568E-02,66511,87317,078  Usporedba varijabli alergi ara pokazuje da se edem smanjuje (t-test p=0,182, Wilcoxon Signed Ranks Test p=0,086, Sign Test 0,039), ali ne zna ajno. Zbroj nosnih simptoma prema upitniku (Wilcoxon Signed Ranks p=0,005) i ukupni zbroj endoskopske veli ine polipa (Wilcoxon Signed Ranks p=0,002) zna ajno su u padu. U nealergi ara zna ajno su u padu zbrojevi nosnih simptoma prema upitniku (Wilcoxon Signed Ranks Test p=0,011) i ukupni zbrojevi endoskopske veli ine polipa (Wilcoxon Signed Ranks Test p=0,002). Usporedba varijabli neoperiranih polipoza pokazuje da su zna ajno u padu zbrojevi nosnih simptoma prema upitniku (Wilcoxon Signed Ranks Test p=0,001) i ukupni zbrojevi endoskopske veli ine polipa (Wilcoxon Signed Ranks Test p=0,000). Usporedba varijabli recidivnih polipoza pokazuje da je u furosemidnoj skupini edem u padu, ali ne zna ajno (t-test p=0,160, Sign Test 0,125 Wilcoxon Signed Ranks Test p=0,068), i da su eozinofili u porastu, takoer ne zna ajno (t-test p=0,180 i Wilcoxon Signed Ranks Test p=0,144). Zbroj nosnih simptoma prema upitniku (Wilcoxon Signed Ranks Test p=0,059) su u padu, ali ne zna ajno. Ukupni zbroj endoskopske veli ine polipa (Wilcoxon Signed Ranks Test p=0,025) zna ajno su u padu. Analiza pojedina nih nosnih simptoma pokazuje razliku u djelovanju oba lijeka na njuh gdje ima kortikosteroid bolji u inak a kod ostalih nosnih simptoma nema bitne razlike izmeu oba lijeka (tablica 12.) Tablica 12. U inci prijeoperativne terapije u objema skupinama na pojedina ne nosne simptome, endoskopsko ocjeno veli ine polipa, broj eozinofila i mastocita te edem KORTIKOSTEROIDFUROSEMIDPrije terapijePoslije terapijepPrije terapijePoslije terapijepAritmeti ka sredinaStand. devijacijaAritm. sredinaStand. dev.Aritmeti ka sredina Stand. devijacijaAritm. sredinaStand. dev. Zatvorenost nosa2,75,551,60,820,000*2,55,511,65,750,000* Curenje iz nosa1,85,99,50,690,000*1,801,01,80,830,000* Njuh2,051,151,251,070,001*2,151,041,851,180,014* Endoskopija nosa2,38,671,95,780,000*2,23,891,68,890,000* Zbroj skorova nosnih simptoma15,503,449,553,550,000*15,603,919,803,690,000* Mastociti38,6026,9752,0533,720,09366,5552,3554,3040,830,206 Eozinofili502,35392,66190,65291,410,001*280,95364,58382,80370,600,185 Edem1,391,8961,9142,0850,3911,11611,0054,8033,76730,078  4. 4. Analiza u inka terapije usporedbom mjerenih parametara izmeu steroidne i furosemidne skupine poslije terapije Usporedba mjerenih parametara izmeu steroidne i furosemidne skupine poslije terapije ne pokazuje statisti ki zna ajnu razliku u djelotvornosti terapije na broj mastocita i eozinofila, niti na edem. Tablica 13. Usporedba mjerenih parametara poslije terapije GrupaNAritmeti ka sredinaStandardna devijacija Endoskopija poslije terapije1,00401,9500,7828 2,00401,6750,8883Zbroj poslije terapije1,00209,553,55 2,00209,803,69Mastociti poslije terapije1,002052,0533,72 2,002054,3040,83Eozinofili poslije terapije1,0020190,65291,41 2,0020382,80370,60Edem poslije terapije1,00171,6481,802 2,0019,775,756 Legenda: 1,00 - steroid 2,00 - furosemid Tablica 14. T- test za neovisne uzorke izmeu steroidne i furosemidne skupine poslije terapije tdfp95% Confidence Interval of the Difference LowerUpper Mastociti poslije terapije-,19038,850-26,2221,72 Eozinofili poslije terapije-1,82338,076-405,5621,26 Edem poslije terapije1,85520,967,078-,1061,850  Usporedba mjerenih parametara izmeu steroidne i furosemidne skupine poslije terapije ne pokazuje statisti ki zna ajnu razliku u zbroju skorova upitnika i skorova endoskopske veli ine polipa, te promjeni edema. Tablica 15. Mann-Whitney test za neovisne uzorke izmeu steroidne i furosemidne skupine poslije terapije Endoskopija poslije terapijeZbroj poslije terapijeEdem poslije terapije Mann-Whitney U676,500197,500100,500 Wilcoxon W1496,500407,500290,500 Z-1,280-,068-1,935 p,201,946,053  Usporedba mjerenih parametara izmeu steroidne i furosemidne skupine poslije terapije ne pokazuje statisti ki zna ajnu razliku u djelotvornosti terapije na: - skorove upitnika i nosne simptome (Mann-Whitneyev test p=0,946),  EMBED StaticEnhancedMetafile  Slika 3. Usporedba skorova upitnika prije i poslije terapije za obje skupine Legenda uz sliku 3: ter.S. terapije steroid ter.F. terapije furosemid - veli inu polipa u nosnicama (Mann-Whitneyev test p=0,201),  EMBED StaticEnhancedMetafile  Slika 4. Usporedba endoskopske veli ine polipa prije i poslije terapije u objema skupinama - mastocite (t-test p=0,850)  EMBED StaticEnhancedMetafile  Slika 5. Usporedba mastocita prije i poslije terapije u objema skupinama Legenda uz sliku 4 i 5: Endo. endoskopija Mast. - mastociti ter.S. terapije steroid ter.F. terapije furosemid Na eozinofile kortikosteroid ima vei u inak koji nije statisti ki zna ajan (t-test p=0,076).  EMBED StaticEnhancedMetafile  Slika 6. Usporedba eozinofila prije i poslije terapije u objema skupinama Na smanjenje edema vei u inak ima furosemid, ali taj u inak nije statisti ki zna ajan (t-test p=0,078, Mann-Whitneyev test p=0,053).  EMBED StaticEnhancedMetafile Slika 7. Usporedba veli ine edema prije i poslije terapije u objema skupinama Legenda uz sliku 6 i 7: Eoz. - eozinofili ter.S.  terapije steroid ter.F.  terapije furosemid Analize pojedina nih rezultata subjektivnih skorova nisu pokazale veu djelotvornost kortikosteroida na pojedina ne intenzitete simptoma, uklju ujui i osjet njuha, koji je od simptoma koji izrazito dobro odgovaraju na sistemnu steroidnu terapiju. Ipak valja naglasiti da je subjektivno poboljaanje njuha mnogo zna ajnije u steroidnoj , nego u furosemidnoj skupini (p=0,114). U drugim simptomima, te su razlike manje izra~ene.  Slika 8. Usporedba subjektivnih skorova najva~nijih nosnih simptoma prije i poslije terapije u objema skupinama Legenda uz sliku 8: F. - furosemid Usporedba varijabli neoperiranih polipoza pokazuje da na edem bolje djeluje furosemid (t-test p=0,069, Mann-Whitneyev test p=0,048) iako ne statisti ki zna ajnije, a u ostalim varijablama nema zna ajnije razlike (t-test: mastociti p=0,693, eozinofili p=0,386; Mann-Whitneyev test: skorovi upitnika p=0,889, masa polipa desno p=0,458 i lijevo p=0,074). Kod recidivnih polipoza steroidi statisti ki zna ajnije smanjuju broj eozinofila (t-test p=0,003), a u ostalim varijablama nema zna ajnije razlike (t-test: mastociti p=0,883, edem p=0,561; Mann-Whitneyev test: skorovi upitnika p=0,604, masa polipa desno p=0,759 i lijevo p=0,409). Usporedba varijabli u alergi ara pokazuje da na edem bolje djeluje furosemid (t-test p=0,099, Mann-Whitneyev test p=0,123) iako ne statisti ki zna ajno, a u ostalim varijablama nema zna ajnije razlike (t-test: mastociti p=0,547, eozinofili p=0,674; Mann-Whitneyev test: skorovi upitnika p=0,208, masa polipa desno p=0,789 i lijevo p=0,126). Kod nosne polipoze u nealergi ara steroidi statisti ki zna ajnije smanjuju broj eozinofila (t-test p=0,022), a u ostalim varijablama nema zna ajnije razlike (t-test: mastociti p=0,428, edem p=0,516; Mann-Whitneyev test: skorovi upitnika p=0,196, masa polipa desno p=0,606 i lijevo p=0,108). Zna ajne su korelacije u steroidnoj skupini izmeu prijeterapijskog edema i bazalne infiltracije mastocitima (Pearsonov koeficijent korelacije 0,75, p=0,001). Eozinofili zna ajno koreliraju prije i poslije tretmana steroidima (Pearsonov koeficijent korelacije 0,445, p=0,049). Postoji i zna ajna korelacija prije- i poslijeterapijskih endoskopskih skorova (Spearmanov koeficijent korelacije desno 0,685, p=0,001 i lijevo 0,892 p=0,000). U furosemidnoj skupini zna ajna je korelacija izmeu prije- i poslijeterapijske infiltracije eozinofilima (Pearsonov koeficijent korelacije 0,594, p=0,006) i mastocitima (Pearsonov koeficijent korelacije 0,621, p=0,003), kao i prije- i poslijeterapijske promjene edema (Pearsonov koeficijent korelacije 0,711, p=0,001). Poslijeterapijski edem pozitivno korelira s eozinofilima prije (Pearsonov koeficijent korelacije 0,460, p=0,048) i poslije terapije (Pearsonov koeficijent korelacije 0,594, p=0,007) i s prijeoperativnim edemom (Pearsonov koeficijent korelacije 0,711, p=0,001), a negativno s postoperativnim brojem mastocita (Pearsonov koeficijent korelacije - 0,500, p=0,029). Postoji i zna ajna korelacija prije- i poslijeterapijskih endoskopskih skorova (Spearmanov koeficijent korelacije desno 0,702, p=0,001 i lijevo 0,854 p=0,000). U objema grupama zna ajne su i korelacije izmeu subjektivnih simptoma i objektivno mjerenih parametara. Odnos subjektivno  objektivno Spearman rhopBroj bolesnikaZa epljenost nosa prije terapije  eozinofili prije terapije0,341 *0,031*40Curenje iz nosa prije terapije - edem prije terapije- 0,371 *0,031 *34Curenje iz nosa poslije terapije - edem poslije terapije- 0,366 *0,028 *36Curenje iz nosa poslije terapije eozinofili prije terapije- 0,327 *0,039 *40 Tablica 16. Korelacija izmeu subjektivnih simptoma i objektivno mjerenih parametara 5. RASPRAVA Etiologija nosne polipoze nije poznata iako su poznate brojne karike u lancu koje do nje dovode. Kako je rije  o multietioloakoj bolesti s nizom predispozicijskih imbenika, nosna polipoza funkcionira kao bolest s mnoatvom lica koju objedinjuje klini ka slika pojavljivanja dobroudnih tvorevina u nosnim i sinusnim aupljinama praenih nosnom opstrukcijom, smetnjama njuha i ostalim nosnim simptomima. Iz obdukcijskog je materijala (Toa) poznato da viae bolesnika s nosnim polipima nikad ne registrira svoju bolest, a na temelju endoskopskog praenja veli ine polipa u bolesnika iz kontrolnih, placebom tretiranih skupina, poznato je da i bez terapije nosni polipi osciliraju u veli ini. Nosna polipoza zahvaa 1%-4% odrasle populacije. Zbog nejasne etiopatogeneze, pa stoga i odsutnosti etioloake terapije, kao i visokog postotka recidiva nakon kirurakog lije enja, ta je bolest joa uvijek klini ki problem. S obzirom na to da barem dio bolesnika u po etku ima odli an odgovor na konzervativno lije enje, joa uvijek ima nejasnoa u vezi s lije enjem nosne polipoze i definiranjem terapijskih algoritama: treba li nosnu polipozu lije iti medikamentno ili operativno, ili pak kombinirano? Cilj je terapije potpuno otkloniti ili ubla~iti simptome, u prvom redu za epljenost nosa, i postii poboljaanje ili potpuni oporavak njuha. Takoer, cilj je terapije utjecati na postnazalnu sekreciju, rinoreju, bol u podru ju lica i glavobolje i omoguiti uredno spavanje bolesnika i poboljaati mu kvalitetu ~ivota. Nadalje, cilj je i smanjiti broj upala, odnosno rinosinuitisa te ubla~iti simptome u donjim dianim putovima koji postoje zbog bolesti kao ato su astma i cisti na fibroza (137). Na temelju rezultata lije enja randomiziranih kontroliranih studija konzervativnog lije enja, a ponajprije na temelju randomiziranih kontroliranih studija kojima se usporeuju rezultati kirurakog i konzervativnog lije enja (148), a koje nisu pokazale zna ajne razlike izmeu rezultata konzervativnog i kirurakog lije enja, u ranim fazama lije enja nosne polipoze definirane su terapijske smjernice koje uklju uju najprije konzervativno, a tek potom kirurako lije enje u slu aju neuspjeha. Stajaliate je takvo da je za polipe koji se nalaze u srednjem nosnom hodniku i koji se spuataju iza i ispod srednje nosne akoljke, ali ne opturiraju u cijelosti nosni kavum, indicirana lokalna kortikosteroidna terapija u trajanju od etiri do aest tjedana. Ako je odgovor na tu terapiju dobar, odnosno uslijedi li poboljaanje lokalnog nalaza i smanjenje simptoma, lije enje se nastavlja. Ako pak odgovor na takvu terapiju ne bude zadovoljavajui, indicirana je sistemska kortikosteroidna terapija, a u trenutku smanjenja polipa, nastavlja se lokalnom terapijom (138). Bolesnici koji ne reagiraju na kortikosteroidnu terapiju, podvrgavaju se kirurakom zahvatu. Perioperativno se predla~e kortikosteroidna terapija radi smanjenja mase polipa, bolje intraoperacijske vizualizacije, prevencije bronhospazma i smanjenja intraoperacijskog krvarenja (139). U inak steroida nije jednak u svih bolesnika, a mo~e se, iako vrlo rijetko, razviti i anafilakti ka reakcija (158,159). Neki bolesnici imaju nosnu polipozu koja je rezistentna na steroidnu terapiju ili se pak u njih razvije rezistencija na steroide, a to se stanje povezuje s glukokortikoidnim receptorima (160,161). Sistemska terapija treba biti kratkotrajna, jer se ve s dozom od 1 mg/kg/dan u tijeku sedam dana u polovice bolesnika mo~e razviti prijelazna inhibicija kortikoadrenalne osovine, koja nestane u veine bolesnika za dva tjedna (205). Osim toga, sistemsko lije enje masivne polipoze steroidima mo~e biti samo privremeno uspjeano, pa ga zato neki autori preporu uju samo u sklopu prijeoperativne pripreme (150). Budui da u dijelu populacije postoji kontraindikacija za sistemsko lije enje kortikosteroidima (153) (npr. aeerna bolest, glaukom, pepti ki ulkus, osteoporoza, kroni na bubre~na insuficijencija, kroni ni hepatitis, hipotireoza, psihoza, psihoneuroza i trudnoa, a oprez je potreban u djece i u starijih ljudi), danas se u svijetu primjenjuju neki oblici topi ke terapije kojima se izbjegava kortikosteroidna terapija, bilo zbog kontraindikacije ili zbog neu inkovitosti steroidne terapije. Uspjeh terapije mjeri se subjektivnim i objektivnim metodama. Intenzitet simptoma mjeri se zbrajanjem skorova pojedina nih simptoma prema intenzitetu i u estalosti pojavljivanja, a objektivno veli ina polipa mjeri se endoskopski i akusti kom rinometrijom u nosnim aupljinama, odnosno radioloakim metodama u sinusnim aupljinama (CT, MRI). Ne postoji zna ajna korelacija izmeu intenziteta simptoma i objektivnih parametara kojima se mjeri veli ina nosnih polipa, dok je korelacija izmeu objektivnih parametara (npr. izmeu endoskopije i MRI) zna ajna. Meutim, istra~ivanja u podru ju mehanizama djelovanja pojedinih lijekova, u pokuaaju da se objektivizira u inak u tkivu polipa, pose~u za mjerenjem aktivnosti upalnih stanica i za nekim drugim histomorformetrijskim pokazateljima, a time se postupno rasvjetljava i etiopatogeneza nosne polipoze, koja je, kao ato je ve istaknuto, joa uvijek nejasna. Neka patohistoloaka obilje~ja nosnih polipa dovela su do podjele nosnih polipa s obzirom na ta obilje~ja. Histoloaki, te tvorbe nemaju obilje~ja neoplazmi u u~em smislu rije i (proliferacija tumorskih stanica), ve njihova slika odgovara upalnim promjenama unutar edematozne formacije pokrivene epitelom (naj eae respiratornim) uz infiltraciju upalnim stanicama, te proliferaciju ~lijezda uz cisti ne formacije. Odnos broja pojedinih tipova upalnih stanica, edem, ~ljezdane formacije i fibroblasti ka infiltracija meusobno ih razlikuju, pa prema tome indiciraju i mogui patogenetski mehanizam razvoja upale koji dovodi do rasta. Bez sumnje, radi se o ravnote~i ili, bolje re eno, poremeenoj ravnote~i nekoliko imbenika, kod kojih je odreeni profil proupalnih faktora (citokina, kemokina, neurokinina, upalnih medijatora) unutar nosne, odnosno sinusne sluznice, nadvladao lokalnu antiinflamacijsku aktivnost, odnosno doveo do rezistencije na terapiju koja bi trebala imati takav u inak. U veine bolesnika (viae od 80%) s nosnom polipozom u polipima dominira upalna infiltracija eozinofilima, uz prisutnost limfocita, mastocita, plazma stanica, a kao glavni regulator eozinofilne upale okrivljuje se interleukin-5. Jedini protuupalni lijekovi koji imaju klini ki zna ajan u inak na nosnu polipozu, testirani kontroliranim studijama, jesu kortikosteroidi. Kontrolirane studije konzervativne terapije nosne polipoze u smislu prevencije recidiva nakon operativne terapije testirane su za joa neke lijekove (furosemid, kapsaicin). Klini ke studije bez kontrolne skupine pokazale su u inkovitost i nekih drugih lijekova u lije enju nosne polipoze, primjerice makrolidnih antibiotika, furosemida, kapsaicina, lizin aspirina i antileukotriena. U ovom istra~ivanju analizirani su subjektivni (intenzitet nosnih simptoma) i objektivni (veli ina polipa - endoskopija) klini ki parametri, ali i objektivni pokazatelji koji mogu upuivati na intenzitet protuupalnog djelovanja istra~ivanih lijekova. Relativno je malo studija u kojima se istra~uju u inci kratkotrajne terapije na nosnu polipozu, a pogotovo je malen broj onih u kojima se usporeuju u inci dviju razli itih terapija (kontrolirane studije, randomizirane ili nerandomizirane). Zanimljivo je da preliminarni rezultati lije enja nosne polipoze antagonistima IL-5 upuuju na zna ajno smanjenje nosnih polipa u otprilike treine bolesnika. S obzirom na to da se ovo istra~ivanje bavi usporedbom u inaka peroralnog kortikosteroida i lokalno primijenjenog furosemida, pokuaat emo usporediti rezultate kontroliranih studija iz literature s naaim rezultatima, iako valja naglasiti da ne postoji analiza rezultata s trajanjem studije i dozama koje su primijenjene u ovom istra~ivanju. Primjena sistemskog steroida (kombiniranog s topi kim) - jednokratno 14 mg betametazona u usporedbi s polipektomijom (148,149) - pokazala je zna ajan u inak na veli inu polipa, nosne simptome i nosni  peak expiratory flow . Peroralno primijenjen prednizolon (60 mg, 25 bolesnika s masivnom polipozom kroz etiri dana, te joa po 12 dana polovi ne doze do 5 mg dnevno) doveo je do poboljaanja u 72% bolesnika zbog zna ajne redukcije polipa, te skorova opstrukcije i njuha, od ega je u 12 bolesnika bilo potpuno bez vidljivih nosnih polipa, a u 52% CT je pokazao zna ajnu redukciju polipa (150). U inak lokalne steroidne terapije manje je uspjeaan u prethodno operiranih bolesnika (206). Studije s kratkotrajnom primjenom topi kih steroida (ali ne tjedan dana kao u ovoj studiji!) pokazale su zna ajnu redukciju simptoma, ali uglavnom ne i smanjenje nosnih polipa u usporedbi s placebom (3 tjedna - Mygind et al, 4 tjedna - Deuschl and Drettner i Lildholt et al) (207,208,127). Tromjese na ili dulja primjena budezonida dovela je do zna ajnog smanjenja polipa (128,165,209), iako u nekim studijama, unato  poboljaanju subjektivnih simptoma i nosnog otpora, nije doalo do redukcije polipa u usporedbi s placebom (210). S druge strane, furosemid je ispitivan u samo jednoj kontroliranoj studiji (usporedba s topi kim steroidom, mometazonom), te nije utvrena razlika u prevenciji recidiva nosne polipoze, ali su oba lijeka bila djelotvornija nego u bolesnika koji nisu primili nikakvu terapiju. Furosemid nije do sada ispitivan u kontroliranoj studiji kao lijek u lije enju nosnih polipa, ve samo u prevenciji recidiva. Oralni steroidi primjenjuju se jedan ili dva tjedna prije operacije kako bi se smanjilo intraoperacijsko krvarenje prilikom izvoenja polipektomije i etmoidektomije u bolesnika s nosnom polipozom. Takav je re~im prijeoperacijske pripreme uobi ajen iako ne postoji kontrolirana studija koja bi potvrdila takav u inak. U ovoj studiji usporeivani su u inci jednotjedne prijeoperativne terapije peroralnim kortikosteroidom s inhalacijama furosemida u jednakom trajanju. Iako se stoga radi o kontroliranoj studiji, randomizacijom je postignuta ravnote~a jedino u odnosu alergi nih i nealergi nih ispitanika, kao i u odnosu prijeoperativnoga ukupnog subjektivnog