ࡱ> #& !"xgbjbjss 4,j j 8|u4L0R)000GJIJIJIJIJIJIJ$HMO6mJe00000mJ)KAAA0)GJA0GJAAsCCp2@V:"C3JK0LC, P@ PCC0 PFD00A00000mJmJA000L0000 P000000000j s:Osteoartritis  i vje~be su bolest modificirajui lijekovi? Ostheoarthritis  exercise as a disease-modifying drug (DMARD)? Tea Schnurrer-Luke-Vrbani Zavod za fizikalnu i rehabilitacijsku medicinu Klini ki bolni ki centar Rijeka Tome Stri~ia 3 51 000 Rijeka Adresa autora za dopisivanje: Tea Schnurrer-Luke-Vrbani Zavod za fizikalnu i rehabilitacijsku medicinu Klini ki bolni ki centar Rijeka Tome Stri~ia 3 51 000 Rijeka tel: 051 407 120 fax: 051 407 242 e-mail: fizikalna@kbc-rijeka.hr Sa~etak Cilj ovog preglednog rada je predstaviti vje~bu kao nefarmakoloaku metodu lije enja osteoartritisa (OA) kroz preporuke i smjernice dobre klini ke prakse o djelovanju vje~be na bol i funkciju zgloba, te odgovoriti na pitanje da li se vje~ba mo~e koristiti u modifikaciji procesa OA. Kroz pregled literature najvei broj smjernica dobre klini ke prakse objavljen je za lije enje OA koljena, kuka i aaka, s obzirom da su ove tri zglobne razine sa najveom prevalencijom OA u osoba starije dobi. Ope preporuke za izbor vje~bi kod starijih osoba i osoba s kroni nim bolestima sa OA su aerobni trening srednjeg intenziteta i progresivni trening sna~enja glavnih miainih grupa, s visokom u inkovitosti u smanjenju bolnog podra~aja i poboljaanja funkcije. Kombinacija dijete i vje~be daje bolje rezultate u u inkovitosti na smanjenje boli i poboljaanje funkcije, nego samo vje~ba. S obzirom da su brojne studije potvrdile prisustvo proupalnih citokina u serumu kod bolesnika sa OA, dokazano je da vje~ba pokazuje anti-upalni u inak upravo djelujui na medijatore upale. Nadalje, kako je debljina rizi ni imbenik za razvoj OA, i dio metaboli kog sindroma, takoer je dokazano da je vje~ba naju inkovitija nefarmakoloaka metoda u lije enju metaboli kog sindroma i debljine, a dijetalnim programom i vje~bom zajedno, posti~emo bolje protuupalne, analgetske i funkcijske u inke, nego dijeta i vje~ba pojedina no. Zaklju ak. Vje~ba je klju na metoda nefarmakoloakih mjera lije enja OA. I aerobne vje~be i vje~be sna~enja su u inkovite u smanjenju bola i poboljaanju funkcije. S obzirom da je OA kroni na bolest niskog intenziteta upale, jedan od efekata vje~be koji se u posljednje vrijeme istra~uje je smanjenje razine serumskih proupalnih citokina i poveanje serumskih protuupalnih citokina. No, na~alost ne postoji velik broj studija koje evaluiraju protu-upalne u inke vje~be u OA, a iako su rezultati obeavajui, joa uvijek su nedosljedni zbog raznih ograni avajuih faktora u metodologiji studija. Klju ne rije i: bol, citokini, funkcija, osteoartritis, vje~ba. Abstract The objective of this review is to represent evidence-based recommendations and guidelines for the exercise as a non-pharmacological management of osteoarthritis (OA) as well as the effects of exercise on pain and function. The review also aims at providing the answer to the question whether exercise might be useful as a disease-modifying anti-rheumatic drug. Literature survey shows that the largest number of recommendations were published for knee, hip and hand OA, because the estimated prevalence of OA in elderly people is the highest on this three joints levels. General recommendations for the selection of exercise in older people and people with chronic disease with knee OA are aerobic moderate-intensity training and progressive strength training involving the major muscle groups, with high-quality research evidence regarding pain and improves physical function. A combination of diet and exercise results in less knee pain and better function than each of methods conducted separately. In view of the fact that multiple studies demonstrate that serum cytokine levels, which are markers of chronic low-grade inflammation, are elevated in OA, it is proved that the regular exercise has an anti-inflammatory effect on mediators of inflammation. Furthermore, since obesity is known to be a part of metabolic syndrome and the risk factor in the development of OA, it has also been established recently that exercise may be considered as the most effective non-pharmacological tool for the treatment of metabolic syndrome and obesity. By introducing a program combining diet and exercise, better anti-inflammatory, analgesic and functional effects have been achieved rather than diet and exercise individually. Conclusion. Exercise is the cornerstone non-pharmacological method in the management of OA. Both, aerobic and strengthening exercises are found to be effective in terms of decreasing pain and improving function. Considering the fact that OA is a chronic low-grade inflammation disease, one of the exercise effect, which is part of the recent investigations, results in decreasing the level of serum pro-inflammatory cytokines and increasing the anti-inflammatory cytokines. Unfortunately, due to the absence of a larger number of studies on the anti-inflammatory effects of exercise, the existing results although promising, may still be inconsistent because of the various limitations in the research methodology. Keywords: cytokines, exercise, function, osteoarthritis, pain. Uvod Osteoartritis (OA) je jedna od naj eaih kroni nih bolesti, sa prevalencijom u opoj odrasloj populaciji od 11% i prevalenciji od 24% za OA kuka i koljena. OA je naj eai uzrok onesposobljenosti jer bolni zglob postaje znatno ograni enje u aktivnostima dnevnog ~ivota i participaciji u druatvu. S o ekivanim produljenjem ~ivotnog vijeka, o ekuje se sve vei broj ljudi sa teakim oblikom OA. (1) S obzirom da OA ima veliko djelovanje na osobni i socijalni ~ivot pojedinca javila se potreba za preporukama o postupcima lije enja baziranih na konsenzusu multidisciplinarnih grupa stru njaka. Posljednjih godina objavljeno je mnogo klini kih smjernica i preporuka za lije enje i postupanje s bolesnicima sa OA. Meunarodne preporuke za lije enje OA dijele se u tri glavne kategorije: ne-farmakoloako lije enje, farmakoloako lije enje i operacijsko lije enje (1). Brojni imbenici utje u na izbor pojedinih metoda lije enja OA, te se preporu a primjena ne-farmakoloakih i farmakoloakih metoda zajedno, a ne princip monoterapije. Meu metodama lije enja klju ni elementi ne-farmakoloakog lije enja uz vje~bu su edukacija bolesnika, te smanjenje utjecaja mehani kih faktora (npr. gubitak te~ine kod adipoznih ljudi). Navedeno je usko povezano i uz uspjeanost vje~be kao ne-farmakoloake metode lije enja. (2) Vje~ba kao ne-farmakoloaka metoda lije enja u OA U ovome preglednom radu biti e sa~eti principi klini kih smjernica i preporuka za vje~be kao jedne od ne-farmakoloakih metoda lije enja u OA, sa prikazom rezultata baziranim na dobroj klini koj praksi. S obzirom da se OA naj eae manifestira kao OA koljena, kuka i aaka, u ovom radu biti e obuhvaene smjernice lije enja OA za ove navedene tri zglobne razine. Joa jedan razlog zaato su odabrane ove tri zglobne razine je i u injenici da pregledavajui literaturu najvei broj smjernica OA se odnosi upravo na koljeno i kuk, te vrlo malo na zglobove aake. Nisu pronaene smjernice lije enja za bolni vrat i kri~a. Osnovna filozofija dobre klini ke prakse bazirane na dokazima je odrediti klini ke postupke uzevai u obzir rezultate vodeih istra~ivanja, naj eae randomiziranih klini kih studija i sistemati nih revija, no ne zanemarivai iskustvo i mialjenje stru njaka i bolesnika o pojedinoj opciji lije enja. Sve tri komponente klini ke prakse su jednako vrijedne i zajedno ine dobru klini ku praksu.(2) Sve klini ke smjernice u OA bazirane su na dokazima koji se mjere biomarkerom veli ine u inka (effect size - ES) i 95% intervalu pouzdanosti (confidence interval  CI) u usporedbi sa placebom ili kontrolnom skupinom. ES kao vrijednost nema mjernu jedinicu i usporediva je sa ostalim intervencijama. Klini ki u inak ES od 0,2 je mali, ES od 0,5 je srednji i ES od 0,8 veliki.