ࡱ> 241Y bjbjWW 0==]DDDDDDDXXXXX d$X   $  !D DDDD XXDDDD ?n DD  =҈XX STRATEGIE D ETUDE DES DYSTROPHIES MUSCULAIRES EN CROATIE Nina Canki-Klain1 , Niko Zurak1, France Leturcq2, Julien Forner 2, Jan Andoni Urtizberea3 1.Service de neurologie, CHU de Zagreb, Kiapatieva 12, 10000 Zagreb 2.Laboratoire de biochimie et Genetique Moleculaire, Paris, France 3.Institut de Myologie, Hopital de la Salpetriere, Paris, France Les dystrophies musculaires(DM) forment un vaste groupe de maladies gntiques distinctes transmises selon diffrents modes hrditaires, caractrises par une formule histologique de ncrose-rgnration et par un affaiblissement progressif de la masse et de la force musculaire. Bien quelles soient cliniquement connues depuis longtemps, le dfaut gntique responsable pour beaucoup delles na t identifi que dans les dix dernires annes.. Daprs les donnes rcentes(Neuromusc Disord 1999; 9/4: I-II) il correspond au total au moins 32 locus morbides parmi lesquels 21 gnes ont pu dj tre identifis. Lobjectif de cette tude est de dterminer les diffrents types de DM et leur frquence dans la population de Croatie (4,8 millons dhabitants) pour but de: Pouvoir assurer un conseil gntique correct Connaitre les grandes lignes dvolutivit du type de ces maladies pour pouvoir administrer le meilleur traitement possible au malade lui-mme Pouvoir valuer les effets dune thrapeutique symptomatique(par ex.FSH-Ventoline Participer laccumulation des cas et daider la recherche en biologie molculaire en esprant quelle aboutira un jour au traitement rel de la maladie Dterminer les plus frquentes mutations-un pralable une stratgie efficace de screening de certains types de MD Il sagit dune tude prospective de trois ans qui a dbute en collaboration avec lquipe du Pr J.C.Kaplan, Pr J. I. Feingold et dr.J.A.Urtizberea il y a un an. Labsence des tudes tiologiques antrieures des DM et la possibilit de diagnostic molculaire sur place seulement de DMD et DM de Steinert nous ont incit utiliser une stratgie originale adapte notre pays .Cet approche est bas sur: A)Echantillonnage multiple B)Stratgie diagnostique A)Echantillonnage multiple provient de diffrentes sources du pays: services de neurologie, pdiatrie, immunologie, registres de biopsie, associations de malades, tablissements et coles des handicaps physiques, mdecins gnralistes et spcialistes, informations obtenues par des malades eux-mmes. B)Stratgie diagnostique Diagnostic clinique est bas sur Anamnse -ge de dbut -slectivit de latteinte des differents groupes musculaires -volution -perte de lautonomie de marche -mode de transmission hrditaire Examen clinique Examen paraclinique -cratine kinase srique (C.K.) -lectrommyogramme (EMG) -scanner musculaire(CT) -electrocardiogramme (ECG) Analyse gnalogique Dans le but de dterminer la mode de transmission gntique laccent est dirig sur ltude approfondie de la famille du proposant avec la recherche intensive des nouveaux malades ncessitant souvant lexamen de ses parents, ses enfants et/ou ses frres et soeurs; recherche de la consanguinit; origine gographique des parents Pour avancer ltude gntique nous avons dabord slction des familles ayant au moins deux malades. Diagnostic molculaire ou Western blot En cas de dg. -Dystrophinopathie PCR Multiplex -Myopathie facio-scapulo-humrale -Dystrophie myotonique de Steinert -Calpainopathie (551delA) -DM oculopharynge -DM dEmery-Dreifuss (WB) Diagnostic confirm est suivi de conseil gntique Biopsie est faite en cas de diagnostic molculaire negatif ou si le tableau clinique et la transmission hrditaire sont en faveur dun des diagnostics suivants: -Myopathie des ceintures svre -Myopathie des ceintures rcessive -Myopathie des ceintures dominante -Myopathie de Bethlem -Myopatihe ou dystrophie congnitale Par cette stratgie nous avons dcouvert plusieurs