ࡱ> '`0bjbj{P{P *::{X%%%%%,0T%j%j%j%j%j%j%j%///////$1h4/j%j%j%j%j%/j%j%{0///j%j%j%//j%////j%H% <3%n+//000/4/j4/4/(j%j%/j%j%j%j%j%//~/j%j%j%0j%j%j%j% U INCI SUSTAVNE TERAPIJE Igor Aurer 1.UVOD Osnovni u inak sustavne terapije zloudnih bolesti je uniatavanje tumorskih stanica. No bioloake razlike izmeu tumorskih i normalnih stanica su razmjerno male, a rak je potencijalno smrtonosna bolest. Zbog toga lijekovi, koji se koriste za sustavno lije enje zloudnih bolesti, pogotovo citostatici, esto imaju velik broj poprili no teakih nuspojava koje ne bi bile prihvatljive niti u jednoj drugoj skupini lijekova. Predmet ovog poglavlja su takvi ne~eljeni u inci sustavne terapije. Lijekovi, koji se koriste u sustavnoj terapiji zloudnih bolesti, mogu se prema mehanizmu djelovanja podijeliti na nekoliko skupina (Tablica 1). Naj eae se koriste citostatici, a oni imaju najviae i najte~e nuspojave.Veina citostatika ja e djeluje na stanice koje se dijele. Zbog toga se i nuspojave naj eae javljaju na organskim sustavima ije se stanice brzo dijele, prvenstveno hematopoetskom i probavnom te na zametnom epitelu. Uz to velik broj citostatika uzrokuje mu ninu i povraanje te opadanje kose. Osim nuspojava uzrokovanih mehanizmom djelovanja kemoterapije, postoje i nuspojave koje su karakteristi ne za pojedine skupine lijekove i pojedine lijekove. Potonje su esto neo ekivane i ne mogu se jednostavno objasniti poznatim, odnosno pretpostavljenim mehanizmima djelovanja lijeka. Sustavni u inci tzv. ciljane protutumorske terapije na tkiva ije se stanice brzo dijele su obi no, ali ne uvijek, manje izra~eni nego u inci kemoterapije, no njihove ostale nuspojave su podjednako raznolike i naizgled nepovezane s pretpostavljenim mehanizmom djelovanja kao i nuspojave citostatika. Ne~eljeni u inci sustavne terapije razlikuju se i po vremenu javljanja. Neke nuspojave nastaju odmah, neke nakon nekoliko sati ili dana, a neke tek nakon nekoliko godina. Te~ina nuspojava klasificira se prema Common Toxicity Criteria (CTC) tablici. Aktualna ina ica ove klasifikacije mo~e se nai na mre~noj stranici Nacionalnog insituta za zdravlje SAD (National Institute for Health NIH):  HYPERLINK "http://evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE" http://evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE TABLICA 1 Podjela sustavne protutumorske terapije KEMOTERAPIJA (CITOSTATICI) Alkilirajue tvari: ciklofosfamid, ifosfamid, klorambucil, bleomicin, lomustin, karmustin Antimetaboliti: citarabin, gemcitabin, metotreksat, fluorouracil, fludarabin Inhibitori topoizomeraze: I: irinotekan, topotekan; II: etopozid, tenipozid Interkalatori: Antraciklini i antracendioni: doksorubicin, epirubicin, mitoksantron; Pripravci platine: cisplatina, karboplatina, oksaliplatina Inhibitori funkcije tubula: Vinka alkaloidi: vinkristin, vinblastin; Taksani: docetaksel, paklitaksel Ostali citostatici: hidroksiurea, asparaginaza CILJANA TERAPIJA Hormonski aktivne tvari: glukokortikoidi, antiestrogeni, estrogeni, gestageni, antiandrogeni Diferencijacijske tvari: tretinoin Citotksi na monoklonska protutijela: Nekonjugirana: rituksimab, trastuzumab, alemtuzumab; Konjugirana: ibritumomab, tositumomab Antiangiogeni lijekovi: bevacizumab, sorafenib, sunitinib Imunomodulatori: talidomid, lenalidomid, interferon-alfa Inhibitori protein-kinaza: imatinib, dasatinib, nilotinib, erlotinib Ovaj popis nije sveobuhvatan, ni ato se mehanizma djelovanja ti e (pogotovo ciljane terapije) niti ato se ti e nabrojanih pripravaka. Isto tako, pojedini lijekovi mogu imati viae od jednog mehanizma djelovanja. 2.AKUTNE I SUBAKUTNE NUSPOJAVE SUSTAVNE PROTUTUMORSKE TERAPIJE Patogeneza, dijagnostika, prevencija i lije enje ovih nuspojava je detaljnije opisana u odgovarajuim poglavljima. 2.1.Mu nina i povraanje Mu nina i povraanje spadaju u naj eae nuspojave citostatske terapije. Radi se o filogenetski uvjetovanim reakcijama koji omoguuju ~ivotinji da iz tijela izbaci atetnu hranu. Posredovane su vagusom i centrima u meduli oblongati i ponsu. Prema vremenu nastanka dijele se na ekspektativnu, akutnu i kasnu. Protutumorski protokoli se prema ja ini mu nine i povraanja dijele na neemetogene, slabo, srednje i jako emetogene. Profilaksa je u inkovitija od lije enja. Osnovni lijekovi koji se koriste u profilaksi i lije enju akutne i kasne mu nine su antagonisti serotonina, glukokortikoidi i metoklopramid, a u zadnje vrijeme se uz jako emetogenu terapiju daje i aprepitant. Za lije enje ekspektativne mu nine koriste se benzodiazepini i sli ni lijekovi. 2.2.Infuzijske reakcije, sindrom otpuatanja citokina i alergijske reakcije Infuzijske reakcije se naj eae javljaju pri primjeni velikih proteinskih molekula, poput monoklonskih protutijela. Karakterizirane su pojavom zimice, vruice i opeg upalnog sindroma. Mogu se sprije iti davanjem antipiretika i antihistaminika, a u te~im slu ajevima i glukokortikoida. Razlikuju se od alergijskih reakcija jer su nespecifi ne i opetovanim izlaganjem lijeku ne dolazi do pogoraanja reakcije, naprotiv esto s vremenom reakcije slabe. Ponekad se infuzijske reakcije mogu zna ajno smanjiti ili izbjei promjenom na ina davanja lijeka. Tako je, na primjer, intravenska primjena interleukina-2 ili alemtuzumaba, redovito praena izra~enim infuzijskim reakcijama, dok se uz subkutanu primjenu takve reakcije javljaju vrlo rijetko. U bolesnika s velikim brojem malignih B limfocita u cirkulaciji se nakon primjene lijekova poput rituksimaba, monoklonskog protutijela usmjerenog protiv CD20 antigena, mo~e rijetko javiti sindrom otpuatanja citokina. Ovaj sindrom nastaje zbog naglog raspada velikog broja limfocita uslijed ega u cirkulaciji naglo poraste koncentracija upalnih citokina. Karakteriziran je zaduhom, pojavom plunih infiltrata, vruicom i padom tlaka. Stanje mo~e progredirati do respiratorne insuficijencije i aoka, a mo~e zavraiti smru bolesnika. U profilaksi i lije enju se primjenjuju glukokortikoidi i antihistaminici te simptomatska terapija (bronhodilatatori, infuzije& ). U te~im slu ajevima mo~e biti potrebna hospitalizacija u jedinici intenzivne skrbi uz respiratornu i cirkulatornu podraku. Alergijske reakcije se mogu javiti pri primjeni bilo kojeg lijeka pa tako i pri primjeni