(2) Skupine multidisciplinarnih meunarodnih stru njaka (reumatologa, ortopeda, fizijatara, obiteljskih lije nika) iz raznih meunarodnih druatva (European Ligue Against Rheumatism - EULAR, American College of Rheumatology - ACR, Ostheoarthritis Research Society International - OARSI, National Institute for Health and Care Excellence - NICE, American Academy of Orthopaedic Surgeon  AAOS) objavili su svoje smjernice u lije enju OA, neki posebno za OA koljena, kuka i aaka, a neki objedinjeno za sve tri zglobne eta~e. Takoer su u Cochran-ovoj biblioteci objavljene Cochranove revije o vje~bama u OA kuka i koljena. Iako postoje neke razlike izmeu smjernica postoji dobra zajedni ka suglasnost oko principa lije enja i selekcije glavnih oblika lije enja. Glavni ciljevi lije enja vje~bom su: bolesnikova edukacija, smanjenje boli, optimizacija funkcije i korisna modifikacija procesa OA.(2) Ope preporuke za doziranje vje~bi i progresiju intenziteta vje~bi kod starijih osoba i kod osoba sa kroni nim bolestima su aerobni trening srednjeg intenziteta koji traje barem 30 minuta dnevno i progresivni trening sna~enja glavnih miainih grupa najmanje dva puta tjedno srednjeg do jakog intenziteta (60-80% maksimuma jednog ponavljanja) u seriji od 8-12 ponavljanja.(1) Prije nego se zapo ne s osvrtom na preporu ene vrste vje~bi kod OA koljena i kuka, svakako treba napomenuti, da iako vje~be smanjuju bol kod OA kuka, postoji sveukupni manjak informacija dobre klini ke prakse koje podupiru u inak vje~be u OA kuka. Stoga razina dokaza za razli ite vje~be kod OA kuka ne mo~e biti prikazana. (1,3,4) Meutim, preporuke za odreene vrste vje~bi kod OA koljena imaju visoku razinu znanstvene potvrde i u viae smjernica one imaju sna~nu snagu preporuke za smanjenje boli i poboljaanje funkcije (EULAR, 2015.; OARSI, 2014.; AAOS, 2014.; NICE, 2014.; ACR, 2012.). (1,5-8) Takoer, u Cochranovoj reviji koja govori o vje~bama kod OA koljena, vje~be imaju visoku razinu u inkovitosti u smanjenju boli i srednju razinu u inkovitosti u poboljaanju funkcije kratkoro no nakon vje~banja, ali malu razinu u inkovitosti dugoro no dva do aest mjeseci nakon prestanka vje~banja. U istoj reviji od nuspojava registrirani su bolovi u koljenu i kri~ima, no nisu registrirane ozbiljne nuspojave (9). Rezultati za u inak vje~be na kvalitetu ~ivota su nedosljedni (1). Glavne vrste vje~bi koje se preporu uju kod OA koljena su specifi ne vje~be sna~enja natkoljenog miaia, te vje~be sna~enja miaia donjeg ekstremiteta i dokazano je da one u inkovito smanjuju bol (m.q. ES za bol 0,29; 95% CI 0,06 do 0,51; miaii donjeg ekstremiteta ES za bol 0,53; 95% CI 0,27 do 0,79), te da takoer u inkovito poboljaavaju funkciju (m.q. ES za funkciju 0,24; 95% CI 0,06 do 0,42; miaii donjeg ekstremiteta ES za funkciju 0,58; 95% CI 0,27 do 0,88). (1) U literaturi, vje~be sna~enja kod bolesnika sa OA koljena opisane su kao izotoni ne vje~be, dok su istra~ivanja na izometri nim vje~bama rijetka. Vje~be sna~enja miaia kuka su takoer loae evaluirane kod bolesnika sa OA kuka. Meutim, kod bolesnika sa medijalnim tibiofemoralnim OA koljena, vje~be sna~enja miaia kuka smanjuju bol i poboljaavaju funkciju. (1) Aerobni trening (hodanje) je u inkovit u smanjenju boli (ES za bol 0,48; 95% CI 0,13 do 0,43), i u poboljaanju funkcije (ES za funkciju 0,35; 95% CI 0,11 do 0,58) kod bolesnika sa OA koljena. (1) Klini ki dokazi za mijeaane programe vje~banja, uklju ujui vje~be sna~enja, aerobne vje~be i vje~be istezanja u bolesnika sa OA koljena su proturje ni. Niti jedan tip vje~banja nije dokazano bolji od drugog. (1) Grupa EULAR-ovih stru njaka konsenzusom je zaklju ila da se mijeaani programi ipak preporu uju. Iako, je posebno nazna eno da se kod mijeaanih programa mogu o ekivati slabiji rezultati ato se ti e snage, aerobnog kapaciteta i opsega pokreta, te da oni mogu biti manje u inkoviti nego fokusirani programi. (1) Slijedea preporuka je da se u po etku preporu uju programi koji su individualno nadgledani, ali dugoro no je preporuka da se programi integriraju u aktivnosti svakodnevnog ~ivota. Dvanaest i viae direktno superviziranih posjeta imaju bolji krajnji u inak nego manji broj sastanaka osvrui se na smanjenje boli (ES 0,46; 95% CI 0,32 do 0,60 vs. ES 0,28; 95% CI 0,16 do 0,40, p=0.03) i poboljaanje funkcije (ES 0,45; 95% CI 0,29 do 0,62 vs. ES 0,23; 95% CI 0,09 do 0,37, p=0.02). (1) Takoer treba notirati da su istra~ivanja o u inkovitosti Tai chi vje~bi i yoge u porastu. Iako razina dokaza nije na razini kontroliranih studija i sistemati nih revija, Tai chi je u inkovit u smanjenju boli u bolesnika sa OA koljena i kuka, sa ES od 0,28-1,67 u smjernicama EULAR-a iz 2013. godine (1), dok iste vje~be u smjernicama ACR-a iz 2012. imaju uvjetnu preporuku (7). Isto tako, u radu Wayna i suradnika dokazuje se u inkovitost Tai chi vje~banja na ravnote~u i na smanjenje rizika od pada (10). Nadalje, jedna randomizirana kontrolirana studija prou avala je sigurnost vje~banja Tai chi-ja gdje se zaklju uje da nisu prijavljene ozbiljne nuspojave vje~banja osim prijavljene blage miaino-koatane boli. No zbog loaeg i nedosljedna prijavljivanja nuspojava postoje ograni enja u zaklju ku da je navedena metoda potpuno sigurna. (11) U bolesnika sa OA koljena vje~banje u grupi, kod kue ili individualno ima jednaku u inkovitost na smanjenje boli (individualno ES 0,55 95% CI 0,29-0,81; grupne vje~be ES 0,37 95% CI 0,24-0,51; kune vje~be ES 0,28 95% CI 0,16-0,39) kao i na poboljaanje funkcije (individualno ES 0,52 95% CI 0,19-0,86; grupne vje~be ES 0,35 95% CI 0,19-0,50; kune vje~be ES 0,28 95% CI 0,17-0,38) u usporedbi sa edukacijom, telefonskim pozivima, relaksacijom, terapijskim ultrazvukom, toplim oblozima ili bez ikakvog tretmana. (1) U bolesnika sa OA kuka i koljena vje~be u vodi zna ajno smanjuju bol (ES 0,19 95% CI 0,04-0,35) i poboljaavaju funkciju (ES 0,26 95% CI 0,11-0,42) u usporedbi sa edukacijom, telefonskim pozivima ili bez ikakvog tretmana. (1) Navedeno ima jaku snagu preporuke u smjernicama ACR-a iz 2012. godine. (7) Takoer je pronaeno da su vje~be u kui jednako u inkovite kao i vje~be u vodi (plivanje ili program vje~bi u vodi) u maloj randomiziranoj kontroliranoj studiji u bolesnika sa OA kuka. (1,7) S obzirom da su svi na ini vje~banja (individualno, grupna vje~ba, vje~ba u kui, vje~ba u vodi) podjednako u inkoviti, izbor na ina vje~banja ovisi o ~eljama i mogunostima bolesnika. (1) Nadalje, literatura preferira promjenu tempa vje~banja ili intermitentnu promjenu u intenzitetu i brzini pojedinih serija vje~banja. (1) Takoer, rezultati pokazuju da s vremenom treba poveavati intenzitet i/ili trajanje vje~banja. Navedeno se bazira na rezultatima iz literature, gdje veina programa vje~bi sna~enja (izotoni ne vje~be), evaluiranih u bolesnika sa OA koljena zahtijevaju progresiju optereenja tijekom vremena. Povrh toga u jednoj studiji usporeivali su se progresivni i neprogresivni programi vje~banja u bolesnika sa OA koljena te je pronaeno da prvi u inkovitije smanjuju bol nego drugi. (1) Nadalje, bolesnicima koji imaju OA patelofemoralnog zgloba, takoer se preporu uju vje~be. U radu Koli i suradnika dokazan je pozitivan u inak vje~be na hrskavicu patele. Naime, u istra~ivanju se pratio u inak vje~be na hrskavicu patele koristivai se nuklearnom magnetnom rezonancom (NMR) kao mjernim instrumentom u 80 postmenopauzalnih ~ena sa blagim OA patelofemoralnog zgloba. Glavni zaklju ak rada je da intenzivna vje~ba proizvodi dovoljno stimulusa i ima dobar u inak na kvalitetu hrskavice patele i poboljaava funkciju koljena. (12) No unato  navedenome, uo ena je niska ukupna znanstvena