ࡱ>  \Wbjbj.tLFFpEcL>-A aaaaaaa$e3ha)abDDDaDaDDW\|Z-R5 0Yac0EcFY6 iB i,|Z|Z ih[4M>,D$*MMMaayD.MMMEc iMMMMMMMMMF N:  Medicinski fakultet Sveu iliata u Zagrebu, Klinika za ~enske bolesti i poroaje KBC Zagreb LEPTIN, ADIPONEKTIN, INZULIN I GLUKOZA U TRUDNICA S `EERNOM BOLESTI TIPA 1 LEPTIN, ADIPONECTIN, INSULIN AND GLUCOSE IN PREGNANT WOMEN WITH TYPE 1 DIABETES Edina Berberovi, Marina Ivaniaevi, Josip Juras, Marina Horvati ek, Saaa Kralik-Ogui, Behija Berberovi*, Josip elmia * Centar za srce, KCUS Sarajevo, BiH Izvorni lanak Klju ne rije i: leptin, adiponektin, trudnoa, aeerna bolest tipa 1 SA}ETAK. Cilj ovog istra~ivanja je istra~iti utjecaj aeerne bolesti tipa 1 na koncentraciju glukoze, inzulina, leptina i adiponektina u maj inoj krvi i u umbilikalnoj veni. Metode. U istra~ivanju je sudjelovalo 120 trudnica: 60 trudnica sa aeernom bolesti tipa 1 (DM1) i 60 zdravih trudnica (kontrola). Uzorci krvi iz maj ine krvi i umbilikalne vene su uzeti tijekom poroaja, te su izmjerene koncentracije glukoze, inzulina, leptina i adiponektina. Koncentracije inzulina, leptina i adiponektina iz seruma su dobivene metodom ELISA. Rezultati. Koncentracija adiponektina u maj inoj krvi je bila vea u trudnica sa DM1 nego u kontrolnoj skupini sa statisti ki zna ajnom razlikom (p<0,001). Koncentracija leptina i inzulina u umbilikalnoj veni je bila vea u trudnica sa DM1 nego u kontrolnoj skupini sa statisti ki zna ajnom razlikom (p<0,001). Zaklju ak. `eerna bolest tipa 1 utje e na koncentracije adipokina u krvi majke i u umbilikalnoj veni. Prikazani rezultati i novije spoznaje o sadr~aju i metabolizmu adipokina u trudnica s tipom 1 aeerne bolesti, tek su otvorile vrata novim mogunostima i idejama u prou avanju joa uvijek nedovoljno istra~enog podru ja. Original paper Key words: leptin, adiponectin, pregnancy, Type 1 diabetes mellitus SUMMARY. Objective. The aim of this study is to define the influence of Type 1 diabetes on concentrations of glucose, insulin, leptin and adiponectin in maternal and umbilical vein blood. Methods. The study included 120 pregnant women: 60 suffering from type 1 diabetic pregnancy (T1DM) and 60 from Control group (CTRL). Maternal vein blood and umbilical vein blood samples were taken during delivery. Serum insulin, leptin and adiponectin levels were quantified by ELISA. Results. Adiponectin concentration in the mother's blood was higher in Type 1 diabetic pregnancy than in the control group, with statistically significant difference (p <0.001). Concentrations of leptin and insulin in the umbilical vein blood were higher in Type 1 diabetic pregnancy than in the control group, with statistically significant difference (p <0.001). Conclusion. Type 1 diabetes mellitus influences on the concentrattions of adipokines in the maternal and umbilical vein blood. Presents results and recent findings about the concentrations and metabolism of adipokines in pregnant women with Type 1 diabetes, open the door to new possibilities and ideas for the investigation of the still under-researched areas. UVOD Leptin i adiponektin su adipokini koji imaju va~nu ulogu u unosu i u troaenju energije, djelovanju inzulina, metabolizmu masti i ugljikohidrata, te angiogenezi, reguliranju krvnog tlaka i koagulaciji. Smanjenje tjelesne te~ine poti e lu enje adiponektina i leptina, te oni poboljaavaju osjetljivost na u inke inzulina (1). Osnovna je funkcija leptina prepoznavanje negativne energetske ravnote~e, odnosno detekcija sni~enih energetskih rezervi, ato dovodi do smanjenog lu enja leptina. Sni~ene vrijednosti leptina u fazi mraavljenja izazivaju glad i ponovni porast tjelesne te~ine. Kod poviaenih razina leptina kod pretilih osoba, naj eae dolazi do leptinske rezistencije, te ne dolazi do gubitka teka (2). Adiponektin je glavni adipokin s pozitivnim u incima na metabolizam (3). On smanjuje inzulinsku rezistenciju, smanjuje koncentraciju slobodnih masnih kiselina, sni~ava glikemiju i smanjuje aterogenezu putem inhibicije u inka Tumor necrosis faktora  (TNF-), ubla~ava endotelni upalni odgovor i suprimira proliferaciju aortalnih glatkih miainih stanica (4). Smatra se da je koncentracija leptina kod trudnica sa DM1 i kod zdravih trudnica jednaka (5). Nasuprot tome, koncentracije leptina fetusa vee su u dijabeti noj trudnoi u usporedbi sa zdravom kontrolom (6), kao i koncentracije leptina u umbilikalnoj krvi u dijabeti noj trudnoi s fetalnom makrosomijom u usporedbi