intenziteta simptoma i endoskopski verificirane veli ine polipa. Skupine nisu uravnote~ene za postotak bolesnika s bronhijalnom astmom, recidivnom polipozom i aspirinskom intolerancijom. S obzirom na ukupnu veli inu skupina, nije mogue valjano statisti ki zaklju ivati o odnosima u tim podskupinama. U inci terapije mjere se objektivnim i subjektivnim metodama. Subjektivnim metodama mjeri se u inak lijeka na nosne simptome (npr. osjeaj za epljenosti nosa, njuh, kihanje, curenje iz nosa i retronazalno curenje, kaaalj, bolovi u licu i dr.), a objektivnim metodama mjere se infiltracija upalnim stanicama, razina medijatora, u inci na veli inu polipa s pomou endoskopije, CT nalaza, mikroskopskog ocjenjivanja edema i drugo. U literaturi postoji viae upitnika, a po pregledu tih upitnika za ovu smo studiju izradili upitnik za bolesnike, koji obuhvaa sve glavne simptome nosne polipoze, a skoriranje najviae mjerenih simptoma (osjeaj za epljenosti nosa, njuh, curenje iz nosa, endoskopska veli ina polipa), proveli smo standardno prema literaturi. (Tablica 4) Objektivno mjerenje u inaka terapije vidljivo je iz u inka na infiltraciju mastocitima i eozinofilima te iz u inka na edem u polipu i endoskopske ocjene polipa prije i poslije terapije. Na histoloakim preparatima kvantificirana je infiltracija mastocitima (triptaza+) i eozinofilima u 10 velikih vidnih polja (HPF 400x) po uzorku. Zbog razli ite rasporeenosti eozinofila i mastocita u tkivu nosnih polipa, infiltracija se uvijek mjerila u srednjem dijelu polipa, i to u dva velika vidna polja ispod bazalne membrane. Pri mjerenju infiltracije mastocitima i eozinofilima poslije terapije nije se uzimalo u obzir smanjenje edema zbog kojeg je vjerojatno doalo do vee gustoe stanica. Edem u polipu mjeren je mikroskopskom metodom mjerenja debljine edema prije i poslije terapije. U svjetskoj literaturi opisivano je semikvantitativno histoloako skoriranje edema nosne sluznice, gdje se mjeri udaljenost izmeu granice epitela i submukoznih ~lijezda (204). U nosnim polipima submukozne ~lijezde pojavljuju se neuniformno (neke neposredno ispod epitelne granice, a neke u srednjim dijelovima polipa), tako da je objektivno nemogue procijeniti edem mjerenjem udaljenost izmeu epitelne granice i submukoznih ~lijezda jer bi debljina edema ovisila o tome koje ~lijezde bismo izabrali. Zbog te injenice za mjerenje edema izabrana je ~lijezda koja je u cijelom polipu bila najbli~a bazalnoj membrani, pretpostavljajui da ako lijek bude imao u inak na edem u polipu, promijenit e se i udaljenost najbli~e ~lijezde. Meu ciljevima ovog istra~ivanja najva~niji znanstveni doprinos trebao je biti u razumijevanju mehanizma djelovanja furosemida na smanjenje veli ine nosnih polipa budui da je u hipotetskim mehanizmima djelovanja mogua redukcija aktivacije mastocita, te protuupalni u inak zbog inhibicije aktivacije proinflamatornih prostaglandina, pokazani u radovima na kulturi tkiva i u bolestima donjega dianog sustava. Valja naglasiti da autori koji posljednjih desetak godina prate bolesnike s nosnom polipozom lije ene furosemidom kroz dulje vrijeme, navode kao glavni mehanizam djelovanja redukciju edema djelovanjem na kotransportni sustav Na-2Cl-K (Passali). Ovo istra~ivanje nije trebalo pokazati mehanizam djelovanja kortikosteroida unutar nosnog polipa, ali je zahvaljujui tome ato nema histoloakih studija nakon tako kratkotrajnog tretmana isto tako dobiven zanimljiv rezultat. Iako je dobivena o ekivana zna ajna redukcija eozinofilne infiltracije unutar nosnog polipa u steroidnoj skupini, te redukcija veli ine nosnih polipa, nije doalo do zna ajnije redukcije edema, te je izostao u inak na mastocite (iako je poznato da je on izra~eniji nakon topi ke primjene steroida na nosnoj sluznici u alergijskom rinitisu, ali ne i u nosnoj polipozi). Na edem u polipu mjeren u ovom istra~ivanju steroid nema u inka iako dolazi do objektiviziranog smanjenja polipa, ato je verificirano endoskopijom. Djelomi no to je vjerojatno posljedica kratkotrajne terapije pa steroid joa nije pokazao puno djelovanje, a osim toga, steroid ponajprije djeluje na proces upale, pa putem smanjenja upale dolazi do manje ekstravazacije a time i do smanjenja edema, a taj se proces vjerojatno dogaa viae u sredianjem dijelu polipa. Zanimljivo je i da postoji zna ajna korelacija izmeu subjektivnog skora za nosnu opstrukciju i curenje iz nosa poslije terapije i eozinofilne infiltracije prije tretmana (u objema skupinama) .Takoer, postoji i zna ajna negativna korelacija izmeu edema prije i poslije terapije sa curenjem iz nosa prije i poslije terapije. Ina e nisu utvrene nikakve druge korelacije izmeu subjektivnih parametara i intenziteta pojedina nih subjektivnih simptoma, ato je uostalom u skladu s rezultatima veine studija o kroni nom rinosinuitisu i nosnoj polipozi, koji nisu pokazali korelacije izmeu intenziteta simptoma, stupnja polipoze prema CT analizama, odnosno koncentracije upalnih medijatora ili gustoe upalnih stanica. Nije dokazana statisti ki zna ajna razlika izmeu tretiranih skupina u redukciji intenziteta subjektivnih simptoma niti u objektivnim endoskopskim mjerenjima veli ine polipa. S druge strane, skupine se razlikuju u histomorfometrijskim karakteristikama koje bi mogle govoriti u prilog mehanizma djelovanja primijenjenih lijekova. S obzirom na to da su za kortikosteroide ti mehanizmi dobro prou eni, mo~da bolje za topi ke nego za sistemske, ini se da je trajanje tretmana u ovom slu aju bilo prekratko da bi se postigli odgovarajui terapijski u inci, iako je u inak na eozinofilnu infiltraciju i u ovom kratkom terminu bio zna ajan. U furosemidnoj skupini tretman dovodi do statisti ki zna ajnog smanjenja nosnih simptoma i endoskopski izmjerene veli ine polipa. Poslije tretmana furosemidom uslijedio je statisti ki bezna ajan pad mastocita (p=0,206) i porast eozinofila (p=0,185), a terapija utje e i na smanjenje edema (p=0,078). U inak furosemida na stabilizaciju mastocita in vitro dokazan je nakon inkubacije peritonealnih mastocita s furosemidom koji dovodi do smanjenog otpuatanja histamina, sli nim mehanizmom kao kod kromolina, tj. stabilizacijom mastocitne membrane (191). Taj je mehanizam vjerojatno povezan sa spre avanjem ulaska izvanstani nog kalcija. Dokazan je i u inak na lu enje mastocitnih medijatora (178), a postoje i eksperimentalni dokazi na respiratornoj sluznici in vitro o u inku na metabolizam prostaglandina (190). Nakon inkubacije mononuklearnih elija iz periferne krvi ljudi u razli itim koncentracijama furosemida i hidrokortizona dokazano je smanjenje IL-6, IL-8 i TNF-alfa, ato ukazuje na mogui protuupalni u inak (198). Ipak, valja ponovo naglasiti da izdvajanjem bolesnika s padom mastocita nismo utvrdili i manji stupanj upalne infiltracije eozinofilima niti smanjenje edema, ve naprotiv, to smo utvrdili za one u kojih su mastociti ostali nepromijenjeni ili su bili u veoj koncentraciji. Ponovo se postavlja pitanje: je li u inak lijeka na smanjenje edema virtualno poveao broj mastocita zbog vee gustoe tkiva? Isto vrijedi i za gustou eozinofila u tkivu. Naime, smanjenje edema dovodi i do virtualnog porasta broja eozinofila u velikom vidnom polju, a ne do ja e upale. S druge strane, s obzirom na to da ovo istra~ivanje nije markiralo aktivirane eozinofile (EG-2), valja naglasiti da porast eozinofila ne zna i pogoraanje bolesti ,jer se nosna simptomatika prema upitniku statisti ki zna ajno poboljaala, a i endoskopska veli ina polipa statisti ki se smanjila, ato upuuje na smanjenje upale. Eozinofili uz proinflamatorne citokine i upalne citotoksi ne medijatore iz granula sintetiziraju i neke antiinflamatorne tvari. U literaturi se navode istra~ivanja u donjim dianim putovima u kojima eozinofilija, najvjerojatnije zbog lu enja antiinflamatornih bronhoprotektivnih prostanoida (prostaciklin) iz eozinofila, dovodi do redukcije hiperreaktivnosti (211-213). Djelovanje furosemida na smanjenje nosne polipoze tuma i se s pomou nekoliko mehanizama koji su dokazani na studijama kultura tkiva, ispitivanjem hiperreaktivnosti u donjim dianim putovima i studijama na stani noj membrani. Furosemid posreduje pri reapsorpciji klorida i natrija. Djeluje putem blokade Na-2Cl-K kotransportnog sustava koji mo~emo nai u elijama u tijelu. Neki autori u inak na nosnu polipozu tuma e u incima na ionsku izmjenu na stani noj membrani, te time smanjenjem edema u tkivu nosnog polipa, ali i moguim citotoksi nim u inkom kalija (192). Iako nije vjerojatan u inak furosemida na kotransportni sustav u pluima (196), on mo~e smanjiti aktivnost apikalnih kloridnih kanalia u respiratornoj sluznici (197). Nakon lokalne primjene furosemida na nosnu sluznicu, pokazana je supresija hiperreaktivnog odgovora (186,187) kao i prevencija recidiva nosne polipoze (188). U patogenezi polipa sigurno je va~an slo~eni metabolizam klorida i natrija, za koji postoje dokazi da je poremeen u bolesnika s nosnom polipozom, gdje postoji vea apsorpcija natrija u usporedbi sa stanicama epitela iz srednje nosne akoljke (214). Iako se zbog veli ine skupine to nije uspjelo dokazati, u inak furosemida na smanjenje edema zna ajno je izra~eniji. Iako je broj mastocita smanjen u furosemidnoj skupini, taj u inak nije zna ajan, a analizom pojedina nih histomorfometrijskh rezultata mo~e se uo iti da u polovice ispitanika dolazi do pada broja mastocita za 30% i viae, dok je u ostalih taj broj nepromijenjen. Statisti ka je obrada, za udo, pokazala razliku u terapijskom u inku u korist skupine u kojoj su mastociti nepromijenjeni ili vei. Naime, u toj polovici ispitanika edem je zna ajno reduciran, a doalo je i do bezna ajnog porasta eozinofila. Taj se fenomen mo~e tuma iti u inkom redukcije edema na pribli~avanje stanica u vidnom polju, te time virtualnim porastom njihovog broja (tj. veeg broja u velikom vidnom polju, ali ne i apsolutno u polipu). S druge strane, ipak se te dvije skupine (s padom mastocita i bez promjene, odnosno s porastom mastocita i zna ajnim padom edema) ne razlikuju u subjektivnom intenzitetu simptoma. Korelacije broja upalnih stanica s edemom zna ajne su samo za skupinu prethodno neoperiranih bolesnika tretiranih furosemidom i te korelacije ukazuju na inverznu korelaciju edema i eozinofila, i na pozitivnu izmeu edema i mastocita. Taj korelacijski odnos mogao bi se tuma iti u inkom mastocitnih medijatora na porast edema, a vei edem relativno smanjuje broj eozinofila u vidnom polju, s obzirom na to da furosemid ne pokazuje nikakav u inak na eozinofile (u prosjeku ih poveava). U prije operiranih bolesnika edematozna komponenta manje je izra~ena zbog izra~enije fibroblasti ke aktivnosti. Fibroblasti ka aktivnost unutar polipa mo~e se shvatiti kao remodeliranje koje nalazimo u bronhima oboljelih od bronhijalne astme, i nije karakteristika isklju ivo recidivnih polipa. Analize pojedina nih rezultata subjektivnih skorova nisu pokazale veu djelotvornost kortikosteroida na pojedina ne intenzitete simptoma, uklju ujui i osjet njuha, koji je jedan od simptoma koji izrazito dobro odgovaraju na sistemsku steroidnu terapiju. Ipak valja naglasiti da je subjektivno poboljaanje njuha znatno zna ajnije u steroidnoj (p=0,001) nego u furosemidnoj skupini (p=0,014). U vezi s drugim simptomima te su razlike manje izra~ene. Potrebno je spomenuti da je nosna polipoza povezana s drugim hiperreaktivnim bolestima dianog sustava, koje uklju uju alergijski rinitis, nealergijski neinfektivni rinitis celularnog tipa, ponajprije sindrom nealergijskog rinitisa s eozinofilijom (non-allergic rhinitis with eosinophilia syndrome - NARES), bronhijalnu astmu i aspirinsku intoleranciju (s astmom i bez nje). Velike epidemioloake studije pokazale su da su skupine visokog rizika astmati ari s aspirinskom intolerancijom (Samterov trijas) i oni s nealergijskim rinitisom s eozinofilijom. S druge strane, nosni polipi te hiperplasti na sinusna sluznica u nealergi nih bolesnika pokazuju visoku koncentraciju IgE pozitivnih mastocita, ato podr~ava teoriju o tzv. lokalnoj alergijskoj reakciji, bez atopije (prisutnosti vee koncentracije cirkulirajuih IgE protutijela). Stoga je i ko~na reakcija na kontakt s alergenom negativna ili slaba. Znajui da su IgE protutijela ponajprije sesilna, a ne cirkulirajua, ova teorija ima joa vrae uporiate. Ipak, treba rei da je nosna polipoza udru~ena s alergijskim rinitisom sklonija brzom postoperativnom recidivu nego ona u NARES, dok je ona u Samterovom trijasu kiruraki najnepovoljnija. Govorimo li o u estalosti pojavljivanja nosne polipoze u pojedinim hiperreaktivnim bolestima, o ito je da je taj proces, karakteriziran aktivacijom eozinofila i mastocita, samo jedan od onih koji sudjeluju u formiranju nosnih polipa, jer je injenica da veina tih bolesnika nema nosnu polipozu, a neki niti zna ajniji hiperplasti ni rinosinuitis  koji bismo mo~da mogli nazvati predstadijem nosne polipoze. Hoe li se ona ipak razviti, ovisi o dodatnim imbenicima, od kojih su neki ve spomenuti. Vjerojatno zna ajnu protektivnu ulogu imaju i antiinflamatorni citokini (Il-10m TGF beta), koji odr~avaju ravnote~u, antagonizirajui upalni proces koji dovodi do nastanka nosne polipoze. Ovo istra~ivanje nije uspjelo pokazati razlike u celularnoj infiltraciji, kao i u odgovoru na terapiju, bilo furosemidom ili kortikosteroidom, izmeu alergi ara i nealergi ara, operiranih i neoperiranih, te astmati ara i neastmati ara, iako bi se razlike vjerojatno po ele pojavljivati da je broj ispitanika u pojedinim podskupinama bio vei, a trajanje terapije i praenje statusa dulje. Pojavljivanje simptoma nosne polipoze vjerojatno je ovisno i o citokinima imunoloake tolerancije, ali se njihovoj ulozi posveuje mnogo manje pa~nje nego inflamatornim citokinima, pa ak i antagonistima inflamatornih citokina. Primjena antagonista pojedinih citokina pobudila je nadu u budunost terapije hiperreaktivnih bolesti, pa tako i nosne polipoze. Preliminarni rezultati eksperimentalne studije s anti-Il-5, na ~alost, nisu uspjeli dovesti do blokiranja bronhijalne hiperreaktivnosti iako su eozinofili prakti ki nestali iz seruma i respiratorne sluznice (ali ne i iz tkiva). Takoer oni nisu doveli do izlje enja veine bolesnika (u doduae malom uzorku) u preliminarnom istra~ivanju na dobrovoljcima s nosnom polipozom. Iako viae od 4/5 nosnih polipa pokazuje obilnu eozinofilnu infiltraciju, va~no je rei da neki podtipovi nosnih polipa nisu rasli voeni procesom kojim dirigiraju citokini Th-2 profila. To su ponajprije antrohoanalni polipi te polipoza u sklopu cisti ne fibroze. U ovom istra~ivanju eozinofili su uglavnom dominantna upalna stanica u ispitivanim polipima, ali takoer pokazuju oscilacije u broju. Osim u inka na simptom nosne opstrukcije, druge korelacije izmeu eozinofilne infiltracije i subjektivnih simptoma nisu dokazane. Histomorfometrijska analiza ukazuje na pretpostavljene i ranije dokazane u inke kortikosteroida na upalni proces u nosnim polipima, dok manje upuuje na antiinflamatorno, a viae na antiedematozno djelovanje furosemida. Furosemid ne smanjuje zna ajno ni mastocite niti eozinofile iako se ini da je nazna eno smanjenje broja mastocita vee u neoperiranih bolesnika, ali ne svih. Bolesnici s pozitivnim odgovorom (smanjenjem broja mastocita na furosemid) nisu se osjeali subjektivno bolje od onih bez odgovora. Edem je imbenik na koji furosemid najja e djeluje, i to govori u prilog djelovanju na ionske Na K pumpe na stani noj membrani. Furosemid djeluje na kalcijeve kanale, ato je ve i prije dokazano, i time stabilizira mastocitnu membranu, ali je o ito da taj u inak u ovom obliku primjene nije bio zna ajno djelotvoran. Prijeoperacijsko lije enje furosemidom dovodi do smanjenja nosne polipoze i do ubla~avanja subjektivnih simptoma, te bi se moglo klini ki primjenjivati umjesto terapije sistemskim kortikosteroidom, osobito u bolesnika za koje se o ekuje da bi mogli imati komplikacije u primjeni kortikosteroida, ili su pak oni kontraindicirani (dijabetes, glaukom, ulkusna bolest i sl.). Iako nije mjereno intraoperativno krvarenje, ini se da kortikosteroidi nisu u inkovitiji u redukciji intraoperativnog krvarenja. 6. ZAKLJU AK Furosemid (20 mg dnevno kroz sedam dana inhalacijom) i metilprednizolon (1 mg po kg dnevno kroz sedam dana peroralno) zna ajno smanjuju intenzitet nosnih simptoma. Furosemid i metilprednizolon zna ajno smanjuju masu nosnih polipa, ato je verificirano endoskopski. Furosemid nema zna ajan u inak na stani nu upalnu infiltraciju, dok metilprednizolon zna ajno smanjuje broj eozinofila. Nakon terapije furosemidom broj mastocita u tkivu polipa pada, a broj eozinofila raste uz zna ajan stupanj korelacije izmeu mastocita prije i poslije tretmana i eozinofila prije i poslije tretmana. Terapija metilprednizolonom dovodi do bezna ajnog porasta mastocita i do zna ajnog pada eozinofila, a korelacija postoji samo izmeu broja eozinofila prije i poslije terapije, ali ne i mastocita. Furosemid smanjuje edem u polipu, ali u inak nije statisti ki zna ajan (p=0,078). Edem se smanjuje uz zna ajan stupanj korelacije izmeu edema prije i poslije lije enja. Zna ajna je i korelacija eozinofila prije i poslije tretmana s edemom poslije tretmana, kao i negativna korelacija izmeu mastocita prije tretmana s edemom poslije tretmana. Nema statisti ki zna ajne razlike izmeu u inka lokalnog furosemida i metilprednizolona u bolesnika s nosnom polipozom u 7-dnevnom prijeoperativnom tretmanu na intenzitet subjektivnih nosnih simptoma i na endoskopsku veli inu polipa. Metilprednizolon dovodi do statisti ki zna ajno ni~e koncentracije eozinofila u tkivu polipa nego furosemid. Ne postoji statisti ki zna ajna razlika u u inku metilprednizolona i furosemida na koncentraciju mastocita i na edem polipa, iako terapija furosemidom pokazuje tendenciju izra~enije redukcije edema. Mo~e se zaklju iti da se inhalacije furosemida mogu primijeniti kao prijeoperativna terapija u bolesnika s nosnom polipozom bez zna ajnih popratnih pojava umjesto peroralne primjene kortikosteroida, kada su oni kontraindicirani. 7. SA}ETAK Cilj je istra~ivanja bio usporediti u inak peroralnog glukokortikoida, kao standardne metode prijeoperativnog lije enja nosne polipoze, i inhalacija furosemida, koji ima dokazan u inak u prevenciji recidiviranja nosnih polipa. Lije enje je primijenjeno kao prijeoperativna terapija u bolesnika predvienih za operaciju nosne polipoze. U bolesnika su mjereni intenzitet subjektivnih simptoma, veli ina polipa te gustoa upalnih stanica i edem u tkivu polipa. Skupina od 40 bolesnika s nosnom polipozom randomizirana je u dvije jednake skupine i lije ena prijeoperativno tijekom 7 dana peroralno metilprednizolonom u dozi od 1 mg/kg/dan ili inhalacijom 20 mg furosemida dnevno. Prije i nakon lije enja bolesnici su ispunili upitnik intenziteta subjektivnih simptoma te se endoskopski izmjerila veli ina polipa, a najpovraniji polip je bioptiran prije lije enja i na po etku operacije. Polipi su patohistoloaki analizirani nakon bojanja hemalaun-eozinom i imunohistokemijski triptazom, te su izbrojani eozinofili i mastociti u 10 velikih vidnih polja po uzorku, te izmjeren edem. Obje metode lije enja dovele su do zna ajnog smanjenja subjektivnih simptoma i veli ine polipa, bez zna ajne razlike meu skupinama. Lije enje steroidom dovelo je do zna ajnog smanjenja broja eozinofila, uz bezna ajan porast edema i mastocita. Lije enje furosemidom nije imalo zna ajn u inak na broj upalnih stanica, ali je edem reduciran na granici zna ajnosti. Rezultati patohistoloake analize ukazuju na to da je mehanizam djelovanja primijenjenih lijekova razli it. Protuupalni u inak steroida dokazan je zna ajnim padom infiltracije eozinofilima. U inak furosemida na smanjenje polipa vjerojatnije je uvjetovan smanjenjem edema, zbog njegova djelovanja na Na-Cl-K kotransportni sustav na stani noj membrani, a ne protuupalnim djelovanjem. Furosemid se mo~e koristiti u prijeoperativnoj terapiji nosne polipoze kad je terapija sustavnom primjenom kortikosteroida kontraindicirana. 