Naslov
Priprava i biološko djelovanje novih 6-O-alkil- supstituiranih 15-članih azalida
(Synthesis and Biological Activity of Novel 6-O-Alkyl Substituted 15-Membered Azalides)

Autori
Štimac, Vlado

Vrsta, podvrsta i kategorija rada
Ocjenski radovi, doktorska disertacija

Fakultet
Fakultet kemijskog inženjerstva i tehnologije

Mjesto
Zagreb

Datum
21.12

Godina
2010

Stranica
194

Mentor
Šindler, Marija ; Šunjić, Vitomir

Neposredni voditelj
Mutak, Stjepan

Ključne riječi
aciliranje; alkiliranje; antibakterijska aktivnost; azalidi; Beckmannova pregradnja; eritromicin; farmakokinetika; ketolidi; makrolidi
(acylation; alkylation; antibacterial activity; azalides; Beckmann rearrangement; erythromycin; ketolides; macrolides; pharmacokinetics)

Sažetak
S ciljem otkrića novih spojeva s poboljšanom antibakterijskom aktivnošću protiv MLSB- rezistentnih sojeva pripravljeni su novi 4''-O- acil, 3-O-acil i 3-keto derivati 6-O-alkil-8a-aza- 8a-homoeritromicina A (eritromicin 8a-laktama) i 6-O-alkil-9a-aza-9a-homoeritromicina A (eritromicin 9a-laktama) koji sadrže (hetero)aril- alkilni ili (hetero)aril-alkenilni bočni lanac. Polazeći od eritromicin A 9(E)-oksima selektivnom zaštitom i O-alkiliranjem pripravljeni su 6-O- alkileritromicin A 9(E)- i 9(Z)-oksimi koji su podvrgnuti Beckmannovoj pregradnji dajući 6-O- alkil-8a-aza-8a-homoeritromicine A (8a-laktame) i 6-O-alkil-9a-aza-9a-homoeritromicine A (9a- laktame). Njihovim regioselektivnim O-aciliranjem pripravljeni su 4''-O-acilni derivati (acilidi). Kiselom hidrolizom šećera kladinoze u 6-O- alkileritromicin 8a- i 9a-laktamima dobiveni su 3- dekladinozilni derivati. Selektivnom oksidacijom nastale 3-OH skupine pripravljeni su 3-keto derivati (ketolidi). Regioselektivnim aciliranjem 3-OH skupine 3-dekladinozilnih derivata pripravljeni su 3-O-acilni derivati. Novopripravljenim spojevima strukture su potvrđene spektroskopskim metodama (IR, jedno- i dvodimenzijski NMR) i spektrometrijom masa. Dobiveni spojevi testirani su na širokom spektru Gram-pozitivnih i nekim Gram-negativnim bakterijama te na in vivo modelima s ciljem zadržavanja aktivnosti i farmakokinetike azalida. Neki spojevi pokazali su in vitro aktivnost sličnu azitromicinu s dodatnom aktivnošću na inducibilne MLSB-rezistentne S. aureus sojeve. 4''-O-Acilni derivati pokazali su uglavnom bolju aktivnost od 3-O-acilnih i 3-keto derivata. Produljenje alkilnog lanca na položaju 6-O uglavnom smanjuje aktivnost na testirane mikroorganizme. Odabrani predstavnici novih 3-keto i O-acil derivata testirani su in vivo u miševima i štakorima i prikazani su njihovi farmakokinetički parametri.

Izvorni jezik
Hrvatski

Znanstvena područja
Kemija

POVEZANOST RADA