protutumorskih lijekova. Ipak, eae su pri primjeni proteina dobivenih iz stanica drugih vrsta ~ivih bia. U tu skupinu lijekova pripada citostatik asparaginaza koji se koristi u lije enju akutne limfoblasti ne leukemije, a dobiva se iz E. coli te monoklonska protutijela koja nisu posve humanizirana poput rituksimaba. Lije enje alergijskih reakcija se provodi antihistaminicima, glukokortikoidima te, u te~im slu ajevima, adrenalinom, bronhodilatatorima i nadoknadom cirkulirajueg volumena kako je uobi ajeno. U lakaim slu ajevima se mo~e, kada je to klini ki indicirano, pokuaati ponovna primjena lijeka uz profilaksu alergije antihistaminikom i glukokortikoidom dok je u te~im slu ajevima potrebno trajno izbjegavati lijek koji je reakciju izazvao. 2.3.Metaboli ke i endokrinoloake komplikacije Lije enje uznapredovalih kemosenzitivnih tumora mo~e dovesti do sindroma lize tumora: hiperuricemija, hiperkalemije, hiperfosfatemije, hipokalcemije i akutnog zatajenja bubrega. Profilaksa ovog stanja provodi se primjenom alopurinola, hiperhidracijom i alkalinizacijom urina. Hormonski aktivne tvari izazivaju u inke tipi ne za odgovarajuu vrstu hormona. Tako antiestrogeni mogu izazvati valunge, antiandrogeni ginekomastiju, a glukokortikoidi inzulin ovisni diabetes mellitus. 2.4.Hematoloake nuspojave i infekcije Velika veina citostatika su hematotoksi ni. U rijetke iznimke spadaju vinkristin, l-asparaginaza i donekle bleomicin. Naj eaa hematoloaka nuspojava je granulocitopenija (ato poveava rizik infekcija), potom anemija (koja mo~e biti uzrokovana i tumorom), dok je trombocitopenija najrjea. Stoga je tijekom kemoterapije potrebno kontrolirati krvnu sliku i kemoterapiju odgoditi ili smanjiti dozu lijekova ako se jave zna ajna neutropenija ili trombocitopenija. Da bi se sprije ila ili skratila neutropenija, mo~e se profilakti ki primjeniti granulocitni imbenik rasta (G-CSFa). Neki kemoterapijski protokoli se bez profilakti ke primjene G-CSFa niti ne mogu primjenjivati u planiranom intervalu. Anemiju se mo~e korigirati transfuzijama eritrocita ili eritropoetinom, a trombocitopeniju transfuzijama koncentrata trombocita. Limfocitopenija se takoer javlja esto tijekom lije enja sustavnom protutumorskom terapijom, no rijetko je klini ki zna ajna. Teaki poremeaji T limfocitnog sustava javljaju se pri primjeni alemtuzumaba, monoklonskog protutijela usmjerenog protiv CD52 antigena, koji se koristi za lije enje kroni ne limfocitne leukemije i T-limfoproliferativnih bolesti te nakon transplantacije alogeni nih mati nih krvotvornih stanica. Zbog teakog poremeaja stani nog imuniteta ti bolesnici imaju sklonost infekcijama sli nih onima koje se javljaju u bolesnika sa SID-om: Pneumocystis ierovecii pneumonija, sustavne CMV i gljivi ne infekcije, a eae su i uobi ajene zarazne bolesti te tuberkuloza. Zbog toga se u tih bolesnika profilakti ki primjenjuju lijekovi poput kotrimoksazola, flukonazola i aciklovira. Neato bla~i poremeaji T-stani nog imuniteta se javljaju pri lije enju purinskim analozima, poput fludarabina. Zbog toga neki autori preporu uju da se i kod bolesnika lije enih