8. SUMMARY Comparison of the efficacy of corticosteroid and inhaled furosemide on mast cell and eosinophil infiltration in nasal polyposis The study compares the effect of glucocorticoid, as a standard treatment, and topical furosemide, which was proven to reduce nasal polyposis recurrence, in the treatment of nasal polyposis. Symptoms scores, polyp size, inflammatory cells density and edema in the nasal polyp tissue were measured. A group of 40 patients with nasal polyposis, randomized in two groups were treated either with 1 mg/kg/day methylprednisolone orally or inhalation of 20 mg/day furosemide for 7 days. Nasal symptoms and polyps were scored and most superficial polyp was biopted at inclusion and at 7th day, before the operation. Polyps were stained by haematoxylin-eosin and antitryptase antibodies, eosinophils and mastocytes were counted and edema was measured. Subjective and endoscopy scores were significantly improved, with no difference between the groups. Steroid treatment significantly reduced eosinophil count/HPF. Furosemide treatment did not affect inflammatory cell density. The mode of action of the tested medications is different, according to pathohistological findings. Steroid is acting antiinflammatory, as demonstrated by the eosinophil reduction. As no effect on inflammatory cells infiltration was found, furosemide reduced polyp size, acting on the membrane Na-2Cl-K cotransport system with no antiinflammatory effect. Inhaled furosemide may be used in preoperative treatment in nasal polyposis when steroid treatment is counterindicated. 9. LITERATURA 1. Vignola AM.,Chanez P,Bousquet J.The relationship between asthma and allergic rhinis:exploring the basis for acommon pathophyssiology.Clin Exp All Rev 2003,Vol 3,Issue 2:63-68. 2. Passalacqua G, Ciprandi G, Canonica GW. United airways disease: therapeutic aspects. Thorax 2000;55(Suppl 2):S267. 3. Stammberger H, Hawke M. Essentials of functional endoscopic sinus surgery. St. Louis: Mosby year book, 1993. 4. Stammberger H. Examination and endoscopy of the nose and paranasal sinuses. In: Mygind N, Lildholdt T, eds. Nasal polyposis: an inflammatory disease and its treatment. Copenhagen: Munksgaard, 1997;120-136. 5. Larsen PL, Tos M. Site of origin of nasal polyps. Transcranially removed naso-ethmoidal blocks as a screening method for nasal polyps in autopsy material. Rhinology 1995;33:185-188. 6. Larsen PL, Tos M. Anatomic site of origin of nasal polyps. Am J Rhinol 1996;10:211-216. 7. Lund V.The evolution of surgery on the maxillary sinus for chronic rhinosinusitis.Laryngoscope 2002 Mar;112(3):415-9. 8. Stammberger H.History of rhinology: anatomy of the paranasal sinuses. Rhinology 1989;27(3):197-210. 9. Larsen PL, Tos M. Origin of nasal polyps. Laryngoscope 1991;101:305-312. 10. Settipane GA. Nasal polyps: pathology, immunology and treatment. Am J Rhinol 1987;1:119-126. 11. Van der Baan B. Epidemiology and natural history. In: Mygind N, Lildholdt T, eds. Nasal polyposis: an inflammatory disease and its treatment. Copenhagen: Munksgaard, 1997;13-16. 12. Hedman J, Kaprio J, Poussa T, et al. Prevalence of asthma, aspirin intolerance, nasal polyposis and chronic obstructive pulmonary disease in a population-based study. Int J Epidemiol 1999;28:717-722. 13.Settipane GA, Chafee FH. Nasal polyps in asthma and rhinitis: A review of 6.037 patients. J All Clin Immunol 1977;59:17-21. 14.Downing ET, Braman S, Settipane GA. Bronchial reactivity in patients with nasal polyps before and after polypectomy. J Allergy Clin Immunol 1982;69(Part 2)102. 15.Slavin RG. Asthma and sinusitis. J Allergy Clin Immunol 1992;90:534-537. 16. Collins MM, Pang YT, Loughran S, Wilson JA. Environmental risk factors and gender in nasal polyposis.Clin Otolaryngol 2002;27(5):314-7. 17.Greisner WA, Settipane GA. Hereditary factor for nasal polyps. J Allergy Clin Immunol 1995;95(No 1, Part 2):205. 18. Rugina M, Serrano E, Klossek JM, Crampette L, Stoll D, Bebear JP, Perrahia M,Rouvier P, Peynegre R. Epidemiological and clinical aspects of nasal polyposis in France; the ORLI group experience. Rhinology 2002;40(2):75-9. 19. Vento SI, Ertama LO, Hytonen ML, Wolff CH, Malmberg CH. Nasal polyposis: clinical course during 20 years. Ann Allergy Asthma Immunol 2000;85(3):209-14. 20. Greisner WA 3rd, Settipane GA. Hereditary factor for nasal polyps.Allergy Asthma Proc 1996;17(5):283-6. 21. Drake-Lee A. Nasal polyps in identical twins. J Laryngol Otol 1992;106:1084-1085. 22. Ulrich M, Herbert S, Berger J, Bellon G, Louis D, Munker G, Doring G. Localization of Staphylococcus aureus in infected airways of patients with cystic fibrosis and in a cell culture model of S. aureus adherence. Am J Respir Cell Mol Biol 1998;19(1):83-91. X1. Kowalski ML, Pawliczak R, Wozniak J, Siuda K, Poniatowska M, Iwaszkiewicz J,Kornatowski T, Kaliner MA. Differential metabolism of arachidonic acid in nasal polyp epithelial cells cultured from aspirin-sensitive and aspirin-tolerant patients. Am J Respir Crit Care Med 2000 Feb;161(2 Pt 1):391-8. 23. Drake-Lee AB, Bickerton R, McLaughlan P. Free histamine in nasal polyp fluid.Rhinology 1984;22(2):133-8. X2. Salari H, Borgeat P, Steffenrud S, Richard J, Bedard PM, Hebert J, Pelletier G. Immunological and non-immunological release of leukotrienes and histamine from human nasal polyps.Clin Exp Immunol1986 Mar;63(3):711-7. X3. Drake-Lee AB, McLoughlan P. The release of histamine from nasal polyp tissue and peripheral blood when challenged with antihuman IgE, house dust mite extract and mixed grass pollen extract and compared with positive skin tests.J Laryngol Otol 1988 Oct;102(10):886-9. 24. Settipane GA. Nasal polyps and immunoglobulin E (IgE). Allergy Asthma Proc 1996;17(5):269-73. X4. Small P, Barrett D, Frenkiel S, Rochon L, Cohen C, Black M. Local specific IgE production in nasal polyps associated with negative skin tests and serum RAST.Ann Allergy 1985 Nov;55(5):736-9. X5. Kim HY, Nahm DH, Suh KS, Park HS. IgE production from the nasal polyp tissue: comparison between atopic and non-atopic subjects. Korean J Intern Med 1998 Jul;13(2):83-7. 25.Dunnette SL, Hall MM, Washington JA 2nd, Kern EB, McDonald TJ, Facer GW, Gleich GJ. Microbiologic analyses of nasal polyp tissue. J Allergy Clin Immunol 1986;78(1 Pt 1):102-8. 26. Merino LA, Ronconi MC, Hrenuk GE, de Pepe MG. Bacteriologic findings in patients with chronic sinusitis. Ear Nose Throat J 2003;82(10):798-800, 803-4, 806. 27. Norlander T, Fukami M, Westrin KM, Stierna P, Karlsoo B. Formation of mucosal polyps in the nasal and maxillary sinus cavity by infection. Otolaryngol Head Neck Surg 1993;109:522-529. 28. Norlander T, Westrin KM, Fukami M, Stierna P, Karlsoo B. Experimentally induced polyps in the sinus mucosa. Laryngoscope 1996;106:196-203. 29. Bachert C, Van Zele T, Gevaert P, De Schrijver L, Van Cauwenberge P. Superantigens and nasal polyps.Curr Allergy Asthma Rep 2003;3(6):523-31. 30. Schubert MS. A superantigen hypothesis for the pathogenesis of chronic hypertrophic rhinosinusitis, allergic fungal sinusitis, and related disorders.Ann Allergy Asthma Immunol 2001;87(3):181-8. 31. Hellquist HB.Allergy and allergy-like conditions.In:Pathology of the Nose and Paranasal Sinuses.London:Butterworths,1990;24-32. 32. Hellquist HB. Nasal polyps update. Histopathology. Allergy Asthma Proc 1996;17(5):237-42. 33. Davidsson A, Hellquist HB.The so-called allergicnasal polyp.ORL J Relat Spec1993;55:30-35. 34. Larsen PL, Tos M. Nasal polyps. Epithelium and goblet cell density. Laryngoscope 1990;99:1274-1280. 35. Wladislavosky-Wasserman P, Kern EB, Holley KE, et al. Epithelial damage in nasal polyps. Clin Allergy 1984;14:241-247. 36. Mygind N, Dahl R, Bachert C. Nasal polyposis, eosinophil dominated inflammation, and allergy.Thorax 2000;55(Suppl 2):S79-83. 37. Garrison HA, Leonard CA, Hansson S, et al. Injurious effect of the eosinophil peroxide-hydrogen peroxide-halide system and major basic protein on human nasal epithelium in vitro. Am Rev Respir Dis 1989;140:125-131. 38. Devalia JL, Davies RJ. Airway epithelial cells and mediators of inflammation. Respir Med 1993;87:405-408. 39. Devalia JL, Campbell AM, Sapsford RJ, et al. Effect of nitrogen dioxide on synthesis of inflammatory cytokines expressed by human bronchial epithelial cells in vitro. Am J Respir Cell Mol Biol 1993;9:271-278. 40. Bernstein JM, Yankaskas JR. Increased ion transport in cultured nasal polyp epithelial cells.Arch Otolaryngol Head Neck Surg 1994;120(9):993-6. 41. Bernstein JM, Yankaskas JR. Electrolyte and water transport and biophysical properties of nasal polyps. In: Mygind N, Lildholdt T, eds. Nasal polyposis: an inflammatory disease and its treatment. Copenhagen: Munksgaard, 1997;44-49. 42. Bernstein JM,Cropp GA,Nathanson I, Yankaskas JR.Bioelectric properties of cultured nasal polyp and turbinate epitelial cells.Am J Rhinol 1990;4:45-49. 43. Cauna N, Hinderer KH, Manzetti GW, et al. Fine structure of nasal polyps. Ann Otol Rhinol Laryngol 1972;81:41-48. 44. Mygind N. Nasal polyposis. Editorial. J Allergy Clin Immunol 1982;86:827- 829. 45. Tos M, Mogensen C. Mucous glands in nasal polyps. Arch Otolaryngol 1977;103:407-413. 46. Srensen H, Mygind N, Tygstrup I, et al. Histology of nasal polyps of different etiology. Rhinology 1977;15:121-128. 47. Nakashima T, Hamashima Y. Loss of secretory activity in the glands of nasal polyps. Ann Otol Rhinol Laryngol 1979;88:210-216 48. Greiff L, Erjeflt JS, Andersson M, et al. Microvascular exudation of plasma and epithelial shedding-restitution processes as causative events in inflammatory airway diseases. In: Mygind N, Lildholdt T, eds. Nasal polyposis:an inflammatory disease and its treatment. Copenhagen: Munksgaard,1997;50-60. 49. Henderson WR Jr, Chi EY. Degranulation of cystic fibrosis nasal polyp mast cells.J Pathol 1992;166(4):395-404. 50. Liu CM, Shun CT, Hsu MM. Lymphocyte subsets and antigen-specific IgE antibody in nasal polyps. Ann Allergy 1994;72(1):19-24. 51. Symon FA, Walsh GM, Watson SR, Wardlaw AJ. Eosinophil adhesion to nasal polyp endothelium is P-selectin-dependent.J Exp Med 1994; 180(1):371-6. 52. Jahnsen FL, Haraldsen G, Haye R, et al. Adhesion molecules and recruitment of eosinophils. In: Mygind N, Lildholdt T, eds. Nasal polyposis: an inflammatory disease and its treatment. Copenhagen: Munksgaard, 1997;88-97. 53. Jahnsen FL, Haraldsen G, Aanesen JP, et al. Eosinophil infiltration is related to increased expression of vascular cell adhesion molecule-1 in nasal polyps. Am J Respir Cell Mol Biol 1995;12:624-632. 54. Beck L, Stellato C, Beall D, et al. Detection of chemokine RANTES and endothelial adhesion molecules in nasal polyps. J Allergy Clin Immunol 1996;98:766-780. 55. Tingsgaard PK, Bock T, Larsen PL, et al. Topical budesonide treatment reduces endothelial expression of intercellular adhesion molecules (VCAM-1 and P-selectin) and eosinophil infiltration in nasal polyps. Acta Otolaryngol(Stockh) 1999;119:362-368. 56. Anderson M, Greiff L, Svensson C, Persson C. Mechanisms of nasal hyper-reactivity. Eur Arch Otorhinolaryngol 1995;252 (Suppl 1):22-6. 57. Philip G, Togias AG. Nonallergic rhinitis. Pathophysiology and models for study. Eur Arch Otorhinolaryngol 1995;252 (Suppl 1):27-32. 58. Zenner HP. Praktische Therapie von Hals-Nasen-Ohren-Krankheiten. Stuttgart: Schattauer, 1993. 59. Burrows B, Martinez FD, Halonen M, Barbee RA, Cline MG. Association of asthma with serum IgE levels and skin test reactivity to allergens. N Engl J Med 1989;320:271-7. 60. Hamilos DL, Leung DYM, Huston DP, et al. GM-SCF, IL-5 and RANTES immunoreactivity and mRNA expression in chronic hyperplastic sinusitis with nasal polyposis. Clin Exp Allergy 1998;28:1145-1152. 61. Jordana M, Dolovich J, Ohno I, et al. Nasal polyposis: a model for chronic inflammation. In: Busse WW, Holgate ST, eds. Asthma and rhinitis. Boston: Blackwell, 1995;156-164. 62. Bachert C. Comparison between polyp tissue, diseased sinus mucosa and normal nasal tissue. In: Mygind N, Lildholdt T, eds. Nasal polyposis: an inflammatory disease and its treatment. Copenhagen: Munksgaard, 1997;98-104. 63. Bachert C, Wagenman M, Hauser U, et al. IL-5 synthesis is upregulated in human nasal polyp tissue. J Allergy Clin Immunol 1997;99:837-842. 64. Denburg J. Nasal polyposis: cytokines and inflammatory cells. In: Mygind N, Lildholdt T, eds. Nasal polyposis: an inflammatory disease and its treatment. Copenhagen: Munksgaard, 1997;78-87. 65. Hamid Q, Azzawi M, Ying S, et al. Interleukin-5 mRNA in mucosal bronchial biopsies from asthmatic subjects. Int Arch Allergy Appl Immunol 1991;94:169-70. 66. Kita H, Weiler DA, Abu-Ghazaleh R, Sanderson CJ, Gleich GJ. Release of granule proteins from eosinophils cultured with II-5. J Immunol 1992;149:629-35. 67. Walsh GM, Hartnell A, Wardlaw AJ, Kurihara K, Sanderson CJ, Kay AB. II-5 enhances the in vitro adhesion of human eosinophils, but not neutrophils, in a leucocyte integrin (CD 11/18) dependent manner. Immunology 1990;71:258-65. 68. Baraniuk JN. Sensory, parasympathetic, and sympathetic neural influences in the nasal mucosa. J Allergy Clin Immunol 1992 Dec;90(6 Pt 2):1045-50. 69. Baraniuk JN, Kaliner M. Neuropeptides and nasal secretion. Am J Physiol 1991 Oct;261(4 Pt 1):L223-35. 70. Repka-Ramirez MS, Baraniuk JN. Histamine in health and disease. Clin Allergy Immunol 2002;17:1-25. 71. Togias A. Unique mechanistic features of allergic rhinitis. J Allergy Clin Immunol 2000;105(6 Pt 2):S599-604. 72. Turner P, Dear J, Scadding G, Foreman JC. Role of kinins in seasonal allergic rhinitis: icatibant, a bradykinin B2 receptor antagonist, abolishes the hyperresponsiveness and nasal eosinophilia induced by antigen. J Allergy Clin Immunol 2001;107(1):105-13. 73. Baraniuk JN, Silver PB, Kaliner MA, Barnes PJ. Perennial rhinitis subjects have altered vascular, glandular, and neural responses to bradykinin nasal provocation.Int Arch Allergy Immunol 1994;103(2):202-8. 74. Bigby TD. The leukotriene C(4) synthase gene and asthma. Am J Respir Cell Mol Biol 2000;23(3):273-6. 75. Shuh Narumiya, Yukihiko Sugimoto, and Fumitaka Ushikubi Prostanoid Receptors: Structures, Properties, and Functions. Physiol Rev 1999;79: 1193-1226. 76. Monneret G, Gravel S, Diamond M, Rokach J, Powell WS. Prostaglandin D2 is a potent chemoattractant for human eosinophils that acts via a novel DP receptor.Blood 2001;98(6):1942-8. 77. Alving K, Matran R, Lundberg JM. The possible role of prostaglandin D2 in the long-lasting airways vasodilatation induced by allergen in the sensitized pig.Acta Physiol Scand 1991;143(1):93-103. 78. Schleimer RP, Sterbinsky SA, Kaiser J, et al. IL-4 induces adherence of human eosinophils and basophils but not neutrophils to endothelium: association with expression of VCAM-1. J Immunol 1992;148:1086-92. 79. Galli, Stephen J. New Concepts about the Mast Cell .N Engl J Med 1993 328: 257- 265. 80. Drake-Lee AB, McLauhlan P. Clinical symptoms, free histamine and IgE in nasal polyps. Int Arch Allergy Appl Immunol 1982;69:268- 271. 81. Drake-Lee A, Price J. Ultrastructure of mast cells in normal subjects and patients with perennial allergic rhinitis. J Laryngol Otol 1991;105:1006-1013. 82. Drake-Lee A, Price J. Mast cell ultrastructure in the inferior turbinate and stroma of nasal polyps. J Laryngol Otol 1997;11:340-345. 83. Drake-Lee A. Mast cells, histamine and other mediators. In: Mygind N, Lildholdt T, eds. Nasal polyposis: an inflammatory disease and its treatment. Copenhagen: Munksgaard, 1997;61-67. 84. Lowman MA, Rees PH, Benyon RC, Church MK. Human mast cell heterogeneity: histamine release from mast cells dispersed from skin, lung, adenoids, tonsils, and colon in response to IgE-dependent and nonimmunologic stimuli. J Allergy Clin Immunol 1988;81(3):590-7. 85. Pawliczak R, Kowalski ML, Danilewicz M, Wagrowska-Danilewicz M, Lewandowski A. Distribution of mast cells and eosinophils in nasal polyps from atopic and nonatopic subjects: a morphometric study. Am J Rhinol 1997;11(4):257-62. 86. Sasaki Y. Distribution of the degranulated and non-degranulated mast cells in nasal polyp.Acta Otolaryngol Suppl 1986;430:34-8. 87. Kawabori S, Okuda M, Unno T, Nakamura A. Dynamics of mast cell degranulation in human allergic nasal epithelium after provocation with allergen.Clin Allergy 1985;15(6):509-15. 88. Trotter CM, Orr TSC. A fine structure of some cellular components in allergic reaction. 1. Degranulation of human mast cells in allergic asthma and perennial rhinitis. Clin Allergy 1973;3:411-425. 89. Rasp G, Hochstrasser K. Tryptase in nasal fluid is a unique marker of allergic rhinitis. Allergy 1993;48:71-74. 90. Wilson SJ, Lau LCK, Howarth PH. Mediator and cellular events in naturally occurring seasonal allergic rhinitis. Clin Exp Allergy 1994;24:977A. 91. Howarth PH, Holgate ST. Basic aspects of allergic reactions. In: Naspitz C, Tinkelman DG, eds. Childhood Rhinitis and Sinusitis: Pathophysiology and Treatment, New York: Marcel Dekker, 1990;1-35. 92. Secher C, Kirkegaard J, Borum P, Maanson A, Osterhammel P, Mygind N. Significance of H1 and H2 receptors in the human nose: rationale for topical use of combined antihistamine preparations. J Allergy Clin Immunol 1982;70:211-8. 93. Howarth PH, Harrison K, Smith S. The influence of terfenadine and pseudoephedrine alone and in combination on allergen-induced rhinitis. Int Arch Allergy Appl Immunol 1993;107:318-321. 94. Howarth PH. Lipid mediators and allergic rhinitis. In: Robinson C, ed. Lipid Mediators in Allergic Diseases of the Respiratory Tract. Fort Lauderdale, FL: CRC Press, 1993;109-119. 95. Knapp HR. Reduced allergen-induced nasal congestion and leukotriene synthesis with an orally active 5-lipoxygenase inhibitor. N Engl J Med 1990;327:1745-8. 96. Howarth PH, Harrison K, Lau LCK, Dube L, Cohn J. The influence of the 5-lipoxygenase inhibitor A-78773 on the nasal response to allergen in rhinitis. J Allergy Clin Immunol 1993;93:297 A. 97. Donnelly A, Glass M, Muller B, Smart S, Hutson J, Minkwitz MC, Casale R. Leukotriene D4 (LTD4) antagonist ICI 204,219 relieves ragweed allergic rhinitis symptoms. J Allergy Clin Immunol 1993;91:259. 