Naslov
Razvoj novih kiralnih 2-hidroksiiminoacetamidnih reaktivatora fosfiliranih kolinesteraza
(Development of new chiral 2-hydroxyiminoacetamide reactivators of phosphylated cholinesterases)

Autori
Maraković, Nikola

Vrsta, podvrsta i kategorija rada
Ocjenski radovi, doktorska disertacija

Fakultet
Prirodoslovno-matematički fakultet

Mjesto
Zagreb

Datum
26.04

Godina
2017

Stranica
XX + 132

Mentor
Šinko, Goran

Ključne riječi
kolinesteraze ; oksimi ; živčani bojni otrovi ; molekulsko pristajanje ; reverzibilna inhibicija ; reaktivacija
(Cholinestarases ; Oximes ; Warfare nerve agents ; Molecular docking ; Reversible inhibition ; Reactivation)

Sažetak
Korištenjem računalnih metoda molekulskog modeliranja proučavane su konformacijske promjene u aktivnom mjestu acetilkolinesteraze (AChE ; EC 3.1.1.7) nakon vezanja raznih liganada te su definirane strukturne karakteristike učinkovitih oksimskih reaktivatora AChE inhibirane živčanim bojnim otrovima kao i smjernice za njihovu sintezu. Pripravljena su četiri nova kiralna oksima iz skupine N-supstituiranih 2-hidroksiiminoacetamida polazeći od racemičnog 1-fenilprop-2-en-1-amina pripravljenog iz 3-fenilprop-2-en-1-ola. Enantiomeri oksima odijeljeni su tekućinskom kromatografijom visoke djelotvornosti na polisaharidnim kiralnim nepokretnim fazama. Novi oksimi ispitani su kao inhibitori AChE i butirilkolinesteraze (BChE ; EC 3.1.1.8) i kao reaktivatori kolinesteraza inhibiranih tabunom, ciklosarinom, sarinom i VX-om. Svi oksimi reverzibilno inhibiraju oba enzima s konstantom inhibicije (KI) u mikromolarnom području. Oba enzima pokazuju najveći afinitet prema N-(3- (4-((2-metilimidazol-1-il)metil)-1, 2, 3-triazol-1-il)-1-fenilpropil)-2-hidroksiiminoacetamidu prema kojem BChE pokazuje značajnu selektivnost i stereoselektivnost. Isti oksim jedini se pokazao učinkovitijim od vodećih oksima opisanih u literaturi i to u slučaju BChE inhibirane ciklosarinom. Molekulskim pristajanjem utvrđeno je da na razlike u smještavanju novih oksima u AChE i BChE najviše utječu razlike u aminokiselinama na pozicijama Tyr72, Tyr124, Phe297 i Tyr337 u aktivnom mjestu AChE.

Izvorni jezik
Engleski

Znanstvena područja
Kemija

POVEZANOST RADA