polikemoterapijom koja uklju uje fludarabin ili sli ne lijekove, primjenjuje navedena antimikrobna profilaksa. Hipogamaglobulinemija se javlja nakon nekoliko mjeseci lije enja lijekovima koji oateuju B-limfocitnu lozu, no mo~e se javiti i ranije kao posljedica tumorske bolesti. To se posebno esto dogaa kod bolesnika s kroni nim limfoproliferativnim bolestima lije enih rituksimabom, monoklonskim protutijelom usmjerenim protiv CD20 antigena. Bolesnici s hipogamaglobulinemijom imaju povean rizik bakterijskih infekcija respiratornog trakta i sepse. Profilakti kim transfuzijama intravenskih imunoglobulina mo~e se korigirati hipogamaglobulinemija i smanjiti u estalost infektivnih komplikacija. U imunokompromitiranih bolesnika s tumorom, pogotovo ako su granulocitopeni ni, infekcija i vruica nepoznatog uzroka su hitna stanja jer se u roku od nekoliko sati mo~e razviti septi ki aok. 2.5.Poremeaji zgruaavanja krvi Raspad tumorskih stanica mo~e dovesti do ili pogoraati ve postojei sindrom diseminirane intravaskularne koagulacije (DIK). DIK se mo~e javiti u skoro svih vrsta zloudnih tumora, eaa je i izra~enija u diseminiranim bolestima. Redovito se javlja u akutnoj promijelocitnoj leukemiji. DIK nastaje zbog otpuatanja prokoagulantnih tvari u cirkulaciju, klini ki je karakterizirana zatajenjem razli itih organa (zbog mikroembolizama) i sklonoau krvarenju, a laboratorijski produ~enjem globalnih koagulacijskih vremena (PV, APTV), padom koncentracije fibrinogena i broja trombocita te pojavom razrgadnih produkata fibrinogena u krvi. L-asparaginaza smanjuje sintezu koagulacijskih i antikoagulacijskih faktora uslijed ega se javljaju tromboze, a rjee i krvarenja. Zbog toga se pri du~oj primjeni asparaginaze treba pratiti globalni koagulogram i aktivnost antitrombina-III te po potrebi dodavati infuzije aminokiselina, transfuzije svje~e smrznute plazme i antitrombina-III. Talidomid i lijekovi koji djeluju kao agonisti estrogena i gestagena takoer poveavaju rizik nastanka venskih i u manjoj mjeri arterijskih tromboembolizama. Zbog toga se bolesnicima lije enim talidomidom redovito profilakti ki daje i acetilsalicilna kiselina. 2.6.Alopecija Antraciklini, a u manjoj mjeri i alkilirajui agensi poput ciklofosfamida, esto dovode do alopecije. Gubitak kose nastaje zbog toga ato citostaticRT(*x'e~C^ $ Tv>7B7l7,WJWd]j]^^al.rrtuXyz:}}΃ިĻʻԻXZhmHsHUh{mHsH h{h h>*hmHsHh>*B*phjhU hCJH*hJ4:RXhn\ :@xeCTTZ!`gd0!!!!""""(())x/5R<X<<<>@@@@nGOT VV`gd`gd{VTVZVf[2^Z```~``,o2opovouzzz({.{ށLR"2"`gd`gd{i oateuju stanice folikula dlake koje se brzo dijele. Alopecija se obi no javlja nakon nekoliko tjedana terapije. Zdravstveno osoblje obi no potcjenjuje zna aj ove nuspojave. U inak lijekova se mo~e ubla~iti tako da se tijekom primjene kemoterapije na oglavak stavi kapa napunjena ledom, no eae bolesnici nabave vlasulju. Po zavraetku lije enja kosa uglavnom opet naraste, a isprva mo~e biti kovr ava. 2.7.Gastrointestinalni u inci Kemoterapija oateuje i stanice probavne cijevi koje se takoer brzo dijele. Sindromi koji se pri tom javljaju ovise o dijelu probavnog trakta koji je najviae zahvaen. Oateenje