98. Bradding P, Mediwake R, Feather IH, Madden J, Church MK, Holgate ST, Howarth PH. TNFalfa is localised to nasal mucosal mast cells and is released in acute allergic rhinitis. Clin Exp Allergy 1995;25:406-415. 99. Bradding P, Feather IH, Wilson S, Bardin P, Holgate ST, Howarth PH. Immunolocalisation of cytokines in the nasal mucosa of normal and perennial rhinitis subjects: the mast cell as a source of IL-4, IL-5 and IL-6 in human allergic inflammation. J Immunol 1993; 151: 3853-3865. 100. Howarth PH, Bradding P, Quint D, Redington AE, Holgate ST. Cytokines and airway inflammation. In: Chignard M, Pretolani M, Prenesto P, Vargaftig B, eds. Cells and cytokines in lung inflammation 1993. Ann NY Acad Sci 1994;725:69-82. 101. Bradding P, Feather IH, Wilson S, Holgate ST, Howarth PH. The effects of seasonal exposure to allergic nasal cytokine immunoreactivity and its modulation by fluticasone propionate. Thorax 1993;48:1059. 102. Alter SC, Schwartz LB. Tryptase: an indicator of mast cell-mediated allergic reactions. In: Spector SL, ed. Provocative challenge procedures: background and methodology. New York: Futura. 1989; 167-83. 103. Bousquet J, Chanez P, Lacoste JY, et al. Indirect evidence of bronchial inflammation assesed by titration of inflammatory mediators in BAL fluid of patients with asthma. J Allergy Clin Immunol 1991;88:649-60. 104. Bousquet J, Chanez P, Campbell AM, et al. Inflammatory processes in asthma. Int Arch Allergy Appl Immunol 1991;94:227-32. 105. Ferguson AC, Whitelaw MM, Brown H. Correlation of bronchial eosinophil and mast cell activation with bronchial hyperresponsiveness in children with asthma. J Allergy Clin Immunol 1992;90:609-13. 106. Schwartz Lb, Yunginger JW, Miller J, Bokhari R, Dull D. Time course of appearance and disappearance of human mast cell tryptase in the circulation after anaphylaxis. J Clin Invest 1989;83:1551-5. 107. Yamaguchi Y, Suda T, Ohta S, Tominaga K, Miura Y and Kasahara T (1991) Analysis of the survival of mature human eosinophils: Interleukin-5 prevents apoptosis in mature human eosinophils. Blood 78: 2542-2547. 108. Tai PC, Sun L, Spry CJ. Effects of IL-5, granulocyte/macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF) and IL-3 on the survival of human blood eosinophils in vitro. Clin Exp Immunol 1991; 85(2): 312-6. 109. Peters MS, Rodriguez M, Gleich GJ. Localisation of human eosinophil granule major basic protein, eosinophil cationic protein and eosinophil derived neurotoxin by immunoelectron microscopy. Lab Invest 1986; 54:656-62. 110. Bainton DF, Farquhar MG. Segregation and packaging of granule enzymes in eosinophilic leucocytes. J Cell Biol 1970;45:54-73. 111. Volovitz B, Osur SL, Bernstein JM, Ogra PL. Leukotriene C4 release in upper respiratory mucosa during natural exposure to ragweed in ragweed- sensitive children. J Allergy Clin Immunol 1988;82:414-8. 112. Stoop AE, van der Heijden HA, Biewenga J, van der Baan S. Eosinophils in nasal polyps and nasal mucosa: An immunohistochemical study. J Allergy Clin Immunol 1993;91:616-622. 113. Stoop AE, Hameleers DMH, van Run PEM, Biewenga J, van derBaan S. Lymphocytes and nonlymphoid cells in the nasal mucosa of patients with nasal polyps and of healthy persons. J Allergy Clin Immunol 1989; 84:734-741. 114. Kroegel C, Yukawa T, Dent G, Chanez P, Chung KF, Barnes PJ. Platelet-activating factor induces eosinophil peroxidase release from purified human eosinophils. Immunology 1988;64:559-62. 115. Kroegel C, Yukawa T, Dent G. Venge P, Fan Chung K, Barnes PJ. Stimulation of degranulation from human eosinophils by platelet-activating factor. J Immunol 1989;142:3518-26. 116. Maddox DE, Butterfield JH, Ackerman SJ, Coulam CB, Gleich GJ. Elevated serum levels in human pregnancy of molecule immunochemically similar to eosinophil granule major basic protein. J Exp Med 1983;158:1211-26. 117. Hallgren R, Bjelle A, Venge P. Eosinophil cationic protein in inflammatory synovial effusions as evidence of eosinophil involment. Ann Rheum Dis 1984;43:556-62. 118. Hallgren R, Borg T, Venge P, Modig J. Signs of neutrophil and eosinophil activation in adult respiratory distress syndrome. Crit Care Med 1984;12:14-8. 119. Adelroth E, Rosenhall L, Johansson S-A, Linden M, Venge P. Inflammatory cells and eosinophilic activity in asthmatics investigated by bronchoalveolar lavage: the effect of antiasthmatic treatment with budesonide or terbutaline. Am Rev Resp Dis 1990;142:91-9. 120. Rak S, Bjornson A, Hakansson L, Sorenson, Venge P. The effect of immunotherapy on eosinophil accumulation and production of eosinophil chemotactic activity in the lung of subjects with asthma during natural pollen exposure. J Allergy Clin Immunol 1991;88:878-88. 121. Wong D, Jordana G, Denburg JA, Dolovich J. Blood eosinophilia and nasal polyps. Am J Rhinol 1992;25:195. 122. Springer TA. Traffic signals for lymphocyte recirculation and leukocyte migration: the multistep paradigm. Cell 1994;76:301314. 123. Rothenberg ME. Eotaxin: an essential mediator of eosinophil trafficking into mucosal tissues. Am J Respir Cell Mol Biol 1999;21:291295. 124. Miller MD, Krangel MS. Biology and biochemistry of the chemokines: a family of chemotactic and inflammatory cytokines. Crit Rev Immunol 1992;12:1746. 125. Sanchez-Segura A, Brieva JA, Rodriguez C. T lymphocytes that infiltrate nasal polyps have a specialized phenotype and produce a mixed TH1/TH2 pattern of cytokines.J Allergy Clin Immunol 1998;102(6 Pt 1):953-60. 126. Del-Prete GF, De Cari M, D Elios MM, Maestrelli P, Ricci M, Fabbri L, Romagnani S. Allergen exposure induces the activation of allergen-specific Th 2 cells in the airway mucosa of patients with allergic respiratory disorders. Eur J Immunol 1993;23:1445-9. 127. Lildholdt T, Rundcrantz H, Lindqvist N. Efficacy of topical corticosteroid powder for nasal polyps: a double-blind,placebo-controlled study of budesonide.Clin Otolaryngol 1995;20(1):26-30. 128. Vendelo Johansen L, Illum P, Kristensen S, Winther L, Vang Petersen S, Synnerstad B. The effect of budesonide (Rhinocort) in the treatment of small and medium-sized nasal polyps.Clin Otolaryngol 1993; 18(6): 524-7. 129. Kennedy DW, Zinreich SJ. Internal conference on sinus disease; terminology, staging, therapy. Ann Otol Rhinol Laryngol 1995; 104(suppl 167). 130. Kennedy DW. Prognostic factors, outcomes and staging in ethmoid sinus surgery. Laryngoscope 1992;102:1-18. 131. Levine HL. Functional endoscopic sinus surgery: evaluation, surgery, and follow-up of 250 patients.Laryngoscope 1990;100(1):79-84. 132. Levine HL, May M.Endoscopic sinus surgery.Thieme Medical Publisher,New York,1993. 133. Friedman WH, Katsantonis GP. Staging systems for chronic sinus disease.Ear Nose Throat J 1994;73(7):480-4. 134. Friedman WH, Katsantonis GP, Bumpous JM. Staging of chronic hyperplastic rhinosinusitis: treatment strategies.Otolaryngol Head Neck Surg 1995;112(2):210-4. 135. Lund V, Mackay I. Staging in rhinosinusitis. Rhinology 1993;31:183-184. 136. Radenne F, Lamblin C, Vandezande LM, et al. Quality of life in nasal polyposis. J Allergy Clin Immunol 1999; 104: 79-84. 137. Rachelefsky GS. National guidelines needed to manage rhinitis and prevent complications.Ann Allergy Asthma Immunol 1999;82(3):296-305. 138. Badia L, Lund V. Topical corticosteroids in nasal polyposis.Drugs 2001;61(5):573-8. 139. Damm M, Jungehulsing M, Eckel HE, Schmidt M, Theissen P. Effects of systemic steroid treatment in chronic polypoid rhinosinusitis evaluated with magnetic resonance imaging. Otolaryngol Head Neck Surg 1999;120(4):517-23. 140. Creticos PS. The role of antihistamines in allergic rhinitis. J Resp Dis 1992;13(Suppl):9-21. 141. Simons FER, Simons KJ. Second generation H1 receptor antagonists. Ann Allergy 1991;66:5-19. 142. Mygind N, Borum P. Anticholinergic treatment of watery rhinorrhea. Am J Rhinol 1990; 4:1-5. 143. Haye R, Aanesen JP, Burtin B, Donnelly F, Duby C. The effect of cetirizine on symptoms and signs of nasal polyposis. J Laryngol Otol 1998;112(11):1042-6. 144. Simons FER. Antihistamines. In: Naclerio RM, Durham SR, Mygind N, eds.Rhinitis. Mechanisms and management. New York: Marcel Decker, 1999;267-290. 145. King HC. Mast cell stabilizers. Otolaryngol Head Neck Surg 1992;107(6 Pt 2):841-4. 146. Birchall MA, Henderson JC, Studham JM, Pride NB, Fuller RW. The effect of topical sodium cromoglycate on intranasal histamine challenge in allergic rhinitis.Clin Otolaryngol 1994;19(6):521-5. 147. Okayama Y, Benyon RC, Rees PH, Lowman MA, Hillier K, Church MK. Inhibition profiles of sodium cromoglycate and nedocromil sodium on mediator release from mast cells of human skin, lung, tonsil, adenoid and intestine.Clin Exp Allergy 1992;22(3):401-9. 148. Lildholdt T, Fogstrup J, Gammelgaard N, Kortholm B, Ulsoe C. Surgical versus medical treatment of nasal polyps. Acta Otolaryngol (Stockh) 1988; 105: 140-143. 149. Lildholdt T, Rundcrantz H, Bende M, Larsen K. Glucocorticoid treatment for nasal polyps: the use of topical budesonide powder, intramuscular betamethasone, and surgical treatment. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 1997; 123: 595-600. 150. van Camp C, Clement PA. Results of oral steroid treatment in nasal polyposis. Rhinology 1994; 32: 5-9. 151. Schleimer RP. Glucocorticosteroids: Their mechanism of action and use in allergic diseases. In: Middleton E, Reed CE, Ellis EF, Adkinson NF, Yunginger JW, Busse W (eds): Allergy Principles and Practice, ed 4. St Louis: Mosby, 1993; pp 893-925. 152. Pipkorn U, Proud D, Lichtenstein LM, Kagey-Sobotka A, Norman PS, Naclerio RM. Inhibition of mediator release in allergic rhinitis by Pretreatment with topical glucocorticosteroids. N Engl J Med 1987;316:1506-10. 153. Had~i N., Radoni M.,Vrhovac B.,Vuceli B.Priru nik interne medicine Zagreb: JUMENA, 1985,49-56.. 154. Giembycz MA, Lindsay MA. Pharmacology of the eosinophil. Pharmacol Rev 1999;51(2):213-340. 155. Soda K, Kawabori S, Perdue MH, Bienenstock J. Macrophage engulfment of mucosal mast cells in rats treated with dexamethasone. Gastroenterology 1991;100(4):929-37. 156. Stevens MH. Steroid-dependent anosmia. Laryngoscope 2001;111(2):200-3. 157. Bonfils P, Nores JM, Halimi P, Avan P. Corticosteroid treatment in nasal polyposis with a three-year follow-up period. Laryngoscope 2003;113(4):683-7. 158. Fulcher DA, Katelaris CH. Anaphylactoid reaction to intravenous hydrocortisone sodium succinate: a case report and literature review. Med J Aust 1991;154(3):210-4. 159. Nucera E, Buonomo A, Pollastrini E, De Pasquale T, Del Ninno M, Roncallo C,Schiavino D, Patriarca G. A case of cutaneous delayed- type allergy to oral dexamethasone and to betamethasone. Dermatology 2002;204(3):248-50. 160. Knutsson PU, Bronnegard M, Marcus C, Stierna P. Regulation of glucocorticoid receptor mRNA in nasal mucosa by local administration of fluticasone and budesonide.J Allergy Clin Immunol 1996;97(2):655-61. 161. Bronnegard M, Stierna P, Marcus C. Glucocorticoid resistant syndromes--molecular basis and clinical presentations. J Neuroendocrinol 1996;8(6):405-15. 162. Mygind N, Lildholdt T. Nasal polyps treatment: medical management Allergy Asthma Proc 1996;17(5):275-82. 163. Mastruzzo C, Greco LR, Nakano K, Nakano A, Palermo F, Pistorio MP, Salinaro ET, Jordana M, Dolovich J, Crimi DN, Vancheri C. Impact of intranasal budesonide on immune inflammatory responses and epithelial remodeling in chronic upper airway inflammation.J Allergy Clin Immunol 2003;112(1):37-44. 164. Kanai N, Denburg J, Jordana M, Dolovich J Nasal polyp inflammation. Effect of topical nasal steroid. Am J Respir Crit Care Med 1994;150(4):1094-100. 165. Lund VJ, Flood J, Sykes AP, Richards DH. Effect of fluticasone in severe polyposis.Arch Otolaryngol Head Neck Surg 1998;124(5):513-8. 166. Hartwig S, Linden M, Laurent C, Vargo AK, Lindqvist N. Budesonide nasal spray as prophylactic treatment after polypectomy (a double blind clinical trial). J Laryngol Otol 1988;102(2):148-51. 167. Druce HM, Spector SL, Fireman P, Kaiser H, Meltzer EO, Boggs P, Wood CC, Paluch EP.Double-blind study of intranasal ipratropium bromide in nonallergic perennial rhinitis.Ann Allergy 1992;69(1):53-60. 168. Barnes PJ, Baranjuk J, Belvisi MG. Neuropeptides in the respiratory tract. Am Rev Resp Dis 1991;144:1187-98. 169. Filiaci F, Zambetti G, Luce M, Ciofalo A. Local treatment of nasal polyposis with capsaicin: preliminary findings. Allergol Immunopathol (Madr) 1996;24(1):13-8. 170. Baudoin T, Kalogjera L, Hat J. Capsaicin significantly reduces sinonasal polyps.Acta Otolaryngol 2000;120(2):307-11. 171. Zheng C, Wang Z, Lacroix JS. Effect of intranasal treatment with capsaicin on the recurrence of polyps after polypectomy and ethmoidectomy.Acta Otolaryngol 2000;120(1):62-6. 172. Passali D, Bellussi L, Lauriello M, Ferrara A. Can the recurrence of nasal polyposis be prevented? A new therapeutic approach. Acta Otorhinolaryngol Ital 1995;15(2):91-100. 173. Passali D, Mezzedimi C, Passali GC, Bellussi L. Efficacy of inhalation form of furosemide to prevent postsurgical relapses of rhinosinusal polyposis. ORL J Otorhinolaryngol Relat Spec 2000;62(6):307-10. 174. Bellussi L, Marchi G, Lauriello M, Passali D. Longitudinal study on nasal polyposis: etiopathogenetic, clinical and therapeutic aspects. Acta Otorhinolaryngol Ital 1996;16(2):109-13. 175. Ferrara A, Stortini G, Bellussi L, Di Girolamo S, Zuccarini N, Passali D. Furosemide long-term inhalation therapy in patients with nasal polyposis. Acta Otorhinolaryngol Ital 1994;14(6):633-42. 176. Bianco S, Robusch M, Vaghi A, Pasargiklian M. Prevention of exercise- induced bronchoconstriction by inhaled frusemide. Lancet 1988;2:252- 255. 177. Gilbert IA, Lenner KA, Nelson JA, Wolin DA, Fouke JM. Inhaled furosemide attenuates hyperpnea-induced obstruction and intra-airway thermal gradients. J Appl Physiol 1994;76:409-415. 178. Moscato GA, Dellabianca, Falagiani P, Mistrello G, Rossi G, Rampulla C. Inhaled furosemide prevents both the bronchoconstriction and the increase in neutrophil chemotactic activity induced by ultrasonic "fog" of distilled water in asthmatics. Am Rev Respir Dis 1991;143:561-6. 179. Nichol GM, Alton EWFW, Nix A, Geddes DM, Chung KF, Barnes PJ. Effect of inhaled furosemide on metabisulfite- and methacholine-induced bronchoconstriction and nasal potential difference in asthmatic subjects. Am Rev Respir Dis 1990;142:576-80. 180. Pavord ID, Wisniewski A, Tattersfield AE. Inhaled frusemide and exercise induced asthma: evidence of a role for inhibitory prostanoids. Thorax 1992;47:797-800. 181. Rodwell LT, Anderson SD, Toit J Du, Seale JP. Different effects of inhaled amiloride and frusemide on airway responsiveness to dry air challenge in asthmatic subjects. Eur Respir J 1993;6:855-61. 182. Rodwell LT, Anderson SD, Toit JI Du, Seale JP. The effect of inhaled frusemide on airway sensitivity to inhaled 4.5% sodium chloride aerosol in asthmatic subjects. Thorax 1993;48:208-13. 183. Seidenberg J, Dehning J, von der Hardt H. Inhaled furosemide against cold air induced bronchoconstriction in asthmatic children. Arch Dis Child 1992;67:214-217. 184. Vargas FS, Croce M, Teixeira LR, Terra-Filho M, Cukier A, Light RW. Effect of inhaled furosemide on the bronchial response to lysine-aspirin inhalation in asthmatic subjects. Chest 1992;102:408-11. 185. Grubbe RE, Hopp R, Dave NK, Brennan B, Bewtra A, Townley R. Effect of inhaled furosemide on the bronchial response to metacholine and cold-air hyperventilation challlenges. J Allergy Clin Immunol 1990;85:881-4. 186. Masieri S, Cavaliere F, Filiaci F. Nasal obstruction improvement induced by topical furosemide in subjects affected by perennial nonallergic rhinitis.Am J Rhinol 1997;11(6):443-7. 187. Nucera E, Schiavino D, Milani A, Patriarca G. Effect of pre- treatment with inhaled furosemide on allergen nasal challenge. Am J Rhinol 1998;12(5):359-61. 188. Passali D, Bernstein JM, Passali FM, Damiani V, Passali GC, Bellussi L. Treatment of recurrent chronic hyperplastic sinusitis with nasal polyposis.Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2003;129(6):656-9. 189. Pratt J, Mullol J, Ramis I, Rosello J, Xaubet A, Nerin I, Gelphi E, Picado C. Release of chemical mediator and inflammatory cell influx during early allergic reaction in nose: effect of Furosemide. J Alllergy and Clin Immunol 1993;92(2): 248. 190. Levasseur-Acker GM, Molimard M, Regnard J, Naline E, Freche C, Lockhart A. Effect of furosemide on prostaglandin synthesis by human nasal and bronchial epithelial cells in culture. Am J Respir Cell Mol Biol 1994;10(4):378-83. 191. Stenton GR, Chow SM, Lau HY. Inhibition of rat peritoneal mast cell exocytosis by frusemide: a comparison with disodium cromoglycate. Life Sci 1998;62(3):PL49-54 192. Ferrara A, Bisetti A, Azzara V. Le basi razionali delliperreativita del tratto respiratiorio integrato. Acta Otorhinolaryngol Ital Suppl 1996;55,16,4-28. 193. Ventresca PG, Nichol GM, Barnes PJ, and Chung KF. Inhaled furosemide inhibits cough induced by low chloride content solutions but not by capsaicin. Am Rev Respir Dis1990; 142: 143-146. 194. Verleden, GM, Pype, JL, Deneffe, G, Demedts, MG Effect of loop diuretics on cholinergic neurotransmission in human airways in vitro Thorax 1994; 49: 657-663. 195. Crimi N, Prosperini G, Ciamarra I, Mastruzzo C, Magri S, and Polosa R.Changes in neurokinin A (NKA) airway responsiveness with inhaled frusemide in asthma .Thorax 1997; 52: 775-779. 196. Foresi A, Pelucchi A, Mastropasqua B, Cavigioli G, Carlesi RM, and Marazzini L. Effect of inhaled furosemide and torasemide on bronchial response to ultrasonically nebulized distilled water in asthmatic subjects. Am Rev Respir Dis 1992; 146: 364-368. 197. Alton EWFW, Kingsleigh-Smith DJ, Munkonge FM, Smith SN, Lindsay ARG, Gruenert DC, Jeffery PK, Norris A, Geddes DM, Williams AJ. Asthma prophylaxis agents alter the function of an airway epithelial chloride channel. Am J Respir Cell Mol Biol 1996;14:380-387. 198. Yuengsrigul A, Chin TW, Nussbaum E. Immunosuppressive and cytotoxic effects of furosemide on human peripheral blood mononuclear cells. Ann Allergy Asthma Immunol 1999;83(6 Pt 1):559-66. 199. Jankowski R. Eosinophils in the pathophysiology of nasal polyposis. Acta Otolaryngol (Stockh) 1996 ;116(2):160-3 200. Mygind N,Lildholdt T.Nasal polyps treatment:medical managment.Allergy Asthma Proc 1996;17(5):275-82 201. Rudack C, Stoll W, Bachert C. Cytokines in nasal polyposis, acute and chronic sinusitis. Am J Rhinol 1998;12(6):383-8 202. Jett MF, Marshall P, Fondacaro JD, Smith PL Action of peptidoleukotrienes on ion transport in rabbit distal colon in vitro. J Pharmacol Exp Ther 1991;257(2):698-705 203. Settipane GA. Epidemiology of nasal polyps. u: Settipane GA, Lund VJ, Bernstein JM, Tos M. Nasal polyps, epidemiology pathogenesis and treatment. Oceanside Publications Inc., Providence, 1997. 