Naslov
Modeliranje toksičnosti višekomponentnih otopina farmaceutika i pesticida
(Modeling of toxicity of multicomponent pharmaceutical and pesticide solutions)

Autori
Sigurnjak Bureš, Marija

Vrsta, podvrsta i kategorija rada
Ocjenski radovi, doktorska disertacija

Fakultet
Fakultet kemijskog inženjerstva i tehnologije

Mjesto
Zagreb

Datum
12.02

Godina
2021

Stranica
172

Mentor
Ukić, Šime

Ključne riječi
toksičnost ; Vibrio fischeri ; farmaceutici ; pesticidi ; aditivni model ; model neovisnog djelovanja ; QSAR
(toxicity ; Vibrio fischeri ; pharmaceuticals ; pesticides ; concentration addition model ; independent action model ; QSAR)

Sažetak
Kao posljedica nezaustavljivog ekonomskog razvoja te ubrzanog rasta ljudske populacije, očekuje se da će dostupnost čiste i svježe vode postati jedan od najvećih problema budućnosti. U proteklih nekoliko desetljeća, u vodama su pronađene brojne tvari koje tamo izvorno ne pripadaju, a njihovo je podrijetlo najčešće vezano uz ljudsku aktivnost. Širok spektar onečišćivala, uključujući industrijske kemikalije, farmaceutike, pesticide i metale, pronađen je ne samo u otpadnim, već i u površinskim, pa čak i pitkim vodama. U posljednje vrijeme posebnu pozornost znanstvene zajednice, ali i regulatornih tijela, privlače farmaceutici i pesticidi budući da su prepoznati kao spojevi čija prisutnost u okolišu može imati štetno djelovanje na čovjeka, floru i faunu. Procjena rizika od prisutnosti štetnih tvari u okolišu uglavnom se temelji na poznatim vrijednostima toksičnosti za pojedine tvari. Međutim takav pristup sadrži u sebi pozamašan nedostatak. Naime, rijetke su situacije u kojima je u okolišu prisutna samo jedna štetna tvar: živi organizmi obično su u doticaju sa smjesama štetnih tvari. U takvim situacijama može doći do združenog djelovanja tvari koje, nažalost, nerijetko ima intenzivniji štetni utjecaj po organizme nego što bi bilo u slučaju da svaka tvar djeluje zasebno. Stoga je procjena rizika na temelju informacija o toksičnosti smjesa bolji pristup. No različitih smjesa je bezbroj i nemoguće je za svaku kombinaciju onečišćujućih tvari eksperimentalno odrediti toksičnost. Također, u okolišu je sve više novih kemikalija za koje još ne postoje podaci o toksičnosti. Tom se problemu pokušava doskočiti primjenom kemometrije, konkretnije: primjenom matematičkih modela za procjenu toksičnosti otopina. U proteklim desetljećima razvijeni su i testirani različiti pristupi i modeli. Najprimjenjivaniji model procjene toksičnosti smjesa je tzv. aditivni model (CA model), a odmah nakon njega dolazi model neovisnog djelovanja (IA model). Intenzivan razvoj računala omogućio je značajniju primjenu različitih naprednih računalnih metoda i alata gdje je potrebno istaknuti modele kvantitativnog odnosa strukture i aktivnosti tvari (QSAR) koji povezuju strukturne karakteristike tvari s nekom njihovom aktivnošću, primjerice toksičnošću. Cilj disertacije bio je klasificirati načine združenoga toksičnog djelovanja odabranog skupa farmaceutika i pesticida te razviti adekvatne QSAR-modele koji bi omogućili predviđanje toksičnosti smjesa na temelju sastava i molekulske strukture konstituenata. U disertaciji su ispitivane binarne smjese tvari pripravljene u molarnim omjerima: 25:75, 50:50 i 75:25. Toksičnosti su određene mjerenjem inhibicije luminiscencije bakterije Vibrio fischeri prema normi ISO 11348 te iskazane na tri razine: kao EC50, EC30 i EC10- vrijednosti. Za istraživanje združenoga toksičnog djelovanja odabrano je 10 onečišćivala, od toga šest farmaceutika: azitromicin, eritromicin, karbamazepin, oksitetraciklin, deksametazon i diklofenak te četiri pesticida: alaklor, izoproturon, diuron i klorfenvinfos. Ispitana su djelovanja u binarnim smjesama, a zasebno su promatrane smjese farmaceutika i smjese pesticida. Prilikom analize združenog djelovanja primijenjeni su CA i IA-modeli toksičnosti te su rezultati uspoređeni s eksperimentalno dobivenim vrijednostima. Ulazne varijable modela bile su toksičnosti čistih otopina odabranih farmaceutika i pesticida, a združena djelovanja klasificirana su kao aditivno djelovanje te sinergističko ili antagonističko odstupanje od aditivnog djelovanja. Odstupanja od aditivnog modela dodatnu potvrdu su dobila kroz veću podudarnost u slučaju IA-modela. Rezultati su pokazali pojavu sinergističkog djelovanja u smjesi diklofenaka i oksitetraciklina. Ostale binarne kombinacije diklofenaka ili oksitetraciklina pokazale su slično djelovanje: sinergizam u smjesama s karbamazepinom te antagonizam u smjesama s makrolidnim antibioticima eritromicinom i azitromicinom. U preostalim binarnim smjesama farmaceutika je uočeno aditivno djelovanje. U svim binarnim smjesama pesticida uočeno je aditivno djelovanje, s izuzetkom binarne smjese izoproturona i klorfenvinfosa u kojoj je dokazano sinergističko djelovanje. U zadnjoj fazi istraživanja, razvijeni su i testirani QSAR-modeli. S ciljem povećanja broja otopina na kojima će se razvijati i testirati QSAR-modeli, u istraživanje su dodana četiri nova farmaceutika: omeprazol, desloratadin, imatinib i tobramicin te njihove binarne smjese. Primjenom računalnih alata optimirane su konformacije molekula te matematički opisane strukture svih odabranih onečišćivala (izračunati su molekulski deskriptori). Za potrebe kvalitetnog predstavljanja binarnih smjesa, ispitana su različita pravila miješanja ne bi li se otopine također opisale deskriptorima. Pri tome su na različite načine kombinirane vrijednosti molekulskih deskriptora i sastav smjese. Modeliranje je provedeno višestrukom linearnom regresijom, a odabir najboljih deskriptora primjenom genetičkog algoritma. QSAR-modeli razvijeni su za svaku od tri ispitivane razine toksičnosti: EC50, EC30 i EC10. Razvijeni modeli testirani su na vanjskom skupu podataka, tj. na smjesama čije toksičnosti nisu bile korištene pri razvoju modela. Sva tri modela pokazala su zavidnu razinu točnosti. QSAR-modeli poslužili su za otkrivanje strukturnih karakteristika koje imaju značajan utjecaj na toksičnost prema Vibrio fischeri. Rezultati su pokazali da najveći utjecaj na EC50 i EC30-vrijednosti ima geometrijska udaljenost između dušikovih i sumporovih atoma. Nadalje, istovremena prisutnost kisikovih i klorovih atoma može djelovati na povećanje toksičnosti smjese. Pri EC10, najznačajniji utjecaj na toksičnost smjese ima dipolni moment.

Izvorni jezik
Hrvatski

Znanstvena područja
Kemija, Kemijsko inženjerstvo

Napomena
Skandinavski model

POVEZANOST RADA