sluznice usne aupljine naziva se stomatitis ili mukozitis. Bolesnici se ~ale na bol pri jelu, a u teakim slu ajevima i uzimanju tekuina ili gutanju sline zbog ega je esto potrebno primijeniti i sustavne analgetike. Pri pregledu nalazi se eritematozna ili ulcerozno promijenjena sluznica. Uz simptomatsko lije enje od korsti su i sredstva koja obla~u i hlade sluznicu i rekombinantni imbenik rasta keratinocita. esto se daje i aciklovir jer stomatitis mo~e biti pogoraan reaktivacijom HSV infekcijom. Ulcerozno promijenjena sluznica predstavlja mjesto mogueg ulaska infekta i poveava rizik bakterijemije. Oateenje sluznice jednjaka manifestira se disfagijom, a ~eluca gastritisom. Ukoliko doe e oateenja crijevne sluznice javljaju se bolovi u trbuhu, poremeaj peristaltike i proljevi, a u posebno teakim slu ajevima mo~e nastati infekcija stjenke crijeva crijevnim bakterijama, tzv. neutropeni ni enterokolitis. Irinotekan esto dovodi do teakog proljeva pa se uz njega redovito primjenjuje loperamid, opijatni analog koji uzrokuje konstipaciju. Ponekad se kao posljedica oateenja sluznice probavnog trakta mo~e javiti i krvarenje. Lijekovi poput visokih doza metotreksata i asparaginaze mogu dovesti do oateenja jetre i pankreatitisa. 2.8.Ko~ne nuspojave Protutumorsko lije enje esto dovodi do promjena na ko~i. Zbog smanjenje sposobnosti regeneracije, poja ana je osjetljivost na ultraljubi asto zra enje i druge nokse. U bolesnika koji dugo primaju kemoterapiju mo~e se javiti hiperpigmentacija ko~e, posebno je esta u bolesnika koji primaju busulfan. Fluorouracil dovodi do eritema i ulceracija ko~e na dlanovima i stopalima, tzv. sindroma dlanova i stopala (hand-foot syndrome), a citarabin do makulopapuloznog osipa koji svrbi. Lije enje je simptomatsko, a zbog sindroma dlanova i stopala mo~e biti potrebno prekinuti terapiju fluorouracilom. U bolesnika koji primaju kemoterapiju esto se javljaju promjene na noktima. Obi no su to paralelne uske zone hiperpigmentacije koje nastaju zbog zastoja u rastu nokta u doba primjene terapije. Ponekad dolazi do omekaanja ili otpadanja noktiju. 2.9.Neuroloake nuspojave i nuspojave osjetnih organa Naj eae neuroloake nuspojave su neuropatije, oateenja perifernih ~ivaca. U lijekove koji ih esto uzrokuju spadaju vinkristin, taksani, oksaliplatina, talidomid i bortezomib. Ukoliko se pri primjeni ovih lijekova javi klini ki zna ajna neuropatija, potrebno je smanjiti dozu, a ponekad i prekinuti primjenu lijekova. Iako je neuropatija naj eae reverzibilna, u slu aju nekih lijekova (npr. talidomida), mo~e biti trajna i zna ajno smanjivati kvalitetu ~ivota bolesnika. Citarabin ponekad dovodi do oateenja malog mozga ato se klini ki manifestira poremeajima koordinacije pokreta i ataksijom. Visoke doze ifosfamida i metotreksata mogu dovesti do cerebralnih poremeaja. Ove nuspojave su ovisne o dozi pa su rjee uz adekvatnu hidraciju i diurezu. Veinom su prolazne, stanje bolesnika se normalizira nakon nekoliko dana do tjedana. Cisplatina mo~e dovesti do oateenja sluha. Nuspojava je ovisna o dozi, eaa u bolesnika s poremeenom bubre~nom funkcijom. Oateenje je obi