sa zdravom kontrolom (7,8). Podaci o koncentraciji adiponektina u dijabeti noj trudnoi su kontradiktorni, iako Sivan i sur. smatraju da su one poveane (9). Koncentracije adiponektina su znatno viae u umbilikalnoj krvi novoroen adi nego kod odraslih (10). Ponaaanje adipokina, mehanizam djelovanja i u inak joa su uvijek nepotpuno istra~eni, a to se posebno odnosi na trudnice sa aeernom bolesti tipa 1 kao i na njihove koncentracije i u inak u fetalnom krvotoku. Cilj ovog istra~ivanja je istra~iti utjecaj aeerne bolesti tipa 1 na koncentraciju glukoze, inzulina, leptina i adiponektina u maj inoj krvi i u umbilikalnoj veni. MATERIJAL I METODE U istra~ivanje je bilo uklju eno 60 trudnica sa aeernom bolesti tipa 1 (DM1) i 60 zdravih trudnica (kontrola). Istra~ivanje je provedeno od 2010.-2012. godine u Klinici za ~enske bolesti i poroaje, KBC Zagreb. Trudnice sa DM 1 nisu imale komplikacije aeerne bolesti, te su sve trudnoe dovraene u terminu elektivnim carskim rezom. Kontrolna skupina trudnica je izabrana nasumice. Trajanje aeerne bolesti trudnica dijabeti arki je bilo 15,37,4 godina. One su bile na intenziviranoj inzulinskoj terapiji (aspart i detemir) i njihova glikemija je bila dobro regulirana. Vrijednosti HbA1c u 1. tromjese ju su bile 7,031,46 % a u 3. tromjese ju 6,521,36 %. Svi prijevremeni poroaji i sve trudnice sa komplikacijama kao ato su hipertenzija/preeklampsija su bile isklju ene iz istra~ivanja. Test optereenja glukozom (oGTT) je u injen kod zdravih trudnica izmeu 24.-34. tjedna trudnoe sa 75 grama glukoze da bi se isklju io gestacijski dijabetes prema kriterijima Svjetske zdravstvene organizacije (11). Uzorci venske krvi majke i umbilikalne vene u obje ispitivane skupine su uzeti odmah nakon poroaja. Gestacijska dob je odreena po datumu zadnje menstruacije te ultrazvu nim pregledom u ranoj trudnoi (6-9. tjedna trudnoe). Ovo istra~ivanje je odobreno od strane Eti kog povjerenstva Medicinskog fakulteta Sveu iliata u Zagrebu. Sve pacijentice su potpisale informirani pristanak. Nakon centrifugiranja serum je odvojen i uvan na temperaturi od  75(C. U krvi majke i u umbilikalnoj venskoj krvi odreene su koncentracije GUK-a, HbA1C, inzulina, adiponektina i leptina. Za odreivanje koncentracije inzulina, leptina i adiponektina koriatena je ELISA (R&D Systems, Inc., Minneapolis, SAD). Osjetljivost testa za leptin je 7,8 pg/ml a za adiponektin 0,246 ng/ml. Za odreivanje glukoze se koristila metoda sa heksokinazom. Statisti ka analiza Podaci su analizirani s pomou ra unalnog programa SPSS for Windows, verzija 17,0 (Statistical Package for the Social Sciences Inc., Illinois, USA). Normalnost raspodjela kontinuiranih varijabla ispitana je Kolmogorov-Smirnovljevim testom. Za neparametrijske podatke smo koristili Mann Whitney test. U varijabli u kojih postoji normalnost raspodjela, vrijednosti su izra~ene srednjom vrijednosti standardna devijacija te se koristio Studentov t-test radi usporedbe izmeu grupa. Statisti ka zna ajnost prihvaena je uz p<0,05. REZULTATI Tablica 1. Opi podatci trudnica s DM-1 i kontrolne skupine Table 1. General data for pregnant women and newborns in T1DM and Control group Demografski podaci/General dataSkupina/GroupNSrednja vrijednost/MeanSDpDob trudnice (g)/ Age (yrs)DM 1/T1DM6029,874,53n.s.Kontrola/Control6031,285,18Indeks tjelesne mase/BMI (kg/m2) DM 1/T1DM5823,164,030,023Kontrola/Control5924,363,58Porast tjelesne mase/Gestational weight gain (kg)DM 1/T1DM5914,754,480,009Kontrola/Control5916,834,54Tjedan dovrenja trudnoe/Completion week of pregnancy DM 1/T1DM6038,780,90<0,001Kontrola/Control6039,871,08Masa novoroen eta/Birth weight (g)DM 1/T1DM603769,67633,60n.s.Kontrola/Control603782,33516,31Duljina novoroen eta/Birth lenght (cm)DM 1/T1DM6050,222,320,014Kontrola/Control6051,232,08Ponderalni indeks/Ponderal indexDM 1/T1DM602,940,280,006Kontrola/Control602,790,27Apgar 1. minDM 1/T1DM609,551,08n.s.Kontrola/Control609,730,98Apgar 5. minDM 1/T1DM609,880,37n.s.Kontrola/Control609,920,38pH art. umb/ Blood pH of the umbilical arteryDM 1/T1DM547,220,07n.s.Kontrola/Control437,230,05 U tablici 1. prikazani su i usporeeni demografski podaci istra~ivane skupine trudnica s tipom 1 aeerne bolesti i kontrolne skupine zdravih trudnica. Trudnice iz kontrolne skupine su imale vei indeks tjelesne mase od trudnica sa aeernom bolesti sa statisti ki zna ajnom razlikom (p=0,023). Takoer je postojala statisti ki zna ajna razlika u