204. Baudoin T, Kalogjera L, Feren i }, Zurak K, Pegan B. Capsaicin induced inflammation in nasal polyps.Proceedings from the E.R.S. and I.S.I.A.N. Meeting 98. Vienna, July 28- August 1, 1998, Monduzzi Editore, Bologna 113-116. 205. Devillier P.Pharmacology of glucocorticoids and ENT pathology .Presse Med 2001;30(39-40 Pt 2):59-69. 206. Drettner B, Ebbesen A, Nilsson M. Prophylactive treatment with flunisolide after polypectomy. Rhinology 1982; 20(3): 149-58. 207. Mygind N, Pedersen CB, Prytz S, Sorensen H. Treatment of nasal polyps with intranasal beclomethasone dipropionate aerosol. Clin Allergy 1975; 5(2): 159-64. 208. Deuschl H, Drettner B. Nasal polyps treated by beclomethasone nasal aerosol. Rhinology 1977; 15(1): 17-23. 209. Holmberg K, Juliusson S, Balder B, Smith DL, Richards DH, Karlsson G. Fluticasone propionate aqueous nasal spray in the treatment of nasal polyposis. Ann Allergy Asthma Immunol 1997; 78(3): 270-6. 210. Keith P, Nieminen J, Hollingworth K, Dolovich J. Efficacy and tolerability of fluticasone propionate nasal drops 400 microgram once daily compared with placebo for the treatment of bilateral polyposis in adults. Clin Exp Allergy 2000; 30(10): 1460-8. 211. Ishiura Y, Fujimura M, Myou S, Amemiya T, Nobata K, Liu Q, Tachibana H, Matsuda T. In vivo airway eosinophil accumulation does not enhance antigen- or propranolol-induced bronchoconstriction in guinea pigs. Prostaglandins Other Lipid Mediat 1999; 58(5-6): 219-30. 212. Lin JT, Inoue H, Suzuki T. Eosinophilic airway inflammation and airway hyperresponsiveness. Zhonghua Jie He He Hu Xi Za Zhi 1994;17(4): 213-6, 254. 213. Ishiura Y, Fujimura M, Myou S, Nobata K, Liu Q, Yamamori C, Amemiya T. In vivo airway eosinophil accumulation induced by polymyxin-B reduces Bronchial responsiveness in guinea pigs.Clin Exp Allergy 2001; 31(4): 644-51. 214. Bernstein JM, Gorfien J, Noble B, Yankaskas JR. Nasal polyposis: immunohistochemistry and bioelectrical findings (a hypothesis for the development of nasal polyps).J Allergy Clin Immunol 1997; 99(2): 165-75. 10. }IVOTOPIS Roen sam 11. sije nja 1962. godine u Celju, gdje sam zavraio osnovnu i srednju akolu. Medicinski fakultet Sveu iliata u Ljubljani zavraio sam 1989. godine, a nakon obveznog sta~a 1990. godine polo~io sam stru ni ispit. Oko godinu dana radio sam u primarnoj zdravstvenoj zaatiti u Celju. Specijalizaciju iz otorinolaringologije zapo eo sam 1991. godine na ORL odjelu Ope bolnice Celje. Specijalisti ki ispit polo~io sam 1996. godine. Poslijediplomski studij iz otorinolaringologije i maksilofacijalne kirurgije upisao sam 1998. godine, a magistarski studij medicinskih znanosti 1999.godine. Zaposlen sam kao lije nik specijalist otorinolaringolog na Odjelu za otorinolaringologiju i cervikofacijalnu kirurgiju Ope bolnice Celje. PAGE  PAGE 111 v0 HLTV > Ajms\Ƚȹȏ}k}k}k#5B*\aJmHnH$phsHtH$#5B*\aJmHnH$phsHtH$5B*\aJmHphsH5B*\aJmH$phsH$ \mH sH 5\mH sH 5\56\]mHsH5\mHsH"5CJOJQJ\^JaJmHsHmHsH B*\ph\5 CJ\aJaJaJh$,TVXZ\^~4vxz$dha$ $dh]a$$a$$dha$$$$dha$$a$$dha$$a$DFHJLNPRTdh$a$$a$TVXZ\^`bdfhjln @ B D F H J L N  $dha$@ ^@ @ dh^@  f +Aj 2\F[rdh$dha$\FQe{2R+15ef~$(*,=ACEV˽ٵ٩ٛٵ{sgggg5B*\mHphsH5B*\ph#5B*\aJmHnH$phsHtH$5B*\aJmH$phsH$5\aJmHnH$sHtH$5OJQJ\mHsH5\mH sH 5\aJmHnH$sHtH$5B*\aJmHphsH5\mHsH5\5\mH sH #5B*\aJmH nH$phsH tH$#:Qe{2RH+f~$=V$a$dh$dha$VZ\^ P\^*Jǵ筵q_O_CJOJQJ^JaJmHnHu#0JCJOJQJ^JaJmHnHu,j0JCJOJQJU^JaJmHnHujCJOJQJU^JaJCJOJQJ^JaJB*aJmH$phsH$5\mHsH#5B*\aJmHnH$phsHtH$#5B*\aJmH nH$phsH tH$56B*\mH phsH 5\5\mH sH 5B*\mH phsH Vo P*VN~J/e ! dh ! dh ! dh$dha$dh)*+,-./01LMNOyz{˹yg˹W9˹:j>*B*CJOJQJU^JaJmHnHphuCJOJQJ^JaJmHnHu#CJOJQJ^JaJmHnHsH$u.j{CJOJQJU^JaJmHnHu+jCJOJQJU^JaJmHnHu"CJOJQJ^JaJmHnHu#0JCJOJQJ^JaJmHnHu,j0JCJOJQJU^JaJmHnHu:j>*B*CJOJQJU^JaJmHnHphuҩuWC,C,0JB*CJOJQJ^JaJmHnHphu'0JCJOJQJ^JaJmHnHsHu:j>*B*CJOJQJU^JaJmHnHphuCJOJQJ^JaJmHnHu#0JCJOJQJ^JaJmHnHu#CJOJQJ^JaJmHnHsH$u,j0JCJOJQJU^JaJmHnHu"CJOJQJ^JaJmHnHu+jCJOJQJU^JaJmHnHu.jqCJOJQJU^JaJmHnHu#$%&,67=>DEFDZǙDZp`BDZ:j>*B*CJOJQJU^JaJmHnHphuCJOJQJ^JaJmHnHu#CJOJQJ^JaJmHnHsH$u,j0JCJOJQJU^JaJmHnHu.jgCJOJQJU^JaJmHnHu+jCJOJQJU^JaJmHnHu"CJOJQJ^JaJmHnHu#0JCJOJQJ^JaJmHnHu'0JCJOJQJ^JaJmHnHsHuF_`abcdefguWCC'0JCJOJQJ^JaJmHnHsHu:j>*B*CJOJQJU^JaJmHnHphuCJOJQJ^JaJmHnHu#0JCJOJQJ^JaJmHnHu#CJOJQJ^JaJmHnHsH$u,j0JCJOJQJU^JaJmHnHu+jCJOJQJU^JaJmHnHu.j]CJOJQJU^JaJmHnHu"CJOJQJ^JaJmHnHuҩuWC'0JCJOJQJ^JaJmHnHsHu:j>*B*CJOJQJU^JaJmHnHphuCJOJQJ^JaJmHnHu#0JCJOJQJ^JaJmHnHu#CJOJQJ^JaJmHnHsH$u,j0JCJOJQJU^JaJmHnHu"CJOJQJ^JaJmHnHu+jCJOJQJU^JaJmHnHu.jSCJOJQJU^JaJmHnHu6789[\]vҩuWC'0JCJOJQJ^JaJmHnHsHu:j>*B*CJOJQJU^JaJmHnHphuCJOJQJ^JaJmHnHu#0JCJOJQJ^JaJmHnHu#CJOJQJ^JaJmHnHsH$u,j0JCJOJQJU^JaJmHnHu"CJOJQJ^JaJmHnHu+jCJOJQJU^JaJmHnHu.jICJOJQJU^JaJmHnHu|8 x!F"##\$%%&')(|((%)))*N+",(- ! dh ! dhvwxyz{|}~ҩuWC'0JCJOJQJ^JaJmHnHsHu:j>*B*CJOJQJU^JaJmHnHphuCJOJQJ^JaJmHnHu#0JCJOJQJ^JaJmHnHu#CJOJQJ^JaJmHnHsH$u,j0JCJOJQJU^JaJmHnHu"CJOJQJ^JaJmHnHu+jCJOJQJU^JaJmHnHu.j?CJOJQJU^JaJmHnHu2ҩuWC'0JCJOJQJ^JaJmHnHsHu:j>*B*CJOJQJU^JaJmHnHphuCJOJQJ^JaJmHnHu#0JCJOJQJ^JaJmHnHu#CJOJQJ^JaJmHnHsH$u,j0JCJOJQJU^JaJmHnHu"CJOJQJ^JaJmHnHu+jCJOJQJU^JaJmHnHu.j5CJOJQJU^JaJmHnHu23456789:UVWXyz{ҩuWC'0JCJOJQJ^JaJmHnHsHu:j>*B*CJOJQJU^JaJmHnHphuCJOJQJ^JaJmHnHu#0JCJOJQJ^JaJmHnHu#CJOJQJ^JaJmHnHsH$u,j0JCJOJQJU^JaJmHnHu"CJOJQJ^JaJmHnHu+jCJOJQJU^JaJmHnHu.j+CJOJQJU^JaJmHnHuZ\^ҩuW?ҩ.j CJOJQJU^JaJmHnHu:j >*B*CJOJQJU^JaJmHnHphuCJOJQJ^JaJmHnHu#0JCJOJQJ^JaJmHnHu#CJOJQJ^JaJmHnHsH$u,j0JCJOJQJU^JaJmHnHu"CJOJQJ^JaJmHnHu+jCJOJQJU^JaJmHnHu.j! CJOJQJU^JaJmHnHu .0<>@BVZdfhݿݔݔݔݔݔݔ݂lTll.j CJOJQJU^JaJmHnHu+jCJOJQJU^JaJmHnHu"CJOJQJ^JaJmHnHu'0JCJOJQJ^JaJmHnHsHu,j0JCJOJQJU^JaJmHnHu:j >*B*CJOJQJU^JaJmHnHphu#0JCJOJQJ^JaJmHnHuCJOJQJ^JaJmHnHuJ L N ĴĖւpZpBZpZĴ.j CJOJQJU^JaJmHnHu+jCJOJQJU^JaJmHnHu"CJOJQJ^JaJmHnHu'0JCJOJQJ^JaJmHnHsH u:j >*B*CJOJQJU^JaJmHnHphuCJOJQJ^JaJmHnHu#0JCJOJQJ^JaJmHnHu,j0JCJOJQJU^JaJmHnHu#CJOJQJ^JaJmHnHsH$u ! !$!(!6!8!:!l!n!p!r!t!v!x!z!|!!!˷}e}}S˥CCJOJQJ^JaJmHnHu#CJOJQJ^JaJmHnHsH$u.j CJOJQJU^JaJmHnHu+jCJOJQJU^JaJmHnHu"CJOJQJ^JaJmHnHu#0JCJOJQJ^JaJmHnHu'0JCJOJQJ^JaJmHnHsHu,j0JCJOJQJU^JaJmHnHu:j~ >*B*CJOJQJU^JaJmHnHphu!!!""":"<">"@"B"D"F"H"J"""""˹yg˹W9:jj>*B*CJOJQJU^JaJmHnHphuCJOJQJ^JaJmHnHu#CJOJQJ^JaJmHnHsH$u.j CJOJQJU^JaJmHnHu+jCJOJQJU^JaJmHnHu"CJOJQJ^JaJmHnHu#0JCJOJQJ^JaJmHnHu,j0JCJOJQJU^JaJmHnHu:jt >*B*CJOJQJU^JaJmHnHphu""""""""""""""####<#>#@#B#T#X#Z#b#DZǙDZp`B:j`>*B*CJOJQJU^JaJmHnHphuCJOJQJ^JaJmHnHu#CJOJQJ^JaJmHnHsH$u,j0JCJOJQJU^JaJmHnHu.jCJOJQJU^JaJmHnHu+jCJOJQJU^JaJmHnHu"CJOJQJ^JaJmHnHu#0JCJOJQJ^JaJmHnHu'0JCJOJQJ^JaJmHnHsHub#d#r#t#v##############$$$$P$DZǙDZp`BDZ:jV>*B*CJOJQJU^JaJmHnHphuCJOJQJ^JaJmHnHu#CJOJQJ^JaJmHnHsH$u,j0JCJOJQJU^JaJmHnHu.jCJOJQJU^JaJmHnHu+jCJOJQJU^JaJmHnHu"CJOJQJ^JaJmHnHu#0JCJOJQJ^JaJmHnHu'0JCJOJQJ^JaJmHnHsHuP$R$T$V$X$Z$\$^$`$$$$$$$$$$$ %ҩuWCC'0JCJOJQJ^JaJmHnHsHu:jL>*B*CJOJQJU^JaJmHnHphuCJOJQJ^JaJmHnHu#0JCJOJQJ^JaJmHnHu#CJOJQJ^JaJmHnHsH$u,j0JCJOJQJU^JaJmHnHu"CJOJQJ^JaJmHnHu+jCJOJQJU^JaJmHnHu.jCJOJQJU^JaJmHnHu % %%%%%%%%P%R%T%V%h%r%v%|%~%%%%%%%%%ҩuWCCCCC'0JCJOJQJ^JaJmHnHsHu:jB>*B*CJOJQJU^JaJmHnHphuCJOJQJ^JaJmHnHu#0JCJOJQJ^JaJmHnHu#CJOJQJ^JaJmHnHsH$u,j0JCJOJQJU^JaJmHnHu"CJOJQJ^JaJmHnHu+jCJOJQJU^JaJmHnHu.jCJOJQJU^JaJmHnHu%%%%%%%%% &"&$&&&:&D&F&J&L&d&f&h&&ҩuWCCC'0JCJOJQJ^JaJmHnHsHu:j8>*B*CJOJQJU^JaJmHnHphuCJOJQJ^JaJmHnHu#0JCJOJQJ^JaJmHnHu#CJOJQJ^JaJmHnHsH$u,j0JCJOJQJU^JaJmHnHu"CJOJQJ^JaJmHnHu+jCJOJQJU^JaJmHnHu.jCJOJQJU^JaJmHnHu&&&&&&&&&&&&&Z'\'^''''''''''ҩuW?ҩ.jCJOJQJU^JaJmHnHu:j.>*B*CJOJQJU^JaJmHnHphuCJOJQJ^JaJmHnHu#0JCJOJQJ^JaJmHnHu#CJOJQJ^JaJmHnHsH$u,j0JCJOJQJU^JaJmHnHu"CJOJQJ^JaJmHnHu+jCJOJQJU^JaJmHnHu.jCJOJQJU^JaJmHnHu''''''''( ( (#($(%(&('((()(*(+(F(G(ݿݔ݂lTllB#CJOJQJ^JaJmHnHsH$u.jCJOJQJU^JaJmHnHu+jCJOJQJU^JaJmHnHu"CJOJQJ^JaJmHnHu'0JCJOJQJ^JaJmHnHsHu,j0JCJOJQJU^JaJmHnHu:j$>*B*CJOJQJU^JaJmHnHphu#0JCJOJQJ^JaJmHnHuCJOJQJ^JaJmHnHuG(H(I([(\(](v(w(x(y(z({(|(}(~(((˷weSCSCJOJQJ^JaJmHnHu#0JCJOJQJ^JaJmHnHu#CJOJQJ^JaJmHnHsH$u.jCJOJQJU^JaJmHnHu+jCJOJQJU^JaJmHnHu"CJOJQJ^JaJmHnHu'0JCJOJQJ^JaJmHnHsHu,j0JCJOJQJU^JaJmHnHu:j>*B*CJOJQJU^JaJmHnHphu((((((((((((((((((˷}e}}S˥CCJOJQJ^JaJmHnHu#CJOJQJ^JaJmHnHsH$u.jCJOJQJU^JaJmHnHu+jCJOJQJU^JaJmHnHu"CJOJQJ^JaJmHnHu#0JCJOJQJ^JaJmHnHu'0JCJOJQJ^JaJmHnHsHu,j0JCJOJQJU^JaJmHnHu:j>*B*CJOJQJU^JaJmHnHphu((()))) )!)")#)$)%)&)')B)C)˷weSCSCJOJQJ^JaJmHnHu#0JCJOJQJ^JaJmHnHu#CJOJQJ^JaJmHnHsH$u.jCJOJQJU^JaJmHnHu+jCJOJQJU^JaJmHnHu"CJOJQJ^JaJmHnHu'0JCJOJQJ^JaJmHnHsHu,j0JCJOJQJU^JaJmHnHu:j>*B*CJOJQJU^JaJmHnHphuC)D)E)})~)))))))))))))))))))˹yg˹W9˹:j>*B*CJOJQJU^JaJmHnHphuCJOJQJ^JaJmHnHu#CJOJQJ^JaJmHnHsH$u.jwCJOJQJU^JaJmHnHu+jCJOJQJU^JaJmHnHu"CJOJQJ^JaJmHnHu#0JCJOJQJ^JaJmHnHu,j0JCJOJQJU^JaJmHnHu:j>*B*CJOJQJU^JaJmHnHphu)))))))))** * **"*$*(***4*ҩuWC/C/C/'0JCJOJQJ^JaJmHnHsHu'0JCJOJQJ^JaJmHnHsHu:j>*B*CJOJQJU^JaJmHnHphuCJOJQJ^JaJmHnHu#0JCJOJQJ^JaJmHnHu#CJOJQJ^JaJmHnHsH$u,j0JCJOJQJU^JaJmHnHu"CJOJQJ^JaJmHnHu+jCJOJQJU^JaJmHnHu.jmCJOJQJU^JaJmHnHu4*6*@*B*R*T*V************ůŗůn\L\CJOJQJ^JaJmHnHu#0JCJOJQJ^JaJmHnHu#CJOJQJ^JaJmHnHsH$u,j0JCJOJQJU^JaJmHnHu.jcCJOJQJU^JaJmHnHu+jCJOJQJU^JaJmHnHu"CJOJQJ^JaJmHnHu'0JCJOJQJ^JaJmHnHsHu'0JCJOJQJ^JaJmHnHsHu****++ +++B+D+F+H+J+L+N+P+R+++˷}e}}S˥CCJOJQJ^JaJmHnHu#CJOJQJ^JaJmHnHsH$u.jYCJOJQJU^JaJmHnHu+jCJOJQJU^JaJmHnHu"CJOJQJ^JaJmHnHu#0JCJOJQJ^JaJmHnHu'0JCJOJQJ^JaJmHnHsHu,j0JCJOJQJU^JaJmHnHu:j>*B*CJOJQJU^JaJmHnHphu+++++++++++++,,,,, ,",$,&,\,^,˷}e}}S˥CCJOJQJ^JaJmHnHu#CJOJQJ^JaJmHnHsH$u.jOCJOJQJU^JaJmHnHu+jCJOJQJU^JaJmHnHu"CJOJQJ^JaJmHnHu#0JCJOJQJ^JaJmHnHu'0JCJOJQJ^JaJmHnHsHu,j0JCJOJQJU^JaJmHnHu:j>*B*CJOJQJU^JaJmHnHphu^,`,b,t,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,-- -"-$-&-(-*-,-˷}e}}S˥#CJOJQJ^JaJmHnHsH$u.jECJOJQJU^JaJmHnHu+jCJOJQJU^JaJmHnHu"CJOJQJ^JaJmHnHu#0JCJOJQJ^JaJmHnHu'0JCJOJQJ^JaJmHnHsHu,j0JCJOJQJU^JaJmHnHu:j>*B*CJOJQJU^JaJmHnHphu,-b-d-f-h-~--------------..ݿݔ݂lTllB#CJOJQJ^JaJmHnHsH$u.j;CJOJQJU^JaJmHnHu+jCJOJQJU^JaJmHnHu"CJOJQJ^JaJmHnHu'0JCJOJQJ^JaJmHnHsHu,j0JCJOJQJU^JaJmHnHu:j>*B*CJOJQJU^JaJmHnHphu#0JCJOJQJ^JaJmHnHuCJOJQJ^JaJmHnHu(--./0@11Z22(333'4o44 5W55r6 7b899H;;z<= ! dh ! dh ! dh...............////R/T/V//˹yg˹W9˹:j >*B*CJOJQJU^JaJmHnHphuCJOJQJ^JaJmHnHu#CJOJQJ^JaJmHnHsH$u.j1 CJOJQJU^JaJmHnHu+jCJOJQJU^JaJmHnHu"CJOJQJ^JaJmHnHu#0JCJOJQJ^JaJmHnHu,j0JCJOJQJU^JaJmHnHu:j>*B*CJOJQJU^JaJmHnHphu/////////////B0D0F0x0z0|0~000000ҩuW?ҩ.j"CJOJQJU^JaJmHnHu:j!>*B*CJOJQJU^JaJmHnHphuCJOJQJ^JaJmHnHu#0JCJOJQJ^JaJmHnHu#CJOJQJ^JaJmHnHsH$u,j0JCJOJQJU^JaJmHnHu"CJOJQJ^JaJmHnHu+jCJOJQJU^JaJmHnHu.j'!CJOJQJU^JaJmHnHu0000000000011416181:1<1>1ݿnXn@XnX.j#CJOJQJU^JaJmHnHu+jCJOJQJU^JaJmHnHu"CJOJQJ^JaJmHnHu'0JCJOJQJ^JaJmHnHsHu'0JCJOJQJ^JaJmHnHsHu,j0JCJOJQJU^JaJmHnHu:j">*B*CJOJQJU^JaJmHnHphu#0JCJOJQJ^JaJmHnHuCJOJQJ^JaJmHnHu>1@1B1D1z1|1~1111111111111122ĴĖւpZpBZpZĴ.j $CJOJQJU^JaJmHnHu+jCJOJQJU^JaJmHnHu"CJOJQJ^JaJmHnHu'0JCJOJQJ^JaJmHnHsHu:j#>*B*CJOJQJU^JaJmHnHphuCJOJQJ^JaJmHnHu#0JCJOJQJ^JaJmHnHu,j0JCJOJQJU^JaJmHnHu#CJOJQJ^JaJmHnHsH$u22292:2;2T2U2V2W2X2Y2Z2[2\2w2x2˷weSCSCJOJQJ^JaJmHnHu#0JCJOJQJ^JaJmHnHu#CJOJQJ^JaJmHnHsH$u.j$CJOJQJU^JaJmHnHu+jCJOJQJU^JaJmHnHu"CJOJQJ^JaJmHnHu'0JCJOJQJ^JaJmHnHsHu,j0JCJOJQJU^JaJmHnHu:j$>*B*CJOJQJU^JaJmHnHphux2y2z222222222222222˷weSCSCJOJQJ^JaJmHnHu#0JCJOJQJ^JaJmHnHu#CJOJQJ^JaJmHnHsH$u.j%CJOJQJU^JaJmHnHu+jCJOJQJU^JaJmHnHu"CJOJQJ^JaJmHnHu'0JCJOJQJ^JaJmHnHsHu,j0JCJOJQJU^JaJmHnHu:jz%>*B*CJOJQJU^JaJmHnHphu22233 3"3#3$3%3&3'3(3)3*3E3F3˷weSCSCJOJQJ^JaJmHnHu#0JCJOJQJ^JaJmHnHu#CJOJQJ^JaJmHnHsH$u.j&CJOJQJU^JaJmHnHu+jCJOJQJU^JaJmHnHu"CJOJQJ^JaJmHnHu'0JCJOJQJ^JaJmHnHsHu,j0JCJOJQJU^JaJmHnHu:jp&>*B*CJOJQJU^JaJmHnHphuF3G3H3`3a3b3{3|3}3~33333333˷weSCSCJOJQJ^JaJmHnHu#0JCJOJQJ^JaJmHnHu#CJOJQJ^JaJmHnHsH$u.j'CJOJQJU^JaJmHnHu+jCJOJQJU^JaJmHnHu"CJOJQJ^JaJmHnHu'0JCJOJQJ^JaJmHnHsHu,j0JCJOJQJU^JaJmHnHu:jf'>*B*CJOJQJU^JaJmHnHphu33333333333333333˷weSCSCJOJQJ^JaJmHnHu#0JCJOJQJ^JaJmHnHu#CJOJQJ^JaJmHnHsH$u.j(CJOJQJU^JaJmHnHu+jCJOJQJU^JaJmHnHu"CJOJQJ^JaJmHnHu'0JCJOJQJ^JaJmHnHsHu,j0JCJOJQJU^JaJmHnHu:j\(>*B*CJOJQJU^JaJmHnHphu333444!4"4#4$4%4&4'4(4)4D4E4˷weSCSCJOJQJ^JaJmHnHu#0JCJOJQJ^JaJmHnHu#CJOJQJ^JaJmHnHsH$u.j)CJOJQJU^JaJmHnHu+jCJOJQJU^JaJmHnHu"CJOJQJ^JaJmHnHu'0JCJOJQJ^JaJmHnHsHu,j0JCJOJQJU^JaJmHnHu:jR)>*B*CJOJQJU^JaJmHnHphuE4F4G4J4N4O4P4i4j4k4l4m4n4o4p4q444˷}e}}S˥CCJOJQJ^JaJmHnHu#CJOJQJ^JaJmHnHsH$u.j*CJOJQJU^JaJmHnHu+jCJOJQJU^JaJmHnHu"CJOJQJ^JaJmHnHu#0JCJOJQJ^JaJmHnHu'0JCJOJQJ^JaJmHnHsHu,j0JCJOJQJU^JaJmHnHu:jH*>*B*CJOJQJU^JaJmHnHphu444444444444444444˷}e}}S˥CCJOJQJ^JaJmHnHu#CJOJQJ^JaJmHnHsH$u.j+CJOJQJU^JaJmHnHu+jCJOJQJU^JaJmHnHu"CJOJQJ^JaJmHnHu#0JCJOJQJ^JaJmHnHu'0JCJOJQJ^JaJmHnHsHu,j0JCJOJQJU^JaJmHnHu:j>+>*B*CJOJQJU^JaJmHnHphu44444455555 5 5 5 5'5(5)5*5657585Q5˹yg˹W9˹:j*->*B*CJOJQJU^JaJmHnHphuCJOJQJ^JaJmHnHu#CJOJQJ^JaJmHnHsH$u.j,CJOJQJU^JaJmHnHu+jCJOJQJU^JaJmHnHu"CJOJQJ^JaJmHnHu#0JCJOJQJ^JaJmHnHu,j0JCJOJQJU^JaJmHnHu:j4,>*B*CJOJQJU^JaJmHnHphuQ5R5S5T5U5V5W5X5Y5t5u5v5w55555ҩuWC'0JCJKH OJQJ^JaJmHnHu:j .>*B*CJOJQJU^JaJmHnHphuCJOJQJ^JaJmHnHu#0JCJOJQJ^JaJmHnHu#CJOJQJ^JaJmHnHsH$u,j0JCJOJQJU^JaJmHnHu"CJOJQJ^JaJmHnHu+jCJOJQJU^JaJmHnHu.j-CJOJQJU^JaJmHnHu5555555555556062646f6ҩuWC'0JCJOJQJ^JaJmHnHsHu:j/>*B*CJOJQJU^JaJmHnHphuCJOJQJ^JaJmHnHu#0JCJOJQJ^JaJmHnHu#CJOJQJ^JaJmHnHsH$u,j0JCJOJQJU^JaJmHnHu"CJOJQJ^JaJmHnHu+jCJOJQJU^JaJmHnHu.j.CJOJQJU^JaJmHnHuf6h6j6l6n6p6r6t6v6666666677777 7 777ҩuW?ҩ.j0CJOJQJU^JaJmHnHu:j 0>*B*CJOJQJU^JaJmHnHphuCJOJQJ^JaJmHnHu#0JCJOJQJ^JaJmHnHu#CJOJQJ^JaJmHnHsH$u,j0JCJOJQJU^JaJmHnHu"CJOJQJ^JaJmHnHu+jCJOJQJU^JaJmHnHu.j/CJOJQJU^JaJmHnHu7F7H7J7L7 8"8$8V8X8Z8\8^8`8b8d8f888888ݿݖhV8:j1>*B*CJOJQJU^JaJmHnHphu#CJOJQJ^JaJmHnHsH$u.j}1CJOJQJU^JaJmHnHu+jCJOJQJU^JaJmHnHu"CJOJQJ^JaJmHnHu,j0JCJOJQJU^JaJmHnHu:j1>*B*CJOJQJU^JaJmHnHphu#0JCJOJQJ^JaJmHnHuCJOJQJ^JaJmHnHu8889999999 9"9X9Z9\9^9999999999ةuW?ة.ji3CJOJQJU^JaJmHnHu:j2>*B*CJOJQJU^JaJmHnHphuCJOJQJ^JaJmHnHu#0JCJOJQJ^JaJmHnHu#CJOJQJ^JaJmHnHsH$u,j0JCJOJQJU^JaJmHnHu.js2CJOJQJU^JaJmHnHu+jCJOJQJU^JaJmHnHu"CJOJQJ^JaJmHnHu9999::::;; ;<;>;@;B;D;F;H;J;L;;;ĴĖĄnVnnĴ.j_4CJOJQJU^JaJmHnHu+jCJOJQJU^JaJmHnHu"CJOJQJ^JaJmHnHu:j3>*B*CJOJQJU^JaJmHnHphuCJOJQJ^JaJmHnHu#0JCJOJQJ^JaJmHnHu,j0JCJOJQJU^JaJmHnHu#CJOJQJ^JaJmHnHsH$u;;;;;;;;;;;;;;;<<˷weSCSCJOJQJ^JaJmHnHu#0JCJOJQJ^JaJmHnHu#CJOJQJ^JaJmHnHsH$u.jU5CJOJQJU^JaJmHnHu+jCJOJQJU^JaJmHnHu"CJOJQJ^JaJmHnHu'0JCJOJQJ^JaJmHnHsHu,j0JCJOJQJU^JaJmHnHu:j4>*B*CJOJQJU^JaJmHnHphu<< <&<2<4<8<:<<<n<p<r<t<v<x<z<|<~<<<˷}e}}S˥CCJOJQJ^JaJmHnHu#CJOJQJ^JaJmHnHsH$u.jK6CJOJQJU^JaJmHnHu+jCJOJQJU^JaJmHnHu"CJOJQJ^JaJmHnHu#0JCJOJQJ^JaJmHnHu'0JCJOJQJ^JaJmHnHsHu,j0JCJOJQJU^JaJmHnHu:j5>*B*CJOJQJU^JaJmHnHphu<<<<<<=== = =====J=L=˷weSCSCJOJQJ^JaJmHnHu#0JCJOJQJ^JaJmHnHu#CJOJQJ^JaJmHnHsH$u.jA7CJOJQJU^JaJmHnHu+jCJOJQJU^JaJmHnHu"CJOJQJ^JaJmHnHu'0JCJOJQJ^JaJmHnHsH$u,j0JCJOJQJU^JaJmHnHu:j6>*B*CJOJQJU^JaJmHnHphuL=N=P=d=f=h==============>>>6>˹yg˹W9˹:j8>*B*CJOJQJU^JaJmHnHphuCJOJQJ^JaJmHnHu#CJOJQJ^JaJmHnHsH$u.j78CJOJQJU^JaJmHnHu+jCJOJQJU^JaJmHnHu"CJOJQJ^JaJmHnHu#0JCJOJQJ^JaJmHnHu,j0JCJOJQJU^JaJmHnHu:j7>*B*CJOJQJU^JaJmHnHphu==B>>>>>H?J?BXEBGMPY[] _"_$_|_~_Ra:cg $$<@&a$$a$$dha$$a$$dha$ ! dh6>8>:><>>>@>B>D>F>|>~>>>>>>>>>>>>>ҩuW?ҩ.j#:CJOJQJU^JaJmHnHu:j9>*B*CJOJQJU^JaJmHnHphuCJOJQJ^JaJmHnHu#0JCJOJQJ^JaJmHnHu#CJOJQJ^JaJmHnHsH$u,j0JCJOJQJU^JaJmHnHu"CJOJQJ^JaJmHnHu+jCJOJQJU^JaJmHnHu.j-9CJOJQJU^JaJmHnHu>>>>H?VEXEMMYY _"_$_0_^_`_l_n_z_|_~_ooop p2p4pjplppppp qq4q6qqqqqrrRrTrrrsst½¯٠٠٠٠٠٠٠٠٠٠٠٠ٗ5mHnH$sHtH$mHnH$sHtH$CJOJQJmH$nH$sH$tH$6\aJmHnH$sHtH$ B*phmHsH#5B*\aJmHnH$phsHtH$5\aJmHnH$sHtH$aJ\aJmHnH$sHtH$jCJUaJ3gi koooooop p,p2p4pwwTwpn$$Ifl    0 B  0    44 la$$"&`#$/Ifa$$dha$ 4pbpjplpppppppppq qqdXPn$$Ifl    0 B  0    44 la$$"&`#$/Ifa$q.q4q6qvqxqqqqqqqqqr`n$$Ifl    0 B  0    44 la$$"&`#$/Ifa$rrHrJrRrTrrrrrr@ssswwww$dha$$$"&`#$/Ifa$n$$Ifl    0 B  0    44 la tuuuuww ,@BNP\^`>DJLPRTXZhj|~ĆƆ̆Άʞzh#5B*\aJmHnH$phsHtH$#5B*\aJmHnH$phsHtH$#5B*\aJmHnH$phsHtH$#5B*\aJmHnH$phsHtH$\aJmHnH$sHtH$B*mHphsHmHsH5\aJmHnH$sHtH$5\mHsH5mHnH$sHtH$5B*mHphsH5B*mHphsH(sw z| ^`$ލŽfvȟʟZ\ $ ddha$$a$$a$$dha$܍ލŽ֎؎  $.046BDHJXZ^`jlxz֏ڏ.08:>BJLRTXZnp5\aJmH nH$sH tH$nH$tH$mHnH$sHtH$#5B*\aJmHnH$phsHtH$5\aJmHnH$sHtH$MĐҐؐܐސ&(24>@PRTVbptvz|ȑʑܑޑ$,.2468@BDFRVZ\ln5\aJmHnH$sHtH$5\aJmHnH$sHtH$5\aJmH nH$sH tH$TƒȒВҒ֒ؒ 8:LZ\^hjvxʓ̓ԓ֓ޓ,08:DFRTdfnrvҮ#5B*\aJmH nH$phsH tH$#5B*\aJmHnH$phsHtH$#5B*\aJmHnH$phsHtH$#5B*\aJmH nH$phsH tH$5\aJmHnH$sHtH$5\aJmH nH$sH tH$=vxĔƔΔД  ".04:PRT\^dhjĕƕҕԕ֕ؕܕ,ҮҮ򢖢5B*\mHphsH5B*\mH phsH #5B*\aJmHnH$phsHtH$#5B*\aJmH nH$phsH tH$#5B*\aJmHnH$phsHtH$5\aJmH nH$sH tH$5\aJmHnH$sHtH$;,.BDZ\^bdjnvx̖Жޖ  $,.2468LN^`df|~Ɨȗ֗ؗڗܗ߷5B*\mHphsH5\aJmHnH$sHtH$5\aJmH nH$sH tH$5\mHsH5B*\mH phsH 5B*\mHphsHHҚtvȟZ0d &*8:FHJL`dnpҺzqlqlqlqlqlqlqlqnH$tH$mHnH$sHtH$mHsH#5B*\aJmHnH$phsHtH$mHnH$sHtH$5\aJmHnH$sHtH$#5B*\aJmHnH$phsHtH$5B*\aJnH$phtH$5\aJnH$tH$#5B*\aJmH nH$phsH tH$5\aJmH nH$sH tH$5\aJmHnH$sHtH$(02 "df$pr~$a$$dha$$a$~*68:<VXptN,.BNP\^jl (*8:>Rfhz|24^r| ۻnH$tH$mHnH$sHtH$#5B*\aJmHnH$phsHtH$5\aJmHnH$sHtH$5\aJmH nH$sH tH$mH nH$sH tH$JNP.0lnj :<>@hj|~$a$$dha$~^`8:  bZ034$a$$a$ $$<@&a$$dha$$a$68    8 .0@BJR 2Z"" #>#@#V#Z#\#l#n####Ҹ䬸䒆䒆5B*\mHphsH5\mHsH"5OJQJ\aJmHnH$sHtH$5B*\mHphsH5B*\ph#5B*\aJmHnH$phsHtH$#5B*\aJmHnH$phsHtH$5\aJmHnH$sHtH$nH$tH$mHnH$sHtH$4######### $$$%X'\'^'.//////////X0Z0b0l0n0~0000000000000000000Ҏڎڎڎ5\aJmH nH$sH tH$5B*\ph+5B*OJQJ\aJmHnH$phsHtH$'5B*\^JaJmHnH$phsHtH$#5B*\aJmHnH$phsHtH$5\mHsH5B*\mHphsH5B*\mHphsH5\aJmHnH$sHtH$2000000000111$121F1H1N1P1Z1\1l1n1x1|1111111111111111122 2 22"2*2,202226282B2D2R2T2`2b2l2n2v2x222222222222222223333$3,3<3>3D3F3N3P3b35\aJmH nH$sH tH$5\aJmHnH$sHtH$Zb3d3h3j3v3x3|3333333333333334444444.404H4J4R4T4h4j4n4p4x4~44444444444444444555555 5"5254585:5P5R5Z5\5^5`5v5x55555B*\mHphsH#5B*\aJmHnH$phsHtH$5\aJmH nH$sH tH$5\aJmHnH$sHtH$N55555555555555566 66666&6(6*6,6H6J6^6`6b6d6n6p6|6~666666666666666666666666677777"7$70727:7<7@7B7F7ٹ#5B*\aJmHnH$phsHtH$5\aJmH nH$sH tH$5\aJmHnH$sHtH$5B*\mHphsH5B*\mHphsHIF7H7P7R7V7X7Z7\7r7v7z7~777777777777777777777788 88888"8&8.8082848>8@8H8J8d8f8p8r88888888888ؠ#5B*\aJmHnH$phsHtH$#5B*\aJmH nH$phsH tH$5\mHsH5B*\mHphsH5B*\mHphsH5\aJmH nH$sH tH$5\aJmHnH$sHtH$?8888888888999$9&96989H9J9L9N9^9`9h9j9r9t999999999999999999::::8:::N:P:R:T:^:`:l:n:v:x:::::::::::::::::::::;5\mHsH#5B*\aJmHnH$phsHtH$5\aJmHnH$sHtH$5\aJmH nH$sH tH$P4:=ADDDDIRLN,SX"\$\R\T\\]$^^^L_M_N_O_&d'd7d$a$$dha$;; ;;(;.;2;8;>;B;D;L;P;X;Z;b;d;p;t;|;~;;;;;;;;;;;;;;;;;;<< <<<<< <"<*<,<@<B<N<R<^<b<n<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<5B*\mHphsH5B*\ph5\mHsH5\mHsH5\aJmH nH$sH tH$5\aJmHnH$sHtH$L<<<<<<<====2=4=6=8=L=N=R=T=\=^=l=p======>>>????"?$?,?.??L?N?P?R?j?l???????????????????@@@@@@.@0@4@6@:@<@D@F@N@P@\@5\aJmHnH$sHtH$5\mHsH5\aJmHnH$sHtH$5\aJmH nH$sH tH$Q\@`@p@r@@A AAAAAABBBB$B&B*B,B0B2B4B6BHBJBLBNBbBdBvBxBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBCC C CCCCCCC.C0CFCHCJCLC^C`CbCdClCnCvCxCCCCCCCCC#5B*\aJmHnH$phsHtH$5\aJmHnH$sHtH$5\aJmHnH$sHtH$SCCCCCCCCCCCDD DDDDD D$D&D(D*D@DBDLDRDVDXD`DbDhDjDnDpDrDtDDDDDDDDDDFFFFFFFFF&GIGPLRLN¶¶#5B*\aJmHnH$phsHtH$5B*\mHphsH5B*\mHphsH5\mHsHnH$tH$mHnH$sHtH$5\aJmHnH$sHtH$5\aJmHnH$sHtH$;NNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNOOOO O OOOOOOO'O(O3O4O;OO?OPPPPP P P"P$P&P0P2P>PBPLPPPXPZP`PbPvPxPPPPPPdz&56B*\aJmHnH$phsHtH$&56B*\aJmH nH$phsH tH$#5B*\aJmH nH$phsH tH$#5B*\aJmHnH$phsHtH$FPPPPPPPPPPPPPPPPPPQQQQQQ.Q0QBQDQFQHQXQZQ\Q^QnQpQ~QQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQ*S,SdSSVɷɣ&56B*\aJmHnH$phsHtH$#5B*\aJmHnH$phsHtH$#5B*\aJmHnH$phsHtH$#5B*\aJmH nH$phsH tH$#5B*\aJmHnH$phsHtH$@VXXXX2Y`YbYrYYYtZ~ZZ0[X[Z[z["\N\P\T\\T]L_M_O_`۵퓁se]esI&56B*\aJmHnH$phsHtH$5\mHsH5\aJmHnH$sHtH$5\aJmHnH$sHtH$#j:5U\aJmH nH$sH tH$5\aJmH nH$sH tH$&56B*\aJmH nH$phsH tH$#5B*\aJmH nH$phsH tH$&56B*\aJmH nH$phsH tH$#5B*\aJmH nH$phsH tH$#5B*\aJmH nH$phsH tH$`ccc5d6d7ddddddd:eeOeeeeeffXgjghhhhhh&h(h0h2hDhFhVhXhhiiijjͿ߱}q߱5B*\mHphsH5B*\ph5\5\mH sH 5B*\mH phsH 5\mHsH5B*\mHphsH5\aJmHnH$sHtH$5\aJmH nH$sH tH$#j[5U\aJmH nH$sH tH$5\aJmHnH$sHtH$#5B*\aJmHnH$phsHtH$,7d8dddOee'fffjgkgil6l8lVp2wx|P6>$a$dh$dha$jjjjj"j$j0j2jFjHj\j`jnjpjtjvjjjjjjjjjjjjjjjjjjkkkk,k0k2k4k6k:k>k@kDkTkVkZk\k^k`kkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkƺƺ5B*\mHphsH5B*\mHphsH#5B*\aJmHnH$phsHtH$5\aJmHnH$sHtH$5\aJmHnH$sHtH$Ikk lll6l0r2rssNPL8LNVZ46.F.