Naslov
Nedostatna aktivnost S-adenozilhomocistein hidrolaze i omjer S-adenozilmetionina i S- adenozilhomocisteina u osoba s trajno povišenom aktivnošću kreatin kinaze
(S-adenosylhomocysteine hydrolase deficiency and the ratio S-adenosylmethionine/S- adenosylhomocysteine in patients with persistently increased activity of creatine kinase)

Autori
Petković Ramadža, Danijela

Vrsta, podvrsta i kategorija rada
Ocjenski radovi, doktorska disertacija

Fakultet
Medicinski fakultet

Mjesto
Zagreb

Datum
17.12

Godina
2018

Stranica
96

Mentor
Barić, Ivo

Ključne riječi
S-adenozilhomocistein hidrolaza, homocistein, metionin, S-adenozilhomocistein, metilacijski indeks, kreatin kinaza, polimorfizmi, AHCY
(S-adenosylhomocysteine hydrolase, homocysteine, methionine, S-adenosylhomocisteine, methylation index, creatin kinase, polymorphism, AHCY)

Sažetak
Nedostatna aktivnost S-adenozilhomocistein hidrolaze (SAHH) je nasljedni poremećaj u ciklusu metabolizma metionina koji se, u do sada opisanih bolesnika, uglavnom očitovao psihomotoričkim zaostajanjem, zakašnjelom mijelinizacijom mozga, mišićnom slabošću, znakovima hepatopatije s koagulopatijom. Biokemijska obilježja bolesti su povišeni metaboliti ciklusa metionina S-adenozilmetionin (AdoMet) i S-adenozilhomocistein (AdoHcy), hipermetioninemija (koja ne mora uvijek biti prisutna), te trajno povišena aktivnost kreatin kinaze (CK). Enzim SAHH zbog uloge u razgradnji AdoHcy, glavnog inhibitora transmetilacijskih reakcija u stanicama, ima ključnu ulogu u održavanju homeostaze procesa metilacije, jednog od najvažnijih epigenetskih fenomena u organizmu. AdoMet je u tim reakcijama donor metilne skupine. Upravo je bolest zbog nedostatne aktivnosti SAHH idealan biološki model za proučavanje posljedica narušenih transmetilacijskih reakcija. U ovoj je disertaciji prva hipoteza bila da ćemo među osobama s etiološki nerazjašnjeno trajno povišenom aktivnošću CK, sa simptomima slabosti mišića ili bez njih, otkriti osobe s nedostatnom aktivnošću SAHH. Druga hipoteza je bila da će ispitanici imati različit metilacijski potencijal u odnosu na referentnu skupinu, a treća hipoteza je bila da će ispitanici imati različitu učestalost polimorfizama rs13043752 i rs41301825 gena AHCY u odnosu na zdrave ispitanike. Da bismo provjerili hipoteze i ispunili ciljeve istraživanja okupili smo 100 ispitanika sa slabošću mišića nerazjašnjene etiologije i trajno povišenom aktivnošću CK, odnosno osobe s trajno povišenom aktivnošću CK, a bez simptoma, i u njih u punoj krvi izmjerili AdoMet i AdoHcy, te potom izračunali metilacijski potencijal (omjer AdoMet/AdoHcy). Nismo otkrili bolesnike s nedostatnom aktivnošću SAHH. Također, nije nađena statistički značajna razlika u metilacijskom potencijalu između ispitanika i referentne skupine. Međutim, neki su ispitanici, gledano pojedinačno, imali snižen metilacijski potencijal (manji od 10). Snižen metilacijski potencijal u tih bolesnika je pokazatelj narušenih metilacijskih procesa, koji su moguće negativno utjecali na ekspresiju njihove bolesti, odnosno stanja. Ispitivana skupina je imala statistički značajno viši raspon koncentracija i viši medijan AdoMet i AdoHcy u punoj krvi. Jedan dio ispitanika je imao višestruko povišene koncentracije oba metabolita, koje su vjerojatno dovele do narušenih metilacijskih procesa, 80 neovisno o tome što je metilacijski potencijal u tih ispitanika bio normalan. U disertaciji je obrazloženo na koji način povišene koncentracije AdoMet i AdoHcy mogu utjecati na metilacijske procese unutar stanice, neovisno o promjeni metilacijskog potencijala. Koncentracije AdoMet i AdoHcy su u ispitanika jasno korelirale, dok je samo koncentracija AdoHcy korelirala, i to negativno, s metilacijskim potencijalom. Nismo dokazali korelaciju koncentracije AdoMet, AdoHcy, niti metilacijskog potencijala s aktivnošću CK u krvi, dobi ispitanika niti sa spolom. U svrhu ispunjenja zadnjeg cilja smo u skupini ispitanika ispitali učestalost polimorfizama rs13043752 i rs41301825 gena AHCY koji su povezani s promijenjenom funkcijom proteina u uvjetima in vitro. Na ova dva polimorfizma testirano je 77 ispitanika. Nije nađena statistički značajna razlika u prevalenciji navedenih polimorfizama, u odnosu na zdrave ispitanike. Zbog toga smo zaključili da polimorfizmi sami za sebe, u heterozigotnom obliku nisu povezani s češćom pojavom slabosti mišića, odnosno povišenom aktivnosti CK u krvi. Međutim, potencijalni utjecaj navedenih polimorfizma na težinu simptoma ili na aktivnost CK u krvi, ne možemo sa sigurnošću isključiti. Tijekom ispunjavanja ciljeva ove disertacije i obrade ispitanika u nekih smo postavili dijagnozu rijetkih nasljednih bolesti mišića. Zaključno, rezultati koje smo dobili ukazuju da dio osoba s mišićnom slabošću nejasne etiologije i trajno povišenom aktivnošću CK, te onih s izolirano trajno povišenom aktivnošću CK, ima narušene metilacijske procese. Daljnja istraživanja su potrebna da se utvrde točni patološki mehanizmi, stupanj poremećaja metilacije gena odgovornih za strukturu i funkciju mišića te dismetilacije proteina mišića u tih osoba, kao i utjecaj opisanih promjena na primarni patološki proces, odnosno ekspresiju same bolesti.

Izvorni jezik
Hrvatski

Znanstvena područja
Kliničke medicinske znanosti

POVEZANOST RADA