Naslov
Imunološki status kod klinički eutireoidnih bolesnika s orbitopatijom

Autori
Dekaris, Iva

Vrsta, podvrsta i kategorija rada
Radovi u zbornicima skupova, cjeloviti rad (in extenso), stručni

Izvornik
Znanstveni simpozij: Orbitopatija - imunološko-terapijska zagonetka / - , 2001, 17-18

Skup
Scientific symposium: Orbitopathy &#8211 ; ; immune and therapeutic challenge

Mjesto i datum
Zagreb, Hrvatska, 19.10.2001

Vrsta sudjelovanja
Predavanje

Vrsta recenzije
Nije recenziran

Ključne riječi
orbitopatija; tireotoksikoza; eutiroidna Gravesova bolest; tiroid stimulirajuće antitijelo
(orbitopathy; tyreotoxicosis; euthyroid Grave's disease; tyroid stimulating antibody)

Sažetak
Patogeneza orbitopatije, najčešće u sklopu tireotoksikoze, predmet je interesa liječnika i znanstvenika već više od 150 godina. Iako imunološke promjene u bolesnika sa orbitopatijom još nisu u cijelosti razjašnjene, sve je više radova koji ukazuju na autoimuno porijeklo ove bolesti, koja uglavnom pogađa ekstraokularne mišiće i orbitalno vezivno tkivo. Najčešće, orbitopatija se javlja u sklopu tireotoksikoze - Gravesove bolesti, i to u oko 20-40% pacijenata. Ozbiljnost tireotoksikoze ima mali utjecaj na nastanak orbitopatije te pojedini eutiroidni ili čak hipotireoidni pacijenti imaju sve znakove orbitopatije. Ti eutireoidni bolesnici su klinički neprepoznatljivi u odnosu na Gravesovu bolest stoga ih klinički obično obilježavamo kao "eutireoidna Gravesova bolest" ili autoimuna orbitopatija, a čini ih oko 10% svih bolesnika s orbitopatijom. Iako su bolesnici, dakle, eutireoidni gotovo svi imaju biokemijske pokazatelje disfunkcije ili autoimune bolesti štitne žlijezde. U serumu tih pacijenata pronađe se ili niska (subklinička tireotoksikoza) ili visoka (subklinički hipotireoidizam) koncentracija TSH, te antitireoidna antitijela. Ti su bolesnici eutireodni ne zato što ne posjeduju "tiroid-stimulirajuća" antitijela već zato što se ista u njih stvaraju u manjoj količini ili što ne mogu poticati rad štitne žlijezde radi njene druge popratne bolesti. Glavni znaci ove bolesti ne razlikuju se od orbitopatije u sklopu klasične Gravesove bolesti: periorbitalni edem, kongestija i edem spojnice, dvostruki vid, retrakcija vjeđa, proptoza, te smanjena mobilnost oka. Spomenuti klinički znaci javljaju se zbog edema raznih tkiva u orbiti te radi disfunkcije očnih mišića. Do stvaranja edema dolazi radi sakupljanja glikozaminoglikana i imunološke reakcije s aglomeracijom upalnih stanica unutar prostora orbite. Iako je dakle poznato da imunološki sustav ima važnu ulogu u nastanku orbitopatije, precizna patogeneza bolesti još nije poznata. Dosta je pokazatelja koji upućuju na ulogu humoralne imunosti u nastanku ove bolesti. Među prvima je razjašnjena uloga tzv. "tiroid-stimulirajućeg" antitijela (TSAb) koji je pronađen u serumu pacijenata s Gravesovom bolesti, u eutireoidnih bolesnika s orbitopatijom te u nekih drugih bolesti štitnjače kao što je npr. kronični autoimuni tiroiditis. Istraživači su, naime, pokazali da TSAb koja uzrokuju nastanak Gravesove bolesti imaju značaja i pri razvitku bolesti orbite. Receptori za TSH, npr. mogu se pronaći i na površini kultiviranih orbitalnih fibroblasta. Stoga anti-TSH antitjela vjerojatno mogu poticati orbitalne fibroblaste na produkciju glikozaminoglikana čiji depoziti uzrokuju zadebljanje raznih intraorbitalnih tkiva. Dosadašnja terapija koja se primjenjuje u pacijenata s autoimunom orbitopatijom nije specifična tj. ne djeluje protiv znanog "imunološkog" uzroka bolesti. Stoga bi detekcija glavnog antigena protiv kojeg je usmjerena imunološka reakcija pomogla rasvijetljenju patogeneze bolesti i