$(*248:@BNPdfz|ƠȠޠ "4򹭹5B*\mHphsH5B*\ph#5B*\aJmHnH$phsHtH$mHnH$sHtH$5\mHsH5\aJmHnH$sHtH$5\aJmHnH$sHtH$D46FHJLTVZ\^`rtxzơȡСҡܡޡ  $(*,:<@BFHJLXZ^bdfjlpr~¢Ģʢ̢آڢܢޢ *,.085\aJmHnH$sHtH$5\aJmHnH$sHtH$Z8:DFPRXZnpxzΣУڣܣ*,<>@Bdfrtvx¤Ĥ֤ؤ  "02:<JL\^h5\aJmHnH$sHtH$5\aJmHnH$sHtH$Zȥʥڥܥޥ   "68@BDFRTdfhjprvxЦҦ֦ئ   "246<FHLNRTVXbdxz5\aJmHnH$sHtH$5\aJmHnH$sHtH$ZƧȧΧЧҧԧڧܧ &(:<RTdhjlvxʨ̨ܨި   46:<BDHJLNXZ\^xz|~©֩ةnH$tH$mHnH$sHtH$#5B*\aJmHnH$phsHtH$5\aJmHnH$sHtH$5\aJmHnH$sHtH$Mةک@468:<>@BDFHJ\j| $dh$Ifa$$dha$$a$ةک &(.046LP^`dfjlpr|~ȪʪЪҪ,.DHLNVZbdfhnpz|īȫܫޫ $&:<>5\aJmH nH$sH tH$5\aJmHnH$sHtH$Z>BFHVX\^fjvxĬƬʬ̬άЬԬ֬ܬެ$&04>@RTXZ^`rtxέЭԭ֭ (*<5\mHsH5\mHsH5\aJmH nH$sH tH$5\aJmHnH$sHtH$T<>@H\^lnprvx̮Ю"&0468HJLNdfjlrzʯ̯ܯ  "$&*,#5B*\aJmHnH$phsHtH$5\aJmH nH$sH tH$5\mHsH5\aJmHnH$sHtH$P,.2:<RT^`dflptz|~°İưȰ̰ΰаҰ 0HJڱ5\aJmHnH$sHtH$CJOJQJmH$nH$sH$tH$#5B*\aJmHnH$phsHtH$#5B*\aJmH nH$phsH tH$#5B*\aJmHnH$phsHtH$5\aJmHnH$sHtH$5\aJmH nH$sH tH$9iL`T`T $dh$Ifa$ $$Ifa$$$IfF    \ %< l_0    44 Fa7̱ڱil]]]] $dh$Ifa$$$IfF    ,\ %< l_0    44 Fa7 "$ix]]]]iL]]]] $dh$Ifa$$$IfF    \ %< l_0    44 Fa7 $%12NOϲֲײ@RTXtڴܴ8:JPR~A*㫝#5B*\aJmH$nH$phsH$tH$5B*\aJmH$phsH$5\mHsHaJmHnH$sHtH$"5OJQJ\aJmHnH$sHtH$5\aJmH nH$sH tH$mHsH5\aJmHnH$sHtH$CJOJQJmH$nH$sH$tH$6$%&'/129ALNi4]]]]it]]]] $dh$Ifa$$$IfF    \ %< l_0    44 Fa7 NOdlxi]]]]il]]T $$Ifa$ $dh$Ifa$$$IfF    \ %< l_0    44 Fa7 |lsggg $dh$Ifa$ $$Ifa$$$IfF    ,F %< l 0        44 Fa7IJϲֲi]]]] $dh$Ifa$$$IfF    ,\ %< l_0    44 Fa7ֲײݲ i]]]]i]]]] $dh$Ifa$$$IfF    \ %< l_0    44 Fa7  0@RTti|]]]]i]]]] $dh$Ifa$$$IfF    \ %< l_0    44 Fa7 ʴڴih]]]] $dh$Ifa$$$IfF    ,\ %< l_0    44 Fa7ڴܴix`TTT $dh$Ifa$ $$Ifa$$$IfF    \ %< l_0    44 Fa7&468iD]]]] $dh$Ifa$$$IfF    ,\ %< l_0    44 Fa78:JLNPRjz|i0`TTTi\TTT $dh$Ifa$ $$Ifa$$$IfF    \ %< l_0    44 Fa7 |~AX]UUUPPPUdh$dha$$$IfF    \ %< l_0    44 Fa7 $dh$Ifa$ *XVҹٺ5 .~v ǹpdppVVVVV5\aJmHnH$sHtH$5B*\mHphsH#5B*\aJmHnH$phsHtH$56\aJmHnH$sHtH$#5B*\aJmHnH$phsHtH$5\aJmHnH$sHtH$5\mHsH5B*\aJmHphsH5\aJmH nH$sH tH$5\5OJQJ\mHsH5\mH sH #5B*\aJmH nH$phsH tH$!VҹH56~HBDnp\:Z"$ 2( Px 4 #\'*.25@9dha$$a$$dha$ >@HJPRXZlnxz$(*48FHPRXZfhlnvx|~ (*56\aJmHnH$sHtH$56\aJmHnH$sHtH$5\aJmHnH$sHtH$5\aJmHnH$sHtH$N*68LNptz(,>BZ\jlz|J "(*<>DFLNRTX#5B*\aJmHnH$phsHtH$#5B*\aJmHnH$phsHtH$5\aJmHnH$sHtH$5\aJmHnH$sHtH$LXZjlvx~ ,0<@PRTVxz "&.068<>DFNPdfrtz|~5\aJmH nH$sH tH$5\aJmHnH$sHtH$5\aJmHnH$sHtH$T&(68:<HJXZ^`dflnvx$&DBn,.02<>FHJLPɷɷɷɷɷ#5B*\aJmHnH$phsHtH$#5B*\aJmH nH$phsH tH$mHnH$sHtH$5\aJmHnH$sHtH$5\aJmHnH$sHtH$HPRTVfhtxZ\j~xz|ɻɻmmm#5B*\aJmH nH$phsH tH$5\aJmH nH$sH tH$"5OJQJ\aJmHnH$sHtH$5B*\aJmHphsH5B*\aJmH$phsH$5\aJmHnH$sHtH$#5B*\aJmHnH$phsHtH$#5B*\aJmH nH$phsH tH$#5B*\aJmHnH$phsHtH$) $(8:,PXZ\BVl|Ya߿߿߭ߟojh߭6 B*ph#5B*\aJmH$nH$phsH$tH$#5B*\aJmH$nH$phsH$tH$5B*\mH$phsH$5\aJmH$nH$sH$tH$#5B*\aJmHnH$phsHtH$#5B*\aJmH nH$phsH tH$5\aJmH nH$sH tH$5\aJmHnH$sHtH$#5B*\aJmH nH$phsH tH$(lh p:2Pn*D$dha$$a$"$ 2( Px 4 #\'*.25@9dha$VX8 F P R V X b d n p   \p!(!4!6!>!@!F!H!J!L!V!X!^!`!|!~!!!!!!!!!")$))z0߸߸߸߸nH$tH$mHnH$sHtH$mHsHmHsH5B*\mHphsH5B*\ph5\aJmHnH$sHtH$#5B*\aJmHnH$phsHtH$FDXo}zdzLl8 :    $a$$dha$ f\^!!!!!")$))))z0|00055$a$$dha$z0|0055$6&666Z7\777J8X8h8j8t8v88888888888888888889999 94989:9<9>9@9J9L9X9\9h9j9l9n9999999й#5B*\aJmH nH$phsH tH$#5B*\aJmHnH$phsHtH$mHsHmHsHCJOJQJmH$nH$sH$tH$5\aJmHnH$sHtH$nH$tH$mHnH$sHtH$=55555$6&658[$$Ifl    Y  0    44 la[$$Ifl    Y   0    44 la $dh$Ifa$$dha$&666Z7\7774=[$$Ifl    Y   0    44 la[$$Ifl    Y  0    44 la $dh$Ifa$77J8L8889<bC GMPRRRRR@]^bbbbbVd`pbpdp$a$$a$$dha$9999999999:: :::::: :0:2:::<:@:B:\:^:b:d:f:h:v:x:::::::::::::::::;;;; ;";&;(;>;@;D;F;H;J;l;n;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;<<#5B*\aJmHnH$phsHtH$#5B*\aJmHnH$phsHtH$V<< <<< <"<6<8<B<D<b<d<f<h<<<<<<<<<<<<<<<<<===== =(=,=0=4=6=8=@=B=R=T=`=b=h=j=p=r=|=~======B>f>bC G GPPPPۻɻ5\aJmHnH$sHtH$5\aJmHnH$sHtH$#5B*\aJmHnH$phsHtH$#5B*\aJmHnH$phsHtH$#5B*\aJmHnH$phsHtH$DPPPPPPPPQQ&Q(Q>Q@QDQFQPQRQXQZQbQdQlQpQQQQQQQQQQQQQQQQQRRR RRRR R-R/R9R:RFRIRRRSRcRdRmRuRRRRRRRRRRRRRRRRRRRRmHnH$sHtH$5\aJmH nH$sH tH$5\aJmHnH$sHtH$5\aJmHnH$sHtH$NRBTTTU UV<]@]j^~^^^^^^^^^^^^^^____"_$_<_>_L_P_^_`_b_d_n_p_r_t_~___________________``b#5B*\aJmHnH$phsHtH$#5B*\aJmH nH$phsH tH$#5B*\aJmHnH$phsHtH$#5B*\aJmHnH$phsHtH$#5B*\aJmHnH$phsHtH$?bbbbbbbcccc*c,ccJcLcPcRcbcdcrctccccccccccccccccccccddd*d.d0d2dFdTdVd^dndpdtdvdddddddddddddee e eee$e&e#5B*\aJmHnH$phsHtH$#5B*\aJmHnH$phsHtH$#5B*\aJmHnH$phsHtH$mHnH$sHtH$L&eDeFeReTebefejeleretexeze~eeeeeeeeeeeeeeeeeeefff ffff$f&f0f2fBfDfTfVfXfZfpfrfvfxffffff.gBgLgNgTgVgdgfgjglg|g~ggggɷɷɷɷɷɷɷ#5B*\aJmHnH$phsHtH$#5B*\aJmHnH$phsHtH$#5B*\aJmHnH$phsHtH$#5B*\aJmHnH$phsHtH$Hgggghhhh"h$h*h,h0h2hBhDhNhPhbhdhthxhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhiiiFiHi\i^ijilitiviiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiɷɷɷɷɷɷɷɷɷɷɷɷɷɷɷɷɷɷɷɷɷɷɷɷɷɷɷɷɷɷɷɷɷɷɷ#5B*\aJmHnH$phsHtH$#5B*\aJmHnH$phsHtH$#5B*\aJmHnH$phsHtH$#5B*\aJmHnH$phsHtH$Hiiiijj*j,jjRjTjtjxjjjjjjjjjjjjjjjjoofphppu2u^u|uRx^x`xhxjxpxrxxxxxxx y yyy(y*y:y*n܋Bԏ#5B*\aJmH nH$phsH tH$mHnH$sHtH$#5B*\aJmHnH$phsHtH$#5B*\aJmHnH$phsHtH$#5B*\aJmHnH$phsHtH$Ddpfphpppt2uuu`v wwRy{8~}~~~*,np܋ދ $dha$ $ & F&dha$$a$$dha$BDҏԏv*,xԳֳ8:޴ $dh1$a$$a$ $ p#dha$$a$$dha$ԏړH2ʞڞ$   &ʦ( (*,68<>HJVXhjlnvx娣x5\^JaJhmHsH5\aJhmH nH$sH tH$5\aJhmHnH$sHtH$mH$sH$mHsH&56B*\aJmHnH$phsHtH$#5B*\aJmHnH$phsHtH$#5B*\aJmHnH$phsHtH$#5B*\aJmHnH$phsHtH$mHnH$sHtH$,x̨ڨܨ  "$8<@BVX^`bdlnprtvҩԩީ8:JLVXhlprz|ҪԪ5\^JaJhmHsH5\aJhmH nH$sH tH$5\aJhmHnH$sHtH$5\aJhnH$tH$O  ,.24DFVXbdtvxثګ"$24BDFHTVfjnpz|Ϳ5\aJmH nH$sH tH$5\aJmHnH$sHtH$&5B*\aJhmHnH$phsHtH$5\aJhmHnH$sHtH$5\aJhmH nH$sH tH$FȬʬڬܬ(*.6:<f­ĭʭ̭έЭҭԭ*2468DFJLTVbdfhprȮʮ#5B*\aJmH nH$phsH tH$#5B*\aJmHnH$phsHtH$5\aJmHnH$sHtH$5\aJmH nH$sH tH$K@NPTVXZ`bjlnpxz~°ذڰ 68:<RT\^fh±ıұԱ "$0#5B* \aJmHnH$phsHtH$5\aJmH nH$sH tH$5\aJmHnH$sHtH$5\^JaJmHsHN02@BDFRTdhln|~̲вزڲܲ޲.024LNPR^`prv|Ʋ&5B*\aJhmHnH$phsHtH$'5B*\^JaJmHnH$phsHtH$5\aJhmHnH$sHtH$5\aJhmH nH$sH tH$5\aJmH nH$sH tH$5\aJmHnH$sHtH$9γҳԳֳ "$48@BDNPTVZ^`ɵݣwgwgwgwgwg5\^JaJmH nH$sH tH$5\^JaJmHnH$sHtH$5\aJmH nH$sH tH$5\aJmHnH$sHtH$#5B*\aJmHnH$phsHtH$&5B*\aJhmHnH$phsHtH$&5B*\aJhmH nH$phsH tH$5\aJhmHnH$sHtH$&5B*\aJhmH nH$phsH tH$ `b´ĴҴԴش&(0246BDFjlprt~ĵƵڵܵ dzǣǣǣǣǣǣǣǣǣǣǣǓǣǣǣǣǣdzǣǣǣǣ5\^JaJmH$nH$sH$tH$5\^JaJmH nH$sH tH$'5B*\^JaJmH nH$phsH tH$5\^JaJmHnH$sHtH$'5B*\^JaJmH nH$phsH tH$'5B*\^JaJmHnH$phsHtH$:޴hj<ʼμмҼԼּؼڼܼ޼$a$ $ & F'dh1$a$$dha$ $dh1$a$ "68R`rt  468:NRfhjltv|Ʒȷʷ̷طڷ "$248:HLXZfhvϾϾϾϾϾϾϾϾϾϾ!5\^JaJhmH nH$sH tH$!5\^JaJhmHnH$sHtH$5\^JaJmH nH$sH tH$5\^JaJmHnH$sHtH$E 0246>JNPTVbdpr$ǶǶǶǶǶǦǶǶǶǶǀllXl'5B*\^JaJmHnH$phsHtH$'5B*\^JaJmHnH$phsHtH$*5B*\^JaJhmHnH$phsHtH$5\^JaJmHnH$sHtH$5\^JaJmH nH$sH tH$!5\^JaJhmH nH$sH tH$!5\^JaJhmHnH$sHtH$&5B*\aJhmH nH$phsH tH$&5B*\aJhmHnH$phsHtH$"$6μм"&(24@BFHRTZbt~½ʽֽڽܽ޽,.8:JLPR`bǹǛ5KH \aJmHnH$sHtH$5\aJmH nH$sH tH$5\aJmHnH$sHtH$mHsH5\aJhmHnH$sHtH$5\^JaJmHnH$sHtH$'5B*\^JaJmHnH$phsHtH$="$Bt<>XZbdfhjlnprtv$a$ $$<@&a$$a$$dha$blntvxz¾Ծ־ؾھ(,68>@BDFHNPRTlnz|~¿Ŀοп*,02FX5\aJhmHnH$sHtH$5\aJhmH nH$sH tH$5\aJmHnH$sHtH$5\aJmH nH$sH tH$JXZbdhjvx~  ",.68<>P.DH^nptv~μ&5B*\aJhmHnH$phsHtH$#5B*\aJmHnH$phsHtH$#5B*\aJmH nH$phsH tH$5\aJhmHnH$sHtH$5\aJhmH nH$sH tH$&5B* \aJhmHnH$phsHtH$;$&*,248:LN^`bdrt~,8@BHJln5\aJmHnH$sHtH$5\aJhmH nH$sH tH$5\aJhmHnH$sHtH$R&(,.<>FHJL^`jlxz|~ $&68>@DFVXhlrtvx5\aJhmH nH$sH tH$5\aJhmHnH$sHtH$5\aJmHnH$sHtH$5\aJmH nH$sH tH$N ,.<>X\^`fhlptv  *,>JLNfhvx *,8@R5\aJhmHnH$sHtH$5\aJhmH nH$sH tH$YRTVXnp "(*.6:<BDFNZ\nrtv|  (*,2DFHJ^`p|͹&5B*\aJhmH nH$phsH tH$&5B*\aJhmHnH$phsHtH$5\aJhmH nH$sH tH$5\aJhmHnH$sHtH$E$&6:BDVXfjtvz|  DHTV^`jlprz|ɺɺɺɺɺɺɺɺɺɺɺɺɺɺɺɺɺɺɺɺɺɺɺɺɺɺɺɺɺɺɺɺɺɺɺ5\aJhmH nH$sH tH$5\aJhmHnH$sHtH$&5B*\aJhmH nH$phsH tH$&5B*\aJhmHnH$phsHtH$I 8:<JVXZdfpr~  "$<>BDPRZ\fhvx5\aJmH nH$sH tH$mHsH5\aJmHnH$sHtH$5\aJhmHnH$sHtH$5\aJhmH nH$sH tH$L(*8:@BFH^`hjnpz|4FHLN^`npxz~͹5\aJmHnH$sHtH$&5B*\aJhmH nH$phsH tH$&5B*\aJhmHnH$phsHtH$5\aJhmHnH$sHtH$5\aJhmH nH$sH tH$C "$&24DHLNPR^b 5678μxffxxffff"5CJ\^JaJmHnH$sHtH$"5CJ\^JaJmH nH$sH tH$ CJOJQJaJmH$nH$sH$tH$$B*CJKH \^JaJnH$phtH$CJKH \^JaJnH$tH$#CJKH \^JaJmHnH$sHtH$%5OJQJ\aJhmHnH$sHtH$5\aJhmHnH$sHtH$5\aJhmH nH$sH tH$(vxz|~ | $$Ifa$^$$Ifl## t044 la$$<$@&Ifa$$dha$40X $$IfK$a$ $$Ifa$^$$Ifl## t044 la5678-4^$$Ifl## t044 la $$Ifa$ $$IfK$a$_$K$L$Ifl t044 la8 z~dfxx\xr$K$L$Ifl0#T t044 la $$IfK$a$ $$Ifa$  ~@fgjlmpquvz{QR8:;  bcghTVW[\=?@OP˻5CJ\aJmH nH$sH tH$"5CJ\^JaJmH nH$sH tH$"5CJ\^JaJmHnH$sHtH$ CJOJQJaJmH$nH$sH$tH$Jfgjlmnpqslxxxxjxj$ & F($IfK$a$ $$IfK$a$ $$Ifa$r$K$L$Ifl0#T t044 la suvxzq$ & F($IfK$a$t$K$L$IflD0#T t044 la $$IfK$a$z{OQR8:; $$IfK$a$r$K$L$Ifl0#T t044 la  s$ & F)$IfK$a$r$K$L$Ifl0#T t044 la $$IfK$a$  ~sssssss $$IfK$a$$ & F*$IfK$a$r$K$L$Ifl0#T t044 la `bceghse$ & F,$IfK$a$$ & F+$IfK$a$r$K$L$Ifl0#T t044 la $$IfK$a$ TVWY[\=?@s@$ & F-$IfK$a$ $$IfK$a$r$K$L$Ifl0#T t044 la @NOP`r$K$L$Ifl0#T t044 la $$IfK$a$P\]abCD`a46 JMN~hjlݹݧݧ"5CJ\^JaJmH$nH$sH$tH$"5CJ\^JaJmHnH$sHtH$"5CJ\^JaJmHnH$sHtH$ CJOJQJaJmH$nH$sH$tH$"5CJ\^JaJmH nH$sH tH$A $$IfK$a$t$K$L$IflN0#T t044 laxsH$ & F.$IfK$a$ $$IfK$a$r$K$L$Ifl0#T t044 la Z\ $$IfK$a$b$K$L$Ifl t0T44 la\]_abACD_`a~ssssstss $$IfK$a$$ & F/$IfK$a$r$K$L$Ifl0#T t044 la a24xr$K$L$Ifl0#T t044 la $$IfK$a$46 `$p $$IfK$a$r$K$L$Ifl0#T t044 laLMN}~r$K$L$Ifl0#T t044 la $$IfK$a$1|hjldxxXx $$Ifa$r$K$L$Ifl0#T t044 la $$IfK$a$ ,hx $$Ifa$r$K$L$Ifl0#T t044 la $$IfK$a$@DFnp48<>TVnp|~P@BrN˹ݹݹݧݧݹݧݧݧ݉zzzlzXz&5B*\aJhmH$nH$phsH$tH$\aJhmH$nH$sH$tH$5\aJhmH$nH$sH$tH$5\aJmH$nH$sH$tH$5CJ\aJmH$nH$sH$tH$"5CJ\^JaJmH$nH$sH$tH$"5CJ\^JaJmH nH$sH tH$"5CJ\^JaJmHnH$sHtH$ CJOJQJaJmH$nH$sH$tH$"5CJ\^JaJmH nH$sH tH$"@Dt $$IfK$a$t$K$L$Ifl)0#T t044 laDFlnp>T$xXx x $$Ifa$ $$IfK$a$r$K$L$Ifl0#T t044 la 8<>RTVlnpz|~04x $$Ifa$r$K$L$Ifl0#T t044 la $$IfK$a$ @DFHJ|~  "  $dh1$a$$dha$^$$Ifl## t044 laN`bv>@`zJ|6T   " 4 8 R \ j ݵݰ~pb\W\W\L\W5B*mHphsHmHsH 5mHsH5^JaJmHnHsHtH5^JaJmH nHsH tH!5\^JaJhmH nH$sH tH$!5\^JaJhmH$nH$sH$tH$5\^JaJmH$nH$sH$tH$mH$sH$&5B* \aJhmH$nH$phsH$tH$&5B*\aJhmH$nH$phsH$tH$5\aJhmH$nH$sH$tH$&5B*\aJhmH$nH$phsH$tH$" $ & ( * , . 0 2 4 6 8 R T  $dh7$8$H$a$dh$a$$a$$dha$$a$*l|QY ?@A} znpLjijijijijijЦijФ؈\^J5^J \^JaJ \nH$tH$5B*\^JaJph55B*CJnH$phtH$ 5B*CJmHnH$phsHtH$5CJmHnH$sHtH$5CJnH$tH$5\^JaJ5\^JaJnH$tH$\ B*ph5\5B*\ph.&*R~H$$If    ru !}0    6a $$7$8$H$Ifa$ $7$8$H$If S`H $7$8$H$If$$If    ru !}0    6a $$7$8$H$Ifa$$&~SHSP $7$8$H$If$$If    ru !}0    6a $$7$8$H$Ifa$H$$If    ru !}0    6a $$7$8$H$Ifa$ $7$8$H$If!"$),1STH $7$8$H$If$$If    ru !}0    6a $$7$8$H$Ifa$167Z_bhmnSHSX $7$8$H$If$$If    ru !}0    6a $$7$8$H$Ifa$npux~H$$If    ru !}0    6a $$7$8$H$Ifa$ $7$8$H$IfS\H $7$8$H$If$$If    ru !}0    6a $$7$8$H$Ifa$SHSd $7$8$H$If$$If    ru !}0    6a $$7$8$H$Ifa$H$$If    ru !}0    6a $$7$8$H$Ifa$ $7$8$H$If#()+039SXH $7$8$H$If$$If    ru !}0    6a $$7$8$H$Ifa$9>?@A}SNBB=dh $dh7$8$H$a$$a$$$If    ru !}0    6a $$7$8$H$Ifa$*jlpvz$$&#$/7$8$H$Ifa$$$&#$/7$8$H$Ifa$ $dh7$8$H$a$dh Nx7 $$&#$/7$8$H$Ifa$$$&#$/7$8$H$Ifa$$$If    ֈD Q!H8jyn0    6a7$$If    ֈD Q!H8jyn0    6a$$&#$/7$8$H$Ifa$n~`p>@^`5 6 7 8 ` h          t!u!ޯ5mHnH$sHtH$OJQJmH nH sH tH 5\5B*\ph5B*\^JaJph5\^JaJ^JaJ B*ph5CJmHnH$sHtH$ 5B*CJmHnH$phsHtH$5CJnH$tH$5B*CJnH$phtH$5B*CJnH$phtH$- .<JV$$&#$/7$8$H$Ifa$$$&#$/7$8$H$Ifa$VZN7 $$&#$/7$8$H$Ifa$$$&#$/7$8$H$Ifa$$$If    ֈD Q!H8jyn0    6a7$$If    ֈD Q!H8jyn0    6a$$&#$/7$8$H$Ifa$ $$&#$/7$8$H$Ifa$$$&#$/7$8$H$Ifa$  5 NFF>>>>$dha$$dha$$$If    ֈD Q!H8jyn0    6a5 6 7 8 i u {      $$7$8$H$Ifa$ $ p#dha$$dha$     !!!!%!cUUUUUcUU $$7$8$H$Ifa$$$If    r !!!~0    a %!-!5!=!?!A!G!M!T!Z!Ut$$If    r !!!~0    a $$7$8$H$Ifa$ Z!\!^!c!h!m!r!t!u!c`UUUUUcP$a$ $$7$8$H$Ifa$$$If    r !!!~0    au!}!!!!!!"<"""""R#^#p###$$,$f$h$$$$$R%T%%%%&& &T&\&]&c&ԅxlxl5CJmH nH$sH tH$5B*CJnH$phtH$5CJnH$tH$ 5\^J5^JaJnH$tH$^JaJnH$tH$ 5B*ph5B*\ph5B*\^JaJph5\^JaJnH$tH$ B*ph\5 5mHsH5\mHsH5\mHnH$sHtH$5\^JaJmHnH$sHtH$&u!!!!!!!!<">""R#$$$Z%%%%% &]&& $$7$8$H$Ifa$$a$$dha$dh$dha$c&g&&&&&&&&&&()b)))) * * * * *)*4*9*?*D*J*w**ĸIJtmkdXKK5B*CJnH$phtH$5CJmHnH$sHtH$ CJnH$tH$5 OJQJ^J#OJQJ\^JaJmH nH$sH tH$OJQJ\mH nH sH tH B*OJQJ^JaJph OJQJ^JaJmH nH$sH tH$ \mH sH 5\mH nH$sH tH$5\^JaJmH nH$sH tH$5CJnH$tH$5B*CJnH$phtH$5CJmH nH$sH tH$5mH nH$sH tH$&&&&&&&&&&&&vdhhhhvXhhhhv $$7$8$H$Ifa$$$If    \l! 1 0    a &&&&'''(() * * * **(*)*+*.*0* $$7$8$H$Ifa$ $$7$8$H$Ifa$$a$$ p#dh7$8$H$a$dh$dha$ $7$8$H$a$0*2*4*?*K*L*Nx@222 $$7$8$H$Ifa$ $$7$8$H$Ifa$$$If    ֈ !jG20    6aL*M*N*P*\**@422 $$7$8$H$Ifa$$$If    ֈ !jG20    6a $$7$8$H$Ifa$*******@D$$If    ֈ !jG20    6a $$7$8$H$Ifa$******** $$7$8$H$Ifa$ $$7$8$H$Ifa$**** ++0+1+3+4+,,, -Z--.&...2///<1H111$22r3~334Z44455f5zjzzjzeec\ B*ph5B*\mH nH$phsH tH$5B*\ph5\5\mHsHB*mH nH$phsH tH$B*mHphsHmHsH 5mHsH5\^JaJmHnH$sHtH$55\^JaJnH$tH$ 5B*CJmHnH$phsHtH$5CJmHnH$sHtH$5B*CJnH$phtH$5CJnH$tH$&** +++ +N@@22 $$7$8$H$Ifa$ $$7$8$H$Ifa$$$If    ֈ !jG20    6a +&+)+.+0+1+@8$dha$$$If    ֈ !jG20    6a $$7$8$H$Ifa$1+2+3+4+5+.F024455f5"666p78M8N8O8889 $$7$8$H$Ifa$dh$dha$$dha$ $dh7$8$H$a$$a$f555"6&686R6h6x666666,7.7L7R7777848L8N8O8888888888899 9:9;9;;;;z OJQJ^J 5mH sH 5mH nH$sH tH$5CJmH nH$sH tH$ 5B*CJmHnH$phsHtH$5CJmHnH$sHtH$5CJnH$tH$ 5\^J5B*\aJnH$phtH$5B*\aJph5\aJnH$tH$5B*\ph5\ 5B*ph5,9 9 9 999"9$9&9,92989fdfX$$If    \h J!w 0    6a $$7$8$H$Ifa$ 89:9;9;;;<i<j<tld_lSSS $dh7$8$H$a$$a$$dha$$dha$$$If    \h J!w 0    6a;; <<?<W<h<i<j<l<<<<<<<<<<<%=-=j=r=s========>>> >ĺ񲦙{{nca[a[a[a[ 5mHsH5OJQJ^JnH tH OJQJmH nH sH tH  5B*CJmHnH$phsHtH$5B*CJnH$phtH$5B*CJnH$phtH$5CJmHnH$sHtH$5CJnH$tH$5OJQJ\^J OJQJ^JOJQJ\^J OJQJ^JaJmH nH$sH tH$B*OJQJ^JaJphOJQJ^JmH nH sH tH #j<k<l<m<o<<<<<< $$7$8$H$Ifa$ $$7$8$H$Ifa$ $7$8$H$a$ $ p#dha$ <<<<<<Nx@222 $$7$8$H$Ifa$ $$7$8$H$Ifa$$$If    ֈ !MM90    6a<<<<<<@022 $$7$8$H$Ifa$$$If    ֈ !MM90    6a $$7$8$H$Ifa$<<<<<<<@D$$If    ֈ !MM90    6a $$7$8$H$Ifa$<%=.=6=<=C=F=K= $$7$8$H$Ifa$ $$7$8$H$Ifa$K=M=j=s===N @@22 $$7$8$H$Ifa$ $$7$8$H$Ifa$$$If    ֈ !MM90    6a======@7 $ p#a$$$If    ֈ !MM90    6a $$7$8$H$Ifa$==<@ACtGvGIIILJJJJJJJ $$7$8$H$Ifa$$a$$dha$$dha$$ p#dh7$8$H$a$ >>> >">&>(>0>2>B>F>H>J>R>T>V>f>v>x>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>?B@BDBFBLBNBVB \mHsH\CJ\mHnH$sHtH$5B*mH nH$phsH tH$ 5B*ph5B*mHphsH 5mHsH55CJmHsHIVBXBZB\BdBfBvBxBBBBBBBBBBBBCCCCC"C$C:C $dh7$8$H$a$ $7$8$H$a$$$If    ru !}0    6a $$7$8$H$Ifa$ ULURVVVVVVVVWW $$7$8$H$Ifa$ $$7$8$H$Ifa$ $7$8$H$a$$dha$ $dh7$8$H$a$ WW WWWWNL@222 $$7$8$H$Ifa$ $$7$8$H$Ifa$$$If    ֈ1 i!qe b0    6aWW*W.WdWpW@2 $$7$8$H$Ifa$$$If    ֈ1 i!qe b0    6a $$7$8$H$Ifa$pWvWWWWW@$$If    ֈ1 i!qe b0    6a $$7$8$H$Ifa$WWWWWXX $$7$8$H$Ifa$ $$7$8$H$Ifa$XX@XLXZXdXN@222 $$7$8$H$Ifa$ $$7$8$H$Ifa$$$If    ֈ1 i!qe b0    6adXpX|XXX@4 $ p#dha$$$If    ֈ1 i!qe b0    6a $$7$8$H$Ifa$XX*ZZ([*[,[f[[[ $$7$8$H$Ifa$ $ p#a$ $7$8$H$a$dh$dha$ [[[[\\\,\>\N\^\b\tfffftfffft` $$7$8$H$Ifa$$$If    \ !Y0    6a b\f\t\\\\\\\\\\fLfa$a$$$If    \ !Y0    6a $$7$8$H$Ifa$ \\\\\\\\\\\^ ^L^M^q^t^u^^^F_G_H_I_J_$a$dh$dha$$a$ $ p#dha$$dha$J_K_L_M_N_O_P_Q_R_T_U_v`x```haaaaab^b$dha$$a$dh $7$8$H$a$$ "( Px 4 #\'*.25@97$8$H$a$$a$``````aaaaaabbbb^bddddddve~ffffffffghi0i2iBiDiJiLi^i`ixiziiiiiiiiiѭњ5\^JmHsH5\^JmH$sH$ 5mHsH juUjC UV 5mH sH  jUj)C UV jOUjC UV5\5mH$sH$5CJOJQJmH$nH$sH$tH$OJQJ jU jQUj4C UV4^bbbJccddve~efvgg|hixl|l~lllmmmmm $ p#7$8$H$a$dh$a$ $7$8$H$a$$dha$$a$$dha$iiiiiiiiijjj j j"j2j6j@jBjHjJjLjRj\j^jhjljtjvjzj|jjjjjjjjjjjjjjjjjjjkkkk&k(k:kHJZ\fhʸʤʤŤŋ5mHsH5B*\^JmHph3fsH 5\^J 5mHsH5OJQJmH$nH$sH$tH$OJQJmH$nH$sH$tH$mHsH 5mHsH5OJQJmHnH$sHtH$j5U\^JmHsH5\^JmHsH5\^JmHsH6mmpprruuww"zb{d{~~܀ހ <@^ $$Ifa$$dha$dh$dha$$a$^`؁4>FIa<XXXXa,XXXX $$Ifa$$$IfF    \ o],"$B( t0    644 la IJׂa@XXXXaLXXXX $$Ifa$$$IfF    \ o],"$B( t0    644 la raYTTYYYOO$a$dh$dha$$$IfF    \ o],"$B( t0    644 la Ԅք6&R:ƨ8J.X\~P:$dha$$dha$$dha$$a$hjx֊ڊފ*.468:HJZ\l‹ƋҋԋދŒΌЌ֌، 0246NPfh|ڍ܍ "$ 5mHsH5`$&ȗRZlnvx|~ʚΚ.046BDFHhjz|.4FHjl~ܡޡ:BJLNPTV 5B*phmHsH5B*mHphsH5 5mHsH B*CJphCJ5B*mHphsHPVXZfh|~ȢʢҢԢܢޢĤƤȤʤؤڤ *,8:>@RTtvƥȥХҥإڥJRTV^`np 5mH sH  5mHsHCJ5B*mHphsH 5B*phX 8:LNVX^`ptz|.0468:LNZ\hjln  "&(,N^` 5mHsH 5mH sH ``dflnxz(*<@JNZ\df~  ,.68:DFRVhp5B*mHphsH5 5mHsH 5mH sH [ $*.08:BDJLZ\^`tv&(68FHX\npxz~ (*,.B 5mH sH  5mHsH`BDT`ln~02DFVX`bjl(*:<DFNPXZ^`npOJQJmH sH OJQJmHsH 5mH sH  5mHsHX  "$,.DFdfvx (*2468RTbf &(*,.0<>`bprOJQJOJQJmH sH ` \P  $&.0DFVXdltvxz&(*,0268:<RTjl 5mH sH  5mHsH OJQJhB*OJQJphOJQJOJQJmH sH U02RTpt&(68HJ\^rtOJQJmH sH OJQJ 5mHsH 5mH sH Z*,68@B\^npxz.0HJVXdfrtvx .0:>BDHJXZ\^fhlnOJQJmH sH OJQJ`   0246LN^bhjnprtvx:BVX\^`bfhvx~DFH^`xz 5mH sH  5mHsHOJQJmH sH OJQJ[&(0246NPdfhj$&468:DFLNhjlnz|& 5mH sH  5mHsH`&(248:LP^`z| (*8:BDFH\^lnpr  (*02>BDFPR^bprvxOJQJmH sH OJQJ 5mH sH  5mHsHZ  .0DF`brvxz  (*.08:>@RX^`dfjlpr  OJQJOJQJmH sH `$&(*26>@DFHJRTXZpr* N F2:<DFZ\^`h鶯 5B*ph5B*mHphsHOJQJ\]B*OJQJphB*OJQJ\]ph6B*OJQJphB*OJQJphOJQJOJQJmH sH E #)B-6DHlO`SbSdSfShSjSlSnSpSrStSvSxSzS|S$a$$dha$$dha$$dha$.0<>@BDF`br$(*,46JLPRdfprxz 5mH sH  5mHsH5B*mHphsH5B*mHphsH5B*mHphsH 5B*phP $&.068@DFHXZjlrt (*<>BPTVX\bdhjln|~ (* 5mHsH 5mH sH `*,.68:<HJXZ\^hjnp        , 0 2 4 8 : > @ D J N P Z \ f h v x                        ! !!!!*!,!.!0!! 5mHsH 5mH sH `>!H!L!P!R!Z!\!p!r!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!""""""""*"0"2"4">"@"L"P"X"Z"^"`"d"f"p"r"""""""""""""""""""""## ####$#&#0#4# 6mHsH5\]mHsH5\]mH sH  5mHsH 5mH sH V4#8#:#L#N#P#R#j#l###################$$ $ $$$$$*$,$>$@$X$Z$l$n$$$$$$$$$$$$$$$$$$$%%% %%"%$%,%>%@%H%J%L%N%X%^%p%t%z%|%%%%%%%%%%%%%%%%% 5mHsH 5mH sH `%%%%%& &&&&&(&,&.&0&4&6&8&:&B&D&V&X&h&j&r&t&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&& ' '''''' '4'8':'<'L'N'R'T'\'^'d'j'l'n'x'z'''''''''''''''''''((((*(,(0(2( 5mHsH 5mH sH `2(F()))))))))**&*(*0*2*B*D*H*J*L*N*h*j*********************+ ++++&+*+,+<+>+F+H+X+Z+d+f+z+|+++++++++++++++++++ , ,,,",$,.,0,<,>,D,F,R,T,V,X, 5mHsH 5mH sH `X,l,p,r,,,,,,,,,,,,,,,,-- - --- -"-,-.-6-8->-l<n<`SbSdSfSSSSSSSSSSSSSSSSSST T TT.T6T:TX@XdXfXrXtXxXzXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXYYY Y(Y*Y2Y4Y6Y8YBYDYXYZYdYfYhYjYxYzYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYZZ 5mHsH5bZZZZZZZ*Z,Z0Z2Z8Z:ZBZFZHZZZbZdZhZjZzZ|ZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZ[ [[[[[ ["[$[&[:[<[P[R[\[^[`[b[p[r[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[\\\\.