Naslov
Računalna studija tautomerizacije benzodiazepina
(Computational Study of Tautomerization in Benzodiazepines)

Autori
Pem, Barbara ; Vrček, Valerije

Vrsta, podvrsta i kategorija rada
Sažeci sa skupova, sažetak, stručni

Izvornik
FARMEBS 2017, 6. SIMPOZIJ STUDENATA FARMACIJE I MEDICINSKE BIOKEMIJE / Bojić, Mirza ; Sertić, Miranda - Zagreb : Zinam d.o.o., 2017, 45-45

ISBN
978-953-6256-88-4

Skup
FARMEBS 2017, 6. SIMPOZIJ STUDENATA FARMACIJE I MEDICINSKE BIOKEMIJE

Mjesto i datum
Zagreb, Hrvatska, 27.05.2017

Vrsta sudjelovanja
Poster

Vrsta recenzije
Domaća recenzija

Ključne riječi
tautomerizacija, enolizacija, iminolizacija, benzodiazepini, računalna studija
(tautomerism, enolization, iminolization, benzodiazepines, computational study)

Sažetak
Tautomerizacija je ravnotežni proces u kojem sudjeluju različiti oblici iste molekule, koji prelaze jedan u drugi intramolekulskim pomakom atoma. Prototropička tautomerizacija uključuje pomak vodikova atoma uz istovremenu promjenu položaja dvostruke veze [1, 2]. Molekule koje sadrže -CH-C(=O)-NHfragment mogu postojati u tri tautomerna oblika: keto, enol i iminol. Među takvim molekulama značajni su benzodiazepini kao jedni od najpropisivanijih psihofarmaceutika. [3] Potpuna karakterizacija tautomera važna je za razumijevanje fizikalno-kemijskih svojstava, reaktivnosti i stereokemije molekula [2]. Cilj je ovog istraživanja usporedba Gibbsovih energija tautomera benzodiazepina i određivanje učinka pojedinih strukturnih elemenata na njihovu stabilnost. Studija je provedena in silico jer računalne metode omogućuju proučavanje nestabilnih molekula. U istraživanje je uključen 31 različit benzodiazepin s potvrđenom biološkom aktivnošću. Koristeći program za vizualizaciju struktura GaussView i program za molekulsko modeliranje PCMODEL, provedena je konformacijska analiza tautomera svake molekule. Najstabilniji konformeri i njihove Gibbsove energije određeni su upotrebom programskog paketa Gaussian09, koristeći M06/6- 31+G(d, p) teorijsku razinu, u vakuumu i modelnom otapalu (voda, ε = 78, 4). Odabrani benzodiazepini podijeljeni su u tri skupine: klasični (3-nesupstituirani) 1, 4-benzodiazepin-2-oni, heteroaromatski 1, 4-diazepin-2-oni i 3-supstituirani 1, 4-benzodiazepin-2-oni. Keto oblik pokazao se najstabilnijim u svim slučajevima. Klasični benzodiazepini postoje samo u keto i iminolnom obliku, jer je enol izrazito nestabilan. Relativne Gibbsove energije iminola variraju od +37, 5 kJ/mol do +45, 6 kJ/mol, a enola od +89, 8 kJ/mol do +108, 3 kJ/mol. Supstituenti na položajima C7 i C2’ nemaju značajni utjecaj na relativnu stabilnost tautomera. Zamjena fuzioniranog benzenskog prstena heterociklom stabilizira iminol u odnosu na keto oblik za 10-15 kJ/ mol, dok enol ostaje nestabilan i stoga nije relevantna ravnotežna specija. C3 supstituent ne mijenja stabilnost iminola, no ima izrazit utjecaj na stabilnost enolnog oblika. Hidroksilna i amino skupina stabiliziraju enol u odnosu na keto oblik za 5-15 kJ/mol, cijano skupina za 45 kJ/mol, a karboksilna skupina za 75 kJ/mol. Solvatacija generalno stabilizira keto oblik u odnosu na ostale tautomere. Pažljivim odabirom supstituenata moguće je utjecati na stabilnost tautomera i na njihov udio u ravnotežnoj smjesi. Rezultati mogu imati značajne implikacije na razvoj novih diazepinskih derivata željenih kemijskih i farmakoloških svojstava.

Izvorni jezik
Hrvatski

Znanstvena područja
Kemija

POVEZANOST RADA