razina dokaza da vje~be koje se ina e propisuju u OA patelofemoralnog zgloba smanjuju bol, poboljaavaju funkciju i pospjeauju dugoro ni oporavak. Takoer ne postoji dovoljna znanstvena razina dokaza da su pojedine vrste vje~bi koje su uobi ajeno propisivane kod patelofemoralnog sindroma bolje i u inkovitije od drugih. Usporeivale su se vje~be zatvorenog kineti kog lanca nasuprot vje~bi otvorenog kineti kog lanca, te mijeaane vje~be za kuk i koljeno nasuprot vje~bi samo za koljeno. Postoji samo jako niska razina dokaza da su mijeaane vje~be za kuk i koljeno bolje u smanjenju boli od izoliranih vje~bi samo za koljeno. (13) OARSI klini ke smjernice jedine su smjernice kod kojih se vje~be propisuju ovisno o tome da li su kod bolesnika zahvaena samo koljena ili su zahvaene i ostale zglobne eta~e, te ovisno o tome da li postoji kod bolesnika komorbiditet (aeerna bolest, debljina) ili ne. Za sve podtipove OA koljena koje su obuhvatile OARSI smjernice, klju ni oblici lije enja su aerobne vje~be, vje~be sna~enja i vje~be u vodi, dok je za OA koji zahvaa viae zglobnih eta~a sa komorbiditetima, preporuka balneoterapija (razina dokaza su sistemati ne revije i randomizirane kontrolirane studije; kvaliteta dokaza je slaba; ES za bol i funkciju  nije dostupan). Trajanje i tip programa vje~banja kroz meta-analize airoko variraju, a intervencije koje imaju kombinaciju vje~bi opsega pokreta, vje~bi sna~enja i aerobne aktivnosti daju dobre rezultate iako se ne favorizira niti jedan posebni program (razina dokaza su sistemati ne revije i randomizirane kontrolirane studije; kvaliteta dokaza je dobra; ES za bol je 0,34-0,63 a za funkciju 0,25). (5) AAOS klini ke smjernice, bolesnicima sa OA koljena, pored vje~bi sna~enja i aerobnih vje~bi niske snage, preporu uju i neuromiainu edukaciju. Sve navedene vje~be imaju sna~nu snagu preporuke. Neuromiaina edukacija u 3 od 4 studije je statisti ki zna ajno dokazala u inkovitost propriocepcije, vje~bi balansa i vje~bi sna~enja u usporedbi samo sa vje~bama sna~enja. 5 od 5 rezultata u studijama pokazuje statisti ku zna ajnost vje~bi propriocepcije. Fitzgerald i autori istra~ivali su u inkovitost vje~bi kod ozljede prednjeg kri~nog ligamenta u bolesnika sa OA koljena i dobili rezultate da standardne vje~be zajedno sa vje~bama agilnosti i promjenom brzine i smjera tr anja nisu u inkovitije nego samo standardne vje~be. Lin i autori randomizirali su 108 bolesnika sa proprioceptivnim treningom i vje~bama sna~enja bez optereenja tjelesnom te~inom u usporedbi sa grupom bez vje~bi. Oboje propriocepcija i vje~be sna~enja statisti ki zna ajno smanjuju bol i poboljaavaju funkciju. U AAOS smjernicama joa je jedna preporuka srednje snage. Naime, kod bolesnika sa OA koljena koji imaju indeks tjelesne mase preko 25, preporu a se dijeta i gubitak tjelesne mase. Kombinacija dijete i vje~bi daje bolje rezultate, nego svaka intervencija pojedina no. (6) Nakon brojnih preporuka u lije enju OA koljena i kuka, samo smjernice ACR-a iz 2012. godine spominju preporuke u OA aaka. Naime, OA aaka se naj eae javlja kao dio generaliziranog OA i mo~e dovesti do zna ajne onesposobljenosti. Glavna preporuka je da bolesnik sa OA aaka treba biti testiran za mogunost samostalnog izvoenja aktivnosti svakodnevnog ~ivota, a ukoliko to nije mogue uklju uju se razna pomagala i ortoze, u e se tehnike zaatite zglobova, te se koriste toplinske fizikalne metode za smanjenje boli i s ciljem poboljaanja funkcije. Nema znanstvenih dokaza o dobrobiti pojedinih oblika vje~bi koje bi smanjile bol i poboljaale funkciju u bolesnika sa OA aaka. (7) Da li vje~ba mo~e biti korisna u modifikaciji procesa OA? S obzirom da je jedan od glavnih ciljeva lije enja vje~bom i korisna modifikacija procesa OA postavlja se pitanje da li vje~ba zaista mo~e djelovati na OA modificirajue. Poznato je da postojee dijagnosti ke metode koje se koriste u rutinskoj evaluaciji OA nisu dovoljno osjetljive da bi se mogle pratiti minimalne promjene u razvoju i progresiji bolesti, odnosno nisu dovoljno osjetljive u praenju u inkovitost pojedinih modaliteta lije enja. Zna se da ne postoji dobra korelacija klini ke slike, rutinskih laboratorijskih parametara upale i radioloakih promjena OA na zglobovima. Simptomatskom terapijom akutni simptomi OA se mogu smiriti, dok promjene u smislu poboljaanja radioloake slike nisu uobi ajene. Zbog navedenog znanstvenici pokuaavaju koristiti osjetljivije dijagnosti ke metode za praenje i evaluaciju procesa OA. Ve ranije je spomenuto da su Koli i suradnici istra~ivali u inak vje~be na hrskavicu patele koristivai se NMR pretragom kao mjernim instrumentom, uz zaklju ak da vje~ba ima dobar u inak na kvalitetu hrskavice patele (12). U radu Iijima i sur. hod na traci ima tendenciju supresije rasta subhondralnih koatanih cista u OA. Navedeno je potvreno mikro-CT pretragom. Evidentirane promjene preveniraju daljnje propadanje hrskavice, te je u studiji zaklju eno da hod na traci ima hondroprotektivni u inak. (14) Nadalje, iako se OA uobi ajeno klasificira kao ne upalna bolest zgloba, ponekad klini ki simptomi OA govore u prilog razvoja blage upale, iako je upala manjeg intenziteta nego ato je to slu aj kod reumatoidnog artritisa. (1) Brojne studije potvrdile su prisutnost pro-upalnih citokina koji su medijatori upale u razvoju OA zgloba. Mjerenja serumskih razina medijatora upale mogla bi u budunosti biti korisni dijagnosti ki i terapijski markeri kojima bi mjerili modifikaciju procesa OA. Mehanizam djelovanja medijatora upale je dobro 8tvx^ ` 0 6 ~ X x (￯rfZNZhCJOJQJaJh7eCJOJQJaJhTCJOJQJaJh)5CJOJQJaJh(qCJOJQJaJhCCJOJQJaJhyCJOJQJaJh)CJOJQJaJh~Qhv5CJOJQJaJh~Qh(q5CJOJQJaJh~Qh|t5CJOJQJaJh~QhxB5CJOJQJaJh~Qhy5CJOJQJaJx0 H ~  < X z * $dha$gd) $dha$gd)>@<z|6TFHXZ\lzР|paaa|hyh5o/CJOJQJaJh)CJOJQJaJhNCJOJQJaJh2CJOJQJaJh&$nCJOJQJaJh5o/CJOJQJaJh;PrCJOJQJaJhCJOJQJaJh(qCJOJQJaJh.CJOJQJaJhTCJOJQJaJh7eCJOJQJaJhuTKCJOJQJaJ&H8&~Q!#8'''*H-1N2 72:&=CD GI|OVW[ $dha$gd)\8Vd80l&vj^Nh~QhT5CJOJQJaJh)CJOJQJaJhRCJOJQJaJhO CJOJQJaJh2jCJOJQJaJhM+CJOJQJaJh5CJOJQJaJhyhCJOJQJaJh(qCJOJQJaJhCJOJQJaJhvCJOJQJaJhNCJOJQJaJh2CJOJQJaJhyh5o/CJOJQJaJ&FJRR@AP]glm}~ .4Qmq{ ڷڤڤڑ~~~~kXkXX$hCh;PrCJOJQJaJmH sH $hCh5CJOJQJaJmH sH $hChCJOJQJaJmH sH $hChyCJOJQJaJmH sH $hChRCJOJQJaJmH sH $hCh6CJOJQJaJmH sH hCCJOJQJaJmH sH $hCh CJOJQJaJmH sH $hChTCJOJQJaJmH sH  !!+!6!!!!!!!""","K"O"}"""""## #### #1#7#9#H#T#V#h#w######$$$$$$ǴǴǴǴǴǴǤǴǴǴǤǑǑ~$hCh)CJOJQJaJmH sH $hCh#CJOJQJaJmH sH hCCJOJQJaJmH sH $hChVdCJOJQJaJmH sH $hCh CJOJQJaJmH sH $hChRCJOJQJaJmH sH $hCh9CJOJQJaJmH sH 1$$4%@%H%Y%%%%%%%%%%.&8&J&Z&v&&&''&'*'6'8'R''''ڴ~~rfrZh)CJOJQJaJhCCJOJQJaJhvCJOJQJaJhCCJOJQJaJmH sH $hChtHCJOJQJaJmH sH $hChO CJOJQJaJmH sH $hCh-CJOJQJaJmH sH $hCh)CJOJQJaJmH sH $hCh#CJOJQJaJmH sH $hChVdCJOJQJaJmH sH ''' (*B*`*b******+@,X,Z,,-H---l.t.v.x../0///0011111ŶŞŒŃԃttttthh~QCJOJQJaJhyh^CJOJQJaJhyh/!CJOJQJaJhSCJOJQJaJh)CJOJQJaJhI)bCJOJQJaJhyhEHCJOJQJaJhyh$CJOJQJaJhsCJOJQJaJhyh_CJOJQJaJh~Qhy5CJOJQJaJ$122L2N2^2t22 3"3r3334"5x55 6,6H6L6N6b6h6667F7R72888888"9T99*:,:÷èè~Ü~Í÷ohyh)CJOJQJaJhyhhtCJOJQJaJhyhEHCJOJQJaJhsCJOJQJaJhyh/!CJOJQJaJhSCJOJQJaJhyh$CJOJQJaJh`Lhc5CJOJQJaJhs5CJOJQJaJh`Lh~Q5CJOJQJaJ',:0:`:j:|:::::;;;4<J<L<X<<<<<==$=&=`=t=====>>>> ??n??@(@*@.@>@A.A2APAʾ妚嚾hoCJOJQJaJhyhhtCJOJQJaJh3u?CJOJQJaJh(7CJOJQJaJh^CJOJQJaJh2CJOJQJaJhSCJOJQJaJhyhEHCJOJQJaJhyh$CJOJQJaJhuCJOJQJaJ.PARAABB@CPCDDDDDDHEEEEFFFGG G GIIIJJJֻ֬ʑ呠vgvXLhVCJOJQJaJhyhYYCJOJQJaJhyh79-CJOJQJaJhyhlCJOJQJaJh2CJOJQJaJhyhh1CJOJQJaJhuCJOJQJaJhyh)CJOJQJaJhyhEHCJOJQJaJh3u?CJOJQJaJhyh$CJOJQJaJhyhhtCJOJQJaJhsCJOJQJaJJJ"K.K0K:K>KJKLKVKZKdKfKpKtKvK~KKKKKKKKKKKKKKKKLL"MZMMNNNZOpOtOvO|OOپ񯔯yhyh$CJOJQJaJh3wCJOJQJaJhyhWeOCJOJQJaJhFtCJOJQJaJhyhOTkCJOJQJaJhyhVCJOJQJaJhVCJOJQJaJh$CJOJQJaJh'CJOJQJaJhyhYYCJOJQJaJ-OPQ QfQRT@TxTTUVVVHWPWjW~WWW*Y2Y4Y4[l[[ʾֲ֚֋־||||ʾ|m|hyhhtCJOJQJaJhyh7CJOJQJaJhyh7CJOJQJaJh0CJOJQJaJhwCJOJQJaJhVCJOJQJaJh$CJOJQJaJhFtCJOJQJaJhyh;CJOJQJaJh2CJOJQJaJhyh.