\0\2\4\@\B\ 5mHsH5bB\P\R\b\f\n\p\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\]]]],].]0]2]>]@]R]T]V]\]j]l]]]]]]]]]]]]]]]]]]^^^ ^"^(^*^6^:^Z^\^h^j^n^p^^^^^^^^^^^^^^^^^^^mHsH 5mHsH5`^^^^^^^____(_*_:_<_@_B_H_J_R_T_b_d_f_h_j_l_t_v___________________ ````(`*`@`B`R`T`h`j`r`t`~```````````````````````aa a a"a(a*aHaJaZa\a^a`arata 5mHsH5btavaxaaaaaaaaaaaaaaaaaaa bb,b0b8b:b>b@bFbHbhblbbjqqq|r}rstt x2x3x6x=zfz{{|}}}}=~~=@sv€βΨ5\^JmHsH5B*\^JmHphsH5B*\^JmHphsH5B*\^Jph 5\^J B*^Jph5H*mHsHmHsHmH$sH$ 5mHsH5B"x#x$x2x3x|xxx׵@϶R7n $dhdda$hi²òQT>A@ƹ](_9jl)5@A#'Kٷϕ狕5B*\^Jph5\^JmHsH 5\^J5B*\^JmHphsH5B*\^JmH phsH 5\^JmH sH 5B*\^JmH$phsH$5B*\^Jph5B*\^JmH$phsH$5\^JmH$sH$5B*\^JmH phsH .n0Թ(]H]*wü<EqL $dhdda$0y"_Rj N01d7|W $dhdda$A#m `CK-AU $dhdda$KPAEFMNOQWXY[_`acijkmrsuw}~]Z~" 6d:>k[ܰܦ5B*\^JmHphsH5B*\^Jph5\^JmH sH 5\^JmH sH 5B*\^JmH$phsH$5B*\^Jph 5\^J5\^JmHsH5\^JmH$sH$5\^JmHsH<i _0qSAzAim $dhdda$m _2[3KY6y: $dhdda$ [R.wIJ` Q/ $dhdda$[_ .hw|}bo xҸҎ~pfX5B*\^JmH$phsH$5\^JmH$sH$5B*\^JmH phsH 0J5B*\^JmH phsH 0J5<\^JmH sH 0J5B*\^JmHphsH0J5<\^JmHsH5B*\^JmHphsH0J5B*\^Jph5B*\^Jph5\^JmH sH 5\^JmHsH 5\^J5\^JmHsH"/z `wiFZXe $dhdda$4p/W*T9|0aH.h $dhdda$ `vu=  :Qm n p   5XY()2Z"$@"##$$$$ $0J$ j0J$U5CJOJQJ^JaJ5\aJmHsH 5\aJ\aJ5B*\^Jph 5\^Jh5B* \^Jph5B*\^Jph5B*\^Jph5\^JmH sH 5\^JmHsH 5\^J7Hh676v>R8 $dhdda$]:U<*R \3 dhdd $dhdda$ [tQ= MKAJO  $dhdda$dhddO n l  2  ( k    d   5Z5uYdhdd $dhdda$I$C<h $p%r#S2 $dhdda$N8z(v%m "$@B "##$a$ $dhdda$##$ $ $ $ $ $$$$$$&`#$ $dhdda$ $ ! dha$ $ $$$$$$$$$5\aJmHsH0J$mHnHu0J$ j0J$U 1h/ =!"#$%'01hP/ =!"#$%{DyK  _Toc63657685{DyK  _Toc63657685{DyK  _Toc63657686{DyK  _Toc63657686{DyK  _Toc63657687{DyK  _Toc63657687{DyK  _Toc63657688{DyK  _Toc63657688{DyK  _Toc63657689{DyK  _Toc63657689{DyK  _Toc63657690{DyK  _Toc63657690{DyK  _Toc63657691{DyK  _Toc63657691{DyK  _Toc63657692{DyK  _Toc63657692{DyK  _Toc63657693{DyK  _Toc63657693{DyK  _Toc63657694{DyK  _Toc63657694{DyK  _Toc63657695{DyK  _Toc63657695{DyK  _Toc63657696{DyK  _Toc63657696{DyK  _Toc63657697{DyK  _Toc63657697{DyK  _Toc63657698{DyK  _Toc63657698{DyK  _Toc63657699{DyK  _Toc63657699{DyK  _Toc63657700{DyK  _Toc63657700{DyK  _Toc63657701{DyK  _Toc63657701{DyK  _Toc63657702{DyK  _Toc63657702{DyK  _Toc63657703{DyK  _Toc63657703{DyK  _Toc63657704{DyK  _Toc63657704{DyK  _Toc63657705{DyK  _Toc63657705{DyK  _Toc63657706{DyK  _Toc63657706{DyK  _Toc63657707{DyK  _Toc63657707{DyK  _Toc63657708{DyK  _Toc63657708{DyK  _Toc63657709{DyK  _Toc63657709{DyK  _Toc63657710{DyK  _Toc63657710{DyK  _Toc63657711{DyK  _Toc63657711{DyK  _Toc63657712{DyK  _Toc63657712{DyK  _Toc63657713{DyK  _Toc63657713{DyK  _Toc63657714{DyK  _Toc63657714{DyK  _Toc63657715{DyK  _Toc63657715{DyK  _Toc63657716{DyK  _Toc63657716{DyK  _Toc63657717{DyK  _Toc63657717{DyK  _Toc63657718{DyK  _Toc63657718{DyK  _Toc63657719{DyK  _Toc63657719{DyK  _Toc63657720{DyK  _Toc63657720{DyK  _Toc63657721{DyK  _Toc63657721{DyK  _Toc63657722{DyK  _Toc63657722{DyK  _Toc63657723{DyK  _Toc63657723{DyK  _Toc63657724{DyK  _Toc63657724{DyK  _Toc63657725{DyK  _Toc63657725{DyK  _Toc63657726{DyK  _Toc63657726{DyK  _Toc63657727{DyK  _Toc63657727{DyK  _Toc63657728{DyK  _Toc63657728{DyK  _Toc63657729{DyK  _Toc63657729{DyK  _Toc63657730{DyK  _Toc63657730{DyK  _Toc63657731{DyK  _Toc63657731{DyK  _Toc63657732{DyK  _Toc63657732{DyK  _Toc63657733{DyK  _Toc63657733{DyK  _Toc63657734{DyK  _Toc63657734{DyK  _Toc63657735{DyK  _Toc63657735{DyK  _Toc63657736{DyK  _Toc63657736{DyK  _Toc63657737{DyK  _Toc63657737{DyK  _Toc63657738{DyK  _Toc63657738{DyK  _Toc63657739{DyK  _Toc63657739{DyK  _Toc63657740{DyK  _Toc63657740{DyK  _Toc63657741{DyK  _Toc63657741{DyK  _Toc63657742{DyK  _Toc63657742{DyK  _Toc63657743{DyK  _Toc63657743{DyK  _Toc63657744{DyK  _Toc63657744{DyK  _Toc63657745{DyK  _Toc63657745 Dd8  3 A?"q ?#Ɗo+= M :@=E ?#Ɗo+=  i/l4+ x?h+]zqݼ^n6"YK^D Q&Z r Wnm\\mPۨ0lu¸ p]y^=Y֟3393sΛFo:}ho_O7?6okT;whaϿN褡4'__iƿϿi|OwOś&h/~sV_~'4/d?~pO;d2y.5 xm8p~÷  w]@o^h F Fo]O<9ZEo|* o5l=n kQ]UrZH[ } Łrzd 1P|Cq EpeS$A)ږ"6~.*}<^ J+zr%V}lv6PUJ"* ϟ PPX>>fek-f~TM0SʣM UiF N6Ix<^P* TqP9eO )"ףּH7 y q"uSTo6< 9)@ W_jl?@p;2PCRPg7);Y ԼJ H>Z9rϽnK}ljeZqTIĥ&P6noX[O wkzT狽|c0(ttv;ޥ+X,uzHf{%n7VgFz=S;^X}FE naN.mp8TܠnF"/B^jBA :X`fSN]o*\nZ-KӀNp/yBJ6:" }ōJV qL',ONݸS,7 W p_/nSGT4G vz FfSZ2…׭ǍriݳlZFoX,l+Fаi3}z닪&L}K؀ ~о.6 L&P>dꊻh6^}ĥZbH24)=ʘj  cXjhAcaԖ;"N1DIJJMbE }^~oT˃RpGU*DxL&*9LPȡ89P@qv @n8H.PPw+1N q`;@\ so [@$ݷ<%OB@$G,|>?rɫ& q7z1Z"sǡz=s5X,NJ"jΞ{-V 61XP[~mWcmp1"G3A *MP\x(7Bqqqqq7ƛS۷o[=d^p8&>+w7Ju+߽{ywQ"f񣽫L*eneQ%~v]r+מÚ u7&IU UQ^ݝ&T"|p s[{b (𗴐%`7l bv,bqH?G&LGf*85W"YA4a@LyS}CGH nfėTDrio/loZ@nnnǍ_)[O<%-zk+z5՜DPOb6; A w#P1nwW_'q']ACGvQ̪)G]B\h^fT59OYtU*nxǶP .KTܰ 6e 77Qpv:rL5M /0,qc|v7777Nn;V58&zp4p\Ǐ O]M3NOOr6z4Yϟ///۷o6ݛs2%wn:3@e7\E&.̴xp@]'ҥ؟V)pk빻۽tHJVl?}d+Q/..ΟBC-,v@ ^X9k[OW+[~p5-fVKdOUtqPy4Ч q +Pw4tT5M@↊@[qC X]ACs\~%tJ&;)L/cqCyEfÅR?nhz|]ɏWVˆ* qCWOʖ}(pjq#3 ʣoj7r' č.Tyr& PyqU9pYkz "jM|P|CbZ)!*)vEˋr+Ɍ4bʦ"I%R-Eam\$T9y2۽&k-ZVlJ04O%R57lNECEL3U?a Ko7@n!4|F}jʹl+Z0v`G嗛&LRj7:m ƍxIU 8rX˞nRE[5n:<=E= 2>922=l6y@&s8iS@f]jٲ<ʁXwke, J nRvճ94} y %r핔@Z}r{-5nj F١7K0Ml  @2{`0P&vKWWˁcX,&HmDC4KܰoΌ~{J3,b맢w$[1 81; 4O9N]ڬpAyIE^?bԄtʁͦϝRXU\OVnZ~_vy?޵.>%WC4.'O* GTy$G)ZFUN 2{rwHQѿ1Cнi"TvJEԇX6w& ,QpȻ#EIW>6]d9GW]i-rg vyTl6l)ǯH(ipnoo_n^ZWlL!j9jy ӛp2CҀ6NƕVGAyM3TEnkwOb-u1/{ U(؀G^(8RcYX.j̴!.w{ @dGՐTfY((ޘn@=>l]ٞsh4L&tKWW3!"(b\=Vԡȟ{3ӥZƿb_P1өm6i%{0M?r7p7-c[G@)=p=DG -$o'l~qXh5y n<=?צ4Cƒ  z7Oɭ~-qCž_/qUqqñ"iUk./zJFh=ݥ7ě*&n>|>L!T4s%4ÿCqFs;=25E"pt]~Wbkv: fH"y"IoxJ\s14"IV5Y|~WCqMncp%fZYEiC z~?jhXDԜ=Z @lMc6~2bEg4A`-TT%1P*n047n4;777o><R%ת Vk9lwFd1bq㫯OㆵO懎~UIStҽt,[kVusE3*)Tܰӷ+tvm]0Ja-9wm˸A0n n7777:t:k6^ROa(Xe 'n n n n8:NnwVk6qLh\__7?66ӟ^g><32#x=h,]zg40ņ01 k"V&v8:P 0(R|A. Jt.Jh Eܬ:[]]nUW?O9eY_/dGY7Y]ןfVVx*Oů _~$e,v4?ɲg)+~w/~a_eױϿ˷Km6Dx<>??O ^^^WR7YelVz" 30-Mhe#~ )m`20u+ [vr 63P>o<8q2P o<r Gf^?+ h Vځ T[#i< 9o_S&jfpssӲ/kթL|jH3?6eRA.+B]؈evoN\IH[fD4 n6W@Xsbif |ڃuj)S7-Ua6fffSsթ-n_lYvOu}jmx4],0yx`,Q3u%*fV_O,Nv)S77k4i빸P¨S˚ly-6ͬz@jSd OOO `aO9tp8<) @tJ_?(S*R_̰Erwww ^\4EáX( 7 ].EFM<88x)5FHqR 둎 (D;$U4DY~]/\#eEvYdFQ~"ʵ2looG/smHp皃rQߙxcN ]8T5/_WF 2P{)W)xPQ3Nnk~?R|R.,7]?,W>f*GA*CiJ.%ΡُEpsda'P_3K% s)S2/3˗/gaq^Fы-őAAX@dZTb|8qfIaśR\Jxb~a./_aK)\[.pNÃq;N1 DcL,*`z$[!~ŌFlR1(7"I\ٲtS2`y0*2P 2AU+#P @ĠP @Ġesd@t|@Hg:JeD :Ve_)[vp^lk1(Wq>A @8Б, gdz t5訖_.,`02P .|1+ ]Q(Ec^:T te.899q{1Z @r] tFt]?== @8>>f[P֎ξ_u]#y4:`g3E~GjMޣ\[+wr( @=b88s @O>@. 2`f *V7̕ f`0j~33WL\]]G#ͼke`W:m,7X_yljϛbVa8^__+20)`}XoZNT=> iX~ƌ⤙^g+ROOOz'-5X9iۋc{0ęmen܈`{ttwq|[.]F!+ǕK#i< Ŗ=W_20qvvvwwv20DKVniȉsAӧO^okllD;|$ׯ #_eDfHnܤ#!aܭtˬ:>u,Z!6kW3aCC7: ^7MD*pv`)X$X~W9bԗi-yg1ÇyBQG볯5X~a1+u?%N}~WsR$F+S.0h ׼eB/1ZE}Vj+᫟K1 \37\s$͇I*e`q%_01t[Ę l=③\rV>/o+pqV, q @g)o/d @߮F^oggGQtvv'-wtA@EtPEd 7[w;'JOJ~E^yS緒{{{ ZfY&Eۯ{! H[ߟ E}}k^o_p8S.O>>>VD r@ d 2@@ d 2-ǠBWd?M`rʵYFѺK\]]G#/l61S-2bxXE6|||e 30 #kb\Fo/5Xi62>3H+.v$4~_`SځѮ+GYo)#pd.o%p8T2@zd ;٩gޞ޷a.v9>|="?sJ xbLEa#"  :A.y*~qq@@vicbd`w7775X`3p ۷zv/0qi6lFK/E\cʳWWWiӕnreXOzUt/g`r-]j,M9NT%Fe(k~aGGG4l=RX,Pl}z3XO S̗-3pbZ/R9N`P,q;il&Z x6=5q,Ex /d`su1!Yn 6w6.//ټhIN[itl~ М*$}ۥgMaJÙ[O X4zw2>]j=_$ s Z,jta"|C /ܰu7s33mW ׆F]wg`JA5XUyM|نM/1TBabD5i\&SK[yƤ!b*T67T97&d;mtc&vqTܘi/~6\&gޛ@ 7Te  d xF e d 'Y,;==q"=Un۷~.nԷrss?v>>>N\2-3QŴ5߇puu6ｼJ*LjP͵p݈RԴQ %#O5iXYC}++?P QІ lpݔ?'fHxVڴA9WѴN\C}Ho/o`zzR ~ᆻ۩Mz&e4aeHh,oxGcyabx l42JTt*-b30vZh)" V\78{r 3ͦ5R 7Smj[N[jt"Nm~5߇r_8~ioU7ݒj̅C:ŵDʗ/,'dy+r hڐ]e )*pgfN[g5"UO"+U  4LMyΧdnL@ev ;ҳ hZVP2mRO|k33-`t?uc}g` $Kv e 0Oſ^?˲d?ϋ_/j~x/~]ui?ϟmi?i)yZ򲾒*s`2p0I؜iE lbF 0-suufnHi \V^ز+X_yljϕbxc>7GYlD_8 Ek\ H'&rId<yН4Q4YSfmGV.>7[VP*qfN3֫W^@i/k}a^N5dSGz^yfV_O,徘buX9%"F, |ujJGBD?6&'j_)(Q7uŚM3VTSK9my%+f634CN%nvbڴ}"ST mÃϦaxbifc1:/uHW54zbt|РNYc-M[ŅFZMekifT:%xzzR {)INQ2S"9EtWb/|ggS *>)2:Eo`0(Xd r<0?-20jCNA4B ӐYt/1A!!2!z͒5E*5ה~QTmD U,+-^W"6LWa{{;h~k oC>/D[5sjrɥRήQ.W|RN52KJ9ǃivr[hӧOuYd'1Lg1S9r,.WzMTJu)5 t~,ڇ$ K8Y*y(MyԐ_|Q> h4^n-d'n4uM z@'Ӣbs ˥ĉ3K ((ޔRz_s.~! \Jryx܌e`uqQ8, ǏcguVQ,7#q {,f4gANʖo?ȃVbPh . Zx2P"2P" t-Š tݝ#S @ĠS @:Q* bб*W,N2b#\__A D .w(,Ġ ld(q<;eAG ܈,꠯waYZtY_ A^Q@B9( 2jS, tɉ.]B7.5IBq7E߲ϟ?wvt @;88ZΛ%Ԡ  ;.;Rk: \!CylP @l {` lƙK|̬!pnf 3cP!"-d<///go067AV$Ͼ `Z*=rWo\6.Smf1 ,?>>N\~ RZQ,I9z2pz_O3f<']<[yЕxzz;lmm4Q@N Oe^ۃ os$],HwF܍ݣ;rr<,6 snww7^Y<^rlWI`>==-̕qH!-]ʷr0OGN.g+r>}z[Sd`#ځ#~]8I.W'z78GBF?u3& ) n\W^f1gֲ YSf:m~]iӌAz6nTJ)iZ8׵f\J?8Q2q<γ~gg'G>\ʇDy0 }V!XV4u=S.uwsѿJ ?<<֘ :1Xzo"WSO9Θr$KLm;>:R\} Y1.q۸"1Zrq$DSP݈(z(*쫌6\.7R[15_׵_"t@އDѿ"&i>LR-/ X&4d`r2yy_tk d)Lؔ \W%Nw_h:L9}{) :(vth4z;;;蠳m>o+SR* / ޽Qv-8mp8T2@|U2˗/Jxϛ: S8@202tp8,~U>(+_ )g`Fx .c_ <88zxdžarq|"d @3@@ d 2@@ d o9`<///]&1%lJS2ظ ]Z*=rV~ae omB}//#IeY22x}4J;y%my7GX_q#ǧ2v]9*|㑣rs2o6 777s-32QVH,6D_rݜr:h4r蠳4O75?~L7)www^/e`܈`Uw ),'''Zf?@ "E~Iq}}]t'%tA|+á3А ޱN= s)7w8Ç^wSJ{5` ,IX@2pSy 2;NOO #}ܾIANo߾EPԛLox<{>`ەM{aE7Zz)o'VUJt+UzҫҦ| >kRcibqbF=-1*+,GY 8::*arb)g.ӜzRxwgh+ҥx|H͕rqbJUv/0eiHg6*ių驉m^gѿ.R܄kx &՘]r3e۰pyyFKr'HN\w`K V%X.='n" SBFzԧnۼ!'T1 i#ξpTbVC@ QR}M[i[啤j648dSo<+W ʭk"勿 6l| [O#T.LDL4Q^5f;7& TV17Q̹1$67&iæm7뿕L{ 0Wuu6t<_=lJNh忡*e @ d {5d ( d @?!rxxei܎ߟopo߾sqO5<=pix*>x W2WI`T mFe53eN{2=T[g.\a,&R4\a9![6XkxGӆ*khHQه=33p:?0aUT|Yr\Xajs>E%sc*Lh؁4mxG2di[ o+pGl==oe ;O ٸ \7(qeGYvpOp2=,Y?aa-$$IfT4     Z ^"% DjWDj[0    o6,,,,a*$$IfT     Z ^"%DjWDj[0    o6,,,,a*$$IfT     Z ^"%DjWDj[0    o6,,,,a*$$IfT     Z ^"%DjWDj[0    o6,,,,a*$$IfT     Z ^"%DjWDj[0    o6,,,,a*$$IfT     Z ^"%DjWDj[0    o6,,,,a*$$IfT     Z ^"%DjWDj[0    o6,,,,a*$$IfT     Z ^"%DjWDj[0    o6,,,,a*$$IfT     Z ^"%DjWDj[0    o6,,,,ayDd0  !"#$%&'()*+,-./0123456789:;<=>?@ABCDEFGHIJKLMNOPQRSTUVWXYZ[\]^_`abcdefghijklmnopqrstuvwxyz{|}~      !"#$%&'()*+,-./0123456789:;<=>?@ABCDEFGHIJKLMNOPQRSTUVWXYZ[\]^_`abcdefghijklmnopqrstuvwxyz{|}~      !"#$%&'()*+,-./0123456789:;<=>?@ABCDEFGHIJKLMNOPQRSTUVWXYZ[\]^_`abcdefghijklmnopqrstuvwxyz{|}~      !"#$%&'()*+,-./0123456789:;<=>?@ABCDEFGHIJKLMNOPQRSTUVWXYZ[\]^_`abcdefghijklmnopqrstuvwxyz{|}~      !"#$%&'()*+,-./0123456789:;<=>?@ABCDEFGHIJKLMNOPQRSTUVWXYZ[\]^_`alozqrstuvwxy}~Root Entry F /Y^n@Data WordDocumentK.ObjectPool 06 ^ /Y^_1137346953F06 ^06 ^Ole CompObjoObjInfo  FPicture (Enhanced Metafile)StaticEnhancedMetafile9q  FPicture (Enhanced Metafile)StaticEnhancedMetafile9q CONTENTSp_1137347380 F`3^`3^Ole CompObj oll0' EMFHp RP(l0' EMFHp RP(    '% &%  +% % +  Rp"Arial%3ʭ`2C%Ew@k% dxdx&% 3g33g= %%=^ ^%%^>>>Yqq~Y~qq~'% &%  [8\\\%  Z8\\\\% %  [8HHHH%  Z8HHH% %  [8%  Z8% %  [8NNN%  Z8NNNN% ZP5\HN% % *!D)L% Z,$$S$S$Z,$SS$SS% TT(C+L@AA(MLP7i% ( ( % % ( % ( % ( % ( % ( % ( ObjInfo CONTENTS|X_1137348015F,^,^Ole  ll0' EMF~ RP(l0' EMF~ RP(    '% &%  +% % +  Rp"Arial%2$ǭ2C%Ew@k% dxdx&%@AA?LT3,0T`W d@AAeLT2,5T`| @AALT2,0T` @AALT1,5T` @AALT1,0 TX @AALP,5T` @AA!LT0,0nT`3 @@AAALT-,5_888"% Z @Y $'$9'9$^'^$'$'$'$'$'$@'@% ZPZ'\@C&@&C@Cs@sC% %  +'@&%  Z8'@'@@''@Z[9 g9g99>&&>99&9&999^9[ss9[9s9s9'% &%  [8]]]%  Z8]]]]% %  [89III99I%  Z89I9I9I% %  [8^^^%  Z8^^^% %  [8Q99Q9Q%  Z8Q9QQ99Q% ZP8k]IQ% % *"*% *"*% *"*% *ow% Z,''@'@'Z,'@@'@@% TX*1@AA*LP35TX*1@AA*LP37TX*1@AA*LP38TTwz@AAwLP2a% ( ( % % ( % ( % ( % ( % ( % (  FPicture (Enhanced Metafile)StaticEnhancedMetafile9q  FPicture (Enhanced Metafile)StaticEnhancedMetafile9q CompObj oObjInfo CONTENTSt_1137348649F 4^ 4^ll0' EMFr RP(l0' EMFr RP(    '% &%  +% % +  Rp"Arial%/3l-3C%Ew@k% dxdx&%_KW% % *}bjZD}+1}..1++1% Z,..@.@.Z,.@@.@@% TXaj@AAkLP17TX)2@AA3LP13% ( ( % % ( % ( % ( % ( % ( % ( Ole  CompObj oObjInfoCONTENTSll0' EMFx| RP(l0' EMFx| RP(    '% &%  +% % +  Rp"Arial%)3&3C%Ew@k% dxdx&%@AA?LP6TTWd@AAeLP5TT|@AALP4cTT@AALP3TT@AALP2TT@AALP1ETT @AA!LP0TX3@@AAALP-1_888"% Z;Y "9"9^"^"""""@"@% ZPV'\@C$@$C@Co@oC% %  +"@&%  Z8"@"@@""@ZW ff= $ $= $$ W oo Woo'% &%  [8\\\%  Z8\\\\% %  [8G G G G %  Z8G  GG  % %  [8%  Z8% %  [8MMM%  Z8MMMM% ZP4#\  GM% % *19% *19Zh  {}} ("&"&% Z,""@"@"Z,"@@"@@% TT@AALP3TT(+@AA(LP3eTT/8@AA9LP9TT/8@AA9LP1@% ( ( % % ( % ( % ( % ( % ( % ( 0  # A"bqB=b@=bqB=bH{D7xڵXilTUtQ[b !-`Q1H44X[: ZB m! ƤC?$XXEDpAqRi բTKeyz:zo]{9w9 \WWDSC.2fL3JV]WJ"@ R=f$aȀ5rKuI4G T{z n'iɠ#z,\}oN:YGSW3_BTOyQZG~UjT`aOAlRy}[ՂqzBhaE3/D&5J|QޜJj9Ro9"<&^ G)>|:2t}:y9EJPqYZ'nje򕖹}7jt)q;n#$(&(ҶP{aK.f3?r,8Y7ǃ7?ۂ޼vK5 ޥHZ&dQ&؏89_+|opZGchOq'с_p 7?Љ?qy\߰4Ik=}fUlnI x1~wᙉLLLfk^G$[j\Ҷc.ٛpw29+)sT Bh}^~O6$v1ov.0c &kȈ^kNX@z7j;[8ۇ).Okxc }q 9OWv%߭y[ۙ+5Ckп;ۋU.RK)?i X, x}׌w_ʲwd" U$aK۔ڣ,FDj(k())C*{N zbY A&5a+Foulݬl:r+V6슕i{^_RJ`EޙKu?c݉NDDz /d_SS6'w1_L,4Zx*h5Jw`kԂ5pW'fי:LZԲuOX|!\Z=v[3WO6imF7Jh]yV_ϕ|7efzN6 gl.ܣ1/_X mrj=̷Jf [u3 3usxj.9ƬW95Ogmņ?^Dd00  # A"zu3vc&EF4^[V@=Nu3vc&EF4^[{D7xڵXiPVU~| 29c M bC{eۄ㐍24ߟ~mJdZ-TVWnMIia F{r3<{>}r Cp} XЕw V2xR rl497MCz̕DkMMD1Ӝc0NLmM!Ͷx[ wyokS%lO=6#09I /F*1+O8v"?mjH͠#V/ơҎϭ,ZcԻ臊&7OoMÑvٚ%]%j5khO՝J;ъEG>l=%'MEv&OԜ&+*T,Uǩ6a_yO'fx<*Yc;mrN&3d)h7ׇ7x፠'/bû̇wy[#ҧ㒮ij5V9<^+Xhīx :֣ o`Fl[x>D3>[)>6s|/тV|h|o; {?a3~؏ qşh1EǟiYp4sX(FA_3On! Hg%&#}4qOwH[iS;yi&&Wx,iRΙYKE+z,o5G%|*X*֏'Zl${IvOʻh9 xKa.qU K<|#@/5ϟsi8>Swo|ҿϟEOK<_ϽZ玬k]e Uy#uzlцm yWO?_ʇXoJt n= ?|w5=vcQ{rx<{_;q/K[q=mQ`Ζ3WeLN!ݧ>m{hn"PH[H;v6m6LHHvvfEƆd#7Hi>jUU%*6|(Qմմ3~w('^*s}ibRRt[jQRqmD9QH  #V U,CRX@Ԫ0QO'rXΡ˺t"l"ZVThe[iX_NT3մu+' {lw{ǺǦyV4OʍgsX9si{҈rjЈ2 ew@#*ro6vC;kڨxZc pkDt7ZS~gM=[hu9X|!\a]DŽg!W#>'7k7^sjGu5\C KGG1aI5=BkH>^iq 1hWi=} OWtx $zJ0S7݋\>wgZ{~U^yi>%J}Z$GDd00  # A"0mCĬ1R @=mCĬ1R{D7xڵW}LU\n9+gD!@6r 9J,P?PGڅMEj.sZeY\fiie_ysr}s>~9s^`!tjzRcFɅ $E0}i 6ghg Z;@Ct>`D3-H(b WF#yMf~:Qx.hǩhġ)]wnS;3r|R2)8U:}&oAJD/)w0M*A~Mn(#pϥ`ɰIZgp3gwSW˘0nbƃ3NGc6S/fj;Kx#?KmÈrAB#>'>E_K+h~`T|;m8q8'#~Iq7\%\?4FU{5ݵ$kZ=>J܅g q/_ qnr['\cI]%18X51+8 Ncdx":3wy_;m_MUԫDT|$:kD%n1\{D[μu w\yXhX'UgyIJ5d((C.">OXF*غXCt %j!dl'a!d}u&%]ܵ,eL ͖h|!\-x9V깖 ν>'gz_-Sٱr.O}ljFe[/22;lL82ɴ󤰶<Ͷrz}wb9蹘-@l'}4ޜ+ul8H`WqKXfrMYKy8n] }H_U}XrDd00  # A"swZ|i (G@=swZ|i (x{D7xڵXkPUU6[訕tB79:(6uH8֤XՏG4d=|dfI+%#$&%*F:g_<}~|kg<tuwwP*R;g ˇOJ4q@ջk'[FFsn&ZؿQ?`" Tft1ҞHsai^񿻕xzF602BD)J'/nGwmVGIж+NNw5+2u%z>f~cL9nSz|TtJYsQ(~da3fgM"Ӭș!ȕ!K]@vTrpwO"-\ju+9\b;$Jc8ߘ)} rl6v2qV0uk^uJߵiejȘu}S/aZ^zױ oo-w[.=؉!va7#E>'p9c%q ML3o-8p-?g/Њ8hC;7 87. 馑ݣ2,}m!e!N{$aI:➤$02F62f'1\ DM-U~ k YX'%K:J }&mj}e}]G۝`w{Pv'RGn]Nn6w'6b2?><_/|n[m.|kd܂6K߭zn4xz{c1FcZX:&ԑuwQq!uiO;Xo@Vul鐾}oF{q@. !R& ՗?>\~rl7QSxmFY3)}>zݤjlv7m~2||7+ ^vJ~5K- Kb2dʕ+)SO2NyTC)ۇ)EbJS*_%S&S62P{yuWX[gk_bR>Wӏ\SVqB2s҄~&TZDT*\,"*b.2U'U2U-X-UQ`E4"HSgxE42kMUA("*(ɛckXK͖q.[J5|g{T1 |a"Ye6l?>wzRH[ pezRl*m$ظ;ޭ`|!\ :XGT-g@!m 'Um@X@ XjZjg1Q=Mӽz_%XΌgIc2]I^#.Yrg3ME&֏"|see^/Eg|߅Yj+g=4}Ы}bK߳ !&;=8;:Vf7yӼ>9ay וsC.uں={ڮls=k=´۸@+jADd00  # A"=1IeG`@==1IeG`ݘ{D7_xڵWklTEmW\TJ貶ATE) %HxXQ(jQ1AĔ">@ԪXC^F g;Noow̝93̝#<oii9$R3}_lM|h5.=k{w_HtQVAx("A=H,4ӐJGԻjqZⵊ5w75}V>~YhU^V? (8tbr j- 'KdXNSvovEW̗coԛzLGeԚ)-9LD#s?1'{(?ƨa/l:k 7+Vʥ/lē!%{pjw+̵0fc*Xr+xoo~W+.w-vsi_Lq/O,3bXrJ7QUXJT-w.`-a=a6cl' |͌l6|Z|8l.|؃؇? ~!g/8_р8;Niфpy\E4L7nIpm }Uk${Ri "IŽCܓT]!.y1܌+uj}Wy!cm>| |Uy\yvs,zPg.9Hqyo+uI3߁ 8R/:p`jǹBqq\g>p';gaq#$$Ȥ̤F9r"**ʝ;)(({ ?Lo ]re^B{S`C-R(S(kWlQDYDQᔧUT'8Y9O-}cNQs 5h/ ꄄ?,߫WCQ&ao e"A&JD< Df%hP'D S(KDRqy_&jS{QįvbbQ[YcZkX-sLMcrHrx9rsYOrHr_l ̥ڸs\\uoX[CIɕk@ֽuA.w#[ٻʀOrHFꔭD;ܥl)ehs8[CIUjxv:{|Tх sqD_LyOdޤu_AdF#m|@}(,Y *[E%+)+* ?s4QFYFr̛ѯ}-~]FWg+R{%Swe_Uƙy9eqNBƹ]*gΫɵn\K隟r]Kwؿz=Gv#^ͯ aKDd"J  c &Aa Rb;KFX媃No]KnKFX媃No]PNG  IHDRUtIsRGB pHYsodJIDATx^흿_u\(TE^bT$T.!P{k "T4HpDrɅ' PX䡨 ?/%Z4^8%y_|^!Ç p0`. @~@G$1 @}H`{ꩧ| :?įNq JI=!!л!~uNNw;z|ZHZ!@?' #%k> a2\&SP3 O[<9?_3EފMTJ`g?OΞ={MN%uJ4)~/#1P\xҥKq$ݻM:$p%t<<Y  !h?ܼySe~ /ꂩğu*/3aBp @ܹ… i]T"~0. C[fBկ~Vmtz֯\}ye]̘dۣ+4uV~-!4iq >#f'!'X.u-J G~Յ޽kj5ž kL`ϟGJzI|1ɱglcԣy4#A?-7nܰMʡ~]<篦r#f@Z6Gt1Ӑ6)d]ҩ'R9|8EC;h{?ՔTAI>*윢3ڻ ]s*?2~*TmɀM۴":|;u[ 0L*TcӉ8F:7*IztJ=Um`vf+v6[^b_. C3gc??o?-l·~ V/~Reo6п˿h2/cX4i|@oT7_^FIJ9Jgx+v1J5~OQU`tsNsŊVsQvJÕIH9_*B 0?' (@@/  @`2d@"(L My~Xv=ڎY 10ON-\_%T @`VѿC"^ }Eg#cSˌtyEK݄~ gY?yuŒG yѧaX\TD6o>R&("sazz nNU_!E"=j@D:@ݜӸkˌo/rK^˼WĈjL 5f?,'GzgR/3rvx{v#UKF"|Gˌb^|ޫ6)P  hUS|=Pˌb^I-EE 8L/@*R*ޅ _f^zOxuH9(@3`s( @RQf E| T_*1C п JK%Fy@7CR (@3@f">@@*/!@` Q@H%< @!@пTb 3D @ J 0o( 8ߟz*NlcKR @G@5@?㉛R66QP BO$@P ϡ:1 JiaT)kbnfѿ9o<:X"@@S;#κKw_w!зc4Jɮf< J9Aq 8& MD\ dڗ7d8 @_٧_>UmiѤt=}x%L%{fb/  OWqƣTBoۏa0G_0v90Rп{51#=l '?gAlU}!HIW٤jQvڀ Z6O,|8܅ "]_g @X&еξEOkSa]]8M px wȰ4 `vm ^E|0 p{ c;%hf .@)Syߌ`Yo6jj(ACc;E sF8x{E ی6 Ƴa !@#~Tc,pf_$(񬚕l646AC-E,p 8Bo3tJ@hHTL^Uذ' c8i&F?@H!- !Hӿ{]|ٳ|A,E oQTJSB6~,vڵW^yez2J$<\~3APA7LPR8Oǻ-ݹsG߭[K*|ɏc'U[?gɛbo8&K AKqϜ9o~S3S?8@?0;I;jҦH\ miӇ۴҆G 4 _ZK۬7۴B|HE4MtX4)$ wȰ4 Hп/R=Ӿ-ΝS߼?C%~.\xF_Z^&C=h8,G08V[O3O?U] W /! 8xl͏տ^U{{ɿ%O??7Cȋ3 MB]6͇& D^3gtQo\՝Ĺ>$s Ou|!iR*c?uo~%r/^|پO][ p 3<>S3}O *!ɴV?nfVI[o!ڙYbzSUBpH |Cbo@#0mWxJݨCZ1O0 #0m+[wzK|2N\#x V6a3jeiT;Ak7}BsJo qU]dotVC"f#\5y#'_Z3򿽢SwlIpq'=r~+u򤯺 ۇzͥfLcMϱ;B`> X ;? Qx8 dF?pϴmCҙqDa z4 >W >d'`so/-jMIƥ1MV0+r럙{rVpU|ÞӇI}+l=jySZ̜+؍.];nMijMcor8yV[w4 2S8)CߣݻM)"=ycȳ"xn@x'&؞ÝPdFUj!5&9|rGw(W ݣ?jMpO{Vx57vXnouMz&ZL#$ro&Ja AH],CxaP62q(ҿjVbᮡC8.︱s@G&9@п!w; ԿׯۏAx@`L9W__"` bcsڵk ~_|ݻwa @@F7ȴJ-G!7nPx~}{?ONz7W^= 9 `Ao[?Y$P; B  Uŋ۷o[R?wSg$0A#Z]G?R^|ӧO~.]R>˗/$nC"6O>v%93|'ϟW~my꺘_<( TL}\ZCR0A C?YKJB)FpkM+R+9 ")'~ dꟺܹsGt2i&X6rwSF= ^]ѮNgSD{mpiY'{ψJkM+򁘷ƜO?֭[Jϼ hH V.T_r?+[GWjjv[iM+u?'}OOcE\mZ2@N/@.[_]c9x㍿On;hU[?3;mTjjJNb `RIѿ^-Dآ"3*i4ѿǺte3&FAtbyUݡE@0sa܆q\"N/שAIV,_]\JZ @$~ڋU_^w*k+A8o A A^T}Ǿ/["Ж N AFw!@@3. @ ס3Nla tK AlQp_|T?_՗\m1 l9? G7np|;{˗z#lW#ijk8KNľA>m9`>࣏>t?;g[bCZkxSmIP!}D+ Yl-f_pпm(sUvh DRe @;+"zKv$ ߇~nЏ}Qaݻ'iu+;=  SM#gW kǃm>N r??PK]߿0By~] I5L?'陸Q@NN^uկ~֭[Ͽ*E`EkA^O '3s?]=#k| ^2`H7Cćrg*G/K: 1D YJ?Q?({կ>W_Mk؋N?c=W)څ@9pvM~V_+uVHЯv^Yl>K ߾/>һU=Bsta 0'A*s{ F-b+N`E?qTn݄Cv$@oLj4@3!8 5@NFK-& .@#) @2~F#Jxh^@8A G_ .\~/_;pw}W] yf^a @`@?4u?jC]?uS^ Nu셏v5YN5~p&8Y uz5<ٳ/_x}uo@ Z_y P.~ێR `H̎:6! R VBB]IzfIKfko tiI3 X @$oN稑'?pI @v'~~?oz~5.@@7s){zq޽{wԯ:q6y#NX 9w>}[>Ms`7f7v ?|M}û~zՃznJFS( @`' EV٩.rQ|O7|(Nջw㺞6$}}E}K/9sӂ,7n[wd_N_δ5ZTxab}0 LB A'!:$]r_7п}:HU4@K !kHq`K@`&" @rOeZSh3!$\ $~nMD׿,0g?fn,C4%$-,򐦞 I !f%J_ҙpR' Ѐ@Bg/do`M@*?mʇ~QOVd%B ZoGB;T/~|?**sM[F'{JԻ]Џ?XzD@ 's{v" q z M G._~ Q 9Ouk? ٳJd_xV ?*ϿK/SbEv!H _z-"@g9z @1пJ 蟺ʕ+gg6B@3?%~oƌ4 B ^xN\O,@r?ur+4B@WrW?#_W c tN GKo~j\y"^{$~]1 %9׿П @`t9ŋ\2z UV/|m~8w~R \pKj (@ !@r?Y jcS$@8#D!@%>s?0 O aSiۍ76]MD $?6ͽuf @v'[^y2ٽ3a $+|@1z {6@@ = @ !8y0@Wrzʕ+]1 $9駟IP {]|3gxQW@$\ b -ά+n{{hF'59q3\8.4@`h !tK@L>ׯuu0 JΝ;^@%{>쫯:4  M+8Y/ i!(S 5oSS%nZiR@b W_grx3B K)F]d7uiZgm3kL&(K+iZƑ63`VJTހX&R!0SMii#KmZ!(zb H6*t/j]R$4Le=$ =AIkDהw  B`OK;lq ?C8,ﰡq@&:8@пÆ!w< @z phߡÏK;lq ?C8,ﰡqAimM+Uj 6TB4VXVCM+tv 6P6ڴ"Ogѿ丩Z[-v[;'mZٲB >SPZjmpVj~/9Xb=R{]r6נ2Wj%1x@>\;(~_ˉq)ɴ ֛Dk8ՠCsGJ̀i2>+Ua~-'THޙU")SyVl>e=j ℠FD]bpd٣.?NIp=uB\vMzfHpoo ŴR>4RiLYaOMg5&@o]ZcF+NjkkEJ%Y+e)lm6~vJdXrύ%hV|MpPfQp;ؗ/g)y';Jrh24A +[Ctgz<9~}fؿd㗙Mp8~8(rfs;j֦mI>A2G1h=93rnۙ8 'tm+RaY^];(&5jYPNk9:gS2 qePdicv^"hOmCTz⭳&dEKedIhs+(+O(_y\ /HɰmC?Pa9]/++Jגvé:1iř 2iRN#zC_E9-1vP~FH tey\A=_JD<|a3u 3% ,_5XVfƒy&(=)n"k)s4R2(Ie’g\flDpGb/3%3fV2MuC\V&mVTw{H5,(^ؗ6U5(A"}ɄHqO(1]e2_Hŋ_0;j!%vnKlaO`,dWAqO`ϿR4/~Z0GʑA _pR85J5е72i{t`pPU#Br\Z`V]PJAq|OA~O. *f]Rx<"FKf deHhL%Kr#(K{JlO[_8EkG<(ůvP5uI:Q_?[Hgݝiӳ P# 2GZW)){^D+:R޵g,R(HkZ io[=Y-ǘg-FE'_eP9?vfPD">nH2- v$=oFPd!tUs8l[pҊX6I8ɧ3ZG—oi7vՠ[LMȖ<NӺS| gifl/_J ΏE P%q\6W5Vǝ2+j~vJ!RA (bh\U+HI*ŷAv$h#S?;Ѽ}=B :2yJY׏k%ΦR//Q͂Rn5!rYJ̐6Od%~0۾'_&NliSwj/mO:"ellsrhK=Y*(/YU+Q"b펕=_l"KSi1-̳zy.5ic3zAq b pP6&?^bx$[au= K#zMW8NjBt*Vn@F$։eT?4 Q*(緛>APRR6A)pvب$ԓrCdCvvm- BV~XI[mQ;3@%"\fA2}i5-E6k7rpփf^b.EǟdEpN 8RT}$(%F;Tj?RlZ`ՠd!_QXlH#BXOb'|fu&&A٨n덿eDR0RT)(1Ew΢D*z!md V.5^qxEԟ'NÖAn5 o6'!9j*-[ě NP_ 9V)0sfr6)CdlgQKNvgR2.AYE'v7 en ݆&pg|S[?-dzS~Umb!{iӝ$tKj y9$A)lzѿ}'pv}\tb.2ȐpYG+j!q"!Hz.ؓu`:\u}Ci'BYb%3^PY|JASC),5FJVy^:RPdQ_ usAZh\AKe&)4HjT;8mY`SV<\Z[:夹®YNI?AfA T8SmFJXWKWΰz znqxi3<'A{M.h7WYM|%IUB8̃[%qDr#ei}?~U Jm 'kY`JQgL|&I)Gp fI xee#~/;UHu5 RFP cJWpT+$4yYxH6nַPglv5ZR/' XWtץceI A.nli椃RelN㧛4JJ! ePvXI3z}{;R28:fJ%֘ p7vt6 ,|emΕ?uUފPW6[*(A8{<y5y::ʞdoRDJd#hTjLCy`8п6#i%㋵ J=%ٺ6'Ƕ>Ϧ&9ăXϖI/"萟R5(P/(vv+=vݗzA)Z fߨWF5Dd׆KCz=?8=g73 .+;MPDRͨ}jcBZI _d]XY&*N/ W+dF+}ЗYr3^.4~e5~ |4ξԢj_ N˛մR:*=(XjNĻ#<%5XIhF{"$K dix.[[+!}iJ*탲4Hbןz@}ԐֹA+={ůJvu M)/L-^AYJ5qU #N٩NWRhƎ*udN~-$hόRr{ >o zA15?[ɓܮE0m9RJzNޱQafR]S<%6 bDTAO(K+5T]&:m LHI<_!ߜDr6Cuqve TC8󁂲6 ƞcf:(=3خrGGRhgNmV$pS# +yğv|1N״+ΒF/,(Ac]#( /-m{ KQ7{W}8:=pi ZzҦzAҾ2aA *M*1|y֞ex}ż@؆ vN1Rl zA)y5y;P"gk8s3s!/mJLsK͂$~5l2ԣ 75Dhw_DRH)72/eZiCҐ5?Ӷ^ʰczɺ/O{Ŗ{Ob˴ JptdvqPniP[ZdѿTbJFvO4K*\rũ<ݴ3ȠDPʱyk9+J1y.Aq~Ξ%۶%HD{~:V> ƞDw)VvY$F bG{^p:+eH Uؑ<}4JR'),pgH !W PH7̇&"ڀ:SU*r6ˬ j Y`4`7aZG_aq[D$8."m GҊđHk}Y2BIj.~帪7^S5(U I} 68.߇i6 l :?j7_/O>7?(Ёa9^ ǣ:H)ө_đvZ> |9\ ᜂU,ِڨTj[dyr$^P!ey$LbS"Hé~kĥ i)]gy%(Wr)wI\PĶJAQS@جde ^giG\|l_/%e°83M+]g6?nOĝB;cw!Tfá2ֺݶ^P*D*Zӛ^kuQц-Lt5= gwE@5JL4J\!