Naslov
MOLEKULARNI MEHANIZMI PATOGENEZE KRONIČNE OPSTRUKCIJSKE PLUĆNE BOLESTI
(MOLECULAR MECHANISMS OF PATHOGENESIS OF CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE)

Autori
Somborac Bačura, Anita

Vrsta, podvrsta i kategorija rada
Ocjenski radovi, doktorska disertacija

Fakultet
Farmaceutsko-biokemijski fakultet

Mjesto
Zagreb

Datum
19.07

Godina
2013

Stranica
204

Mentor
Žanić Grubišić, Tihana

Ključne riječi
kronična opstrukcijska plućna bolest ; epitel ; dim cigareta ; ER stres ; ubikvitin-proteasomalni sustav ; HSP ; MAPK ; MMP-9 ; TIMP-1 ; DPPIV
(chronic obstructive pulmonary disease ; epithelium ; cigarette smoke ; ER stress ; ubiquitin-proteasome system ; HSP ; MAPK ; MMP-9 ; TIMP-1 ; DPPIV)

Sažetak
Kronična opstrukcijska plućna bolest (KOPB) najučestalija je kronična respiracijska bolest s progresivnim tijekom. Temeljni uzroci KOPB-a uključuju pušenje cigareta, čimbenike okoline te gensku predispoziciju. Dosadašnje spoznaje o razvoju upale, oksidacijskom stresu i neravnoteži proteaza i antiproteaza nisu dostatne za objašnjenje nastanka i progresije bolesti. Ovo istraživanje pokazalo je da ekstrakt dima cigareta u A549 alveolarnim epitelnim stanicama uzrokuje oksidacijska oštećenja staničnih lipida i proteina, što bi moglo voditi do gubitka važnih funkcija stanice, rezultirajući smrću stanice. Nakupljanje oštećenih proteina u stanicama vodi do aktivacije ER stresnog odgovora u vidu povećanja razine fosforiliranog eIF2α i smanjenja de novo sinteze proteina. Smanjena sinteza proteina vjerojatno pridonosi povećanju koncentracije slobodnih aminokiselina unutar stanica zajedno s razgradnjom proteina oštećenih dimom cigareta putem ubikvitin-proteasomalnog sustava. Iako se ER stresni odgovor obično povezuje s povećanom aktivnosti proteasoma, dim cigareta uzrokuje značajno smanjenje kaspazne, tripsinske i kimotripsinske aktivnosti proteasoma, što ih čini nedovoljno učinkovitima u procesu uklanjanja oštećenih proteina. Kao dio staničnog odgovora na stres dolazi i do porasta ekspresije šaperonskih proteina HSP32 i HSP27, što nismo pokazali i za HSP70. Također dolazi do promjena u MAPK signalnim putovima: značajno raste razina aktivirane p38, ne dolazi do aktivacije ERK, a aktivaciju JNK nismo uspjeli detektirati. Nadalje, rezultati su pokazali da A549 stanice ne sadrže MMP-9, ali pod utjecajem ekstrakta dima cigareta s vremenom u medij pojačano otpuštaju MMP-2, a TIMP-1 otpuštaju u manjoj količini, što bi moglo pridonijeti ukupnoj neravnoteži proteaza i antiproteaza. U bazalnim uvjetima polimorfonuklearni leukociti (PMN) bolesnika s KOPB-om otpuštaju značajno više MMP-9 u odnosu na zdrave kontrole. Stimulacijom PMN zdravih kontrola ekstraktom dima cigareta povećava se otpuštanje MMP-9, dok ista stimulacija u bolesnika s KOPB-om ne izaziva dodatno povećanje visoke razine otpuštanja MMP-9, što dokazuje kroničnu aktivaciju PMN bolesnika i njihovu moguću ulogu u razgradnji izvanstaničnog matriksa u plućima. Sistemska neravnoteža proteaza i antiproteaza u bolesnika s KOPB-om očituje se povećanom koncentracijom MMP-9 u plazmi. Analiza ROC krivulja pokazala je vrlo dobru dijagnostičku točnost za koncentraciju MMP-9, što je čini dobrim biljegom za razlikovanje bolesnika i zdravih osoba. Ispitivanje učestalosti polimorfizama MMP9 gena (-1562 C/T i (CA)n dinukleotidna ponavljanja u promotorskoj regiji te Q279R u egzonu 6) pokazalo je da nema značajnih razlika između bolesnika s KOPB-om i zdravih ispitanika, kao niti povezanosti koncentracije MMP-9 s genotipovima ispitanika. U serumu bolesnika s KOPB-om, kod kojih je dokazana sistemska upala (povećani ukupni leukociti, neutrofili i CRP), nalazimo smanjenu aktivnost DPPIV, proteaze koja bi mogla pridonositi razvoju upale. S obzirom na dokazanu vrlo dobru dijagnostičku točnost, ovaj enzim bi se također mogao koristiti kao učinkovit biokemijski pokazatelj KOPB-a.

Izvorni jezik
Hrvatski

Znanstvena područja
Temeljne medicinske znanosti, Farmacija

POVEZANOST RADA