porastu tjelesne mase. Trudnice iz kontrolne skupine su imale vei porast tjelesne mase od trudnica sa DM 1 (p=0,09). Novoroen ad trudnica sa aeernom bolesti tipa 1 su imala vei ponderalni indeks od novoroen adi kontrolne skupine (p=0,006). Tablica 2. Koncentracija adipokina, glukoze i inzulina u krvi majke trudnica sa DM 1 i kontrolne skupine Table 2. Concentration of adipokines, glucose and insulin in maternal vein blood in T1DM and Control group Koncentracija/ConcentrationSkupina/GroupNSrednja vrijednost/MeanSDpLeptin (ng/mL) DM 1/T1DM6029,3423,02n.s.Kontrola/Control6026,5718,53Adiponektin /Adiponectin (ng/mL)DM 1/T1DM6028691,5927095,31<0,001Kontrola/Control6018102,6920378,35Inzulin/Insulin (mU/L)DM 1/T1DM609,198,48n.s.Kontrola/Control6012,3911,57GUK /Glucose (mmol/L)DM 1/T1DM604,501,85n.s.Kontrola/Control604,071,31 U tablici 2. prikazana je koncentracija adipokina, glukoze i inzulina u maj inoj krvi trudnica sa DM 1 i kontrolne skupine. Koncentracija leptina u maj inoj krvi je bila vea u trudnica sa DM 1 nego u kontrolnoj skupini ali nije bilo statisti ki zna ajne razlike. Koncentracija adiponektina u maj inoj krvi je bila vea u trudnica sa DM 1 nego u kontrolnoj skupini sa statisti ki zna ajnom razlikom (p<0,001). Nije bilo statisti ki zna ajne razlike u koncentraciji inzulina i glukoze u maj inoj krvi trudnica sa DM 1 i kontrolne skupine. Tablica 3. Koncentracija adipokina, glukoze i inzulina u umbilikalnoj veni trudnica sa DM 1 i kontrolne skupine Table 3. Concentration of adipokines, glucose and insulin in umbilical vein blood in T1DM and Control group Koncentracija/ ConcentrationSkupina/GroupNSrednja vrijednost/ Mean SDpLeptin (ng/mL)DM 1/T1DM6025,9723,67<0,001Kontrola/Control6011,109,17Adiponektin/Adiponectin (ng/mL)DM 1/T1DM6070250,583032,14n.s.Kontrola/Control6034524,3620363,70Inzulin/Insulin (mU/l)DM 1/T1DM6036,7345,83<0,001Kontrola/Control605,043,08GUK/Glucose (mmol/L)DM 1/T1DM603,894,46n.s.Kontrola/Control603,080,59 U tablici 3. prikazana je koncentracija adipokina, glukoze i inzulina u umbilikalnoj veni trudnica sa DM 1  P R T d f j z 4 6 8 H d f   0 J ɼɟ|tplh!hh0hh5 hdh_% hd6h1'hdh1'B* phh^:B* phhdhdB* phhdhd6hd6B* phhdh^6B* phhdh^6h^ h75h1'hq5h1'h^5 hk5 hdhdhd hd5(R T 6 8 f N $J28 $da$gd $da$gdd2dgd1'dgd8dhgd1'dgdddhgdkJ J N Z \ *:PDFX\"$8:RDZ\h|~`ɺŶٮh$mHnHuhzmHnHuh hz5h_% hd2hd2hgMhd2 h8Hhd2h;hzPJh h5h"hh6hh5hz hu4\hz9`:<DJ,HJ^b' +l}½vkhG|hG|mH sH hG|hG|0JmH sH h5noh_%h_% h@h_% hh h h h h@h_%5 hh h_%h h5hh6 hd6hdhd6 hd5 h!h5h?emHnHuhzmHnHuhxhzmHnHu*  #%&-.@Ajkmnow%&()*12=>8Bjlûh7hwh?eh75h h$5 h$h$ h 5h]/h_%5hG|hG|0JmH sH hG|hG|0JmH sH h~C0JmH sH hG|hG|mH sH hG|hG|0JmH sH ;8B #2(+ +H+4&6999==== $da$gd?e$d`a$gd?e$d7$8$H$`a$gd?e $da$gd' $da$gdI$d`a$gdI$d`a$gdIdgd1'l0l 2!Z!`!f!""""#####$$b$j$ %L%&T&V&X&\&b& 'B'b''*(0(2(4(D(X((("))))**b***̴̼̼̼ذج̨Ԋ hu4\h0h0hIB*phh7hIB*phhIhih `hAB*ph# hiB*ph# h ?B*ph# haB*ph# h.B.F.........d//////000"0$0.0T0V0X0`0b0l0n01а{hYh'H*mHnHuh$4mHnHuh'mHnHuh54mHnHuhb)h'mHnHuh@h'mHnHuh?? hENhQheh"h'hIh7B*phh `5B*phhB*phhI hu4\h0h00112 3"3$343B3~33444H5J5z5|55$6&66666T7X7\7p77777768@8B8D888888889 9 9"9}}h?eh?eB*ph# h$4B*ph# h"B*\ph# h?eB*\ph# h$4B*\ph# h$456OJQJh" h$4H* h$45 jh$4h$4 h$4h$4hsgh54hQh?? hh$4huGh' h@h'/"9j9999999b:d:;<<<===>>>>,>4>>>@>F>`>b>j>>>>>$?0?¸уу{wfXfhtPJmH nH sH tH  h`"h`"PJmH nH sH tH h`"hAhK h8HhAh-qxh/5B*phh-qxh-qx5B*phh`"5B*phh5B*phhI5B*phh7B*ph h?h?eh54h?e h?e5h@h'5 h?5h?eh'B*\ph# hGuhli"=========>>>>>2?4?t??????$d@$7$8$H$Ifa$gd ?5d@$7$8$H$Ifgd ?5 $7$8$H$Ifgd ?5 7$8$H$gdA $da$gd?e0?2?4?X?r?t?v??????????@@ @@ @!@"@#@$@+@,@-@3@C@D@]@^@b@c@e@j@ʷʯʀʷxxʷpfph8HhAH*\h8HhA\hB*phhAB*ph h@2 h@2 PJmH nH sH tH *h@2 CJOJPJ^JaJmH nH sH tH h@2 B*phh8Hh.LB*phhPnB*phh8HhAB*phh8HhPnB*phhPn h8HhA h`"h`"hAPJmH nH sH tH $??@@;**d@$7$8$H$Ifgd ?5kd$$If ֈ b 0644 la@@@@!@$d@$7$8$H$Ifa$gd ?5$d@$7$8$H$Ifa$gd ?5!