Naslov
Laboratorijsko ispitivanje i računalno simuliranje antiagregacijskog učinka polifenola
(Experimental Determination and Computational Design of Antiaggregatory Effect of Polyphenolics)

Autori
Bojić, Mirza

Vrsta, podvrsta i kategorija rada
Ocjenski radovi, doktorska disertacija

Fakultet
Farmaceutsko-biokemijski fakultet

Mjesto
Zagreb

Datum
31.05

Godina
2012

Stranica
110

Mentor
Medić-Šarić, Marica ; Debeljak, Željko

Ključne riječi
flavonoidi; antiagregacijski učinak; trombociti; QSAR modeliranje
(flavonoidis; antiaggregatory effect; platelets; QSAR modeling)

Sažetak
Među prirodnim spojevima prisutnim u svakodnevnoj prehrani, flavonoidi su pokazali povoljan učinak u prevenciji kardiovaskularnih bolesti koji se, barem djelomično, može pripisati antiagregacijskom učinku. S obzirom na farmakološki interes, u potrazi za antitrombocitnim lijekovima, potrebna je sustavna eksperimentalna procjena antiagregacijskog učinka flavonoida. Takvi podaci mogli bi služiti za QSAR modeliranje antiagregacijskog učinka, istraživanje signalnih putova i procjenu utjecaja na in vitro testove agregacije trombocita. Skup od trideset flavonoida, odabran je za procjenu antiagregacijskog učinka, na uzorcima pune krvi pomoću Multiplate® funkcionalnog analizatora (Dynabyte, Njemačka) i ADP-a (ADPtest) kao slabog agonista agregacije. Pet učinkovitih flavonoida iz ADPtesta je analizirano s četiri dodatna agonista agregacije (arahidonska kiselina, kolagen, ristocetin i TRAP-6). Za računalno simuliranje antiagregacijskog učinka, generirano je 155 molekulskih deskriptora koji opisuju fizikalno-kemijska, odnosno globalna svojstva molekula i supstituenata. Od računalnih metoda za procjenu mehanizama djelovanja primijenjeno je hijerarhijsko formiranje klastera višedimenzijskim ponovnim uzorkovanjem. Slučajna šuma, metoda statističkog učenja, korištena je za QSAR modeliranje. Laboratorijski rezultati su iskazani kao minimalna koncentracija flavonoida koja dovodi do statistički značajnog smanjenja agregacije trombocita u odnosu na netretirani uzorak (minimalna antiagregacijska koncentracija - MINaAC). MINaAC flavonoida, u pojedinim testovima agregacije koja je potaknuta ADP-om, kolagenom, TRAP-6 i ristocetinom, bila je u sljedećim rasponima: 0, 12-122, 07 μM ; 15, 26-244, 14 μM ; 15, 26-122, 07 μM i 0, 06-15, 26 μM. U testu agregacije trombocita koja je potaknuta arahidonskom kiselinom, proagregacijski učinak je zapažen kod pinocembrin-7-metiletera, epikatehina, hesperetina i 3, 6-dihidroksiflavona. Literaturni su podaci bili nedostatni za interpretaciju rezultata dobivenih tvorbom hijerarhijskih klastera uslijed raznolikih mehanizama djelovanja pojedinih flavonoida. Validacija predviđanja učinka koja se temelji na metodi slučajne šume, rezultirala je niskom točnošću predviđanja od 40, 67%. Mjerljiv antiagregacijski učinak, na submikromolarnoj razini koncentracija flavonoida, sugerira da i svakodnevna konzumacija flavonoida prehranom može utjecati na in vivo agregaciju trombocita, što ukazuje i na njihovu moguću terapijsku primjenu. Temeljem antiagregacijskih testova s različitim induktorima agregacije, može se zaključiti da flavonoidi interferiraju s in vitro agregacijom trombocita, ili antiagregacijski ili proagregacijski, što može utjecati na interpretaciju testova agregacije trombocita na punoj krvi. Razvoj pouzdanog QSAR modela onemogućuju raznovrsni mehanizmi djelovanja flavonoida kojima se ostvaruje antiagregacijski učinak. Stoga se daljnja istraživanja trebaju usmjeriti na pojedinačne mete i na povećanje broja analiziranih supstancija.

Izvorni jezik
Hrvatski

Znanstvena područja
Farmacija

POVEZANOST RADA