Naslov
Kako predvidjeti nuspojave lijekova – uloga farmakogenomike
(How to predict adverse drug reactions - the role of pharmacogenomics)

Autori
Božina, Nada

Vrsta, podvrsta i kategorija rada
Radovi u zbornicima skupova, cjeloviti rad (in extenso), ostalo

Izvornik
Liječničke novine / - Zagreb : Akademija medicinskih znanosti Hrvatske, 2015

Skup
Tribina - Kako predvidjeti nuspojave lijekova – uloga farmakogenomike

Mjesto i datum
Zagreb, Hrvatska, 25.11.2014

Vrsta sudjelovanja
Pozvano predavanje

Vrsta recenzije
Domaća recenzija

Ključne riječi
nuspojave lijekova; metabolički enzimi; transporteri; polimorfizmi; farmakogenomika
(adverse drug reactions; metabolic enzymes; transporters; polymorphisms; pharmacogenomics)

Sažetak
Nuspojave lijekova (NL) predstavljaju važan problem i konstantan su izazov za struku i znanost jer rezultiraju značajnim pobolom, smrtnošću, i zdravstvenim troškovima. Glavnina NL nastaje pri primjeni preporučenih doza lijeka. NL su također odgovorne za oko 7% hospitalizacija, a broj doseže i >30% u starijoj populaciji. Projekt humanog genoma dao je snažan zamah razvoju farmakogenetike/farmakogenomike, discipline koja ima ulogu otkrivati i razjasniti genetičku osnovu varijabilnosti u učinku i razvoju neželjenih reakcija na određeni lijek ili skupinu lijekova. Ustanovljene su interindividualne razlike u metaboličkom i transportnom kapacitetu i detoksikaciji lijekova i drugih ksenobiotika te razlike u ekspresiji i osjetljivosti receptora i drugih ciljnih molekula djelovanja lijeka. Osjetljivost na toksične učinke ovisi i o genetičkom polimorfizmu metaboličkih enzima faze I. i faze II. Za kliničku praksu najvažniji polimorfizmi u fazi I. su CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4/5, DPYD a u fazi II. to su TPMT, UGT1A1, NAT2, SULT. I premda postoje znanstveno utemeljeni dokazi o ulozi farmakogenomike njezina implementacija u kliničkoj praksi sporo napreduje što je potaklo osnivanje internacionalnog udruženja Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC). Glavne aktivnosti CPIC su izdavanje recenziranih, ažuriranih, na dokazima temeljenih, slobodno dostupnih, uputa i smjernica za primjenu lijeka prema rezultatima genetičkih testova. Te smjernice će svakako pomoći u prijenosu znanja iz farmakogenomike do kreveta bolesnika. Tako su među prvima izdate smjernice za doziranje varfarina prema kombinaciji genotipova za CYP2C9 i VKORC1 koji su uz poznate kliničke varijable odgovorni za 60% varijabilnosti doze varfarina. Nositelji neaktivnih alela CYP2C9 imaju povećan rizik predoziranja i drugim lijekovima-supstratima, poput fenitoina ili nesteroidnih protuupalnih lijekova. Smjernice za klopidogrel ističu utjecaj inaktivirajućih alela (slabija učinkovitost) i alela s pojačanim učinkom CYP2C19 ( sklonost krvarenju) na ishod liječenja. Smjernice u slučaju kodeina navode povećan rizik štetnih učinaka u vrlo brzih metabolizatora za CYP2D6 zbog ubrzane konverzije kodeina u morfin te neučinkovitost u sporih metabolizatora zbog izostanka konverzije. Publicirane su i upute za individualizaciju terapije tricikličkim antidepresivima prema genotipizaciji CYP2D6 i CYP2C19. Navode se primjeri neučinkovitosti antidepresiva i suicidalnost u osoba vrlo brzih metabolizatora, te sklonost razvoju nuspojava lijekova u sporih metabolizatora. Smjerice koje se temelje na genotipizaciji tiopurinmetiltranferaze u slučaju primjene tiopurinskih lijekova poput azatioprina već u slučaju heterozigotnosti preporučuju smanjenje doze za 50%. Postoje i preporuke za analizu UGT1A1 u optimizaciji terapije irinotekanom te za genotipizaciju DPYD u slučaju primjene 5-fluorouracila. Također se preporučuje genotipizacija SLCO1B1(OATP1B1) za bolju prevenciju nuspojava pri primjeni statina. Od drugih prijenosnika lijekova ustanovljene su značajne povezanosti ABCB1 i ABCG2 s farmakokinetikom i razvojem nuspojava. U slučajevima reakcija preosjetljivosti koje su vezane uz sustav HLA najnovije smjernice također ističu značajnu predispoziciju nositelja alela HLA-B*5701 za razvoj preosjetljivosti na abakavir, dok se varijante HLA- B*5801 povezuju s preosjetljivosti na alopurinol i s nastankom ozbiljnih kožnih reakcija koje uključuju Steven–Johnson sindrom i toksičnu epidermalnu nekrolizu. HLA-A*3101 se povezuje s preosjetljivosti na karbamazepin koja je zabilježena u različitim populacijama, dok je HLA-B*1502 specifičan za azijske populacije. Znanstvena istraživanja donose i niz drugih dokaza o genetičkoj predispoziciji za razvoj nuspojava koji još nisu oblikovani u smjernice a odnose se na imunosupresive, inhibitore tirozin- kinaza, antipsihotike, antiepileptike i druge lijekove.

Izvorni jezik
Engleski

Znanstvena područja
Kliničke medicinske znanosti

POVEZANOST RADA