//CJOJQJaJ*[[[[T\^_`_d_f____`````````apaaaaaaa"b$bTbXbZb\bʻʻٻvjj^hNCJOJQJaJhCJOJQJaJhyh0CJOJQJaJhyh{YCJOJQJaJhyhgCJOJQJaJh0CJOJQJaJhwCJOJQJaJhyh>qCJOJQJaJhyh7CJOJQJaJh$CJOJQJaJhFtCJOJQJaJhyhh1CJOJQJaJ"[f_fjmlp*t}΅Zԟ$jfVJ<^r6 $dha$gd)\bRcVc\cdXdde2eXeeeeeeeeeefbfffffiijjjjkkkkkkZl^l֠ʂsdhyhn11CJOJQJaJhyh`]CJOJQJaJhyhr,CJOJQJaJhyhh1CJOJQJaJhyh>qCJOJQJaJhyhOTkCJOJQJaJh3wCJOJQJaJhCJOJQJaJhyh{YCJOJQJaJh"*CJOJQJaJhyhpCJOJQJaJ&^l`llHmmmmmdnfn~nnnooToXoZooooop,p2p`pbpdpfpjppqqqqrHrNrrr t(t*t>tNtֻ֯֯ʯֻֻ֣֣֔ʔyhyhg`CJOJQJaJhwCJOJQJaJhyhn11CJOJQJaJhCJOJQJaJh(CJOJQJaJhyhOTkCJOJQJaJh"*CJOJQJaJhyh`]CJOJQJaJhyhr,CJOJQJaJh$CJOJQJaJ,NtRtjttttuuu v6vDv^vjvwTwxTxVxXxZx`xfxxxxxxxyyyyz2{4{{|}}}}ǸǸǔӸӸӸy񅔸jhyhCJOJQJaJhQ#|CJOJQJaJhyhCJOJQJaJh?]ICJOJQJaJhCJOJQJaJhH9CJOJQJaJhyh`{CJOJQJaJhwCJOJQJaJhyhOCJOJQJaJhyhg`CJOJQJaJhyhtCJOJQJaJ)}}~H~ZtvLN4Z…ƅ̅BvLNPȇTFʗ◣yjhyh0C7CJOJQJaJhyhz !CJOJQJaJhyhFxCJOJQJaJhFxCJOJQJaJh?]ICJOJQJaJhyhH9CJOJQJaJhwCJOJQJaJhH9CJOJQJaJhz !CJOJQJaJhyhCJOJQJaJhH9hCJOJQJaJ)FTԊ2:PRv܌2P~6$D`dfВxڔ֯hyhCJOJQJaJhyh}2CJOJQJaJhQ CJOJQJaJh?]ICJOJQJaJhyhcCJOJQJaJhz !CJOJQJaJhyhCJOJQJaJhyh0C7CJOJQJaJhcCJOJQJaJ1XZfԕ"6~Ԙ ŶzzzzznzbzSzGzhCCJOJQJaJh+Jh+JCJOJQJaJhQ CJOJQJaJhz !CJOJQJaJhyh/CJOJQJaJhyh(CJOJQJaJhyh4CJOJQJaJhyhi cCJOJQJaJhyha;CJOJQJaJh+JCJOJQJaJh`LhVW5CJOJQJaJh`Lh`L5CJOJQJaJhyh;CJOJQJaJ <ƛ֛ڛޛdƝО46ȟʟПҟԟ68ء嵩厩ppdp٩Uhyh0CJOJQJaJhT9CJOJQJaJhyh4CJOJQJaJhyh&.CJOJQJaJh&.h&.CJOJQJaJh6CJOJQJaJh&.CJOJQJaJhQ CJOJQJaJh?]ICJOJQJaJhCJOJQJaJh+JCJOJQJaJhyh/CJOJQJaJhz !CJOJQJaJ!ءTXfh <LZjnʾʦ妘ىznznzbnh/c~CJOJQJaJh+JCJOJQJaJhyhEtCJOJQJaJhyhUyBCJOJQJaJhQ CJOJQJaJUhCJOJQJaJhclCJOJQJaJhG^CJOJQJaJhyh(CJOJQJaJhCJOJQJaJhyh0CJOJQJaJhT9CJOJQJaJ%poznat. Oni stimuliraju hondrocite u otpuatanju enzima koji uzrokuju njihovu degradaciju i apoptozu. Proizvodnju pro-upalnih citokina takoer stimulira mehani ki i oksidativni stres, stanice sinovijalnog tkiva, te subhondralni osteoblasti. Mnoge studije su dokazale da je razina serumskih citokina poviaena u OA, pogotovo razina interleukina-6 (IL-6), faktora tumorske nekroze- (TNF-) i C-reaktivnog proteina (CRP) (15), tako da bi modaliteti koji smanjuju upalu mogli imati obeavajui u inak na lije enje OA i modifikaciju bolesti. Poznato je da vje~ba kao jedan od ne-farmakoloakih oblika lije enja u OA smanjuje bol, poveava miainu snagu i poboljaava funkciju. Meutim, jedan od manje naglaaenih efekata vje~be je smanjenje serumskih pro-upalnih citokina i poveanje serumskih protu-upalnih citokina. Ne postoji velik broj dobro kontroliranih studija koje evaluiraju protu-upalne u inke vje~be u OA (15). Joa jedan od mehanizama protu-upalnog djelovanja vje~bi objaanjava se preko normalne aktivacije popre noprugastog miaia. Naime, IL-6 se normalno proizvodi u miaiu tijekom aerobnog treninga. Ukoliko je trening izuzetno jakog intenziteta dolazi do ne~eljene upale u miaiu (16). No, kod aerobnog treninga niskog do srednjeg intenziteta IL-6 iz miaia (nasuprot upalnom djelovanju IL-6 iz masnog tkiva) izaziva lu enje protu-upalnih citokina IL-10 i IL-1ra sa istovremenom inhibicijom proizvodnje TNF-. Navedeni u inak traje satima nakon vje~banja. Vje~ba takoer poveava angiogenezu i prokrvljenost tkiva, smanjujui tako hipoksiju i pridru~enu upalu u masnom tkivu. (17) Dakle, kontinuirano provoena vje~ba niskog i srednjeg intenziteta pokazuje anti-inflamatorni u inak preko smanjenja serumskih razina CRP-a, TNF- i IL-6, a poveavajui razine interleukina-10 (IL-10) i interleukina-1 receptor antagonista (IL-1aR). (15) Arikawa i suradnici (18) dokazali su zna ajno smanjenje razina serumskog TNF- i IL-6 nakon 16 tjedana aerobnog treninga provoenog tri puta tjedno u ~ena u dobi od 18-30 godina. Ogawa i suradnici (19) uklju ili su 21 ispitanika u dobi od 85 +/- 4.5 godina, u program vje~bi sna~enja za gornje i donje ekstremitete, najmanje jednom tjedno, tijekom 12 tjedana, te su usporedili razinu citokina prije i poslije trena~nog perioda. Na kraju su naali zna ajno smanjenje serumskog CRP-a i TNF-. Meu prvim studijama koje su istra~ivale razine proupalnih citokina u OA koljena je studija Millera i autora (20). U njihovoj studiji uklju enno je 134 bolesnika u dobi od 60 godina sa postavljenom dijagnozom OA koljena. Bolesnici su randomizirani u dvije grupe. Prvu grupu koja je imala program vje~bi uz dijetu, te kontrolnu skupinu bez tretmana. Usporeivali su vrijednosti serumskog IL-6, TNF-, CRP-a, TNF- receptora1 (TNF- r1) i TNF- receptora2 (TNF- r2) na po etku istra~ivanja i po zavraetku 6 mjese nog trena~nog programa. Rezultati su pokazali da je razina TNF- r2 zna ajni prediktor poboljaanja penjanja po stepenicama i hodne pruge, a promjena u razini TNF- r1 je zna ajno korelirala sa tjelesnom te~inom. Ograni enje ove studije je da se smanjenje TNF- r 1 i 2 ne mo~e povezati sa pojedina nim parametrima (dijeta, gubitak tjelesne te~ine, vje~ba) nego sa njihovim skupnim u inkom. Drugi nedostatak studije je da stupanj OA nije evidentiran kroz Kellgren-Lawrence ljestvicu. Od tada je odnos izmeu K-L stupnjevanja i upalnih markera dobro dokumentiran u raznim studijama, tako da o stupnju OA mogu ovisiti i razine serumskih pro-upalnih citokina i to mo~e utjecati na krajnji anti-inflamatorni u inak ukoliko se ne uzima u obzir K-L stupnjevanje (15). Takoer, u navedenoj studiji vrste vje~bi nisu precizirane. Joa jedna studija Gomesa i autora dobila je sli ne rezultate. Autori nisu dokazali promjenu u serumskoj razini IL-6 i TNF-, ali su naali smanjenje TNF- r 1 i 2 kod aerobnog treninga. Na~alost, njihova studija je uklju ivala jako mali broj bolesnika bez kontrolne grupe. Takoer razine fizi ke aktivnosti nisu precizno odreene i nije postojalo stupnjevanje razine OA po K-L skali, ato je moglo utjecati na krajnji rezultat serumskih proupalnih citokina. (21) Sve nedostatke studije Gomesa i autora, Samut i sur. (15) su pokuaali ukloniti. Oni su takoer istra~ivali u inak serumskih vrijednosti IL-6, TNF- i CRP-a i njihovu korelaciju sa boli i funkcijom, tijekom 6 tjednog perioda vje~banja. Ispitanici su bili podijeljeni u dvije grupe, jedna grupa je provodila aerobni trening, a druga izokineti ki trening snage s ciljem evidentiranja eventualne razlike u serumskim citokinima ovisno o primijenjenoj vrsti vje~banja. S obzirom da nije bilo statisti ki zna ajne razlike u grupama ato se ti e indeksa tjelesne mase te razine stupnja OA koljena po K-L skali smatralo se da su rezultati dobiveni u dobro kontroliranim uvjetima. No, nije pronaeno statisti ki zna ajno smanjenje serumske razine TNF- niti u jednoj skupini tijekom perioda od 6 tjedana, a serumske razine CRP-a su pokazale trend smanjenja iako ne na razini statisti ke zna ajnosti. Glavna ograni enja ove studije su u maloj grupi ispitanika, te kratkom trajanju studije. Pretpostavka je da bi se postigao statisti ki zna ajan rezultat, ukoliko bi bio vei broj ispitanika uklju en kroz du~i period vje~banja. Dakle, evidentan je protu-upalni u inak vje~be i one se preporu uju u bolestima kod kojih je karakteristika kroni na upala niskog intenziteta, a jedna od tih bolesti je i OA. S obzirom da je debljina veliki rizi ni imbenik u razvoju OA koljena, aktivni proces destrukcije zgloba u OA koljena je pokrenut biomehani kim i pro-upalnim imbenicima. Uzevai u obzir nuspojave lijekova, ograni enu u inkovitost operacijskih intervencija u blagom i srednje jakom OA, te dugoro nu dobrobit na zdravlje u inkovitog lije enja OA i komplikacija koje su pridru~ene uz debljinu, testirala se hipoteza da postignue zna ajnog gubitka te~ine dijetalnim programom, uz vje~banje smanjuje optereenje zgloba, smanjuje upalu i poboljaava klini ki ishod bolje nego samo izolirano vje~banje. Navedenu hipotezu testirali su Messier i sur (22) u istra~ivanju u kojem su uklju ili 454 ispitanika poveane tjelesne te~ine s radioloaki dokazanim OA koljena. Bolesnike su randomizirali u tri grupe. Prva grupa je provodila dijetu i vje~banje, druga grupa je provodila samo dijetu i trea grupa je provodila samo vje~banje, te su tijekom 18 mjeseci pratili serumske koncentracije IL-6, pratili su razinu boli, funkciju i smanjenje tjelesne te~ine. Najbolje rezultate u svim parametrima postigla je grupa koja je provodila dijetu i vje~banje. Meu navedenim grupama nije bilo statisti ki zna ajne razlike u stupnju strukturalnih promjena mjereno na radiogramima i na NMR-u.