Naslov
Monoklonska protutijela: humanizacija i imunogenost
(Monoclonal antibodies: humanization and immunogenicity)

Autori
Milčić, Ela

Vrsta, podvrsta i kategorija rada
Ocjenski radovi, postdiplomski specijalisticki

Fakultet
Farmaceutsko-biokemijski fakultet

Mjesto
Zagreb

Datum
02.09

Godina
2016

Stranica
93

Mentor
Maravić-Vlahoviček, Gordana

Ključne riječi
monoklonska protutijela, humanizacija, imunogenost
(monoclonal antibodies, immunisation, immunogenicity)

Sažetak
Cilj istraživanja: Cilj ovog specijalističkog rada je pružiti sveobuhvatan pregled terapeutskih monoklonskih protutijela, kako odobrenih za terapijsku primjenu, tako i onih u razvoju, s posebnim osvrtom na njihovu imunogenost i humanizaciju te napraviti pregled suvremenih metoda koje se koriste za dobivanje i analizu monoklonskih protutijela i njihovih inačica sa što većim udjelom humanih sekvenci kako bi se smanjila njihova imunogenost. Materijali i metode: Ovim radom dan je opći pregled liječenja monoklonskim protutijelima te njihov povijesni razvoj. Pregledom znanstvene literature detaljnije su opisane karakteristike pojedinih skupina monoklonskih protutijela i terapijska primjena. Iznesen je pregled dosadašnjih saznanja i metoda za dobivanje monoklonskih protutijela te problemi imunogenosti na koje se nailazilo prilikom njihove primjene. Opisana je imunogenost pojedinih skupina monoklonskih protutijela, utjecaj imunogenosti na njihovu terapijsku uspješnost te kako je humanizacija utjecala na smanjenje njihove imunogenosti. Razmotreni su svi čimbenici koji mogu dovesti do imunogenosti monoklonskih protutijela te načini i metode koje se koriste za njezino predviđanje i umanjivanje. Ujedno su opisana monoklonska protutijela i njihove inačice nove generacije s terapijskim potencijalom i optimiziranim svojstvima, kao i metode za njihovo dobivanje. Rezultati: Uvođenjem humanih sekvenci u monoklonska protutijela smanjuje se njihova imunogenost. Iako mišja monoklonska protutijela imaju veliku ulogu u dijagnostici, kao strana tijela uljudskom tijelu u većini slučajeva izazivaju imunosnu reakciju zbog svog imunogenog potencijala te je njihova upotreba ograničena. Kimerizacijom se smanjila imunogenost monoklonskih protutijela, iako i kimerna protutijela mogu izazvati nastanak protutijela na lijek. Također imaju dulje vrijeme poluživota od mišjih te mogu imati efektorske funkcije. Daljnje smanjenje imunogenosti se postiglo dodatnom humanizacijom monoklonskihIVprotutijela te su humanizirana monoklonska protutijela značajno pridonijela današnjem terapijskom uspjehu monoklonskih protutijela. Suprotno očekivanjima, potpuna humanizacija ne dovodi do izostanka imunogenosti, a stopa imunosne reakcije kod primjene humanih protutijela se ne razlikuje značajno od humaniziranih. Imunosni odgovor je usmjeren na dijelove monoklonskih protutijela životinjskog porijekla, no imunogenost humaniziranih i humanih protutijela potječe od regija koje određuju komplementarnost (engl. complementarity determining region, CDR), dok postoji tolerancija na humani okvir varijabilnog dijela monoklonskih protutijela u kojima se nalaze CDR regije. Imunogeni potencijal se može ukloniti modifikacijom CDR regija, ali time se smanjuju afinitet i specifičnost vezanja monoklonskog protutijela te se mogu stvoriti novi epitopi.Ne postoje ispitivanja in vitro i ispitivanja na životinjama koja mogu adekvatno ocijeniti imunogenost te su i dalje relevantni jedino podaci iz kliničkih ispitivanja i praćenja bolesnika. Postojeći podaci o imunogenosti dobiveni su različitim metodama različite osjetljivosti te je otežana usporedba podataka za različita terapeutska protutijela. Na imunogenost mogu utjecati brojni drugi čimbenici osim stupnja humanizacije, poput obrasca glikozilacije i prisutnosti agregata, koji se moraju istražiti, predvidjeti i minimizirati prilikom razvoja monoklonskih protutijela. Zaključak: Imunogenost monoklonskih protutijela se ne može apsolutno izbjeći, može se samo svesti naminimum. Pojava imunosnog odgovora uvelike ovisi o primijenjenom lijeku, ali i o pojedincu na kojega se primjenjuje lijek te ne postoji univerzalna formula već terapiju treba individualizirati i racionalizirati. Kod izostanka imunogenosti ne može se uvijek utvrditi uzrok. To može biti odlika ciljanog antigena, stanja bolesnika, doze ili jedinstveno svojstvo monoklonskog protutijela. Monoklonska protutijela danas imaju široku primjenu, a razvojem monoklonskih protutijela nove generacije i raznih inačica njihova će se primjena širiti. Stoga se imunogenost mora dobro poznavati, mora postojati mogućnost za njeno adekvatno ispitivanje te ne smije ograničiti primjenu monoklonskih protutijela.

Izvorni jezik
Hrvatski

Znanstvena područja
Biologija, Farmacija

POVEZANOST RADA