@"@#@:, $7$8$H$Ifgd ?5kd$$If 4ֈ b ``0644 la#@4@7@=@B@C@$d@$7$8$H$Ifa$gd ?5$d@$7$8$H$Ifa$gd ?5d@$7$8$H$Ifgd ?5C@D@f@p@:))d@$7$8$H$Ifgd ?5kd$$If 4ֈ b  0644 laj@o@~@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@AAA AAAA"ABBB:BLBVB`B~BBBBBBBBBBBBBC"C,CRC\C^C`CbCpCrCtCCCCCCDD֮hB*phh`"B*phh@2 B*phhrB*phhB*phh8Hh.LB*phhAhAB*phh8HhAB*phh>FB*phDp@s@y@~@@$d@$7$8$H$Ifa$gd ?5$d@$7$8$H$Ifa$gd ?5@@@:, $7$8$H$Ifgd ?5kdN$$If 4ֈ b ``0644 la@@@@@@$d@$7$8$H$Ifa$gd ?5$d@$7$8$H$Ifa$gd ?5d@$7$8$H$Ifgd ?5@@@@:))d@$7$8$H$Ifgd ?5kd$$If 4ֈ b  0644 la@@@@@$d@$7$8$H$Ifa$gd ?5$d@$7$8$H$Ifa$gd ?5@@@:, $7$8$H$Ifgd ?5kd$$If 4ֈ b ``0644 la@ AAAAA$d@$7$8$H$Ifa$gd ?5$d@$7$8$H$Ifa$gd ?5d@$7$8$H$Ifgd ?5AANB:)d@$7$8$H$Ifgd>Fkd$$If 4ֈ b  0644 laNBbBhBtB~BB$d@$7$8$H$Ifa$gd ?5$d@$7$8$H$Ifa$gd ?5d@$7$8$H$Ifgd ?5BBB:, $7$8$H$Ifgd ?5kdr$$If 4ֈ b ``0644 laBBBBBB$d@$7$8$H$Ifa$gd ?5$d@$7$8$H$Ifa$gd ?5d@$7$8$H$Ifgd ?5BBC.C:))d@$7$8$H$Ifgd ?5kd;$$If 4ֈ b  0644 la.C4CDCRC\C$d@$7$8$H$Ifa$gd ?5$d@$7$8$H$Ifa$gd ?5\C^C`C:, $7$8$H$Ifgd ?5kd$$If 4ֈ b ``0644 la`CCCCCC$d@$7$8$H$Ifa$gd ?5$d@$7$8$H$Ifa$gd ?5d@$7$8$H$Ifgd ?5CCCD:))d@$7$8$H$Ifgd ?5kd$$If 4ֈ b  0644 laD DDDD$d@$7$8$H$Ifa$gd ?5$d@$7$8$H$Ifa$gd ?5DDDDDD%D&D'D-DD^DcDhDvD|D}D~DDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDD EEEEEEEEE$E3E4E?EAEaEfEkEyE h.LhPJmH nH sH tH h.LhB*phhAB*phh>FB*phhB*phh.LB*phhB*phh8Hh.LB*phhAhAB*phh8HhAB*ph<DDD:, $7$8$H$Ifgd ?5kd$$If 4ֈ b ``0644 laD.D1D7DD_DiD:))d@$7$8$H$Ifgd ?5kd_ $$If 4ֈ b  0644 laiDlDqDvD|D$d@$7$8$H$Ifa$gd ?5$d@$7$8$H$Ifa$gd ?5|D}D~D:, $7$8$H$Ifgd ?5kd( $$If 4ֈ b ``0644 la~DDDDDD$d@$7$8$H$Ifa$gd ?5$d@$7$8$H$Ifa$gd ?5d@$7$8$H$Ifgd ?5DDD:)d@$7$8$H$Ifgd.Lkd $$If 4ֈ b  0644 laDDDDDD$d@$7$8$H$Ifa$gd ?5$d@$7$8$H$Ifa$gd ?5d@$7$8$H$Ifgd ?5DDD:, $7$8$H$Ifgd ?5kd $$If 4ֈ b ``0644 laDDDDDD$d@$7$8$H$Ifa$gd ?5$d@$7$8$H$Ifa$gd ?5d@$7$8$H$Ifgd ?5DDD:)d@$7$8$H$Ifgd.Lkd $$If 4ֈ b  0644 laDEEE EE$d@$7$8$H$Ifa$gd ?5$d@$7$8$H$Ifa$gd ?5d@$7$8$H$Ifgd ?5EEE:, $7$8$H$Ifgd ?5kdL $$If 4ֈ b ``0644 laE%E(E-E2E3E$d@$7$8$H$Ifa$gd ?5$d@$7$8$H$Ifa$gd ?5d@$7$8$H$Ifgd ?53E4EbElE:))d@$7$8$H$Ifgd ?5kd$$If 4ֈ b  0644 lalEoEtEyE~E$d@$7$8$H$Ifa$gd ?5$d@$7$8$H$Ifa$gd ?5yE}E~EEEEEEEEEEGGG HHFHH@IRI`IrIvI\JpJvJxJzJ|JJJJJJK*KNKPKRKbKKKKLL!L/L0L1Lʾʾ¾ʶ}h8Hh B*phh h8HhththZWhKhshE[ h8Hh(hEhehAha/h(hlhCW h8HhAh.LB*phhB*phh8Hh.LB*phh8HhAB*phhAB*ph1~EEE:, $7$8$H$Ifgd ?5kd$$If 4ֈ b ``0644 laEEEEEE$d@$7$8$H$Ifa$gd ?5$d@$7$8$H$Ifa$gd ?5d@$7$8$H$Ifgd ?5EEExJ:.# $da$gd d7$8$H$gdAkd$$If 4ֈ b  0644 laxJzJ|JPKRKL0L>L@LXL[L]L$d@$7$8$H$Ifa$gd ?5d@$7$8$H$Ifgd ?5 $7$8$H$Ifgd ?5 dh7$8$H$gd( 1L7L=LRLWL]L^L_LmLnLrLwLLLLLLLLLLLLLLLLLLLLLLLLMMM M M!M"M'M)M*M1M5M6MPrPxPzPPQQQQQQQQQRR#R8RLR^R_RhRRRRR¾ʾʾʾº¾ºʶʶƲƦʦʢƲh M5hKhsh hT8hZWhrxhd2h$>hIh( h8Hh(h B*phhB*phh8Hh B*phh(B*phh8Hh(B*ph>MMMM;-d@$7$8$H$Ifgd ?5 $7$8$H$Ifgd ?5kd$$If 4ֈ$ b"`[ N2n`0%44 la5MMMMMd@$7$8$H$Ifgd ?5$d@$7$8$H$Ifa$gd ?5$d@$7$8$H$Ifa$gdaw_MMMQ;/ $d7$8$H$a$gd d7$8$H$gd(kd$$If 4ֈ$ b" [ N2n 0%44 la5QQQQQQQ_R`RRRRRR SSSS$d@$7$8$H$Ifa$gd ?5d@$7$8$H$Ifgd ?5 $7$8$H$Ifgd ?5 dh7$8$H$gd($dh7$8$H$a$gd(RRRRRRRRRR S S SSSSS,S1SASHSISJSKSRSSSTSZSiSjSkSlSwSxSSSSSSSSSSSSSSSSļԱԡԖԃăԖ̩ԡ{ԃăԖh(B*phhB*phh(h5B*phh(h(B*phhrB*phhtBB*phh8Hh5B*phhWB*phh5B*phhT8B*phh8Hh(B*phh8HhT8B*phhhT8 h8Hh( h8HhZW0SS(S=,d@$7$8$H$IfgdT8kd$$If ֈ$ uU" 7n0#44 la(S2S5S;SASHS$d@$7$8$H$Ifa$gd ?5$d@$7$8$H$Ifa$gd ?5d@$7$8$H$Ifgd ?5HSISJS[S;-d@$7$8$H$Ifgd ?5 $7$8$H$Ifgd ?5kd$$If 4ֈ$ uU"` 7n`0#44 la[S^SdSiSjSd@$7$8$H$Ifgd ?5$d@$7$8$H$Ifa$gd ?5$d@$7$8$H$Ifa$gd ?5jSkSS;*d@$7$8$H$IfgdT8kd$$If 4ֈ$ uU"  7n 0#44 laSSSSSS$d@$7$8$H$Ifa$gd ?5$d@$7$8$H$Ifa$gd ?5d@$7$8$H$Ifgd ?5SSSS;-d@$7$8$H$Ifgd ?5 $7$8$H$Ifgd ?5kd$$If 4ֈ$ uU"` 7n`0#44 laSSSSSd@$7$8$H$Ifgd ?5$d@$7$8$H$Ifa$gd ?5$d@$7$8$H$Ifa$gd ?5SSS;*d@$7$8$H$IfgdT8kd$$If 4ֈ$ uU"  7n 0#44 laSSSSSSSSTT T"T$T2T4T6TBT^T`TbThTlTTTTTTTTTTTTTTUUU U UlUpU~UUUU:Z:<JLپٶٮپٶhmjhd2hIU h8Hh(h(h@sh(B*phh5B*phhB*phh(h(B*phhrB*phh8Hh(B*phhT8B*phhtBB*phh(h5B*ph9SSSTTT$d@$7$8$H$Ifa$gd ?5$d@$7$8$H$Ifa$gd ?5d@$7$8$H$Ifgd ?5T T"TDT;-d@$7$8$H$Ifgd ?5 $7$8$H$Ifgd ?5kd$$If 4ֈ$ uU"` 7n`0#44 laDTJTTT^T`Td@$7$8$H$Ifgd ?5$d@$7$8$H$Ifa$gd ?5$d@$7$8$H$Ifa$gd ?5`TbTT;*d@$7$8$H$IfgdT8kd$$If 4ֈ$ uU"  7n 0#44 laTTTTTT$d@$7$8$H$Ifa$gd ?5$d@$7$8$H$Ifa$gd ?5d@$7$8$H$Ifgd ?5TTTT;-d@$7$8$H$Ifgd ?5 $7$8$H$Ifgd ?5kd$$If 4ֈ$ uU"` 7n`0#44 laTTTUUd@$7$8$H$Ifgd ?5$d@$7$8$H$Ifa$gd ?5$d@$7$8$H$Ifa$gd ?5UU U;,,$d7$8$H$a$gd kdy $$If 4ֈ$ uU"  7n 0#44 lai istra~ivane skupine. Koncentracija leptina u umbilikalnoj veni je bila vea u trudnica sa DM 1 nego u kontrolnoj skupini sa statisti ki zna ajnom razlikom (p<0,001). Takoer je postojala statisti ki zna ajna razlika u koncentraciji inzulina u umbilikalnoj veni (p<0,001). Vea koncentracija je bila u trudnica sa DM 1 nego u kontrolnoj skupini. Nije bilo statisti ki zna ajne razlike u koncentraciji adiponektina i glukoze u umbilikalnoj veni trudnica sa DM 1 i kontrolne skupine. RASPRAVA `eerna bolest tipa 1 utje e na hormonalni status majke i fetusa te postoji mogunost da utje e na koncentracije adipokina. Cilj ovog rada je bio istra~iti utjecaj aeerne bolesti tipa 1 na koncentracije