(23) S obzirom da je debljina dio aireg metaboli kog sindroma, dva su mehanizma djelovanja na razvoj OA. Prvi mehanizam je da poveana tjelesna te~ina poveava mehani ki stres na zglobovima koji su pod optereenjem tjelesne te~ine, te se zbog veeg indeksa tjelesne mase poveava vrstoa subhondralne kosti ato uzrokuje probleme u prehrani hrskavice i dovodi do njene degeneracije. Drugi mehanizam je da pojedini citokini koji se poveano izlu uju u debljini izazivaju OA i u zglobovima koji ne nose tjelesnu te~inu (OA aaka). Joa 1994. godine Carman i suradnici su opisali moguu vezu debljine i OA aaka objaanjavajui vezu metaboli kim i upalnim sistemskim efektom.(24) Nadalje, metaboli ki sindrom, uklju ujui hiperglikemiju povezan je sa promjenama u matriksu makromolekuka hrskavice pa je aeerna bolest rizi ni faktor za razvoj obostranog OA, a hiperholesterolemija za razvoj generaliziranog OA.(17) Farinha i sur (17) su dokazali da aerobni trening mo~e biti naju inkovitija ne-farmakoloaka metoda u lije enju metaboli kog sindroma i debljine. U studiji je praeno 30 ~ena u srednjoj dobi, a aerobni trening se sastojao od brzog hoda na pokretnoj traci ili laganog tr anja 30-60 min (50-65% maksimalnog sr anog otkucaja za dob), 3 puta tjedno, tijekom 12 tjedana. Rezultati su pokazali smanjenje serumske razine IL-1, IL-6 i TNF-, dok je razina protu-upalnog serumskog citokina IL-10 poveana. Zaklju no vje~ba doprinosi unapreenju i o uvanju zdravlja, predstavljajui se kao naju inkovitija ne-farmakoloaka metoda u lije enju OA ali i debljine i metaboli kog sindroma. Dakle, ini se da vje~ba djelujui preko viae navedenih mehanizama mo~e modificirati proces OA. Zaklju ak Meunarodne multidisciplinarne grupe stru njaka ispred raznih meunarodnih druatava (EULAR, ACR, OARSI, NICE, AAOS) objavile su smjernice u lije enju OA. Iako postoje minimalne razlike izmeu smjernica, postoji dobra zajedni ka suglasnost oko principa lije enja i selekcije glavnih oblika lije enja. U svim smjernicama vje~ba kao klju na ne-farmakoloaka metoda lije enja OA ima sna~nu snagu preporuke u smanjenju boli i poboljaanju funkcije miaino-koatanog sustava. U odgovoru na pitanje da li se vje~ba mo~e koristiti kao modifikator procesa OA, ne postoji velik broj studija i iako su rezultati obeavajui, razina dokaza nije dovoljna da se ovaj u inak stavi u slu~bene smjernice ne-farmakoloakog lije enja OA vje~bom. Literatura: 1. FernandesL, Hagen KB, Bijlsma JW i sur. EULAR recommendations for the non-pharmacological core management of hip and knee osteoarthritis. Ann Rheum Dis. 2013;72(7):11125-35. 2. Doherty M, Abhishek A, Leeb B. Ostheoarthritis: Treatment. U: Bijlsma JWJ, urednik. EULAR textbook on rheumatic diseases. London: BMJ Group; 2012. Str. 749-67. 3. ZhangW, Doherty M, Arden N i sur.  HYPERLINK "http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15471891" EULARevidencebased recommendations for the management of hip osteoarthritis: report of a task force of theEULARStanding Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics (ESCISIT). Ann Rheum Dis. 2005;64(5):669-81. 4. Fransen M, McConnel S, Hernandez G, Reichenbach S. Exercise for osteoarthritis of the hip. The Cochrane Collaboration, The Cochrane Library. 2014;4:1-52. 5. McAlindonTE, Bannuru RR, Sullivan MC i sur.  HYPERLINK "http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24462672" OARSIguidelinesfor the non-surgical management of knee osteoarthritis. Osteoarthritis Cartilage. 2014;22(3):363-88. 6. BrownGA.  HYPERLINK "http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23996989" AAOSclinical practice guideline: treatment of osteoarthritis of the knee: evidence-based guideline, 2nd edition. J Am Acad Orthop Surg. 2013;21(9):577-9. 7.  HYPERLINK "http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Hochberg%20MC%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=22563589" HochbergMC, HYPERLINK "http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Altman%20RD%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=22563589" Altman RD, HYPERLINK "http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=April%20KT%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=22563589" April KT i sur. American College of Rheumatology 2012 recommendations for the use of nonpharmacologic and pharmacologic therapies in osteoarthritis of the hand, hip, and knee.  HYPERLINK "http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Hochberg+ACR+2012" \o "Arthritis care & research." Arthritis Care Res (Hoboken).2012;64(4):465-74. 8. Conaghan PG, Dickson J, Grant RL.  HYPERLINK "http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18310005" Careandmanagementofosteoarthritisinadults: summary ofNICEguidance. BMJ. 2008;1;502-3. 9. Fransen M, McConnel S, Harmer AR, Van der Esch M, Simic M, Bennell KL. Exercise for osteoarthritis fo the knee. The Cochrane Collaboration, The Cochrane Library. 2015;4:1-146. 10. WaynePM, Gow BJ, Costa MD i sur.  HYPERLINK "http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25494333" Complexity-BasedMeasures Inform Effects of Tai Chi Training on Standing Postural Control: Cross-Sectional and Randomized Trial Studies. PLoS One. 2014;9(12):e114731. 11.  HYPERLINK "http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Wayne%20PM%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=24878398" Wayne PM, HYPERLINK "http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Berkowitz%20DL%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=24878398" Berkowitz DL, HYPERLINK "http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Litrownik%20DE%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=24878398" Litrownik DE, HYPERLINK "http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Buring%20JE%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=24878398" Buring JE, HYPERLINK "http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Yeh%20GY%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=24878398" Yeh GY. What do we really know about the safety of tai chi?: A systematic review of adverse event reports in randomized trials.  HYPERLINK "http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Wayne+PM%2C+Berkowitz+DL+what+do+we+2014" \o "Archives of physical medicine and rehabilitation." Arch Phys Med Rehabil.2014;95(12):2470-83. 12.  HYPERLINK "http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Koli%20J%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25668399" Koli J, HYPERLINK "http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Multanen%20J%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25668399" Multanen J, HYPERLINK "http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Kujala%20UM%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25668399" Kujala UM i sur. Effectsof Exercise on Patellar Cartilage in Women with Mild Knee Osteoarthritis.  HYPERLINK "http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Koli+J+Effects" \o "Medicine and science in sports and exercise." Med Sci Sports Exerc.2015;47(9):1767-74. 13. van der Heijden RA, Lankhorst NE, van Linschoten R, Bierma-Zeinstra SMA, van Middelkoop M. Exercise for treating patellofemoral pain syndrome. The Cochrane collaboration, The Cochrane Library. 