patients dans un village dans la partie nord-ouest du pays une cinquantaine de km de Zagreb. Sept hommes dont deux dj dcds et deux jeune filles gs de17 55 ans prsentaient une smiologie tout fait superposable celle qui avait t dcrite par Pr M.Fardeau(Brain 1996;119:295-308) dans une population circonscrite et endogame de lle de la Runion.Ces malades prsentaient une forme de myopathie des ceintures, cliniquement semblable la forme juvnile de dystrophie musculaire respectant les muscles du visage et avec atteinte slective des muscles proximaux dcrite par Erb(Dtsch Archiv Klin Med 1884;34:467-519). Lanalyse clinique et gnalogique de ces neuf patients provenant apparemment de cinq familles non apparentes nous ont permis didentifier la liaison entre diffrentes familles nuclaires. Les rsultats prliminaires des trois famille ont mis en vidence trois patients homozygotes (oncle et sa nice dans une famille;un de deux frres dans lautre) pour la mutation 551delA. A notre plus grande surprise la fille atteinte de troisime famille porte seulement un allle 551delA. Sagit-il du paradoxe runionnais? Reste rpondre. Il faut souligner que parmi 7 familles non apparentes (14 patients additionnels atteints dune dystrophie des ceintures rcessive-LGMD2) deux familles sont homozygotes, et deux htrozygotes pour la mutation 551 del A. Dans une famille htrozygote 551delA lautre allle porte la mutation Y537X, un est encore inconu. Le diagnostic de trois familles est en courts Ces rsultats prliminaires en accord avec quelques tudes publies ( Richard et al. Am J Hum Genet 1997; 60:1128-38; Topaloglu et al. Neuropediatrics 1997; 28:212-16) laissent supposer que les calpanopathies pourraient reprsenter une fraction majeure des dystrophies autosomiques rcessives progressives. Il est intresant de rappeler que parmi 97 mutations pathologiques distinctes de la calpane 3 trouves jusqu prsent dans diffrents pays(Richard et al.Am J Hum Genet 1999; 64:1524-40), la mutation 551delA- la plus frquente pour le moment en Croatie est trouve parmis 50% LGMD2 patients des familles Turques consanguines, dans une famille de Sicile et trois familles de la France mtropolitaine. En accord avec Richard et coll:(Am J Hum Genet 1997;60:1128-38) nous pensons que cette mutation puisse tre une vieille mutation parce que lanalyse des haplotypes suggre lorigine commune plutt que la mutation recurrente. Notre hypothse est que la mutation 551del A puisse tre spcifique dun des pays mditerranens do elle sest disperse.Dans ces spculations il faut souligner que deux mutations identifies jusqu prsent dans notre population sont galement retrouve dans la population Turque En dernier mais non per ordre dimportance, connaissance de spectre des mutations trouv dans le gne de CANP pourrait aider dans stratgie dun screening fficace des mutations de la calpane r&*V q Ijk{|56 6>*mH >*mH 6>*mH6mH 56mH5mHH*mH CJH*mHmHCJ&rt*,_`h i % w  + ,  ; U V  & F$@&$$rt*,_`h i % w  + ,  ; U V )Ik{|û}zwtqk  ?N^             TU%jkw()Ik{|\] & F< & F <h< & F h\]>a{~ QR½zupkfa\KLq   -Op~  XY n o">a{~ QR & F  & F RVW. A!"#$% [(@(NormalCJmH <@< Heading 1$<h@&6mH4@4 Heading 2$@&5mH<A@<Default Paragraph Font<C@<Body Text IndenthmH0R8@0(  B S  ?KLAIN%C:\TEMP\AutoRecovery save of aix4.asdKLAINC:\My Documents\aix4.docKLAINC:\My Documents\aix4.docKLAIN%C:\TEMP\AutoRecovery save of aix4.asdKLAIN%C:\TEMP\AutoRecovery save of aix4.asdKLAINC:\My Documents\aix4.docKLAINC:\My Documents\aix4.rtfKLAINA:\aix4.doc.rtfKLAIN A:\aix4a.docDr Canki - Klajn"C:\My Documents\kongresi\aix4a.doc a  W  X u  & ! H5I TtQ oa Y _PID_GUIDAN{E1C6A825-560E-11D3-9A98-B98E5FCF7DCA}  "#$%&'(*+,-./03Root Entry@D 5 F<҈ =҈51Table @@l=Bh@@WordDocument20SummaryInformation(!DocumentSummaryInformation8)CompObjjObjectPool =҈ =҈  FMicrosoft Word Document MSWordDocWord.Document.89q