no trajno. Visoke doze citarabina oateuju epitel ro~nice. Za profilaksu ovog poremeaja koriste se glukokortikoidne kapi za o i. 2.10.Poremeaji urinarnog trakta Visoke doze pojedinih citiostatika mogu dovesti do oateenja bubre~ne funkcije. Tome esto doprinosi i sindrom lize tumora. Meu lijekove koji su najtoksi niji za bubrege spadaju cisplatina i visoke doze metotreksata. Oateenje bubrega je ovisno o dozi pa se u estalost komplikacija mo~e smanjiti adekvatnom hidracijom bolesnika, forsiranjem diureze i zalu~ivanjem urina. Uz visoke doze metotreksata obavezno se primjenjuje antidot, folinska kiselina. Uz cisplatinu se daju infuzije manitola i magnezija, no u inkovitost ovih postupaka nije dokazana. U pojedinih bolesnika se uspkros svim mjerama razvije akutno zatajenje bubrega, zbog ega moraju biti dijalizirani, ili kroni no zatajenje bubrega, zbog ega se mora prekinuti lije enje ovim lijekovima. Ifosfamid i visoke doze ciklofosfamida oateuju sluznicu mokranog mjehura zbog ega se javlja hemoragijski cistitis, teaka hemoragi na upala sluznice mjehura. U profilaksi se primjenjuju uromiteksan ili ispiranje mokranog mjehura kroz trokraki urinarni kateter. Lije enje je simptomatsko, u te~im slu ajevima cistitis mo~e biti dugotrajan i stvarati bolesniku velike teakoe. Mitoksantron, antracendion intezivno plave boje, dovodi do plavog obojenja mokrae. Ova promjena nije opasna, a javlja se zbog izlu ivanja obojenih razgradnih produkata lijeka. 2.11.Plune nuspojave Plune nuspojave su rijetke i obi no se javljaju kao idiosinkratske reakcije. Naj eai uzro nik je bleomicin, plune reakcije se rijetko javljaju i uz visoke doze citarabina, hidroksiureu, gemcitabin, metotreksatitd. Bleomicinski pneumonitis se obi no maifestria kao intersticijski pneumonitis, dok gemcitabinski pneumonitis mo~e zahvaati i intersticij i alveole. Klini ki se manifestiraju zaduhom, izra~enim radioloakim promjenama i blagom vruicom. Oba mogu dovesti do kroni ne respiratorne insuficijencije i smrti. Zbog toga je va~no ato prije posumnjati na dijagnozu i zapo eti lije enje glukokortikoidima. 2.11.Ostale akutne i subakutne nuspojave Imunomodulator lenalidomid, inhibitor histon-deacetilaze vorinostat i interferon-alfa mogu uzrokovati umor, bezvoljnost, gubitak snage i simptome tzv. opeg upalnog sindroma. Lijekovi koji inhibiraju stvaranje novih krvnih ~ila, poput bevacizumaba, ometaju cijeljenje rana. Fludarabin mo~e dovesti do nastanka edema itd. Ovaj popis bi se mogao nastaviti dalje na joa nekoliko stranica i opet ne bi bio potpun pa je va~no prije primjene novog protutumorskog lijeka prou iti i njegove nuspojave, a u slu aju pojave neobi nih ili neo ekivanih tegoba u osobe koja prima sustavnu protutumorsku terapiju, pomisliti da se mo~da radi o nuspojavi lijekova. 