inzulina, glukoze i adipokina (leptina i adiponektina) u maj inoj krvi i umbilikalnoj veni. Indeks tjelesne mase (BMI) te porast tjelesne te~ine tijekom trudnoe je bio vei u kontrolnoj skupini, ato dokazuje da su trudnice sa aeernom bolesti tipa 1 bile dobro regulirane sa zadovoljavajuoj glikemijom (BMI: p=0,023; porast tjelesne mase: p= 0,009). Porast koncentracije leptina u maj inom serumu koja se javlja u ranoj trudnoi objaanjava se poveanom sintezom leptina unutar posteljice ili poveanjem udjela slobodnog leptina (12). U naaem istra~ivanju nije bilo statisti ki zna ajne razlike izmeu koncentracije leptina u maj inoj krvi izmeu trudnica sa aeernom bolesti tipa 1 i zdravih trudnica (Tablica 2). Naai rezultati su jednaki s rezultatima ostalih istra~ivanja koji pokazuju podjednaku koncentraciju leptina u maj inoj krvi izmeu trudnica sa DM 1 i kontrolne skupine (13). Touminen i sur. su pronaali poveanu koncentraciju leptina u dijabeti ara (14). Razlog kontradiktornih rezultata je nejasan, ali mogue objaanjenje je da su istra~ivanja bila postavljena na razli ite na ine. Mi smo u istra~ivanje uklju ivali samo trudnice, dok su Touminen i sur. uklju ili samo muakarce. Novoroen ad majki sa DM 1 nude zanimljiv metaboli ki model za odreivanje uloge leptina i njegovog utjecaja na regulaciju fetalne te~ine. U prijaanjim studijama su dokazane poviaene koncentracije cirkulirajueg leptina u novoroen adi majki sa aeernom bolesti tipa 1 u usporedbi sa novoroen adi zdravih trudnica (7), kao ato je potvreno i u naaem istra~ivanju (Tablica 3). Nedavno istra~ivanje je pokazalo da je koncentracija leptina u fetalnoj krvi pozitivno povezana s te~inom djeteta, iako nije pronaena potpuna povezanost koncentracije leptina u maj inoj krvi i te~ine djeteta (15). Takoer je u naaem istra~ivanju naena u umbilikalnoj veni novoroen adi majki sa DM 1 statisti ki zna ajna razlika u koncentraciji inzulina u usporedbi sa kontrolnom skupinom (Tablica 3). To je potvreno i Pedersonovom hipotezom koja smatra da glukoza dovodi do fetalne hiperglikemije i poja ane stimulacije -stanica fetalnog pankreasa ato stvara fetalnu hiperinzulinemiju, a fetalna hiperglikemija i hiperinzulinemija dovode do poja anog deponiranja fetalnih triacilglicerola zbog poja ane lipogeneze, ato dovodi do hipertrofije i hiperplazije fetalnih stanica, odnosno prekomjernog fetalnog rasta (16). Novoroen ad majki sa DM 1 su izlo~ena mjesecima hiperinzulinemiji i na takav na in dolazi do direktne povezanosti inzulina i leptina. Lindsay i sur. su dokazali poveanu koncentraciju inzulina u umbilikalnoj veni djece majki sa DM 1 (17), ato korelira s naaim rezultatima. Adiponektin ima va~nu ulogu u regulaciji metabolizma. Mazaki-Tovi i sur. navode da se vrijednosti adiponektina smanjuju s napredovanjem trudnoe, te da su u treem tromjese ju neato ni~e od prvog tromjesje ja (18). Te vrijednosti odgovaraju vrijednostima koje smo mi potvrdili u krvi majke (Tablica 2). U umbilikalnoj krvi i kod novoroen adi koncentracija adiponektina znatno je viaa nego kod odraslih muakaraca i ~ena (19), ato je pokazano i u naaem istra~ivanju (Tablica 2 i 3). To an mehanizam nastanka tako visokih koncentracija adiponektina u fetalnom serumu nije u potpunosti razjaanjen, meutim smatra se da je sam fetus uzrok nastanka visokih koncentracija adiponektina u umbilikalnoj krvi. Mannuccci i sur. su u svom istra~ivanju pokazali poveanu koncentraciju adiponektina u krvi majke kod trudnica sa aeernom bolesti tipa 1 u usporedbi sa kontrolnom skupinom (20), ato korelira s naaim istra~ivanjem (Tablica 2). Takoer s obzirom na suprotnost rezultata u zdravih trudnica i trudnica sa DM1, postoji vjerojatnost da sama aeerna bolest tipa 1 dovodi do promjena u koncentraciji adiponektina. Srednja vrijednost glukoze u umbilikalnoj veni unutar naae kontrolne skupine majki je sli na sa vrijednostima unutar kontrolnih skupina drugih istra~iva a (21). ZAKLJU AK: `eerna bolest tipa 1 utje e na koncentracije adipokina u krvi majke i u umbilikalnoj veni. Prikazani rezultati i novije spoznaje o sadr~aju i metabolizmu adipokina u trudnica s tipom 1 aeerne bolesti, tek su otvorile vrata novim mogunostima i idejama u prou avanju joa uvijek nedovoljno istra~enog podru ja. REFERENCE: Havel PJ. Update on Adipocyte Hormones  Regulation of Energy Balance and Carbohydrate / Lipid Metabolism. Diabetes 2004;53:143-S151 Lustig RH, Sen S, Soberman JE, Velasquezmieyer PA. Obesity, leptin resistance, and the effects of insulin reduction. International Journal of obesity 2004;28: 344-8. Guerre-Millo M. Adipose tissue and adipokines: for better or worse. Diabetes Metab 2004;30:13-9. Reilly MP, Rader DJ. The metabolic syndrome  more than the sum of the parts. Circulation 2003;108:1546-51. Haffner SM, Stern MP, Miettinen H, Wei M, Gingerich RL. Leptin concentrations in diabetic and nondiabetic Mexican-Americans. Diabetes. 