2015;4:1-203. 14. Iijima H, Aoyama T, Ito A i sur. E HYPERLINK "http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25916553" ffectsof short-term gentle treadmill walking on subchondral bone in a rat model of instability-induced osteoarthritis. Osteoarthritis Cartilage.2015;23(9):1563-74. 15.  HYPERLINK "http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Samut%20G%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25849853" Samut G, HYPERLINK "http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Din%C3%A7er%20F%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25849853" Diner F, HYPERLINK "http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=%C3%96zdemir%20O%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25849853" zdemir O. Theeffectof isokinetic and aerobic exercises on serum interleukin-6 and tumor necrosis factor alpha levels, pain, and functional activity in patients with knee osteoarthritis.  HYPERLINK "http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Samut+G+The+effect+2015" \o "Modern rheumatology / the Japan Rheumatism Association." Mod Rheumatol.2015;7:1-6. 16. Suzuki K, Nakaji S, Yamada M, Totsuka M, Sato K, Sugawara K.  HYPERLINK "http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12690937" Systemicinflammatory response to exhaustive exercise. Cytokine kinetics. Exerc Immunol Rev.2002;8:6-48. 17. Farinha JB, Steckling FM, Stefanello ST i sur.  HYPERLINK "http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26284160" Response of oxidative stress and inflammatory biomarkers to a 12-week aerobic exercise training in women with metabolic syndrome. Sports Med Open.2015;1(1):3. 18. Arikawa AY,Thomas W, Schmitz KH, Kurzer MS.  HYPERLINK "http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21085036" Sixteen weeks of exercise reduces C-reactive protein levels in young women. Med Sci Sports Exerc.2011;43(6):1002-9. 19.  HYPERLINK "http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Ogawa%20K%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=21253481" Ogawa K, HYPERLINK "http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Sanada%20K%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=21253481" Sanada K, HYPERLINK "http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Machida%20S%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=21253481" Machida S, HYPERLINK "http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Okutsu%20M%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=21253481" Okutsu M, HYPERLINK "http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Suzuki%20K%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=21253481" Suzuki K. Resistance exercise training-induced muscle hypertrophy was associated with reduction of inflammatory markers in elderly women.  HYPERLINK "http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Ogawa+K++Sanada+K+2010" \o "Mediators of inflammation." Mediators Inflamm.2010;2010:171023. doi: 10.1155/2010/171023. Epub2010Dec 28. 20. Miller GD,Nicklas BJ, Loeser RF.  HYPERLINK "http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18312558" Inflammatory biomarkers and physical function in older, obese adults with knee pain and self-reported osteoarthritis after intensive weight-loss therapy. J Am Geriatr Soc.2008;56(4):644-51. 21.  HYPERLINK "http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Gomes%20WF%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=22215119" Gomes WF, HYPERLINK "http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Lacerda%20AC%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=22215119" Lacerda AC, HYPERLINK "http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Mendon%C3%A7a%20VA%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=22215119" Mendona VA i sur. Effect of aerobic training on plasma cytokines and soluble receptors in elderly women with knee osteoarthritis, in response to acute exercise.  HYPERLINK "http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Gomes+wf+lacerada+ac+2012" \o "Clinical rheumatology." Clin Rheumatol.2012;31(5):759-66. 22.  HYPERLINK "http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Messier%20SP%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=24065013" Messier SP, HYPERLINK "http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Mihalko%20SL%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=24065013" Mihalko SL, HYPERLINK "http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Legault%20C%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=24065013" Legault C i sur. Effects of intensive diet and exercise on knee joint loads, inflammation, and clinical outcomes among overweight and obese adults with knee osteoarthritis: the IDEA randomized clinical trial.  HYPERLINK "http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Messier+SP+JAMA+2013" \o "JAMA." JAMA.2013;310(12):1263-73. 23.  HYPERLINK "http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Hunter%20DJ%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25887362" Hunter DJ, HYPERLINK "http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Beavers%20DP%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25887362" Beavers DP, HYPERLINK "http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Eckstein%20F%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25887362" Eckstein F i sur.The Intensive Diet and Exercise for Arthritis (IDEA)trial:18-month radiographic and MRI outcomes. HYPERLINK "http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Hunter+DJ+Beavers+DP+2015" \o "Osteoarthritis and cartilage / OARS, Osteoarthritis Research Society." Osteoarthritis Cartilage.2015; 23(7):1090-8. 24. Carman WJ, Sowers M, Hawthorne VM, Weissfeld LA.  HYPERLINK "http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8296779" Obesity as a risk factor for osteoarthritis of the hand and wrist: a prospective study. Am J Epidemiol.1994;139(2):119-29.      PAGE \* MERGEFORMAT 15  6BDJP^d,Lxz6,.~"$.^`(LNPZʾʯʣʗʗʾʣ|p||pdpd|dheCJOJQJaJhCJOJQJaJh4CJOJQJaJhyhCJOJQJaJhCJOJQJaJh&.CJOJQJaJhyh(CJOJQJaJhT9CJOJQJaJhyh,CJOJQJaJhyhVsCJOJQJaJh+JCJOJQJaJh<-CJOJQJaJ'.n\^fhzRVX\dfVHJLV68ܣ|mmamamah/c~CJOJQJaJhyh VCJOJQJaJh<-CJOJQJaJhN7CJOJQJaJhyhCJOJQJaJhyhVWCJOJQJaJhyhCJOJQJaJhCJOJQJaJhhCJOJQJaJh&.CJOJQJaJheCJOJQJaJh4CJOJQJaJ&8: *^nTV`dhrt4Jf4v񻬝廑v廑gvvvhyh<-CJOJQJaJhyhCJOJQJaJh/c~CJOJQJaJh<-CJOJQJaJhyh%e#CJOJQJaJhyh(CJOJQJaJhyheiCJOJQJaJhN7CJOJQJaJhyh6CJOJQJaJh6CJOJQJaJhyh VCJOJQJaJ(8T46 "& 6>񾦗|m^^hyh CJOJQJaJh)$YheCJOJQJaJht+CJOJQJaJhyheCJOJQJaJhyhCJOJQJaJheCJOJQJaJhN7CJOJQJaJhCJOJQJaJhT9CJOJQJaJhyh%e#CJOJQJaJh<-CJOJQJaJhyhCJOJQJaJ#HTXbf4tz~&*8:z prtx2>ٻʯٯ٠|pٯٔpphCJOJQJaJht+CJOJQJaJh6CJOJQJaJhG^CJOJQJaJhyhG^CJOJQJaJh)$YCJOJQJaJhyh%e#CJOJQJaJhyhCJOJQJaJhyh CJOJQJaJheCJOJQJaJhCJOJQJaJ&>*,8BFTXTV(HJpzZ^Z^X@HLʾֲ֣֣֣∲∾||phN7CJOJQJaJhpCJOJQJaJhyh^CJOJQJaJh)$YCJOJQJaJhyhCJOJQJaJhCJOJQJaJhCJOJQJaJhCJOJQJaJht+CJOJQJaJhyh%e#CJOJQJaJhyhACJOJQJaJ)LJ8<HJ 0 < |   2 p : h     ` b B ~   xVֻ֬ymh]6;CJOJQJaJhCJOJQJaJhyh vCJOJQJaJh vCJOJQJaJhN7CJOJQJaJhyh;wCJOJQJaJhyhCJOJQJaJhG^CJOJQJaJhCJOJQJaJhyh^CJOJQJaJhyh CJOJQJaJ*VXtvz~vzln :<>P\|HXٚssgshDCJOJQJaJhT9CJOJQJaJhyh)CJOJQJaJh~K\CJOJQJaJh2CJOJQJaJhyh\<{CJOJQJaJh)CJOJQJaJhPCJOJQJaJh]6;CJOJQJaJhl;CJOJQJaJhyhQCJOJQJaJhCJOJQJaJ(FHTZ\^rNTVZjX\F~rrr~~rrrfhM+CJOJQJaJh}}CJOJQJaJhCJOJQJaJhyhoCJOJQJaJhoCJOJQJaJh CJOJQJaJh)h*,y5CJOJQJaJhyh)CJOJQJaJh)CJOJQJaJh vCJOJQJaJh2CJOJQJaJh~K\CJOJQJaJ$8p|46<NPRTfjTVpĴwhaYhC hs\ hC huhC hI)bCJOJQJaJhC hI)b0JhshC hC hC hC hC 0JhC hC \ hC hI)bh_5CJOJQJaJhM+h_5CJOJQJaJh CJOJQJaJhCJOJQJaJh}}CJOJQJaJhoCJOJQJaJhT9CJOJQJaJ 6 !#P%*V,-//5H76<$dh-DM a$gd-$dh"-DM a$gd-$dhZZ-D@&M a$gd-$dh-DM [$\$a$gdC $dha$gd-$dh-DM [$\$a$gd-"24< > @ Z f   L!N!