Naslov
BIORAZNOLIKOST KAO INSPIRACIJA: RAZVOJ NOVIH LIJEKOVA IZ PRIRODNIH PRODUKATA
(BIODIVERSITY AS INSPIRATION: DEVELOPMENT OF NEW DRUGS FROM NATURAL PRODUCTS)

Autori
Zovko Končić, Marijana

Vrsta, podvrsta i kategorija rada
Sažeci sa skupova, kratko priopćenje, znanstveni

Izvornik
The Second Congress of Pharmacists of Bosnia and Herzegovina with International Participation / - , 2011, 147-150

Skup
The Second Congress of Pharmacists of Bosnia and Herzegovina with International Participation

Mjesto i datum
Banja Luka, Bosna i Hercegovina, 17.11.2011. - 20.11.2011

Vrsta sudjelovanja
Pozvano predavanje

Vrsta recenzije
Međunarodna recenzija

Ključne riječi
Prirodni produkti, istraživanje lijekova
(Natural products, drug discovery)

Sažetak
Uvod Organski spojevi iz kopnenih i morskih organizama te njihovi polusintetski derivati su u širokoj uporabi u liječenju mnogih bolesti i predstavljaju i do 50% lijekova registriranih na tržištu danas (1, 2). Može se pretpostaviti da je tako veliki udio prirodnih produkata posljedica toga što sekundarni metaboliti nastali unutar živih organizama pokazuju veću podudarnost sa živim sustavima od molekula koje nemaju analoga u prirodi. Ta podudarnost ih čini dobrim kandidatima za razvoj novih lijekova (2). Ovaj pregled će pružiti kratak osvrt na prednosti i nedostatke uporabe prirodnih produkata kao izvora novih ljekovitih tvari. Bioraznolikost u službi otkrivanja biološki aktivnih molekula "Bioprospecting" je pojam koji označava potragu i dokumentiranje tradicionalnih medicinskih saznanja i s tim u vezi i bioraznolikosti na kojoj je to znanje utemeljeno (3). Danas je dobivanje novih lijekova iz biljnih vrsta koje autohtono stanovništvo koristi u tradicionalnoj medicini postao jedan od važnih načina pronalaska novih ljekovitih tvari. Stoga dio farmaceutskih tvrtki i sveučilišta iz razvijenih zemalja surađuje sa zemljama bogate bioraznolikosti koje su izvori novih prirodnih produkata. Konvencija o biološkoj raznolikosti iz 1993. godine, osim održive uporabe prirodnih resursa, promiče i pravednu raspodjelu dobiti između zemalja bogate bioraznolikosti i razvijenih zemalja, koje imaju sredstva za istraživanje i razvoj lijekova (1). U zajedničkim projektima ispituju se biološki učinci odabranih biljnih i životinjskih vrsta i spojeva izoliranih iz njih, a s ciljem pronalaska novih sredstava za liječenje i prevenciju bolesti (3). Ljekovi iz prirodnih molekula Kako su živi organizmi u stalnom procesu nadmetanja s drugim organizmima ne iznenađuje činjenica da upravo prirodni i polusintetski produkti čine najveći udio antiinfektiva današnjice. Naime, neka istraživanja upućuju na to da veliki broj sekundarnih metabolita djeluje na proteine koji u organizmu imaju zaštitnu ulogu i na taj način ometaju metabolizam mikroorganizama (1). Smatra se da približno tri četvrtine antiinfektiva čine prirodni produkti ili njihovi polusintetski derivati (6). Primjerice, azitromicin se može izvesti iz eritromicina, prirodnog makrolida s antimikrobnim djelovanjem (5), a na tržištu se pojavljuje i sve veći broj antimalarika prirodnog porijekla među kojima je najpoznatiji artemisinin (1). Poznati su i brojni primjeri citostatskih lijekova čije se porijeklo može izvesti iz prirodnih spojeva i koji čine čak 60% ukupnog broja citostatika (6). Primjeri uključuju vinkristin i vinblastin iz biljne vrste Vinca rosea, paklitaksel iz vrste pacifičke tise (Taxus brevifolia) te njegov polusintetski derivat docetaksel koji spadaju među najbolje lijekove za terapiju pojedinih vrsta tumora (7). U novije vrijeme raste i