1996;45:822-4. Lepercq J, Cauzac M, Lahlou N et al. Overexpression of placental leptin in diabetic pregnancy: a critical role for insulin. Diabetes. 1998 May;47:847-50. Maffei M, Volpe L, Di Cianni G et al. Plasma leptin levels in newborns from normal and diabetic mothers. Horm Metab Res 1998;30:575-80 Hauguel-de Mouzon S., Lapercq J: Leptin in diabetic pregnancy. U: elmia J, Desoye G., Ivaniaevi M (eds): Diabetology of Pregnancy. Basel. Karger 2005:46-57 Sivan E, Mazaki-Tovi S, Pariente C et al. Adiponectin in human cord blood: relation to fetal birth weight and gender Clin Endocrinol Metab. 2003;88:5656-60 Randeva HS, Vatish M, Tan BK et al. Raised plasma adiponectin levels in type 1 diabetic pregnancies Clin Endocrinol (Oxf). 2006;65:17-21. WHO: Definition and diagnosis of diabetes mellitus and intermediate hyperglycemia. Geneva: WHO, 2006. Available from http://whqlibdoc.who.int/publications/2006/9241594934_eng.pdf Domali E, Messinis IE. Leptin in pregnancy. J Matern Fetal Neonatal Med. 2002;12:222-30. Haffner SM, Stern MP, Miettinen H, Wei M, Gingerich RL. Leptin concentrations in diabetic and nondiabetic Mexican-Americans. Diabetes. 1996;45:822-4. Tuominen JA, Ebeling P, Stenman UH, Heiman ML, Stephens TW, Koivisto VA. Leptin synthesis is resistant to acute effects of insulin in insulin-dependent diabetes mellitus patients. J Clin Endocrinol Metab. 1997;82:381-2. Tamura T, Goldenberg RL, Johnston KE, Cliver SP. Serum leptin concentrations during pregnancy and their relationship to fetal growth. Obstet Gynecol. 1998;91:389-95. Pedersen J. Weight and length at birth of infants of diabetic mothers. Acta Endocrinol 1954;16:342-7. Utriainen T, Malmstrm R, Mkimattila S, Yki-Jrvinen H. Supraphysiological hyperinsulinemia increases plasma leptin concentrations after 4 h in normal subjects. Diabetes. 1996;45:1364-6. Mazaki-Tovi S, Kanety H, Pariente C et al. Maternal serum adiponectin levels during human pregnancy. J Perinatol. 2007;27:77-81. Mazaki-Tovi S, Kanety H, Pariente C. Determing the source of fetal adiponectin. J Reprod Med. 2007;52:774-8. Mannucci E, Ognibene A, Cremasco F et al. Plasma adiponectin and hyperglycaemia in diabetic patients. Clin Chem Lab Med. 2003;41:1131-5. Djelmia J, Dra~an i A, Ivaniaevi M, Suchanek E. Glucose, insulin, HGH and IGF-I levels in maternal serum, amniotic fluid and umbilical venous serum: a comparison between late normal pregnancy and pregnancies complicated with diabetes and fetal growth retardation. J Perinat Med. 1992;20(1):47-56. Adresa autora: Edina Berberovi, Klinika za ~enske bolesti i poroaje, Medicinski fakultet Sveu iliata u Zagrebu Petrova 13, Zagreb, Hrvatska Tel/fax: +385-1-4604-740 E-mail: edinaberberovic@yahoo.com  np~$BxzDJ6@B<>FLNZ\vxh;h PJhh PJ hI)PJh54h*H4h whI)h/K(hGRh8G^hQhIhI5 hl_5 hZW5 h5 h 5 hI5hsh(hl_hmjhI h8Hh(h ?54>Lf0 9N:P:<<< $da$gdr[J $dha$gd,$d`a$gd+ J$d`a$gd$d7$8$H$a$gdQ$dh7$8$H$a$gd(,.<>JL`bhjrt~      $ & 4 6 > @ B D ^ ` n p r t z |     h h PJ huPJhh PJh;h PJ h PJV                      ! !!! !&!*!,!.!0!B!D!H!J!X!Z!\!^!t!v!!!!!!!!!!!!!!!!!""" """""&"("*","R"d"f"t"|"""#$%X'^''' hR]PJhI)h PJ huPJ h)PJ hI)PJh;h PJ h PJR'''((((((("($(>(@(N(P(R(T(d(f(n(p((((((((((((((((((((((() )$)&)4)6)8):)@)B)J)L)T)V)X)Z)^)`)f)h)~)))))2*+N+l+ h=1PJ hPJ h$PJh54hI)PJ huPJh;hI)PJ hI)PJ h)tPJhI)hI)PJhI)h PJHl+, -@-:.<.B.N.P.T.V.Z.\.f.h.v.x.|.~.......................//&/(/8/://L/P//00f00 1T1112>2222d3ü缰hS /hS /B*phh.hpth/K( hS /hS / hS /hhhI) hPJh;hI)PJ hI)PJhu hs?hI) hO%hI) hI)hI)Ad33337>77@888 9 9990929@9B9D9F9^9`9h9j9v9x9|9~99999999999999999999 : :::@:D:H:N:P:d:f:;~;;;;<þh(NmHnHuhxh(NmHnHuhU mHnHu hz5hr[Jhr[J5hi h_ h, h;h,h,h+ JhWhr hS /hS /huh"hR]?<<<<<<<<<< = == ====>>?L?b?$@@@ŻϮqaRNJNFB>hihEh47h h6$h47h7CJOJQJ^Jh7B*CJOJQJ^Jph# h B*CJOJQJ^Jph# hwh7hwh7CJOJQJ^Jh7h7CJOJQJ^J h+ Jh7hhT}h75B*phhi5B*phh('5B*phh5B*phhr[Jh(N5hr[JmHnHuhxh(NmHnHuh(NmHnHu<<<<<<<<<<<<<<<< =>b?