Naslov
Oblikovanje i vrednovanje ciklodekstrinskih terapijskih sustava za oralnu primjenu zaleplona
(Formulation and evaluation of cyclodextrin-based drug delivery system for oral application of zaleplon)

Autori
Jablan, Jasna

Vrsta, podvrsta i kategorija rada
Ocjenski radovi, doktorska disertacija

Fakultet
Farmaceutsko-biokemijski fakultet

Mjesto
Zagreb

Datum
04.07

Godina
2014

Stranica
212

Mentor
Jug, Mario

Neposredni voditelj
Kujundžić, Nikola

Ključne riječi
zaleplon; ciklodekstrini; inkluzijski kompleksi; topljivost; sušenje raspršivanjem; Eudragit; mikrosfere; oslobađanje lijeka
(zaleplon; cyclodextrins; inclusion complexes; solubility; spray-drying; Eudragit; microspheres; pH-dependent drug release)

Sažetak
Nesanica je jedan od najčešćih poremećaja spavanja koji zahvaća oko 30% odrasle populacije, a značajno je češći kod starije populacije i psihičkih bolesnika. Zahvaljujući svojim farmakološkim svojstvima, zaleplon je hipnotik izbora za kratkotrajno liječenje nesanice. No, slaba topljivost i razgradnja u jetri ograničavaju mu oralnu bioraspoloživost na samo 30%. Stoga je cilj ovog rada pripremom inkluzijskih kompleksa s ciklodekstrinima poboljšati topljivost lijeka u vodi, a uklapanjem u oblik s kontroliranim oslobađanjem razviti novi terapijski sustav koji bi mogao znatno unaprijediti terapijsku učinkovitost ovog lijeka. Spektrofluorimetrijska i solubilizacijska ispitivanja su pokazala da β-ciklodekstrin sa zaleplonom stvara komplekse prikladne stabilnosti, no topljivost nastalog kompleksa je ograničena. Od kemijski modificiranih derivata, nasumično metilirani β-ciklodekstrin se pokazao najprikladnijim, dok je topljivost i stabilnost inkluzijskih kompleksa zaleplona sa sulfobutil-β-ciklodekstrinom i hidroksipropil-β-ciklodekstrinom nešto niža. Nastajanje inkluzijskih kompleksa s navedenim derivatima ciklodekstrina je potvrđeno primjenom 1H NMR spektroskopije, a određena je i njihova struktura. Sustav karakterizira istovremeno postojanje dva načina vezanja. Prvi, dominantni način uključuje inkluziju fenilnog prstena molekule zaleplona u centralnu šupljinu molekule ciklodekstrina, a drugi inkluziju pirazolo[1, 5-a] pirimidinskog prstena molekule lijeka, dok je nastajanje kompleksa višeg reda isključeno. Termodinamička ispitivanja su pokazala da je nastajanje kompleksa zaleplona s β-ciklodekstrinom i njegovim metiliranim i hidroksipropiliranim derivatima entalpijom uvjetovani proces, dok je kompleksiranje lijeka sa sulfobutil-β-ciklodekstrinom entropijom vođen proces. U oba je slučaja riječ o spontanom procesu. Dodatkom hipromeloze je značajno povećan solubilizacijski potencijal metiliranog β-ciklodekstrina uslijed nastajanja ternarnih kompleksa lijek-ciklodekstrin-polimer, dok hidrofilni polimeri nisu utjecali na topljivost i stabilnost kompleksa zaleplona s β-ciklodekstrinom. Binarni i ternarni kompleski zaleplona s navedenim ciklodekstrinima i hidrofilnim polimerima u čvrstom stanju pripremljeni su tehnikom sušenja raspršivanjem. Diferencijalna pretražna kalorimetrija, difrakcija rentgenskih zraka na prašku te pretražna elektronska mikroskopija su pokazale djelomičnu amorfizaciju lijeka u binarnim i ternarnim kompleksima s β-ciklodekstrinom, dok su kompleksi s metiliranim-β-ciklodekstrinom bili u potpunosti amorfne strukture. Binarni kompleksi s metiliranim-β-ciklodekstrinom te ternarni kompleksi s metiliranim-β-ciklodekstrinom i hipromelozom bili su najučinkovitiji u povećanju topljivosti zaleplona u odnosu na ostale komplekse. Korištenjem manitola kao topljivog punila te ternarnog kompleksa zaleplona s metiliranim β-ciklodekstrinom i hipromelozom, pripremljene su tablete koje omogućuju oslobađanje doze lijeka u samo 5 minuta, osiguravajući brz početak djelovanja lijeka. Topljivi kompleksi zaleplona s u vodi topljivim, polimernim derivatom ciklodekstrina su pripremljeni i tehnikom mljevenja u vibracijskim mikromlinovima. Nakon 90 minuta mljevenja, pri frekvenciji od 24 Hz, dobiven je amorfni produkt koji otapanjem u vodi prelazi u inkluzijski kompleks, što je dokazano 1H-NMR spektroskopijom. Primjenom tehnike sušenja raspršivanjem pripremljene su mikrosfere s pH ovisnim oslobađanjem zaleplona kao novi terapijski sustav za liječenje nesanice, koju karakterizira prerano buđenje te nemogućnost naknadnog usnivanja. Matriks koji sadrži 80% Eudragita S100 i 20% glicerolmonostearata pokazao se optimalnim u sprječavanju neželjenog oslobađanja lijeka pri nižim pH-vrijednostima medija, dok je uklapanjem 50% doze lijeka u obliku inkluzijskog kompleksa s metiliranim β-ciklodekstrinom osigurano potpuno oslobađanje lijeka u umjetnom crijevnom mediju, kinetikom nultog reda (k0=155 μg/min).

Izvorni jezik
Hrvatski

Znanstvena područja
Farmacija

POVEZANOST RADA