broj registriranih antitumorskih lijekova s prirodnim produktima iz morskih organizama. Uz već registrirani citarabin iz karipske spužve Tethya crypta i trabektedin iz plaštenjaka Ecteinascidia turbinata (8) još dva antitumorska lijeka derivata prirodnih produkata (eribulin mesilat i soblidotin) su u fazi III kliničkih ispitivanja. Prirodni produkti kao izvor novih ljekovitih tvari ne iscrpljuju se samo s antiinfektivima i anttitumorskim tvarima. Među prirodnim produktima je pronađen i lijek koji se koristi u liječenju Alzheimerove bolesti, alkaloid galantamin, koji je svojedobno izoliran iz nekih vrsta visibaba (Galanthus sp.) (2). Zanimljivo je napomenuti da je najprodavaniji lijek današnjice, acetilsalicilna kiselina, polusintetski derivat salicina iz biljne vrste Salix alba i drugih vrsta vrba (Salix sp.), dok su mevastatin iz Penicillium vrsta i lovastatin iz bukovače (Pleurotus ostreatus) poslužili kao uzori za sintezu serije antihiperlipidemika poznatih pod nazivom "statini" (2, 7). Veliki broj prirodnih produkata može se naći i među analgeticima, imunosupresivima, antihipertenzivima i drugim skupinama lijekova. Izazovi pred razvojem lijekova iz prirodnih molekula Unatoč nesumnjivo velikom broju prirodnih produkata i njihovih derivata na tržištu, otkrivanje aktivnih molekula iz prirodnih izvora je donekle izgubilo na značenju u odnosu na razvoj iz sintetskih molekula bez prirodnih preteča. Sve veća dostupnost i učinkovitost metoda za ispitivanje biološke aktivnosti velikog broja spojeva u kratkom vremenu (high-throughput screening, HTS) te povećanje učinkovitosti sinteze novih molekula pomoću kombinatorijalne kemije dovelo je do pomaka istraživačkog fokusa velikih farmaceutskih kompanija na kombinaciju HTS-a i kemijskih biblioteka (chemical libraries, CL) dobivenih kombinatorijalnim metodama. Inkompatibilnost prirodnih ekstrakata s HTS analizom, varijabilnost biljnog materijala, poteškoće u izolaciji aktivnog metabolita te mogućnost da je aktivni produkt izoliran iz prirodnog materijala već poznata molekula i kao takav neprikladan za zaštitu kao intelektualno vlasništvo, smanjuju entuzijazam farmaceutskih tvrtki prema otkriću lijekova iz prirodnih resursa (1, 2). Čak i kad se otkrije novi lijek iz prirodnih izvora, njegova proizvodnja u dostatnim količinama često predstavlja veliki problem, bilo iz ekoloških, socijalnih ili ekonomskih razloga kao što je to svojedobno pokazala kriza u opskrbi paklitakselom (1, 7). Budućnost prirodnih spojeva u razvoju novih lijekova Zbog svega navedenog činilo se da spori i mukotrpni razvoj lijeka iz prirodnih izvora gubi bitku s tehnologijskim napretkom. Ipak, automatizirani pristup se nije pokazao učinkovitim kao što se to u početku mislilo. Smatra se da je zbog radikalnog zaokreta istraživačkih odjela farmaceutskih tvrtki prema isključivo sintetskim molekulama u 2007. godini na američkom tržištu registrirano relativno malo novih lijekova, samo 20 usporedbi s 40 koliko ih je prosječno registrirano u razdoblju 19812005. Zbog toga se opaža tendencija uključivanja sve većeg broja prirodnih produkata u CL za HTS. Naime, kemometrijske analize su pokazale da prirodni produkti u načelu imaju veću vjerojatnost biološke aktivnosti nego nizovi spojeva nasumice priređenih kombinatorijalnim metodama. Analiza preko 120 000 spojeva zastupljenih u Dictionary of Natural Products (The Chapman & Hall/CRC) pokazala je da 65% prirodnih spojeva nije prekršilo niti jedno Lipinski pravilo 5 (1, 4). Postojeći lijekovi djeluju na relativno mali broj bioloških meta što smanjuje vjerojatnost da se