$@@(B\CjDE$ & F dh7$8$H$a$gdu$ & F dha$gdu $da$gd+ J@lAxAzAB B&B(BHBnBrB>CJC\CCC8DZDDDEEEEEFFF"GGGGGHVIXI׾}vokhu huhu h@h'h' hhh CJOJQJ^Jh:RCJOJQJ^JhahaCJOJQJ^Jh hahah:Rha hR]hiPJmH nH sH tH hR] hihi hihiPJmH nH sH tH  h54hiPJmHnH sHtH #EFGXII J6KL:NO~PQZRlSUUU$hdh7$8$H$^ha$gdu $dha$gdEem$ & F dha$gdi$ & F dha$gdu$ & F dha$gdu$ & F dh7$8$H$a$gduXIIIIJ JJ KLLLMM"N:NNNNNOO.PfP~P³tg[L[Lh khnzCJOJQJaJhnzCJOJQJaJhI)hI)0JCJaJhI)hI)0J6CJaJ hI)hI)h khI)CJOJQJaJhI)CJOJQJaJhYqhI)CJOJQJaJhuhuCJOJQJaJ(huhuCJOJPJQJaJmH sH  huhu huhuPJmH nH sH tH  h54huPJmHnH sHtH ~PPP2QjQQRJRZR|RRSTSjSlSUUUUUVVVVWZW\W˿˿˿|u|ung h7h7 h1'hd h54hdh1'hdmHsHhdhdhd6hah47CJOJQJ^J h@h h khiCJOJQJaJ h khihptCJOJQJaJh khptCJOJQJaJhpt h khpth^CJOJQJaJh kh^CJOJQJaJUUUVVWZW\W$hd^ha$gdu $da$gdddgdd$Xdh^Xa$gdu,1h. A!"#$% $$If!vh5 5N55C5l5|#v #vN#v#vC#vl#v|:V  065$$If!vh5 5N55C5l5|#v #vN#v#vC#vl#v|:V  406++5$$If!vh5 5N55C5l5|#v #vN#v#vC#vl#v|:V  406++5$$If!vh5 5N55C5l5|#v #vN#v#vC#vl#v|:V  406++5$$If!vh5 5N55C5l5|#v #vN#v#vC#vl#v|:V  406++5$$If!vh5 5N55C5l5|#v #vN#v#vC#vl#v|:V  406++5$$If!vh5 5N55C5l5|#v #vN#v#vC#vl#v|:V  406++5$$If!vh5 5N55C5l5|#v #vN#v#vC#vl#v|:V  406++5$$If!vh5 5N55C5l5|#v #vN#v#vC#vl#v|:V  406++5$$If!vh5 5N55C5l5|#v #vN#v#vC#vl#v|:V  406++5$$If!vh5 5N55C5l5|#v #vN#v#vC#vl#v|:V  406++5$$If!vh5 5N55C5l5|#v #vN#v#vC#vl#v|:V  406++5$$If!vh5 5N55C5l5|#v #vN#v#vC#vl#v|:V  406++5$$If!vh5 5N55C5l5|#v #vN#v#vC#vl#v|:V  406++5$$If!vh5 5N55C5l5|#v #vN#v#vC#vl#v|:V  406++5$$If!vh5 5N55C5l5|#v #vN#v#vC#vl#v|:V  406++5$$If!vh5 5N55C5l5|#v #vN#v#vC#vl#v|:V  406++5$$If!vh5 5N55C5l5|#v #vN#v#vC#vl#v|:V  406++5$$If!vh5 5N55C5l5|#v #vN#v#vC#vl#v|:V  406++5$$If!vh5 5N55C5l5|#v #vN#v#vC#vl#v|:V  406++5$$If!vh5 5N55C5l5|#v #vN#v#vC#vl#v|:V  406++5$$If!vh5[ 55N525n5#v[ #v#vN#v2#vn#v:V  0%5[ 55N525n5a5$$If!vh5[ 55N525n5#v[ #v#vN#v2#vn#v:V  40%++5[ 55N525n5a5$$If!vh5[ 55N525n5#v[ #v#vN#v2#vn#v:V  40%++5[ 55N525n5a5$$If!vh5[ 55N525n5#v[ #v#vN#v2#vn#v:V  40%++5[ 55N525n5a5$$If!vh5[ 55N525n5#v[ #v#vN#v2#vn#v:V  40%++5[ 55N525n5a5$$If!vh5[ 55N525n5#v[ #v#vN#v2#vn#v:V  40%++5[ 55N525n5a5$$If!vh5[ 55N525n5#v[ #v#vN#v2#vn#v:V  40%++5[ 55N525n5a5$$If!vh5[ 55N525n5#v[ #v#vN#v2#vn#v:V  40%++5[ 55N525n5a5$$If!vh5[ 55N525n5#v[ #v#vN#v2#vn#v:V  40%++5[ 55N525n5a5$$If!vh5 55755n5#v #v#v7#v#vn#v:V  0#5 55755n5a$$If!vh5 55755n5#v #v#v7#v#vn#v:V  40#++5 55755n5a$$If!vh5 55755n5#v #v#v7#v#vn#v:V  40#++5 55755n5a$$If!vh5 55755n5#v #v#v7#v#vn#v:V  40#++5 55755n5a$$If!vh5 55755n5#v #v#v7#v#vn#v:V  40#++5 55755n5a$$If!vh5 55755n5#v #v#v7#v#vn#v:V  40#++5 55755n5a$$If!vh5 55755n5#v #v#v7#v#vn#v:V  40#++5 55755n5a$$If!vh5 55755n5#v #v#v7#v#vn#v:V  40#++5 55755n5a$$If!vh5 55755n5#v #v#v7#v#vn#v:V  40#++5 55755n5a^ 2 0@P`p2( 0@P`p 0@P`p 0@P`p 0@P`p 0@P`p 0@P`p8XV~_HmH nH sH tH @`@ NormalCJ_HaJmHsHtH>A`> Zadani font odlomkaVi@V Obi na tablica4 l4a .k . Bez popisa PB@P 7 Tijelo tekstadCJOJQJ^JtH  EsrcL/L ' pagecontents1CJ OJQJaJ o(phV!V $4Obi ni tekst CharOJQJ^J_HmH sH tH TZ2T $4 Obi ni tekst CJOJQJ^JaJmH sH tH 6UA6  Hiperveza >*B*phfORf I)List Paragraphd^m$CJOJPJQJaJtH >Oa> I) ref-journal16CJ]aJ.Oq. I)ref-volCJaJO G|hps&O& G|hps atnPK![Content_Types].xmlj0Eжr(΢Iw},-j4 wP-t#bΙ{UTU^hd}㨫)*1P' ^W0)T9<l#$yi};~@(Hu* Dנz/0ǰ $ X3aZ,D0j~3߶b~i>3\`?/[G\!-Rk.sԻ..a濭?PK!֧6 _rels/.relsj0 }Q%v/C/}(h"O = C?hv=Ʌ%[xp{۵_Pѣ<1H0ORBdJE4b$q_6LR7`0̞O,En7Lib/SeеPK!kytheme/theme/themeManager.xml M @}w7c(EbˮCAǠҟ7՛K Y, e.|,H,lxɴIsQ}#Ր ֵ+!,^$j=GW)E+& 8PK!r]@Otheme/theme/theme1.xmlYMoE#F{oc'vGuرHF[xw;jf7q7J\ʯ AxgfwIFPA}H1^3tHA HwDI31МC`A]#Tv@=!<İT[ڸ3"Жe)Q!ol y\?Z]<z'Yٯ󼻵fKWtnu:f+25 1_66Y|slvހ,~u߿ZmxM:~ƽ9ۮ|g(Ȇ"1OԢ\=.@Md}H.Gb-\zc|9e! a f^=??|xGȡIXzg>2>ϫP>3u^|gO^|=o <*Ç4&$Gh`9Q #LI(q =9S̲8zt;G䞣 E+$DuŽUrpŤJv'N|{f݈8j1((B*K] .Xu0tɐlm2fpVe9tPU(?$quⵒfqy$JyϢD9\,AGm\nziÙ)D]|%lڟZ̦gl冹EPk 9> ljWY DK/7ebe _膖W`VcJD1#4b!:UJ0A?=y6ʷWg1K#[]y%[BTRlw~SL_)4)X t|zm{\CJ# w@],d_C֜a|jHP؏T$كdfl,YdTI]ZG䐰zoPnI dYB=!kk|l1Qn6MBŊ]|-_ƬF^ Mιڎ5gr3W8o1,Q =H zC}~h m /iG08ELum6:iO֚%tv1ZHggv|m"{DaidL`/Z_z 'LIL0zL@[t/PK! ѐ'theme/theme/_rels/themeManager.xml.relsM 0wooӺ&݈Э5 6?$Q ,.aic21h:qm@RN;d`o7gK(M&$R(.1r'JЊT8V"AȻHu}|$b{P8g/]QAsم(#L[PK-![Content_Types].xmlPK-!֧6 +_rels/.relsPK-!kytheme/theme/themeManager.xmlPK-!r]@Otheme/theme/theme1.xmlPK-! ѐ' theme/theme/_rels/themeManager.xml.relsPK] L tJ `l*1"90?j@DyE1LMRS 'l+d3<@XI~P\W+-./12346<N_dsx8=?@!@#@C@p@@@@@@@ANBBBB.C\C`CCDDD=DiD|D~DDDDDDDEE3ElE~EEExJ]LnLLLLLL M M8MTMgMwMMMMMQS(SHS[SjSSSSSSTDT`TTTTU<EU\W,05789:;=>?