3.KRONI NE NUSPOJAVE SUSTAVNE PROTUTUMORSKE TERAPIJE 3.1.Plodnost Veina citostatika su teratogeni pa tijekom i neko vrijeme nakon primjene tih lijekova bolesnici, muakarci kao i ~ene, trebaju izbjegavati za ee. Obi no se preporu a odgoditi za ee za najmanje dvije godine od zavraetka lije enja, no, ta je preporuka arbitrarna i ne temelji se na podacima klini kih istra~ivanja. Jedan od razloga zaato je izabrano baa to razdoblje je ato se veina relapsa javlja unutar dvije godine pa se smanjuje rizik da e se tijekom trudnoe ponovno pojaviti zloudna bolest ato mo~e u mnogome ote~ati lije enje majke. Osim citostatika, teratogeni su i diferencijacijski agens tretinoin, koji se koristi u lije enju akutne promijelocitne leukemije te inhibitor tirozin-kinaza imatinib. Trudnou, nastalu nakon ato je jedan od roditelja lije en od raka, treba tretirati kao rizi nu i nadzirati na odgovarajui na in. Iako su malformacije ploda neato eae nego u normalnim trudnoama, u preko 90% slu ajeva raaju se zdrava djeca. Djeca, iji su roditelji lije eni sustavnom protutumorskom terapijom prije za ea, nemaju povean rizik nastanka raka. Sustavna protutumorska terapija uglavnom ne dovodi do trajne neplodnosti. Izuzetak su intenzivno lije enje i transplantacija mati nih krvotvornih stanica te visoke doze pojedinih citostatika, prvenstveno alkilirajuih agensa. U slu aju da se planira takvo lije enje, a da bolesnik ~eli kasnije imati djecu, muakarcima treba preporu iti krioprezervaciju sperme prije po etka lije enja. Postupci u ~ena su eksperimentalni i uklju uju primjenu analoga hormona koji otpuataju gonadotropine i krioprezervaciju oocita. Ostale kroni ne nuspojave Dobro je poznato da antraciklini dovode do pojave dilatativne kardimiopatije i kongestivnog zatajenja srca.No i druge vrste citostatika poveavaju u estalost pojave koronarne i nekoronarne bolesti srca. Kardiotoksi an je i trastuzumab, monoklonsko protutijelo usmjereno protiv HER-2 antigena koje se koristi u lije enju bolesnica s karcinomom dojke. Zbog toga u osoba koje su lije ene od raka treba paziti na simptome koji bi mogli biti kardijalnog porijekla te strogo izbjegavati dodatne imbenike rizika za bolesti srca (poput puaenja) ili ih agresivnije lije iti (poput hiperlipidemije i hipertenzije), nego ato je to uobi ajeno. Sekundarni tumori Citostatici, pogotovo alkilirajue tvari i etopozid, dovode do pojave novih tumora. To je posljedica njihovog djelovanja na DNK normalnih stanica. ini se da je u estalost sekundarnih tumora posebno visoka u bolesnika koji su lije eni kombinacijom kemoterapije i radioterapije i u nekim serijama iznosi i 20% nakon 20 godina. Prvih nekoliko godina nakon lije enja poveana je u estalost mijeloi nih neoplazmi, akutnih leukemija i mijelodisplazija. Nakon 5 godina po inje rasti i u estalost uobi ajenih epitelnih tumora, odnosno sarkoma. Zbog toga je potrebno izbjegavati dodatne imbenike rizika (poput puaenja) te ranije i intenzivnije nego u opoj populaciji provoditi mjere ranog otkrivanja tumora, tamo gdje je to mogue. Na ~alost, spektar tumora dostupnih ranom otkrivanju je razmjerno mali i prakti ki je ograni en na karcinome dojke, ~enskog spolnog trakta te, donekle, karcinome ko~e, debelog crijeva i prostate. 