Naslov
Usporedba sublingvalne i konvencionalne imunoterapije
(Comparison of subcutaneous and sublingual immunotherapy)

Autori
Aberle, Neda

Vrsta, podvrsta i kategorija rada
Sažeci sa skupova, sažetak, znanstveni

Izvornik
Specifična imunoterapija / Asja Stipić Marković - Zagreb : Hrvatski liječnički zbor, Hrvatsko društvo za alergologiju i kliničku imunologiju, 2011, 43-47

ISBN
978-953-6451-80-7

Skup
Specifična imunoterapija, U organizaciji Hrvatskog društva za alergologiju i kliničku imunologiju, HLZ, Odbor za alergologiju, kliničku imunologiju i biološke preparate, razreda za medicinske znanosti, HAZU

Mjesto i datum
Zagreb, Hrvatska, 04.10.2011

Vrsta sudjelovanja
Plenarno

Vrsta recenzije
Domaća recenzija

Ključne riječi
imunoterapija; subkutana; sublingvalna
(immunotherapy; subcutaneous; sublingual)

Sažetak
Prevalencija alergijskih bolesti uključujući astmu, rinitis i atopijski dermatitis su povećane u zadnja dva desetljeća, osobito u industrijaliziranim zemljama. Glavno uporište u liječenju su edukacija pacijenta, izbjegavanje alergena, farmakoterapija i imunoterapija. Genetska komponenta ima važnu ulogu, a smatra se da je nasljeđe poligensko. Povezano je pet genomskih regija – 5q23-31, 12q15-24.1, 16p, 19q13 i 21q21 . U novije vrijeme smatra se da polimorfizam gena za glutathione-S-transferazu predstavlja rizik za razvoj astme, a gen nazvan ADAM33- (A Disintergrin And Metalloprotease ) koji je smješten na kromosomu 20p13 , (primarno izražen na plućnim fibroblastima i glatkim mišićnim stanicama bronha) je odgovoran za remodelaciju te djeluje na razvoj i progresiju bolesti. GATA-3 je identificiran kao važan Th2 regulatorni faktor, (neophodan za proizvodnju Th2 odgovora, kao i za supresiju Th1 odgovora). T-bet (T-box expressed in T-cells) je specifični Th1 marker, utječe na unapređenje Th1 diferencijacije i pomaže transkripciju IFN-γ. Međutim, transkripcijski faktor FOXP3 je specifičan molekularni marker za T-regulacijske limfocite kao i za funkciju njihovih citokina IL-10 i TGF-beta , a ključni je gen kako za CD25+CD4- T-stanice, tako i za CD8+CD28-T-stanice. Uz genetsku predispoziciju, izloženost inhalacijskim alergenima , među kojima su najčešći alergeni kućne prašine (dermatophagoides pteronyssinus i farinae), peludi, plijesni, životinjske dlake, ili pak nutritivnim alergenima gdje je najčešća senzibilizacija na alergene kravljeg mlijeka, bjelanjak jajeta, brašno, kikiriki, dovodi do složenih imunoloških reakcija. Alergen pokreće Th2 učinak koji usmjerava imunoreaktivnost prema karakterističnom humoralnom i staničnom obrascu reagiranja. U membrani mastocita i bazofila postoje receptori za Fc-fragment IgE-antitijela. Ti su receptori glikoproteini koji, kad se križno povežu, aktiviraju stanicu. Uloga vezanih IgE-antitijela je u tome da veže alergen, a on, ako je dimer ili ima više epitopa, preko molekula IgE povezuje receptore za IgE. To uzrokuje nastanak “kanala” kroz koje u stanicu ulaze kalcijevi ioni. Oni pokreću biokemijske procese koji potom dovode do degranulacije i oslobađanja histamina, leukotriena, prostaglandina i drugih posrednika. Nakon udisanja, alergene prihvaćaju makrofazi koji ih u funkciji stanica koje predočuju antigen (APC, od engl.antigen presenting cells) predočuju T-limfocitima. Antigeni se predočuju u sklopu molekula drugog razreda tkivne podudarnosti (MHC-II, od engl.major histocompatibility complex class II, glavni kompleks tkivne podudarnosti). T-limfociti tipa CD4 prepoznaju antigene/alergene pomoću specifičnih T-receptora (TCR, engl.T- cell -receptor ) te dolazi do diferencijacije i aktivacije pomagačkih (Th) limfocita.(6) .Postojanje Th2 limfocita specifičnih za alergene u osoba s alergijskom astmom smatra se glavnim uzrokom povišene razine IgE u serumu. Za sintezu IgE potreban je IL-4 te kontakt limfocita T i B koji se ostvaruje interakcijom molekule CD40 i njezinog liganda CD40L. U regulaciji sinteze IgE važnu ulogu ima receptor niskog afiniteta za IgE, FcὲRII/CD23, a sudjeluju i receptori CD23-CD21 na B-limfocitima. Niskoafinitetni receptori (CD23) koje izražavaju B-limfociti dobro koreliraju s aktiviranim T-limfocitima, što je (uz povišenu razinu CD4) jedna od karakteristika alergijske astme. U kasnoj fazi alergijske reakcije dolazi do pritjecanja upalnih stanica kao što su limfociti, eozinofili, koji luče citokine i ostale medijatore, perpetuira se upala koja je kod astme i drugih alergijskih bolesti glavna patofiziološka oznaka. Aktiviraju se T helper (Th) tip 2 CD4 T-stanica koji proizvode IL-4 i IL-13 , a doprinose IgE produkciji, bronhalnoj hiperreaktibilnosti i hipersekrciji sluzi , dok IL-5 pospješuje eozinofilnu upalu. Razumijevajući patofiziološke mehanizme može se usmjeriti terapijski pristup astmi. Protupalni lijekovi predstavljaju »zlatni standard» u liječenju alergijskih bolesti. Međutim, dodatnu, zapravo jedinu etiološku terapiju, predstavlja imunoterapija , koja je započela širu primjenu ranih osamdesetih godina, a 1998 godine Svjetska zdravstvena organizacija zaključuje da je sublingvalna imunoterapija (SLIT) dostatna alternativa subkutanoj imunoterapiji (SCIT). 