@ABCDEFGHIJKLMOPQRSTUVWXYZ[\]^`abcefghijklmnopqrtuvwyz{|}~8@0(  B S  ? _Hlt328673617 _Hlt328673618|L|LL@@}L}LL0t-0L04;0:gqqdLLott}LL9*urn:schemas-microsoft-com:office:smarttagsplaceB*urn:schemas-microsoft-com:office:smarttagscountry-region>*urn:schemas-microsoft-com:office:smarttags PersonName9*urn:schemas-microsoft-com:office:smarttagsState #\]deprfiv%&pqrs(*GH_`>?FIR  +,2 = >   6 7 v w ~  gj1357*+,-.1"#,.vw~XYZ[ CDvx!#ZtuWXZ[ "EHhijk12vw   G   #+,34BD]^cfjkop  45RSWX\]klrt|} $ % - . 2 3 G I Q R Y Z h j !!!!&!'!+!,!=!@!H!I!P!Q!^!`!k!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!""""""####$$$$($*$A$C$$$$$$$%%%%%%%%3%4%8%9%;%<%>%?%M%O%S%T%X%Y%[%\%a%b%g%h%l%o%w%x%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%&&&&&&&&"&#&4&7&?&@&G&H&W&Y&]&^&f&g&s&t&x&y&&&&&&&&&&&&&&&&&('*'^'_'o'p'''((((((<(>((((((())?)A)I)J)f)g)n)o))))))))))))))))) ****"*#*)*+*3*4*;*<*J*L*d*e*p*q*u*v***********************++++++&+'+++,+0+1+B+N+U+V+c+f+q+s+++++++),*,1,2,n,o,v,y,,,,,- --------- .!.....//////////// 0 000000 0&0'0+0,0.0/050607080=0>0F0G0Q0R0T0U0^0_0g0h0o0p0v0w000000000000000000000000000000000111 1 1 111111 1(1)1+1,14151<1=1A1B1E1F1M1N1V1X1_1`1a1d1h1i1r1s1u1v1}1~11111111111111111111111111122 2 222_2b2]3^3}4444444444444444444444555 5555555%5&5-5/535458595B5C5J5K5U5V5c5d5k5l5m5n5v5w5{5|5}5~5555555x6y66666q7r7777788 8 88888"8#84858687898:8?8@8E8F8L8M8O8P8X8Y8d8e8m8n8o8p8w8y888888899V9W9{9|99999&:':2:3:::::p<s<<<:=;=H=I=V=W=^=_=i=j=q=r=s=t=============================>L?V?W?`?a?????@@@@NAOAAAAAAB BvBwBBBBBGCHCCC4D5D7D8D\D]DbDdDDDDDDD|E}EEEEEaFbF!G"G@GAGGGHGGGDHEHLHMHII3I4I9I;IIIIIIIII&J(J{J|JJJKKKKFLGLJLML~LL\]uv2 fgtu  GIQ  #3467<=ADefoprsxy}~   RS\]_`efjkqt ( ) 2 3 5 6 ; < @ A F I Y Z \ ] b c g j !!! ! !!!!!!"!+!,!.!/!3!4!8!9!=!@!P!Q!S!T!X!Y!]!`!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!$$$$$$%%%%8%9%;%<%>%?%M%O%X%Y%[%\%a%b%g%h%l%o%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%&&&"&#&%&&&*&+&/&0&4&7&G&H&J&K&P&Q&V&Y&n&o&x&y&{&|&&&&&&&&&&&&&&&((?)A)))))))))))))))))* *******!*"*(*+*;*<*>*?*D*E*I*L*k*l*u*v*x*y***************************++++ + +++&+'+0+1+3+4+8+9+=+>+B+E+U+V+X+Y+]+^+b+f+----..//99V=W===:?L?V?W???@@@@NAAAA~BBCCCC?D@DDD|EEEEkFlFGGHGGGSHTHIIIIIIJJKKKK%L&LBLCL[L\L}LL333vxIT DfS ) `!!!$&)))E+U+f+L?W???Q@@@@1AOAAAaBBBCCC0D@DEESFlF GHGGG5HTHHIIIdJJKK&L~LLxE+U+L$jp ^xQ*N5"p ^x!:fE;;v/lDb,hmfE^p*u ^`hH. ^`hH. pL^p`LhH. @ ^@ `hH. ^`hH. L^`LhH. ^`hH. ^`hH. PL^P`LhH. ^`hH. ^`hH. pp^p`hH. @ @ ^@ `hH. ^`hH. ^`hH. ^`hH. ^`hH. PP^P`hH. ^`hH. ^`hH. pL^p`LhH. @ ^@ `hH. ^`hH. L^`LhH. ^`hH. ^`hH. PL^P`LhH. ^`hH. ^`hH. pLp^p`LhH. @ @ ^@ `hH. ^`hH. L^`LhH. ^`hH. ^`hH. PLP^P`LhH. ^`hH. ^`hH. pL^p`LhH. @ ^@ `hH. ^`hH. L^`LhH. ^`hH. ^`hH. PL^P`LhH. ^`5hH. ^`hH. pp^p`hH. @ @ ^@ `hH. ^`hH. ^`hH. ^`hH. ^`hH. PP^P`hH. ^`hH. ^`hH. pLp^p`LhH. @ @ ^@ `hH. ^`hH. L^`LhH. ^`hH. ^`hH. PLP^P`LhH.h ^`hH.h ^`hH.h pLp^p`LhH.h @ @ ^@ `hH.h ^`hH.h L^`LhH.h ^`hH.h ^`hH.h PLP^P`LhH. ^p/lކ QQ4 Qhm!:/l$j5";;500T0090? ׯ                        ":E          ,8?>Go" %o5=\]tqt$Awgy 9{s{G9>7kAN$~LPn6 8F)QXs$0aI1[ Sk 9r . D H W %!!"_"e""##6$%/K(I),6,L,M,vz.S /a/8n0%1$2M3$44(454*H4 ?5)I5 M5696.6N63`6r647T8.A9D=(> ?sWBtBYCTgC]DZEF>F4FAFqGuG~G HI{DI7NI+ JJr[J.LgM(NeOP P#PxQ:RGRdR/SkToTsTxVC[V]aV7WCWWThX&Y)Y'ZM:[yA[]]^+^8G^><_aw_T` `z7`aaFbvdZLeVe>f|Ifhlimj(k5l>l m$-mEem{nQruSru(vvv w^x-qxW_yqzj{]|{G|Yy|v/} Q}hT}Y}_}#q}|K:k4e>>k=0_D#7(#!5S@CW J:";Qeg i"!+/A)>7VPThnzl\(Mesgg5,\0tw!hjQrx*h#>W?e)tv4I7PVCxl_+pZWZ ydk^w'?EB.i%npx1'&diw>W:[)T4~CRWDE[dR]j!=ry:/H_%HqwkMENGu+AQzr]pt [$v^(qD+U y*F>ElB4$>'g ('\Lt8BM#-.qKrs O"l%oqMTc`" s7I[+>:+":8~d2@sJ6nEV7{cxLL@ $ ,, !"$&(*+Lhhhhh,@hhh$h,h.h6h8h<h>h@hBh@hFhHh@hNh@hThUnknown G* Times New Roman5Symbol3. * Arial7.{ @CalibrieTimesNewRomanArial Unicode MS7.  Verdana?= * Courier New=K @ConstantiaA BCambria Math"qĂG2Gj A 'j A '24dXLXL 3qHX ?^2!xxKLEPTIN, ADIPONEKTIN, INZULIN I GLUKOZA U TRUDNICA S `EERNOM BOLESTI TIPA 1Seadkorisnik,        Oh+'0   4@ ` l xLLEPTIN, ADIPONEKTIN, INZULIN I GLUKOZA U TRUDNICA S EERNOM BOLESTI TIPA 1Sead Normal.dotm korisnik3Microsoft Office Word@J6@i@7 j A՜.+,0 hp|  dFER'XL LLEPTIN, ADIPONEKTIN, INZULIN I GLUKOZA U TRUDNICA S EERNOM BOLESTI TIPA 1LLEPTIN, ADIPONEKTIN, INZULIN I GLUKOZA U TRUDNICA S EERNOM BOLESTI TIPA 1 NaslovTitle  !"#$%&'()*+,-./0123456789:;<=>?@ABCDEFGHIJKLMNOPQRSTUVWXYZ[\]^_`abcdefghijklmnopqrstuvwxyz{|}~    Root Entry FRData l!1Table7iWordDocument.tSummaryInformation(DocumentSummaryInformation8 CompObj  F0Dokument programa Microsoft Office Word 97-2003 MSWordDocWord.Document.89q