eventualno omogućila razvitak nove, specifične terapije kojom bi se spriječila progresija orbitopatije. Prema nekim autorima imunološka reakcija je uglavnom usmjerena na očne mišiće, na što ukazuje njihova infiltracija s T-limfocitima, akumulacija glikozaminoglikana te edem i fibroza. Iako do sada nije točno razjašnjen identitet antigena na koji reagiraju T-limfociti, pronađeno je da serumska antitijela u bolesnika s orbitopatijom reagiraju na membranske antigene očnih mišića molekularne težine 63-67 kDa. Prvo otkriveni mišićni antigen (Kodama i sur) koji bi mogao biti odgovoran za djelovanje autoantitijela opisivan je kao protein molekulske mase od 64 kDa. Novije studije ukazuju da je antigen molekulske mase od 67 kDa zapravo flavoproteinska podjedinica mitohondrijske sukcinat-dehidrogenaze. Daljnjim ispitivanjima pokazano je da serum bolesnika s orbitopatijom sadrži značajno veću količinu anti-flavoproteinskih antitijela u odnosu na zdrave kontrole. Također je pokazana značajna korelacija između ukupnog broja ravnih mišića zahvaćenih bolešću i količine anti-flavoproteinskih antitijela u serumu. Anti-flavoproteinska antitijela mogla bi izazvati bolest mišića samo pod uvjetom da prodiru u mišićne stanice jer se flavoproteinski dio sukcinat-dehidrogenaze nalazi na unutrašnjoj membrani mitohondrija. No za sada nema podataka o tome da li ta antitijela mogu doista proći staničnu membranu. Stoga je vjerojatnije da se ta antitijela stvaraju sekundarno, tj. nakon nekroze stanica ekstraokularnih mišića uzrokovane djelovanjem citotoksičnih CD8+ antitijela koja djeluju na antigene vanjske stanične membrane. Nedavno je i kloniran membranski protein G2s na kojega djeluju citotoksični T-limfociti. Iako, dakle, flavoproteinska antitijela vjerojatno nisu "uzročnik" orbitopatije njihova detekcija u serumu može poslužiti kao dobar pokazatelj oštećenja ekstraokularnih mišića, a i podržavaju hipotezu da su mišične stanice glavno ciljno tkivo imunološkog "napada" u autoimune orbitopatije. Iako su dakle flavoproteinska antitijela dobar pokazatelj oštećenja vanjskih očnih mišića, nije pronađena nikakva veza između prisustva tih antitijela i retrakcije vjeđe, ukazujući na to da upalne i fibrozne promjene mišića vjeđe nisu povezane sa anti-flavoproteinskim antitijelima. Kao što je već spomenuto, u nastanku autoimune orbitopatije izuzev antitijela sudjeluju i stanični elementi imunološkog sustava. Više je autora pokazalo da krv bolesnika sa orbitopatijom sadrži klon limfocita koji je reaktivan na antigene mišića, no u vrlo maloj koncentraciji. Glede lokalne stanične infiltracije, u ranoj fazi nastanka orbitopatije postoji povećana koncentracija CD4+ i CD8+ T-limfocita i makrofaga u ekstraokularnim mišićima, koji nestaju u kasnijoj fazi bolesti, a ne nalaze se ni u zdravih kontrola. Na intersticijskim stanicama pronađena je također povećana ekspresija HLA-DR molekula, kao važnog faktora u poticanju aktivnosti T-limfocita. HLA-DR međutim nije izražen na mišićnim stanicama. Iako je dakle dokazano prisustvo T-limfocita u orbitalnom tkivu bolesnika s orbitopatijom, ne može se sa sigurnošću znati da li su te stanice imunološkog sustava uzročnik nastanka bolesti ili samo reakcija organizma na nastalo oštećenje orbitalnog tkiva. Istraživanja iz područja imunološkog statusa bolesnika sa orbitopatijom vrše se u brojnim centrima i za sada su dala neke preliminarne spoznaje koje bi mogle biti kliniči značajne. No precizni slijed imunoloških mehanizama koji dovodi do ove bolesti i dalje ostaje zagonetka.

Izvorni jezik
Engleski

Znanstvena područja
Kliničke medicinske znanosti, Javno zdravstvo i zdravstvena zaštita

POVEZANOST RADA