2001.godine studija ARIA (Allergic rhinitis and its impact on asthma) indicira SLIT u pedijatrijskih pacijenata. Fiziološku osnovu SLIT-a čini indukcija tolerancije alergena kroz GALT ( od engl. gut associated lymphatic tissue). Imunoterapija može reducirati simptome i potrebu za lijekovima te prevenirati početak novih senzibilizacija, kao i napadaj astme u djece s alergijskim rinitisom. Klinička efikasnost imunoterapije vidljiva je nakon nekoliko godina. Iako je mehanizam djelovanja (skretanje Th2 prema Th1, indukcija Treg stanica) podjednak i u SCIT-u i u SLIT-u (gdje su posebno uključene mukozne dendritične stanice), djeci se preporučuje sublingvalna imunoterapija, jer tradicionalna subkutalna imunoterapija ima rizik za teške nuspojave ( mogu se manifestirati sa kliničkom slikom napadaja astme, urtikarije pa sve do anafilaksije), a injekcije predstavljaju stres za dijete. Postoje dva modaliteta za oralno administriranje alergena: oralna imunoterapija (OIT) gdje se alergen odmah proguta, i sublingvalna imunoterapija (SLIT) gdje se ekstrakt alergena drži 1-2 min. pod jezikom, a zatim proguta. OIT je pokazala marginalnu kliničku efikasnost i zbog toga se prednost daje SLIT, koja je pokazala dobru kliničku efikasnost, a koja već nakon dvije godine tretmana smanjuje simptome za 50% i potrebu za lijekovima za 60%.. Nuspojave u SLIT-u su rijetke, a mogu se očitovati kao sublingvalni svrbež te nespecifični gastrointestinalni simptomi (mučnina, povraćanje, abdominalna bol). Mogući efekti istraživani su mjerenjem razine triptaze i eozinofilnog kationskog proteina (ECP) u mukozi. Sistemna reakcija registrirana je u 3% djece, iako su doze alergena u SLIT-u znatno više (50 do 100 puta), nego u SCIT-u. Sublingvalna imunoterapija se primjenjuje tako da se u prvom dijelu liječenja provodi tzv. «terapija uvođenja» gdje se u rastućim dozama svakodnevno aplicira određeni alergen. Nastavlja se .»terapijom održavanja» ( ordiniranu dozu dijete prima 3x tjedno), najmanje tijekom 3 godine. Postoji kontinuirana terapija (npr. za dermatophagoides), gdje se tijekom cijele godine provodi liječenje te diskontinuirana terapija ( npr. peludi) gdje se u vrijeme cvatnje znatno smanjuje doza, ili se pak imunoterapija ukida. Također, postoji mogućnost primjene kombinacije više alergena ( ali se ne preporuča više od tri) u istom pripravku. Imunoterapija ima i mnogostruke imunološke učinke. Mehanizam djelovanja SLIT očituje se: * reduciranjem ranog i kasnog alergijskog odgovora prema alergenu * reduciranjem proliferativnog odgovora T-limfocita i persistentnom supresijom Th2 odgovora *signifikantnim snižavanjem ECP-a i IL-3. * povećanjem razine IFN-γ * efektom na alergijsku upalu (pritjecanje upalnih stanica i ekspresija ICAM-1, od engl. intercellular adhesion molecule type 1) ) *sniženom razinom IgE kao i IgG4 antitijela. * pospješenjem angažmana nisko-afinitetnog FcεRII (CD23) receptora (koji je negativan regulator IgE odgovora). * podizanjem razine i induciranjem T-regulacijskih stanica (CD4+CD25+) * podizanjem razine citokina koje izlučuju T-reg. limfociti : IL-10 i TGF-β ( a koji suprimiraju mastocite, eozinofile, smanjuju razinu IgE i IgG4). *porastom FOXP3 (već od 1. do 7. dana nakon početka terapije) koji je povezan sa ekspresijom IL-10 i TGF-β. Citokin TGF-β također pospješuje ekspresiju FOXP3, a inhibira skretanje prema Th1 pomoću transkripcijskog faktora T-BET i skretanje prema Th2 pomoću GATA-3. * smanjenom reakcijom na metakolin. * adjuvans u SLIT-u je 3-deacylated monophosphoryl lipid A (MPLA) koji također pospješuje Th1 odgovor. Imunoterapija ima mnogostruke kliničke, biokemijske i imunološke efekte. Najnovija istraživanja pokazuju da je SLIT u prednosti pred SCIT-om osobito u djece, jer je bezbolna, učinak je sličan kao i kod SCIT, a nuzpojave su znatno manje. U posljednje vrijeme istraživanja su usmjerena prema regulacijskim T-limfocitima koju imunoterapija inducira, a koje su sposobne kontrolirati alergen-specifične efektorske T-stanice.

Izvorni jezik
Hrvatski

POVEZANOST RADA