nova aktivna molekula pronađe unutar postojećih CL. S druge strane prirodni spojevi su učinkoviti u modulaciji velikog broja bioloških meta i kao takvi su pogodni za razvoj novih CL baziranih na područjima kemijskog prostora koja nisu zastupljena u postojećim CL (2). S razvojem novih metoda za ispitivanje biološke aktivnosti pronađena su i nova biološka djelovanja već poznatih prirodnih spojeva ili njihovih derivata. Možda je najzanimljiviji primjer bevirimat, jednostavni ester betulinske kiseline, koji se pokazao obećavajućim anti-HIV agensom i trenutno je predmetom kliničkih ispitivanja (1). Nema sumnje da će se učinkovitost istraživanja novih lijekova povećavati kako se bude povećavao broj metoda za HTS analize i broj prirodnih spojeva u kombinatorijalnim CL. Stoga su prirodni produkti i dalje neprocjenjivi kao predlošci za razvoj novih lijekova. Iako priprava dovoljne količine aktivne molekule za komercijalnu uporabu može biti veliki izazov za farmaceutsku tvrtku, razvoj sintetske organske kemije često omogućuje prevladavanje tog problema sintetskim ili polusintetskim metodama kao što se to može vidjeti iz primjera docetaksela, polusintetskog derivata učinkovitosti slične paklitakselu (1). Nadalje, i biotehnološke metode mogu biti vrlo korisne u razvoju proizvodnje aktivne tvari u kulturama stanica biljnog tkiva, sto je ujedno i najvažniji način proizvodnje paklitaksela danas (9). Stoga se može reći da je razvoj lijekova iz prirodnih produkata složen i zahtijevan posao koji zahtijeva stručnjake različitih profila, a dobra suradnja u svakom koraku je ključna za uspjeh. Zaključak Za pretpostaviti da je budućnost preliminarnog razvoja lijekova iz prirodnih produkata u rukama akademskih institucija i manjih tvrtki. Ipak, jedinstvena kemijska i biološka svojstva prirodnih molekula, ali i veliki udio u dobiti koji prirodni produkti i njihovi derivati ostvaruju u ukupnom prometu lijekova, jamči aktivnim molekulama iz prirode sigurnu budućnost u farmaceutskoj industriji. 1. D.G.I. Kingston, Modern natural products drug discovery and its relevance to biodiversity conservation. J Nat Prod, 2011 ; 74(3): 496–511. 2. M.S. Butler, The role of Natural Product Chemistry in Drug Discovery. J Nat Prod, 2004 ; 67(12): 2141–2153. 3. D.D. Sojearto et al. The UIC ICBG (University of Illinois at Chicago International Cooperative Biodiversity Group) Memorandum of Agreement: A model of benefit sharing arrangement in natural products drug discovery and development. J Nat Prod. 2004 ; 67(2):294–299. 4. K.H.Lee. Current developments in the discovery and design of new drug candidates from plant natural product leads. J Nat Prod. 2004 ; 67(2):273–283. 5. P. Vaishnav, A.L. Demain. Unexpected applications of secondary metabolites. Biotechnol Adv. 2011 ; 29(2):223–229. 6. D.J. Newman, G.M.Craig, K.M. Snader. Natural products as sources of new drugs over the period 1981–2002. J Nat Prod, 2003 ; 66(7): 1022–1037. 7. J.J. Li. Laughing Gas, Viagra, and Lipitor: The Human Stories behind the Drugs We Use. Oxford UniversityP ress, New York, 2006. 8. A.M. Mayer, K.B. Glaser, C. Cuevas, R.S. Jacobs, W. Kem, R.D. Little, J.M. McIntosh, D.J. Newman, B.C. Potts, D.E. Shuster. The odyssey of marine pharmaceuticals: a current pipeline perspective. Trends Pharmacol Sci. 2010 ; 31(6):255–265. 9. O. Kayser, W.J. Quax. Medicinal Plant Biotechnology: From Basic Research to Industrial Applications, Wiley, Hoboken, 2006. Molimo označite sa „X“ jednu od cjelina za koju prijavljujete sažetak

Izvorni jezik
Hrvatski

Znanstvena područja
Farmacija

POVEZANOST RADA