^!!!!!!!!!" "ᮥږ{tlc\ hC h!)hC h!)0JhC h!)\ hC h'hC h@aCJOJQJaJh!)CJOJQJaJhC huCJOJQJaJhC hu0Jh!)hC hu0J>*B*phhC hu0JhC hu0J>*B*\ph hC hujhC huUhs hC hshC hs0J" """""""""&#(#*#Z#f#######$$$ $$$$&%2%P%V%X%<&>&T&V&Z&\&<'>'xcxcxcxcx(hC h?%CJOJPJQJaJnHtH1jhC h?%CJOJPJQJUaJnHtHhC h'CJOJQJaJ hC h!)hC h!)0JhC h!)\hC h'0Jh!)hC h'0J>*B*phhC h'0JhC h'0J>*B*\ph hC h'jhC h'U&>'P'R'V'X'6(8(H(J(Z(((((()))p*r******++ +"+zezeze^WSWHjhC h'Uh?% hC h?% hC h'(hC h'CJOJPJQJaJnHtH1jhC h'CJOJPJQJUaJnHtH/hC h?%CJKH$OJPJQJ\aJnHtH)h?%CJKH$OJPJQJ\aJnHtH"h?%CJOJPJQJaJnHtH1jhC h?%CJOJPJQJUaJnHtH(hC h?%CJOJPJQJaJnHtH"++++++++++,,*,,,.,4,B,T,V,\,-F-H-X-------.. .|.~..////Ʒ╊m(hC h"*CJOJPJQJaJnHtHhC h"*\jhC h"*U hC h?%hC h?%\ hC h"*h?%CJOJQJaJhC hFtCJOJQJaJ(hC h'CJOJPJQJaJnHtH hC hFth?%hC h'\jhC h'U hC h''////00000011111122222233333344444455667{bb1jhC h"*CJOJPJQJUaJnHtH/hC h?%CJKH$OJPJQJ\aJnHtH/h?%h?%CJKH$OJPJQJ\aJnHtH(hC h?%CJOJPJQJaJnHtH1jhC h?%CJOJPJQJUaJnHtH(hC h"*CJOJPJQJaJnHtH"h?%CJOJPJQJaJnHtH&77$7F7P7R7,8.8:8<8@8B8$9&9:9<9@9B9":$:6:8:H:::Կ||||||||dO)h?%CJKH$OJPJQJ\aJnHtH/hC h?%CJKH$OJPJQJ\aJnHtH(hC h?%CJOJPJQJaJnHtH1jhC h?%CJOJPJQJUaJnHtH(hC h?]ICJOJPJQJaJnHtH(hC h"*CJOJPJQJaJnHtH"h?%CJOJPJQJaJnHtH1jhC h"*CJOJPJQJUaJnHtH::;;< < <<b<===>&>(>*>>>>??????ѿѰpWWAWA+hC h&.CJOJPJQJ\aJnHtH1jhC h&.CJOJPJQJUaJnHtH(hC h?%CJOJPJQJaJnHtH+hC h?%CJOJPJQJ\aJnHtH(hC h&.CJOJPJQJaJnHtHhC h?]ICJOJQJaJ"h?%CJOJPJQJaJnHtH(hC h?]ICJOJPJQJaJnHtH1jhC h?]ICJOJPJQJUaJnHtH6<=?EzGIbKRUdZ_Heg"g$g(g*g.g dgdy$dh-DM a$gd$dh-DM [$\$a$gd-$dhZZ-D@&M a$gd-$dh-DM a$gd-??@@@@@@AAAAAABBBBBBTDVDXDnEpEEEEEEѹs^s^sL^L"h?%CJOJPJQJaJnHtH(hC h&.CJOJPJQJaJnHtH1jhC h&.CJOJPJQJUaJnHtH)h?%CJKH$OJPJQJ\aJnHtH/hC h?%CJKH$OJPJQJ\aJnHtH/h?%h?%CJKH$OJPJQJ\aJnHtH(hC h?%CJOJPJQJaJnHtH1jhC h?%CJOJPJQJUaJnHtHEEEE*F,F.FFFFF4G6G8GZG\G^GfGzGGGGGGƿƯюt^ItI(hC h?%CJOJPJQJaJnHtH+hC h?%CJOJPJQJ\aJnHtH"h?%CJOJPJQJaJnHtHhC h\hC h0JhC h0J>*B*phhC h0JhC h0J>*B*\ph hC hjhC hUh?% hC h?%hC h?%\ hC h&.(hC h&.CJOJPJQJaJnHtHGGTHVHXIZI\I~IIIIIIIIIJrJtJ K KKѩњoo\M\M\Ah?%CJOJQJaJhC h]6;CJOJQJaJ%jhC h]6;CJOJQJUaJ(hC h?%CJOJPJQJaJnHtH+hC h?%CJOJPJQJ\aJnHtHhC hCJOJQJaJ+hC hCJOJPJQJ\aJnHtH"h?%CJOJPJQJaJnHtH(hC hCJOJPJQJaJnHtH1jhC hCJOJPJQJUaJnHtHK:KBKjKlKHLJLXLZL^L`L>M@MPMRMVMXM8N:NLNNNRNTN2O4ODOFOJOLO*P,PPBP>QBQDQR RDR뼧}dd1jhC h]6;CJOJPJQJUaJnHtH/hC h-CJKH$OJPJQJ\aJnHtH"h-CJOJPJQJaJnHtH(hC h-CJOJPJQJaJnHtH1jhC h-CJOJPJQJUaJnHtH+hC h]6;CJOJPJQJ\aJnHtH(hC h]6;CJOJPJQJaJnHtH'DRFRRRRRSSSSSTTTTTUUUUUVVVVVVWWWWWWXX Xѻxxxxxxxxxxxxf"h-CJOJPJQJaJnHtH1jhC h-CJOJPJQJUaJnHtH(h-h-CJOJPJQJaJnHtH(hC h-CJOJPJQJaJnHtH+hC h-CJOJPJQJ\aJnHtH(hC h]6;CJOJPJQJaJnHtH1jhC h]6;CJOJPJQJUaJnHtH# XY@YZZ8Z:ZDZlZnZP[R[f[h[l[n[P\R\f\h\l\n\N]P]b]d]t]^^^_____ҹydydydydydydydydyҹ(hC h-CJOJPJQJaJnHtH1jhC h-CJOJPJQJUaJnHtH"h-CJOJPJQJaJnHtH(hC h]6;CJOJPJQJaJnHtH1jhC h]6;CJOJPJQJUaJnHtH)h-CJKH$OJPJQJ\aJnHtH/hC h-CJKH$OJPJQJ\aJnHtH#___``````aaaaaabbbbbccccddeee&e(eҽҽҽҽҽҽҽҽҫ~ePePeP(hC h]6;CJOJPJQJaJnHtH1jhC h]6;CJOJPJQJUaJnHtH)h-CJKH$OJPJQJ\aJnHtH/hC h-CJKH$OJPJQJ\aJnHtH"h-CJOJPJQJaJnHtH(hC h-CJOJPJQJaJnHtH1jhC h-CJOJPJQJUaJnHtH(h-h-CJOJPJQJaJnHtH(e*ePebeeee$f&ffffffgîzznYC1"hCJOJPJQJaJnHtH+hC hC CJOJPJQJ\aJnHtH(hC hC CJOJPJQJaJnHtHh-CJOJQJaJhC hC CJOJQJaJ%jhC hC CJOJQJUaJ"h-CJOJPJQJaJnHtH(hC h-CJOJPJQJaJnHtH+hC h-CJOJPJQJ\aJnHtH(hC h]6;CJOJPJQJaJnHtH"hh6CJOJPJQJaJnHtHgg g$g&g*g,g0g2g6g8gfghglgngtgvgxghDmHnHuh]6;jh]6;UhS/jhS/U-h-h$B*OJPJQJ^JnHphWWWtH.g0g4g6gpgrgtgvgxg$dh-DM a$gd$a$ dgdy21h:p). A!"#$% j 666666666vvvvvvvvv666666>6666666666666666666666666666666666666666666666666hH6666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666662 0@P`p2( 0@P`p 0@P`p 0@P`p 0@P`p 0@P`p 0@P`p8XV~ OJPJQJ_HmHnHsHtHJ`J |tNormal dCJ_HaJmHsHtH h h ' Heading 1ddd@&[$\$"5CJ0KH$OJPJQJ\aJ0tHDA`D Default Paragraph FontRiR 0 Table Normal4 l4a (k ( 0No List @@ mjx List Paragraph ^m$4@4 y0Header  p#:: y0 Header Char CJaJtH 4 @"4 y0Footer  p#:1: y0 Footer Char CJaJtH .X@A. )$Y@Emphasis6]RoRR I)btitleddd[$\$CJOJPJQJaJtH4U`a4 I)b0 Hyperlink >*phBoqB I)bapple-converted-spacePoP I)bdescddd[$\$CJOJPJQJaJtHV/V I)bdetailsddd[$\$CJOJPJQJaJtH o I)bjrnlR/R 'Heading 1 Char5CJ0KH$OJPJQJ\aJ0*/* ' highlightPK![Content_Types].xmlj0Eжr(΢Iw},-j4 wP-t#bΙ{UTU^hd}㨫)*1P' ^W0)T9<l#$yi};~@(Hu* Dנz/0ǰ $ X3aZ,D0j~3߶b~i>3\`?/[G\!-Rk.sԻ..a濭?PK!֧6 _rels/.relsj0 }Q%v/C/}(h"O = C?hv=Ʌ%[xp{۵_Pѣ<1H0ORBdJE4b$q_6LR7`0̞O,En7Lib/SeеPK!kytheme/theme/themeManager.xml M @}w7c(EbˮCAǠҟ7՛K Y, e.|,H,lxɴIsQ}#Ր ֵ+!,^$j=GW)E+& 8PK!Ptheme/theme/theme1.xmlYOo6w toc'vuر-MniP@I}úama[إ4:lЯGRX^6؊>$ !)O^rC$y@/yH*񄴽)޵߻UDb`}"qۋJחX^)I`nEp)liV[]1M<OP6r=zgbIguSebORD۫qu gZo~ٺlAplxpT0+[}`jzAV2Fi@qv֬5\|ʜ̭NleXdsjcs7f W+Ն7`g ȘJj|h(KD- dXiJ؇(x$( :;˹! I_TS 1?E??ZBΪmU/?~xY'y5g&΋/ɋ>GMGeD3Vq%'#q$8K)fw9:ĵ x}rxwr:\TZaG*y8IjbRc|XŻǿI u3KGnD1NIBs RuK>V.EL+M2#'fi ~V vl{u8zH *:(W☕ ~JTe\O*tHGHY}KNP*ݾ˦TѼ9/#A7qZ$*c?qUnwN%Oi4 =3ڗP 1Pm \\9Mؓ2aD];Yt\[x]}Wr|]g- eW )6-rCSj id DЇAΜIqbJ#x꺃 6k#ASh&ʌt(Q%p%m&]caSl=X\P1Mh9MVdDAaVB[݈fJíP|8 քAV^f Hn- "d>znNJ ة>b&2vKyϼD:,AGm\nziÙ.uχYC6OMf3or$5NHT[XF64T,ќM0E)`#5XY`פ;%1U٥m;R>QD DcpU'&LE/pm%]8firS4d 7y\`JnίI R3U~7+׸#m qBiDi*L69mY&iHE=(K&N!V.KeLDĕ{D vEꦚdeNƟe(MN9ߜR6&3(a/DUz<{ˊYȳV)9Z[4^n5!J?Q3eBoCM m<.vpIYfZY_p[=al-Y}Nc͙ŋ4vfavl'SA8|*u{-ߟ0%M07%<ҍPK! ѐ'theme/theme/_rels/themeManager.xml.relsM 0wooӺ&݈Э5 6?$Q ,.aic21h:qm@RN;d`o7gK(M&$R(.1r'JЊT8V"AȻHu}|$b{P8g/]QAsم(#L[PK-![Content_Types].xmlPK-!֧6 +_rels/.relsPK-!kytheme/theme/themeManager.xmlPK-!Ptheme/theme/theme1.xmlPK-! ѐ' theme/theme/_rels/themeManager.xml.relsPK]   +++.& $'1,:PAJO[\b^lNt}F ء8>LV ">'"+/7:?EGKDR X_(egxgRTVWXYZ[\]^_`bcdefghi[66<.gxgSUawSwxyJyyy z|zz{*{-{{{{|$||8}V}}}~>\eh܀`mp\cނu vNƇjrulv+ƊP*9$,/&)"‘\u 6(36zїחeordoؙtٚjXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX $'.!d0# AA@0(  B S  ? <KNV\cdm(17>Edem.<N\  ?AM,R^|~qt$2[fx~"*+0189CV]^`amu   %%(((()!)))**../////0^0a0b0e0@1E1k1n1o1r111222 22222446677888:H:w:{:; ;T;e;x;;;;<<o======??@@@ AxBB^CjCCCC DDDEEEEEEcFqFkIqI NNLNVNNNOOOOPPPQQQQQR"R[RcR}RRRRRRRRRR!S)SISUSTTU'UBWJWWWX XXXXXY Y3Y:YYYZZM[W[X[`[[[\\]]^^____d`j`bbbb7b=bHbMbkcwcccggii-j:jAmMmmmAnGnooo+ouooooqqargrtttuu/uuuuuuuuuuuuuuuuu v vvvvvv)v+v.v/v4v5v8vSvZv^vfvjvnvrvvvvvvvvvvvvvvvw wwZwbwcwhwiwxw}wwwwwwwwwwwwwwwwwwwwwwwwwwwwwxxx x#x$x)x*x-xFxMxQxYx]xfxjxuxyxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxyQy[y`ycydygyhypy|y~yyyyyyyyyzzz!z"z+z-z6z7z9z:zHzIzKzLzOzPzTzVz^z_zdzeznztz{zzzzzzz{'{6|=|>|@|A|M|U|d|i|l|q|s|t||||||||||||||||||||||9}B}H}K}M}T}n}v}{}}}}}}}}}}}}}~~~ ~~.~5~9~A~E~K~X~\~`~e~i~p~u~}~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~?IJOPXY_`ghjknors{]bhj`fjnpqwx|}ǂȂʂ˂Ղւ܂{ $+,./7;CDMNPQVW[\`aeft'.3<EOSYZblvzȆʆ͆Άֆ׆ކUVXY^_cdjktu|Ňȇևׇkpty|}‰ɉщ҉؉ىމ߉)Ŋيߊ QYZfgos}~ȋ͋֋ۋ+3467@AGHKLXYclpqxyҌٌތ:ABGHJKST[^fouvxy~%*/$!+,45=>EFLMXY\]ghlmvwyz!69PTZ]qx}ÑϑБڑۑޑߑ  ()78=>GHNOST[cjkn}!"*.45>?BCJKTUWX_`efjkop~ )0–ĖŖΖϖӖԖזؖ *+./45;<@AEFTVY_ijrsxremsz{ƙǙʙϙƚ˚Ԛ $%+0>?ABEFJKNOTXcdi;<{}#$>?mnfg#$xy  Q p jk&'!!""##$$''++++--//2355665868::>>BBGGrJsJJJXKYKvMwMOOQQUU4X5X2Y3Y{f|f*g+g$l%lqqrrrruuuuOvPvvvwTwBxCxxxyKyyyy zzzz{|9}j}k}}}*~+~~~?]݂vvk+ԊՊQ+̌Ό:%abÑ 126zҗfٚ333322==NNNNQQVrarD'`{Hd^`o(-^`.pL^p`L.@ ^@ `.^`.L^`L.^`.^`.PL^P`L.D'H+e8 I#[B%W ""p4#QK%Wo)&e"P \O#&e ""8`C$ xtY)y2i*\qtj-o) "" /4[!t ""cP456Jw:#QK5> ""zLC}NvD'E7J> L'E ""}N(&O"P O%W} xtY>Z xtY ""YdZ"P ""bC$FhcP45 ""N]j}N ""uo8py2i* ""quo[!t\qt&Ouuo "";Dfxy2i*}z;Dfx}E=2j_vy4VfC Q o$).sVWg`S Pn_ow z !/!%e#$x%)*t+r,B,79-&..//S/5o/n11h12uF256h67(70C7N7T9]6;l;3u?AUyBDt}GEH*I?]IuTK`LOWeOQ~Q V6X{Y)$YYY\Y<\~K\`]G^,M_*`I)bi cVde7eeiOTkcl n&$np(q;PrEt|t vgv;ww3wmjx*,y\<{`{Q#|ki}/c~Tp4 t6@aB}0"*w?l(tH;/N}2Qm"Y}(}*?%htZ>%2 g!)7vqc}}Ft  >q9s<-k^}r'^Vs#CHc-+9>V9 wa;H9O (#M+R- N+JVO9PFxuxBAId,)R40@arar@arar`  !"+015689;?@CFGLOQRpp ppp<@p&p,p<p>p@pBpDpVp`pbpjplppprpvp~ppppppppUnknownG*Ax Times New Roman5Symbol3. *Cx Arial7.@CalibriA$BCambria Math"1\9l947XO7XOn0@@ >HP  $Pqc2!xxteatea Oh+'0L    ,4<DteaNormaltea30Microsoft Office Word@8P@@2?V7X՜.