Naslov
Suvremeni pristup razvoju i sintezi novih purinomimetika kao povlaštenih struktura u medicinskoj kemiji s ciljem ispitivanja njihovih antitumorskih i antipatogenih djelovanja
(Modern Approach to the Development and Synthesis of Novel Purinomimetics as Pivileged Scaffold in Medical Chemistry for Their Antitumor and Antipathogenic Evaluations)

Autori
Gazivoda Kraljević, Tatjana

Vrsta, podvrsta i kategorija rada
Sažeci sa skupova, sažetak, znanstveni

Izvornik
Knjiga sažetaka 6. Simpozij studenata kemičara, Kemijski odsjek PMF-a / Liović, Marin - Zagreb : Prirodoslovno-matematički fakultet Sveučilišta u Zagrebu ; Hrvatsko kemijsko društvo, 2019, 19-20

Skup
6. simpozij studenata kemičara (SISK6)

Mjesto i datum
Zagreb, Hrvatska, 26.10.2019

Vrsta sudjelovanja
Plenarno

Vrsta recenzije
Podatak o recenziji nije dostupan

Ključne riječi
purinomimetici, deazapurin, furopirimidin, benztiazol, benzimidazol, molekularna hibridizacija, Sonogashira reakcija
(purinomimetic, deazapurine, furopyrimidine, benzothiazole, benzimidazole, molelecular hybridization, Sonogashira reaction)