4.ZAKLJU AK itajui ovaj popis moguih ne~eljenih u inaka sustavnog protutumorskog lije enja itatelj bi se mogao zapitati emu onda uope davati terapiju koja mo~e izazvati takve posljedice. Treba meutim imati na umu da tumor viae smanjuje kvalitetu ~ivota, nego sustavno lije enje. Zato uspjeano lije enje u veini slu ajeva dovodi do poveanja kvalitete ~ivota bolesnika usprkos nuspojavama terapije. Isto tako, kasne nuspojave lije enja mogu razviti samo oni bolesnici koji su ~ivjeli dovoljno dugo. `to je viae onih, koji nakon postavljanja dijagnoze raka ~ive dugo, to emo se eae sretati s kasnim nuspojavama kemoterapije i otkrivati neo ekivane kasne nuspojave ciljane terapije. To e, meutim, zna iti da naaa terapija postaje sve uspjeanija i poma~e sve veem broju bolesnika s rakom! "@6<$*~$Р֠BHdj,2(`gd{`gd(.Trƺ̺0`gd ZVX`t0hmHsHh(/ =!"#$% %666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666@ [Normalu[$\$$d%d&d'd-DM NOPQ]^BB*CJOJPJQJ^J_HaJfHmHphq sHtH@ { Heading 1{$ZZZ[$Z\$@&$d%d&d'd-DM NOPQ]Z^Z<5B*CJ$KH OJPJQJ\^JaJ fHphq @ { Heading 2{$ZZZ[$Z\$@&$d%d&d'd-DM NOPQ]Z^Z>56B*CJOJPJQJ\]^JaJfHphq @ { Heading 3{$ZZZ[$Z\$@&$d%d&d'd-DM NOPQ]Z^Z85B*CJOJPJQJ\^JaJfHphq @ { Heading 4{$ZZZ[$Z\$@&$d%d&d'd-DM NOPQ]Z^Z85B*CJOJPJQJ\^JaJfHphq @ { Heading 5xZZZ[$Z\$@&$d%d&d'd-DM NOPQ]Z^Z>56B*CJOJPJQJ\]^JaJfHphq @ { Heading 6xZZZ[$Z\$@&$d%d&d'd-DM NOPQ]Z^Z85B*CJOJPJQJ\^JaJfHphq DAD Default Paragraph FontViV  Table Normal :V 44 la (k(No List JOJ writely-toc-lower-roman&O& Tr$a$"O" Img0O"0 Div[$\$O2 webkit-indent-blockquoteF$d%d&d'dNOPQehr<OB< writely-toc-disc.OR. Ol[$\$BObB writely-toc-decimal6Or6 Option[$\$.O. Ul[$\$6O6 Select[$\$JOJ writely-toc-lower-alphaO BlockquoteF$d%d&d'dNOPQehrJOJ writely-toc-upper-alpha&O& Table.O. Li[$\$zOz pbI$$d%d&d'dNOPQehr8O8 Address [$\$POP Pre ![$\$]^OJPJQJ^JROQ"R Ol_writely-toc-subheading"5JO2J writely-toc-upper-roman#<OB< writely-toc-none${X),47.ij e C J n * d IXruux),[^sORy| $E'( (*(-(*,--0-?-B-y/|///24_5b5w5z5788 9 9:b<<t====@2BBBBCuExEEEFKHNHHHHHmKLNNNNwQzQQQSFUIUVUYU}X0000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000),47.i e C J n * d IXruux),[^sORy| $}X0H000000000000000000000000000000000000000000000000000000000Z01c!V"(0245ab03Df{XX',2E,<gjqrs    c e ~  B C ^ _ H J b c l n   ( * b d ~   GXptx(,Y^rMRw| ""##$$&&D'E'( (((;(**,',+-0-=-P-x/|/////008191W2X2223344]5b5u556666778888889999X:Y:::::::p;q;a<b<<<s====@@0B2BBBBCCCCCCCsExEEEFGHHIHNHHHHHJJlKmKRLSLYLZLLLNNNNfOhOPPPPPPuQzQQQ.R/RSSEUIUTUgUUUVV XXXXXXzX}X(,3E-<hj  d e B C I J m n ) * c d HXqtx(,Z^rNRx| $$D'E'( ()(;(**,',,-0->-P-x/|///2244^5b5v55778899::a<b<<<s====@@1B2BBBBCtExEEEFGJHNHHHHHlKmKLLNNNNvQzQQQSSEUIUUUgUzX}Xgj91188b<<L#MhOO}Xg}X{_@Ч (,-{XPPPP4@PPP<P>P@PVP^PlUnknownGz Times New Roman5Symbol3& z Arial?5 z Courier New"1h.&.&4 GK-4 GK-4dNXNX2X $P{2UINCI SUSTAVNE TERAPIJE igor.aurer igor.aurerOh+'0  8 D P \hpxUÈINCI SUSTAVNE TERAPIJE igor.aurerNormal igor.aurer2Microsoft Office Word@F#@@3@34 GK՜.+,D՜.+,T hp  Medicinski Fakultet-NX' UÈINCI SUSTAVNE TERAPIJE Title 8@ _PID_HLINKSA|^"http://evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE_  !"#$%&'()*+,-./0123456789:;<=>?@ABCDEFGHIJKLMNOPQRSTUVWXYZ[\]^_`abcdfghijklmnopqrstuvwxyz{|}~Root Entry F31Tablee4WordDocument*SummaryInformation(DocumentSummaryInformation8CompObjq  FMicrosoft Office Word Document MSWordDocWord.Document.89q