+,D՜.+,, hp|  O@  Title' 8@ _PID_HLINKSAL'%?+http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8296779 (zChttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Hunter+DJ+Beavers+DP+2015 |dhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Eckstein%20F%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25887362 C9dhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Beavers%20DP%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25887362 uC~chttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Hunter%20DJ%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25887362 Y{>http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Messier+SP+JAMA+2013  xchttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Legault%20C%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=24065013 Q0udhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Mihalko%20SL%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=24065013 ]3rdhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Messier%20SP%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=24065013 8noChttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Gomes+wf+lacerada+ac+2012 !Kljhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Mendon%C3%A7a%20VA%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=22215119 ]:idhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Lacerda%20AC%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=22215119 2Ifbhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Gomes%20WF%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=22215119 *5c,http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18312558 t!`@http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Ogawa+K++Sanada+K+2010 y ]bhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Suzuki%20K%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=21253481 |Zbhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Okutsu%20M%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=21253481 (Wchttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Machida%20S%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=21253481 qTbhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Sanada%20K%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=21253481 UdQahttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Ogawa%20K%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=21253481 /4N,http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21085036 )2K,http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26284160 $4H,http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12690937 UEAhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Samut+G+The+effect+2015 ;Bhhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=%C3%96zdemir%20O%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25849853 3?ghttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Din%C3%A7er%20F%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25849853 \f<ahttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Samut%20G%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25849853 '89,http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25916553 !w68http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Koli+J+Effects lO3chttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Kujala%20UM%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25668399 d0dhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Multanen%20J%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25668399 f-`http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Koli%20J%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25668399  L*Rhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Wayne+PM%2C+Berkowitz+DL+what+do+we+2014 @>'`http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Yeh%20GY%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=24878398 sU$chttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Buring%20JE%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=24878398 <^!fhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Litrownik%20DE%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=24878398 =@fhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Berkowitz%20DL%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=24878398 >Sbhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Wayne%20PM%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=24878398 )1,http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25494333 /2,http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18310005 8};http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Hochberg+ACR+2012 0[bhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=April%20KT%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=22563589 x^ chttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Altman%20RD%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=22563589  6 ehttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Hochberg%20MC%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=22563589 %5,http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23996989 "3,http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24462672 ,=,http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15471891   !"#$%&'()*+,-./0123456789:;<=>?@ABCDEFGHIJKLMNOPQRSTUVWXYZ[\]^_`abcdefghijklmnopqrstuvwxyz{|}~    $%2()*+,-./01Root Entry F`q;@V'Data 1Table0PWordDocument4SummaryInformation(DocumentSummaryInformation8 (Macros I2@Vp2@VVBA I2@Vp2@VdirThisDocument I_VBA_PROJECT3 PROJECT L  !"#$%&'()*+,-./0123456789:;<=>?@ABCDEFGHIJKMNOPQRU0* pHdProjectQ(@= l CW J< rstdole>stdoleP h%^*\G{00020430-C 0046}#2.0#0#C:\Windows\SysWOW64\e2.tlb#OLE Automation`ENormalENCrmaQF  * \C .նW!OfficgOficg!G{2DF8D04C-5BFA-101@B-BDE5gAjAe42ggram Files (x86)\@Common \Microsoft Shared\OFFICE12\MSO.DLLL#P 1 Ob LibrXary'zMSF@Cs> MSFDs3@eD452EE1-E08"F1A-8-02608C4D0BB4eFM20L'B &/;"~1ă} Ã00}#0ƒ# i50Ah ADB793935-3A02-4B5660D-93ED8F5BD6236Users\tea\AppData\Local\Temp\Word8.0bB7.exdcU<".E .`M EBThisDocumentGTisDDlcu@eTn 2Q` H1yw",aw""+ qawx+DefaultOcxName, 0, 0, MSForms, HTMLCheckboxME(S"SS"s(1Normal.ThisDocumenth(% %*088*\R8005*#80xΰAttribute VB_Name = "ThisDocument" Bas1Normal.VGlobal!SpaclFalse CreatablPre declaIdTru BExposeTemplateDeriv$Custom izC1ControlDefa@ultOcxm,D 0MSFs, HTMLCh@eckboxa *\G{000204EF-0000-0000-C000-000000000046}#4.0#9#C:\PROGRA~2\COMMON~1\MICROS~1\VBA\VBA6\VBE6.DLL#Visual Basic For Applications*\G{00020905-0000-0000-C000-000000000046}#8.4#0#C:\Program Files (x86)\Microsoft Office\Office12\MSWORD.OLB#Microsoft Word 12.0 Object Library*\G{00020430-0000-0000-C000-000000000046}#2.0#0#C:\Windows\SysWOW64\stdole2.tlb#OLE Automation*\CNormal*\CNormal.նW4*\G{2DF8D04C-5BFA-101B-BDE5-00AA0044DE52}#2.4#0#C:\Program Files (x86)\Common Files\Microsoft Shared\OFFICE12\MSO.DLL#Microsoft Office 12.0 Object Library*\G{0D452EE1-E08F-101A-852E-02608C4D0BB4}#2.0#0#C:\Windows\SysWOW64\FM20.DLL#Microsoft Forms 2.0 Object Library *\G{DB793935-3A02-4B56-850D-93ED8F5BD623}#2.0#0#C:\Users\tea\AppData\Local\Temp\Word8.0\MSForms.exd#Microsoft Forms 2.0 Object Library.E .`M  CWThisDocument0857b74301ThisDocumentaww GeKAOmzh`&WordkVBAWin16~Win32MacVBA6#Project1 stdole`Project- ThisDocument< _EvaluateNormalOfficeuDocumentjMSFormsCDefaultOcxName`  ID="{47C9C14E-ECF5-4093-8816-1F502D7D6C12}" Document=ThisDocument/&H00000000 Name="Project" HelpContextID="0" VersionCompatible32="393222000" CMG="C2C011F771FB71FB71FB71FB" DPB="2624F5933D93A094A094A0" GC="8A88593FBC40BC4043" [Host Extender Info] &H00000001={3832D640-CF90-11CF-8E43-00A0C911005A};VBE;&H00000000 &H00000002={000209F2-0000-0000-C000-000000000046};Word8.0;&H00000000 ThisDocumentThisDocument  F'Microsoft Office Word 97-2003 Document MSWordDocWord.Document.89qPROJECTwmS)CompObjTy