Sažetak
Jedan od glavnih trendova suvremene medicinske kemije uz dizajn, razvoj i pronalaženje novih i učinkovitijih lijekova je razvijanje strategija za sintezu novih biološki aktivnih molekula. Heterociklički spojevi koji u svojoj strukturi sadrže atom dušika su općenito značajan izvor farmakološki aktivnih spojeva. Stoga je u posljednjih 15 godina uveden u medicinsku kemiju pojam povlaštene strukture (eng. privileged scaffolds) [1], a odnosi se na strukture koje su dio molekula i posjeduju aktivnost protiv velikog broja različitih bioloških meta. Takve strukture obično pokazuju svojstva slična lijekovima i odabiru se kao poželjni kemijski entiteti u pripravi biblioteka spojeva s potencijalnim biološkim djelovanjem. U povlaštene strukture spadaju purin i purinomimetici poput benztiazola, benzimidazola, benzoksazola i indola [2], prisutni u brojnim prirodnim produktima i bioaktivnim molekulama. Derivati purina pokazuju antitumorsko, antivirusno i antibakterijsko djelovanje [3]. Nadalje, široku primjenu u racionalnom razvoju novih biološki aktivnih molekula pronašao je kao farmakofor 1, 2, 3-triazol koji pokazuje svojstva idealne premosnice, ali i značajna antitumorska, antibakterijska, antifungalna i antiinflamantorna djelovanja [4], često se upotrebljava kao bioizoster amidne veze, imidazola i dvostruke veze, a može se prirediti brzom i jednostavnom klik reakcijom [5]. U predavanju će biti prikazan razvoj novih kemijskih entiteta strukturno srodnih purinu primjenom koncepta povlaštenih struktura i strategije dizajniranja lijekova, poput bioizosterije te supstitucije i/ili izmjene skeleta kod kojih se atomi dušika u aromatskom prstenu zamjenjuju atomom ugljika ili drugim heteroatomom te njihova sinteza suvremenim sintetskim metodama poput klik kemije i paladijem kataliziranim reakcijama unakrsnog spajanja te one-pot sinteze. Primjenom molekulske hibridizacije, koncepta koji se temelji na povezivanju dvaju ili više biološki aktivnih heterocikličkih sustava u novu strukturu s poboljšanim djelovanjem u odnosu na početne molekule [6] pripravljeni su hibridi purina i 1, 2, 3-triazola te hibridi purinomimetika i kumarina premošteni 1, 2, 3-triazolom (slika). Hibrid benztiazola i kumarina premošten triazolom pokazao je snažnu aktivnost protiv gram-negativne bakterije Moraxella catarrhalis (MIC ⩽ 0.25 μg/mL) usporedivo s antibiotikom azitromicinom [7] dok je hibrid 7-metilkumarin-1, 2, 3-triazol-2-metilbenzimidazol pokazao najizraženije antiproliferativno djelovanje protiv staničnih linija karcinoma jetre (HepG2, IC50=0, 9M i dobru selektivnost (SI=50) te je izabran kao predvodni spoj za daljnje optimiranje strukture.[8] Bakrom kataliziranom klik reakcijom potpomognutom mikrovalnim zračenjem propargiliranih benztiazola, benzimidazola i indola s odgovarajućim azidima priređeni su 1, 4-disupstituirani 1, 2, 3-triazolni purinomimetici. Derivati furo i pirolo[2, 3-d]pirimidina sintetizirani su paladijem kataliziranom Sonogashirinom reakcijom 5-joduracila s terminalnim alkinima [9, 10] od kojih je najizraženije antitumorsko djelovanje protiv tumorskih staničnih linija Burkitova limfoma (Raji, IC50 = 7, 9 μM) pokazao furo[2, 3-d]pirimidin s 3, 5-difluorfenilnim i p-(trifluormetil)fenilnim supstituentom [11] te hibrid 7-deazapurina i 1, 2, 3-triazola s 3, 5-difluorfenilnim supstituentom protiv tumorskih stanica kronične mijeloidne leukemije (K562, IC50=0, 6 mM). Kako bi se utvrdio mehanizam djelovanja, za spojeve s najizraženijim antiproliferativnim djelovanjem provedena su dodatna biološka ispitivanja. [1] K, J. ; Kim, H. ; Park, S. B., J. Am. Chem. Soc. 136 (2014) 14629. [2] Wan, Y., Li, Y., Yan, C., Yan, M., Tang, Z., Eur. J. Med. Chem. 183 (2019) 111691. [3] Kuo, T. C., Li, L., Pan, S. H., Fang, J. M., Liu, J. H., Cheng, T. J., Wang, C. J., Hung, P. F., Chen, H. Y., Hong, T. M., Hsu, Y. L., J. Med. Chem. 59 (2016) 8521. [4] Raić-Malić, S., Meščić, A., Curr. Med. Chem. 22 (2015) 1462. [5] Meghani, N. M., Amin, H. H., Lee, B. J., Drug. Discov. Today 22 (2017) 1604. [6] Kerru, N., Singh, P., Koorbanally, N. ; Raj, R. ; Kumar, V., Eur. J. Med. Chem. 142 (2017) 179. [7] Maračić, S., Gazivoda Kraljević, T., Čipčić Paljetak, M., Perić, M., Matijašić, M., Verbanac, D., Cetina, M., Raić-Malić, S., Bioorg. Med. Chem. 2015 (23) 7448. [8] Gazivoda Kraljević, T., Harej, A., Sedić, M., Kraljević Pavelić, S., Stepanić, V., Drenjančević, D., Talapko, J., Raić-Malić, S., Eur. J. Med. Chem. 124 (2016) 794. [9] Gazivoda Kraljević, T., Bistrović, A., Dedić, M., Kraljević Pavelić, S., Sedić, M., Raić-Malić, S. Tetrahedron Lett. 53 (2012) 5144. [10] Gazivoda Kraljević, T., Ilić, N., Stepanić, V., Sappe, L., Petranović, J., Kraljević Pavelić, S. Raić-Malić, S., Bioorg. Med. Chem. Lett. 24 (2014) 2913. [11] Stipković Babić, M., Ratković, A., Jukić, M. Glavaš-Obrovac, Lj., Drenjančević, D., Raić-Malić, S., Gazivoda Kraljević, T., Croatica Chem. Acta 90 (2017) 197.

Izvorni jezik
Hrvatski

Znanstvena područja
Kemija

POVEZANOST RADA