ފ윍iUL1/leLbR4^Rׇ#9VbB&nyi ZIP"kb(8ZrB#+jE6S8*tVmtYLLRWO%&JBnyjhӟgl+ asOʡծ^7xdOmCpZ'IJ05Ē#gU# 3FZ2.WИ_ h=Ckoeçswfե`uJQp^ < q(7{ۿz Fu\Y@0llÈ[2XVpp-%ﭏYdOP;c$F#G{d JiiF#= yWvipӯ6>Σ.gCb.S^Ft6hYXr6Xş~wl?v G.h_`dg$cfemq=;hgs?R9[boN7q/8"mEgtƭ z6)9_cL3; FxMOO8Mן×F٪".HT; 8P֘`@d~}O:q6FC^S׋4lEjx(п.A0Fsg{pбFK]nf^".Lg$AFpRzdX2tc 6Lq7; >VɊ\7(JYli6D۸ƛ\tH>B/x1Q6B6g k|cɹ` FlGH^2KH'sR|:┴0Q$~&G#? (=YRo蔱CKpE1M7Q>6:}E̟s*=G:g=bO=x- IY?{[V [7HGn,D/FUY; 3m8ӸY5Lҕ*g5$5M?}G:ΧBܡ:)vV.Sjip6E?g~6OҎ}{Jy47:#^`_|/a,TNۿ&h8 > ]?gk"衿޸Wn L xΟ[VW mNv8+ZG_$0 Kyף$88ͭD~Gߎgk:(~}*9?_6uu'Qo pg<+Jno5[J;CsP:wg.kȬW,&&|N،~^m=~E I 1cj{q8{ti('i@Tà i^/t U\B pf_ T1 AjA`&@#>r_pGG#0hU Lyw:V :C`aȎ ~S P@_ qQ RF"@7U8q%Yooɐ #Vn1ӏD;Rb.++&MN!p @`6Q͟C`VFosd ih ҙq<SO!07o  Iπ #@u| >@G$1 @}H;b? (ILIENDB`      !"#$%&'()*+,-./0123456789:;<=>?@ABCDEFGHIJKLMNOPQRSTUVWXYZ[\]^_`abcdeghijklmnopqrstuvwxyz{|}~+ iB@B Normal"5CJOJQJ\_HmH sH tH H@H Heading 1$<@&CJKH ^JaJ tH$>@> Heading 2$dh@& ^JhtH$\@\ Heading 3,Naslov 3 Znak$<@& CJ^JaJ8@8 Heading 4$$dh@&a$B@B Heading 5$dh@&aJmH sH tH$<A@< Default Paragraph Font0P@0 Body Text 25\J @J Footer  p#5OJQJ\mHsHtHu<B@< Body Text5CJ\mHsHuO" HTML Preformatted7 2( Px 4 #\'*.25@9%5CJOJQJ\^JmH$sH$tH$u,U@1, Hyperlink >*ph*OA* vspacer7 <hRRh Body Text Indent 2dx^5OJQJ\mHsHtHu^Cb^ Body Text Indentx^5OJQJ\mHsHtHu6Q@r6 Body Text 3$a$5\&& TOC 4 ^<V@< FollowedHyperlink >*phe HTML Preformatted7 2( Px 4 #\'*.25@95CJOJQJ\mH$sH$tH$<@< TOC 15CJOJQJ\mH sH tH$D@D TOC 2 ^5CJOJQJ\mH sH tH$D@D TOC 3 ^5CJOJQJ\mH sH tH$j$j Envelope Address!@ &+D/^@ 5CJ \mH sH tH$dOd Naslov 3 Znak Znak05CJOJQJ\^J_HaJmH o(sH tH u&& TOC 5 ^"W@" Strong5\P6"P List Bullet 2 " & F!5OJQJ\mHsHtH`72` List Bullet 3# ^`5OJQJ\mHsHtH&)@A& Page NumberN2RN List 2%^`5OJQJ\aJmH$sH$tH$&& TOC 6 &^&& TOC 7 '^&& TOC 8 (^&& TOC 9 )^,, Header * p#$ . ".*+,-./?@ABCDsKLVWXYZ[\]^_`ab"#$%&'()*+,-./01234567 !"#$%&'def+Aj 2\F[r:Qe{ $ U D \ o   4 M f   $ O s   Q xCZxkTr#fh6~?,b8ZlQQ !"`"#a###D$$$$$$%%&()3,r-=22U4555/50567J96:;2=9=O=P=l=m=u=v==================> > >,>->2>3>D>T>U>Y>Z>m>q>r>>>>>>>>>>?C?D?`AwBCEE E!EF`LLLLL$N|QR,Tr?r@rArBrCrDrrrrrsssssssstt5t6t7t8tttuufuhuiuuuuvdvfvgvvvwwjwlwmwnwpwqwswuwvwxwzw{wwwwOxQxRxxxx8y:y;yyyyzzzzzzzzz { { {{{{{{{{{{{{{`|b|c|e|g|h|||||||T}V}W}Y}[}\}}}}=~?~@~N~O~P~~L[\̀πЀҀԀՀZ\]_abˁ́΁ACD_`aԂՂւFGH^_`ghiLMN}~؄لڄ1|FGH@ABz|}PRSى%&'2349:;<=>QReTUӚ$:<`ehouvx}›Ǜ˛̛Λӛ֛ۛߛ $',12UZ]chikpsy~Ҝלڜ#$&+.49:;<xTtuwz|ȟϟ֟ݟ *038>DFG56ա(4:Qd{Ƣ΢Тۢ "',134cdefghiqtŤJKLMƥ !#)/578ghijm [ħƧȧʧէ"),13Aelsy|ĨƨǨȨɨʨ˨ک23ST~ܭ34ϮV˯ԯ֯د߯  ]DZȱʱͱϱѱӱޱ%+149;dmu{IJʲͲҲԲղֲִĵwxȸHIJKZdefuҹٹ (457HMQVZafjosz|ĺɺκӺغߺ &+/48?A_ejot{ǻͻӻٻ߻$+138>CIOU\ciouwxyz&(EJMTZ[]belrs;Ҿվ۾$+,.36=DE[`cioprwzƿ;<=>@CEopqstuv| %+-./H  '-468=BGIJKLMNOPQRST9:^ab3456789:;<=>?AB78\DBf>313456LMjkTUcd)3;>?y.LMNOPQRS_`XC e#s]  bfU $(+-G2Y9l;>@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@iAAC(EFG+H6H7HlLOOOqPrPQ:TVVVVV'V(VqVVV1WiWWW,X~XXYaYYY5ZmZnZZZ&[l[[[-\W\\\]]^8^h^^^J____`U```a4ajaaa$b>bbb#cXcYcZc[cccFdmddd"euee fYfff9g:g;gvgggIhzhhi8i9i:i;iuuuuuv}vvvww%xoxxx yTyyy"z8z}zz{2{{{[||}a}} ~k~~~Cf"iJYLn̄ax Y{!`ׇB|Lj e=~6݋/\8эg|Ɏ^FQ3y̒ 5ē GՔ,cߕ%zɖR=Rl1:fA%nTG_C%&tʡY٢,qL6}ҥbU8z @ة"6xЪJ˫^Tv%fHޯ6o6zɱ^òbTմ'uP(@N+n/{PG{#l۽>{?UzF$oUl ^{;OJof5q0X+U:}1bI/iIi787w?S9 ^;V=+S ]4 \uR> NLBKPo!Z98wg.@_ Zd< r7a'wG%rPNE(0(000000(00/0/0/0/0/00000(0000000000(000(0(0000000000000(0(0(00b0b0b0b0b0b0b0b0b0b0b0b0b0b0b0b0b0b0b0b0b(000(0(0(0(0(0(000*0*0*0*0*0*0*0*0*0*0*0*0*0*0*0*0*0*0*0*0*80*0'0'0'0'0'0'0'0'0'0'0'0'0'0'0'0'0'0'0'0'80*000000000000000000000000000000080*0o 0o 0o 0o 0o 0o 0o 0o 0o 0o 0o 0o 0o 0o 0o 0o 0o 0o 0o 0o 0o 0o 0o 0o 0o 0o 0o 0o 0o 0o 0o 0o 0o 0o 0o 0o 0o 0o 0o 0o 0o 0o 0o 0o 0o 0o 0o 0o 0o 0o 0o 0o 0o 0o 0o 0o 0o 0o 0o 0o 0o 0o 0o 0o 0o 0o 0o 0o 0o 0o 0o 0o 0o 0o 0o 0o 0o 0o 0o 0o 0o 0o 0o 0o 0o 0o @000$0$0$0$0$0$0$0$0$0$0$0$0$0$0$0$0/50/50/50/50/50/50/50/50/50/50/50/50/50/50/50/50/50/50/50/50/50/50/50/50/50/50/50/50/50/50/50/50/50/50/50/50/50/50/50/50/50/50/50/50/50/50/50/50/50/50/50/50/50/50/50/50/580/50D?0D?0D?0D?0$0E0E0E0E0E(0E0L0L0L0L0L0L0L(0E0=U0=U(0E(0E0W0W(0E(0E0Y0Y(0E(0E(0E0\0\(0E(0E0L^0L^0$0$0;`0;`0;`0;`(0;`(0;`0e0e(0;`(0;`0}h0}h0}h(0;`0j0j(0;`(0;`0m0m(0;`(0;`0q0q0q0q0q0q0q0q(0;`(0;`0u{0u{(0;`(0;`0}0}0}(0;`(0;`000000(0;`(0;`000(0;`(0;`000$0707070$0;0;0;0;0;0;0;0;0;0;0;(0;(0;0000000000000000000000000000000000(0;0ؽ0ؽ0ؽ0ؽ0ؽ0ؽ0ؽ0ؽ0ؽ0ؽ0ؽ0ؽ0ؽ0ؽ(0;(0;0000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000(0;(0;000000000000$0$000000000000000000000000000000000000000000000$0$000000(0(00$0$(0(0(000(0(0(000(0(0(000(0(003!03!03!03!03!03!03!03!03!03!03!03!03!03!03!03!03!0$0$0%0%0%0%0%0%0%0%(0%(0%(0%0202020202(0%(0%0D:0D:0D:0D:0D:0D:0D:(0%04A04A04A& 04A& 04A& 04A& 04A& 04A04A04A04A04A04A04A04A(0%(0%0J0J(0%(0%(0%0N0N0N(0%0O0O0O(0%0P0P0P0P00 ]0 ]0 ]00 ]0 ]0 ]0 ]0 ]0 ]0 ]0 ]0 ]0 ]0 ]0 ]0 ]0 ]0 ]0 ]0 ]0 ]' 0 ]' 0 ]' 0 ]0 ]0 ]0000000000pg0pg0pg0pg00(0g0g0g0g0g0g0g(0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p( 0p0p0p( 0p0p0p( 0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p) 0p0p0p0p0p0p* 0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p+ 0p0p0p0p0p0p, 0p0p0p0p0p0p- 0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p. 0p0p0p0p0p0p0p0p/ 0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p(0p000000000000000000(0(00U0U0U0U0U0U0U0U0U0U0U0U0U0U0U0U0U0U0U0U0U0U0U0U0U0U0U0U0U0U0U0U0U0U0U0U0U0U0U0U0U0U0U0U0U0U0U0U0U0U0U0U0U0U0U0U0U0U0U0U0U0U0U0U0U0U0U0U0U0U0U0U0U0U0U0U0U0U0U0U0U0U0U0U0U0U0U0U0U0U0U0U0U0U0U0U0U0U0U0U0U0U0U0U0U0U0U0U0U0U0U0U0U0U@0U@0U@0U@0U0U0U@0U@0U@0U@0U@0U@0U@0U@0U@0U@0U@0U@0U@0U@0U@0U@0U@0U@0U@0U@0U@0U@0U0U0U0U0U0U0U0U0U0U0U0U0U0U0U0U0U0U0U0U0U0U0U0U0U0U0U0U0U0U0U0U0U0U0U0U0U0U0U0U0U0U0U0U0U0U0U(0(00g(00i0i0i0i0i0i@0i@0i@0i@0i@0i0i0i0i@0i@0i@0i@0i@0i@0i@0i@0i@0i@0i@0i@0i0i0i0i0i0i0i0i0i0i@0i@0i@0i@0i0i@0i@0i@0i@0i@0i@0i0i0i@0i@0i@0i@0i@0i@0i@0i@0i@0i@0i@0i@0i0i0i0i0i0i0i0i0i0i0i0i0i0i0i0i0i0i0i0i0i0i0i0i0i0i0i(0030303030303@03@03@03030303030303@03@03@03@0303@03@03@03@0303030303030303030303030303030303030303030303030303030303030303030303030303030303030303030303030303030303030303030303030303030303030303030303030303030303030303030303030303030303030303030303030303030303030303030303030303030303030303030303030303030303030303030303030303030303030303030303030303030303030303030303030303030303030303030303030303030303030303030303030303030303030303030303(0(00z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z@0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0z0000Q00S0S0S0S0S0S0S0S0S0S0S0S0S0S0S0S0S0S0S0S0S0S0S0S0S0S0S0S0S0S0S0S0S0S0S00@0000000000000000@00@# 0@# 0@# 0@# 0@# 0@# 0@0000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000@0@0@0 0 \VFv2 !"b#P$ %%&'G(((C))4**+^,,-./0>12x22F333E444Q55f6789;<<L=6>>tv,#0b35F78;<\@CNPV`jk48ة><,**XPz09<PRb&egiԏx0` $bXRPNu!c&*f5; ><@VBDFJ`ilh$V`B&*>!4#%2(X,TWZB\^ta€][ $$     *,-./0136:;<=>?@ADEFGHIJKMNOQRSTUVWXYZ_hrwy T V(-=g4pqrs~47d$Nֲڴ8|D 5&67dp޴v8fsz @\a4D" 1n9V 5  %!Z!u!&&0*L**** +1+989j<<<<<K===JtKKM"NNeOXSST*T[TxTTTT UWWpWWXdXX[b\\J_^bm^I|S"x}Њ NCnm/ O #$ !"#$%&'()+245789BCLP[\]^`abcdefgijklmnopqstuvxz{|}~    $    ,Xsuvx#>@ACb:UWXZy5XsuvxKfhik4OQRTs8Rmopr !#Bk Facdf3Hcefh1346U^y{|~:<=?^ ')*,Ke&B]_`b3568Wq:UWXZy8Lgijl&1LNOQp 1 L N O Q p !!!!!!!!!!!""@"["]"^"`"""####4#A#\#^#_#a#############$$$?$A$B$D$c$r$$$$$$$$$$$:Z\8XZBbd>^` X%X%X%X%X%X%X%X%X%X%X%X%X%X%X%X%X%X%X%X%X%X%X%X%X%X%X%X%X%X%X%X%X%X%X%X%X%X%X%X%X%X%X%X%X%X%X%X%X%X%X%X%X%X%X%X%X%X%X%X%X%̕::::: !!{ _Toc63622981 _Hlt76015439 _Toc63657685 _Toc63622982 _Toc63657686 _Toc63622983 _Toc63657687 _Toc63622984 _Toc63657688 _Toc63622985 _Toc63657689 _Toc63622986 _Toc63657690 _Toc63622987 _Toc63657691 _Toc63622988 _Toc63657692 _Toc63622989 _Toc63657693 _Toc63622990 _Toc63657694 _Toc63622991 _Toc63657695 _Toc63622992 _Toc63657696 _Toc63622993 _Toc63657697 _Toc63622994 _Toc63657698 _Toc63622995 _Toc63657699 _Toc63622996 _Toc63657700 _Toc63622997 _Toc63657701 _Toc63622998 _Toc63657702 _Toc63622999 _Toc63657703 _Toc63623000 _Toc63657704 _Toc63623001 _Toc63657705 _Toc63623002 _Toc63657706 _Toc63623003 _Toc63657707 _Toc63623004 _Toc63657708 _Toc63623005 _Toc63657709 _Toc63623006 _Toc63657710 _Toc63623007 _Toc63657711 _Toc63623008 _Toc63657712 _Toc63623009 _Toc63657713 _Toc63623010 _Toc63657714 _Toc63623011 _Toc63657715 _Toc63623012 _Toc63657716 _Toc63623013 _Toc63657717 _Toc63623014 _Toc63657718 _Toc63623015 _Toc63657719 _Toc63623016 _Toc63657720 _Toc63623017 _Toc63657721 _Toc63623018 _Toc63657722 _Toc63623019 _Toc63657723 _Toc63623020 _Toc63657724 _Toc63623021 _Toc63657725 _Toc63623022 _Toc63657726 _Toc63623023 _Toc63657727 _Toc63623024 _Toc63657728 _Toc63623025 _Toc63657729 _Toc63623026 _Toc63657730 _Toc63623027 _Toc63657731 _Toc63623028 _Toc63657732 _Toc63623029 _Toc63657734 _Toc63623030 _Toc63657735 _Toc63623031 _Toc63657736 _Toc63623032 _Toc63657737 OLE_LINK1 _Toc63623033 _Toc63657738 _Toc63623034 _Toc63657739 OLE_LINK2 _Toc63623035 _Toc63657740 _Toc63623036 _Toc63657741 _Toc63623037 _Toc63657742 _Toc63623038 _Toc63657743 _Toc63623039 _Toc63657744 _Toc63623040 _Toc63657745c$$$55EELL=U=UWWYY\\L^L^;`;`ee}h}hjjmmqqu{u{}}00;;ؽؽVV$$3!3!%%22D:D:4A4AJJNNOOPP ] ]ugugggppUUii33zzSS@@+H+HOOVV@  !"#$%&'()*+,-./0123456789:;<=>?@ABCDEFGHIJKLMNOPQRSTUVWXYZ[\]^_`abcdefghijklmnopqrstuvwxyzd$$%%.5.5EELLTUTUXXZZ"\"\m^m^h`h`(f(fhh2k2knnqq{{}}LLȄȄ uuԧԧ55@@j!j!8%8%22d:d:VAVA6J6JOOOOPP]]~g~ggg+p+pƨRR^^@@5H5HOO&V&V*/?D -1@AJLUbfg"7\^pq Ycl|}AGKdeios  )*19DEOP[\`kt*+56>?CMXcny&*459BLYamw    # . 8 9 E F M P T ^ f g v   C D G K R S [ o   # 0     # $ + O s {       ' 5 6 @ A I J N Z e f l Xv#A:XXvKi4RRp!kFdHf4^|= *eB`6q:XLj1O1 O !!!!@"^""#A#_#####$$B$r$$$$%&&(!())2,7,q,r,q-v-q1r1<2A222k3m3U4Y455 505q5r56677J9N96:9:q:r:;;q<r<O=P=l=m=u=v============= > >,>->2>3>D>L>T>U>Y>b>q>r>>>>>>>>>?"?C?H????_AdAwB{BCCEEE!EqErEFFHHHHHHHHHHHHHHHHII_LdLLLLLLLLLLLLLLLLLLLMMM M M MMMMMMM M!M&M'M-M.M4M7M=M>MFMGMQMRM\M^McMdMfMgMmMnMpMqMyMzMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMNNN N NNNNN"N(N)N/N1N2N4N;NPAPLPMPSPTPZP]P_PaPhPiPkPqPsPzP{PPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPQQ Q Q QQQ Q!Q#Q$Q/Q0Q1Q4Q;QQ?QEQFQHQMQNQTQUQ\Q]Q^Q_QhQiQmQnQtQuQzQQQQRRRRRRRR4T5T;T?CDOP(*ֵصٵڵ5YZ\];?GHOP/0@AIJNOQRZ[]^giklu}~ #$-/67=>BENQVW`aefmpu} %'13>?MPY[bcjq{ "#'(*+56>AGHPQSTZ[`bdepq| *+45<DOPYZefghlmnouv|}  !)+129:CDQR]^fgkrvw} #&018:@AEFJKOPY\abhiouy #'./2367>@DHRS]^ghtu|~!&()*/12367=>DEMNRSWXbclmt{`T &+/:;<Jdgs{  "*,w $%-4567=RUZbcmpxy !%45<=GV326FJ#gr $z~NREL8 @ h      U \ c g     6 d h     o s s 7(,#$4hZ[_:2!3!l!)""####$$U$V$$$$$$$%%!%:%>%?%C%D%I%J%S%Z%a%f%g%m%o%x%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%&& &&&&#&$&&&'&)&0&1&6&7&D&E&U&V&X&Y&[&\&_&`&c&d&l&m&v&w&~&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&''''''''&')'5'6'>'?'D'E'F'M'S'\'`'e'f'k'l'|'}''''''''''''''''''''''''''((+(****z,,//L1P1Y1Z1^1b1k1o111111111111111111111111111111112222"2$2.2/2;2<2>2G2H2X2Y2b2d2j2x2|2222222222222222L3M33344I4K47758?8@8B8C8M8N8[8\8k8m8o8x88888888888888888888888888888888889 9 9B:D:e:f:s:t:~:::::::::::::::::::::::::::::::::; ; ;;;#;%;*;/;7;;;@;A;E;F;Q;R;a;b;j;k;t;v;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;<<< <<<<<!<"<*<-<8<<<D<E<I<J<M<O<<<<<<<<<<<<<<<< = =====!="='=(=1=2=:=<=C=D=W=X=`=d=n=p=t=u===============================>>>>>>)>*>:><>A>B>F>H>T>X>Z>[>e>f>p>q>w>y>@@0A4AWAXACC[C_CCCDD)E/E0E4E5E8E9E@EAEIEJEOEQE|EEEEEEEEEEEFFFFHHHHJJ7J8JKKKNLNNNNN O OOOOOPPPP SS$S&StTuTvTwTTTTTxU|UWWmXnXYYZZ[[\\{\|\\\\\]] ] ]]]]]]]$]%]+],]4]6]7];]<]H]J]P]T]V]f]m]n]v]w]|]}]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]^^ ^ ^^^%^&^+^,^4^6^8^9^=^>^D^F^J^K^L^M^S^T^Y^Z^\^]^i^j^u^v^w^x^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^___ _____!_$_*_+_3_5_7_8_=_>_@_A_F_G_K_L_X_Y_Z_[_d_e_m_n_x_y_________________________`` ` `````"`#`&`*`+`1`3`4`8`9`C`D`K`O`Q`R`\`]`d`e`s`t`u`v````` a'a(a*a+a,a-a0a1a5a7a8ab?bAbBbQbUbWbXbZb[b_b`bfbhblbmbnbobubvb{b|b~bbbbbbbbbbbbbbbbbbbbbbbbbbbbbbbbbc cccccc c!c"c'c+c-c.c/c1c@cAcEcFcJcKcUcVcacbcicsc|c}ccccccccccccccccccccccccccccccccd ddddd)d*d0d9d:dAdBdLdMdNdOdVd\dzddddddddddddddddddddddddddddddeeee e eeeeeeee$e&e,e-e3e4e;en?nLnUnXndnenknmnonwnznnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnno o o ooooo!o"o+o,o3o5o:o;o=o>oEoGoOoPoVoWoYoZobodopoqorosozo{ooooooooooooooooooooooooooooooooooooopppp p ppp%p+p-p2p3p8p9p?pBpGpHpNpPpUpVpbpcplpmpnpopvpwpppppppppppppppppppppppppppppppq qqqqq!q#q$q/q0q4q5q8q=q>qFqIqOqPqXqZq^qbqjqrqsq}q~qqqqqqqqqqqqqqqqqqqqqqqqqqqqqqqqqrr rrrrr"r'r(r)r/rvrwrxrrrrrrrrrsssssssssttttttt8t LNOSTZaj|׀ۀ܀  gop{FNZ^&'01=>DPST]kvw΄ׄ߄1K|˅ͅ΅օׅcjkvw|}҆؆@DOPTX[\bه߇AEFKLQRY $'1IPV_`bcpqrsxˊ̊͊'019:+,67<=xy*+,-8:>?ėŗ/067™Ù͙Ιәԙܙݙߙ"#)*2345@AGHPQWX^`ijlm~ĚŚΚϚК ;<GHMNVW_`deg  2Ȝɜʜ˜ϜМќҜ֜לٜ:<ȝɝѝҝNOVW^`nost|}~ƞǞҞӞ tuvwşƟǟȟΟϟ/0FGPQYZ   !'(0136=>?AJKWX^_ghnoӡ 34PQ\]z{dijlmnܣݣ !'(-.9:@AJKQRmnot{|}fmɦʦ˦̦ΦϦئ٦ݦަ ԧէƨ˨Ԩըǭȭͭέҭӭڭܭݭޭ"#)*+,18ʯ˯̯ͯѯүׯدűȱɱʱݱޱ$%cdefjklmtuղֲƷǷϷзطٷ  %&'(+,34:;CDHINOVW]^abhiqrvx3456?@BCGKYZxz{}~ý̽ͽսֽͿοпҿԿտٿڿܿݿ  *12:>?@./89    "#+,239:CDE[fgnpwxJXabWc[c]c_cgchcjclcccccccccccdddd d ddddd#d$d,d-d1d2dCdNdQdRdbdcdkdudwdxdydzddddddddddddddddddd!e"e$e&e,e-e.e0ese{e|e~eeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeee f ffffff f*f+fXfafgfhfkflffffffffffffffffffffgXhYh`hbhfhghvhzh|h~hhhhhhhhhhhhhhhhhiiiiii i!i%i&i4i> > >+>->1>3>C>L>S>U>X>b>l>m>p>r>>>>>>>>>? ?B?H?_AdAvB{BCCDEE!EFF_LdLLLLLLM]M^MM(NNNOOOOkPzPPPQQRRRR}SSSSYYj`ccddeee*f{h}hhhjjk4kmnnnqqqqsstt`vevwwxxyys{u{~{{}}}}MR.09NafʄNSϋ346w:;LP{|֢ FX]Ϧç֧eĭ~{ŲƲ%2>Jj(<?@Ǽ̼׽ؽhmEJw|jo).AFnsst+j7JK>F}-3GMU} "%yP16EJ#fr$ MRDL7 @ c h       T \ b g     1 6 c h     1 2 n s     * / I N k s 7BG',"$-B~1!R!T!l!####$$T$V$$$$$%%!%%%E'N''**z,,//K11i2j222227758y88A:D:d:/;<==<>/A4AVAXAZC_CCCCCCC/D0DDDDDEEFF7H8H|H}HHHIIJJ6J8JNNO OOOOOPPPPwU|UZZ] ]]^^O`Q`=a?aRbTbc c.c0csc|ccccc dd\dydddPfffffggdgugxggg&h(h*i1ijjkkkkll%mimjmmm8n9nnnooop%ppp qqqqrrt!tuuuuuuUvVvvvw w}w~w xxxx=yKy{|k|v|_}k}S~`~~~LN`a\]PS΄ׄ0K{EI߆?AE OPRv؉'148>PVdi<ŕXɜϜ "48ejuvwyz{ş֟ڟ %)379=G4 !"&'+,0 դݤ&0xťƥ!()./48fm Zlr,0AKީ?@hiޭOUVʯͯӯ֯ޯ߯#%\qwflòͲѲY\j մڴõ#&7:Hv۸I/2+.47>Bchinz~*1>?@BCD $[f(,678<=ABF (B %,5Anv~!w{v`D >@~;<W\BG(+j{|{|hdi"'rw!\   UXEGC/fejT Y """6#$%%&&r't'%('(E)G)))*+++:,<,,\--F2K2X9]9k;p;>>@@@AACCCCEEFF+H5H7HkLpLOrPQQ9T:TV5V7VvV~V5W@WUWXWWW2X9XXXXXYYeYmY}YYYY9ZTZZZ[ [[[[[N\O\[\\\\\]$]+]2]]]]]^ ^7^=^g^h^^^_J____`&`[`b```aaYaZa_a`aaaaaabb#b*b=b>bbbbb"c>cHcccccNdQdddddeeafgfffggggjhkhphqhhhhh)i*i/i0iiiiiiiFjNjjjjGkNkzk{kkkl{lllmvmwm|m}mmmmmgnjnxnnnn o0oKoSooooo-p9pppqqEqMqqqqqrrbrkrrrssssssKtNtdtjtttDuJuiuouuu"v*vvvvvw w/w6wwwww+x7xxxxxZybyyyyy.z/zzzzz){*{6{a{{{{{||a|l|||}}g}j}}}&~+~V~Z~~~~~oÀȀP\x{}_k߂ >Et|ksovņφ  {ևcg͈Ո&9DS5<8F 8j׍ ώԎ]d E  Xe#&Ӓג$%*+NY۔2;W]ԕՕ+4pxKMGNfhrݙ7@8[b 8?ǝϝ%4C4SZ9:$|ҡڡ ag4<elƣУ@H )ڥ5;jqæ]d@Iovzè?@ש!*56;تݪƫfm jk­̭!®Ѯ=D>Fcj>Gjqѱձ ]f²krɴѴ/5}Y\'0?@uvѹչ. PUPYǼ?PFP#KOcy NW,.w~  fy{CFIRnot!+=BGKCG QT R\ -UYQVqx)2?H [_AJZ&' 19FNen<Eho$&EM| 3:V_TXJRTW`cAJ@G!oq$7BIT{~)wzdflu  zDQ!PTzXkyMX=>Dci -TU[]3333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333p Xv#A:XXvKi4RRp!kFdHf4^|= *eB`6q:XLj1O1 O !!!!@"^""#A#_#####$$B$r$$$$ӚҜȟաtʧ˨˯֯ӱdmK*>[NOVIlD:\Documents and Settings\ZDRAVNIKI\Application Data\Microsoft\Word\Samoobnovitev za MagisterijRevizija1.asdNOVIPD:\Documents and Settings\ZDRAVNIKI\My Documents\Krofli \MagisterijRevizija1.docNOVIPD:\Documents and Settings\ZDRAVNIKI\My Documents\Krofli \MagisterijRevizija1.docNOVIPD:\Documents and Settings\ZDRAVNIKI\My Documents\Krofli \MagisterijRevizija1.docNOVIPD:\Documents and Settings\ZDRAVNIKI\My Documents\Krofli \MagisterijRevizija1.docNOVIPD:\Documents and Settings\ZDRAVNIKI\My Documents\Krofli \MagisterijRevizija1.docNOVIPD:\Documents and Settings\ZDRAVNIKI\My Documents\Krofli \MagisterijRevizija1.docNOVIPD:\Documents and Settings\ZDRAVNIKI\My Documents\Krofli \MagisterijRevizija1.docNOVIA:\MagisterijRevizija2.docLivije%D:\LIVIJE\DOC\MagisterijRevizija2.docF4D [BHd U&vu' i2 97U= :x @>4M*&?&]rR8N$o]|+{o_ bDPKfM@?}mg(TRil6L,p;sJ$t~tjg.#}vuNk{  88^8`OJQJo( ^`OJQJo(*;a;^;`ao(  ^ `.L^`L.tt^t`.DD^D`.L^`L.^`.^`.!L!^!`L.h ^`o(hH.tt^t`o(DD^D`OJQJo(hH  ^ `OJQJo(hH  ^ `OJQJ^Jo(hHo^`OJQJo(hH^`OJQJo(hHTT^T`OJQJ^Jo(hHo$$^$`OJQJo(hH^`o(^`.L^`L.^`.^`._L_^_`L.//^/`.^`.!L!^!`L. hh^h`B*ph. hh^h`hH. ^`B*o(ph.^`.pLp^p`L.@ @ ^@ `.^`.L^`L.^`.^`.PLP^P`L.;%;^;`%o(  ^ `.hLh^h`L.88^8`.^`.L^`L.^`.xx^x`.H!LH!^H!`L.^`OJPJQJ^Jo(hH- ^`hH. pp^p`hH. @ @ ^@ `hH. ^`hH. ^`hH. ^`hH. ^`hH. PP^P`hH.^`.^`.pp^p`.@ @ ^@ `.^`.^`.^`.^`.PP^P`.^`o(^`.L^`L.^`.^`._L_^_`L.//^/`.^`.!L!^!`L.hh^h`o(.k  \ ^ `\B*o(ph. ^`hH. pLp^p`LhH. @ @ ^@ `hH. ^`hH. L^`LhH. ^`hH. ^`hH. PLP^P`LhH.;;^;`o(jj^j`.:L:^:`L.  ^ `.^`.L^`L.zz^z`.JJ^J`."L"^"`L.@h h^h`hH.3^`3o(^`OJPJQJ^Jo(-:L:^:`L.  ^ `.^`.L^`L.zz^z`.JJ^J`."L"^"`L.D^`Do({ { ^{ `.KLK^K`L.^`.^`.L^`L.^`.[[^[`.+ L+ ^+ `L.3^`3o(jj^j`.:L:^:`L.  ^ `.^`.L^`L.zz^z`.JJ^J`."L"^"`L.\ \ ^\ `.,,^,`.^`.^`.^`.ll^l`.<<^<`. ! !^ !`.##^#`.^`o(^`.L^`L.^`.^`._L_^_`L.//^/`.^`.!L!^!`L.^`^Jo(.^`.pLp^p`L.@ @ ^@ `.^`.L^`L.^`.^`.PLP^P`L. hh^h`hH.0{t?}mgt i2t&vu' b?&]J$ttJ$ttJ$ttJ$t tJ$ttJ$t$tJ$t0tJ$t<tJ$tHtJ$tqtJ$tqtJ$tqtJ$tqtJ$tqtJ$tqtqt[BL,p$o]d ;s~tRilKfDx @#}vu+{o_4M4Mrt [Bdrt L,prt $o]rt d Hst ~tst Rilst Kf,tt Dxtt x @tt 97U=     qt \@CJ@OJQJo("  #0 #0          6:;2=9=O=P=l=u=v================> > >,>2>3>T>Y>Z>m>q>r>>>>>>>xtu~ 4<HOPW^jkst} %-56=?GOP]^fmnu|}~2!3!l!####$$U$V$$$$$PDrrrrrsssssssstt5t6t7t8ttuufuhuiuuuudvfvgvvwwjwlwmwnwpwqwswuwvwxwzw{wwwwOxQxRxxxx8y:y;yyyyzzzzzzzzz { { {{{{{{{{{{{{{`|b|c|e|g|h|||||CicaSTIicaica Normal.dot Livijed2viMicrosoft Word 9.0 @Ik@bW[@8^@8^)ns  FMicrosoft Word Document MSWordDocWord.Document.89q  Crni5;A$ STATISTIKA OBRADA Title||T}V}W}Y}[}\}}}}=~?~@~N~O~P~~L[\̀πЀҀԀՀZ\]_abˁ́΁ACD_`aԂՂւFGH^_`ghiLMN}~؄لڄFGH@ABz|}PRS%&'2349:;<=$:<`ehouvx}›Ǜ˛̛Λӛ֛ۛߛ $',12UZ]chikpsy~Ҝלڜ#$&+.49:Ltuwz|ȟϟ֟ݟ *038>DF(Q{Ƣ΢Тۢ "',13ciKLMƥ !#)/57ħƧȧʧէ"),13elsy|Ĩƨɨ3~Vԯ֯د߯ DZȱʱͱϱѱӱޱ%+149;mu{IJʲͲҲԲղIJKZdefuҹ(457HMQVZafjosz|ĺɺκӺغߺ &+/48?A_ejot{ǻͻӻٻ߻$+138>CIOU\ciouw&(EJMTZ[]belrs;Ҿվ۾$+,.36=DE[`cioprwz*<=>@CEopqstuv| %+-.  '-468=BGIcd)3;>?y՜.+,D՜.+,D hp  Crni5;A$ STATISTIKA OBRADA Title 8@ _PID_HLINKSALt3j _Toc636577453d _Toc636577443^ _Toc636577433X _Toc636577423R _Toc636577413L _Toc636577404F _Toc636577394@ _Toc636577384: _Toc6365773744 _Toc636577364. _Toc636577354( _Toc636577344" _Toc636577334 _Toc636577324 _Toc636577314 _Toc636577305  _Toc636577295 _Toc636577285 _Toc636577275 _Toc636577265 _Toc636577255 _Toc636577245 _Toc636577235 _Toc636577225 _Toc636577215 _Toc636577206 _Toc636577196 _Toc636577186 _Toc636577176 _Toc636577166 _Toc636577156 _Toc636577146 _Toc636577136 _Toc636577126 _Toc636577116 _Toc636577107 _Toc636577097 _Toc636577087 _Toc636577077 _Toc636577067z _Toc636577057t _Toc636577047n _Toc636577037h _Toc636577027b _Toc636577017\ _Toc63657700>V _Toc63657699>P _Toc63657698>J _Toc63657697>D _Toc63657696>> _Toc63657695>8 _Toc63657694>2 _Toc63657693>, _Toc63657692>& _Toc63657691>  _Toc63657690? _Toc63657689? _Toc63657688? _Toc63657687? _Toc63657686? _Toc63657685xl@,,3,,T  q q!q"q#q$q-q=q>qFqHqIqLqMqOqPqQqdqhqqq{q}qqqqqqqqqqqqqqq^^лмн    #$%&,-01349;<=>AHIJOSXY\]^_`abcdefghiklmnopqrsuv|||||ՋՍiii˨˩ˬ˭ˮ??zzzGG   "$%&'()*+,1@ABCDEFGKOmn@(@4@"$&P@*,.d@68:<>Ppr$02468:<@BD@HL@PXZ@`@hjlrx@~d@l@t@@@@ (068:<@JP@TV`dfhjp@@@@@@@,@@@"$L@(T@,.46p@:x@>@BDFJ@PR@VXZ\@`@dhjlprz@~@@  "$&(*,6TVXZ\^`bj@$ @ @  @, @ "H @UnknownG: Times New Roman5Symbol3& : ArialA"SystemArial?5 z Courier New;Wingdings?& Arial Black"1 h`f`fԆ)nsA;^pGV!0d$+H3QHSTATISTI KA OBRADA CicaLivijeCompObjj