ࡱ>  @BbjbjVV .r<r<K%" " " " n n n  8j< Z6 " ! ! !A(A(A(XXXXXXX$,\R~^fXn A((@A(A(A(X" " ! !YoFoFoFA(z" !n !XoFA(XoFoFT| ^n U ! n(?UXY0ZU_WD_$U " " " " U_n VA(A(oFA(A(A(A(A(XX ;F4  Ataksija, dizartrija, cerebralni napadi - metaboli ka bolest - prikaz bolesnika Kuzmani-`amija Radenka, Kr~elj Vjekoslav, Tomasovi Maja, Reai Biserka Klini ki bolni ki centar Split, Klinika za dje je bolesti, Split, Hrvatska Uvod Nasljedne metaboli ke bolesti su veliki izazov za neuropedijatre. Veina metaboli kih bolesti se javlja tijekom djetinstva i zahvaaju ~iv ani sutav eae nego druge organske sustave. Zbog sli ne klini ke manifestacije i preklapanja simptoma bolesti, ponekad je teako razlikovati jednu nasljednu metaboli ku bolest od druge. Ista bolest mo~e se manifestirati razli itim klini kim slikama, ovisno o dijelu nervnog sutava koji je zahvaen kao i o stupnju razvoja neuroloakog sustava (1). Naime, povezanost izmeu maturacije mozga i klini ke ekspresije neke bolesti prisutna je u neprogresivnim oateenjima mozga, ali utjecaj maturacije, te stoga varijacija klini ke slike ovisno o dobi djeteta, vidljiva je u neurometaboli kim encefalopatijama. Razvojni procesi sazrijevanja mozga su vrlo dinami ni tijekom intrauterinog razvoja, odvijaju se po poroaju, naro ito u prvim mjesecima prve godine ~ivota. To se posebice odnosi na zavrane procese organizacije kore mozga, koji omoguuju reorganizaciju nakon oateenja. Taj jedinstveni neurobioloaki proces, tzv. plasti nosti mozga, ograni en je na perinatalno razdoblje i ranu dje ju dob (2,3). Stoga je za pretpostaviti da klini ka slika neurometaboli kih encefalopatija ovisi o postojeem oateenju mozga (tip, opseg i lokalizacija, dinamika razvoja bolesti) ali i kompenzacijskih procesa maturacije i plasti nosti mozga Usporeni psihomotorni razvoj i mentalna retardacija Bolesnici s nasljednim metaboli kim bolestima, prije nego ato poka~u jasna neuroloaka odstupanja u ranom ili kasnijem djetinstvu, mogu imati uredan ili gotovo uredan psihomotorni razvoj u prvih nekoliko mjeseci ili godina ~ivota. Meutim kada dijete ne dostigne u svom razvoju odgovarajue vjeatine te ima usporeniji razvoj nego njegovi vranjaci, klini ar svakako mora razmialjati o moguim nasljednim metaboli kim bolestima. Veoma je va~no, ato nije uvijek jednostavno, razlu iti da li se kod djeteta radi o neprogresivnom ili progresivnom neurorazvojnom odstupanju. Ponavljana klini ka evaluacija razvoja upravo nam omoguuje razlikovati neprogresivna neurorazvojna odstupanja od progresivnih metaboli kih bolesti. Dijete sa odstupanjem u psihomotornom razvoju u odnosu na vranjake uvijek treba dobro procijeniti s obzirom na glavne to ke psihomotornog razvoja: motori ki razvoj, ekspresivni i receptivni govor (uklju ujui i socijalnu komunikaciju), neverbanu komunikaciju, te njegove kognitivne sposobnosti. Ako dijete ima psihomotorno usporen razvoj ili mentalnu retardaciju, ili smetnje ponaaanja u smislu poremeaja pa~nje i hiperaktivnosti, te u djeteta sa smetnjama ponaaanja iz autisti kog spektra, moramo tra~iti po etne ili mo~da prikrivene znakove nekih drugih neuroloakih simptoma poput poremeaja pokreta ili simptome drugih organskih sustava (1). Ataksija Ataksija je neuroloaki simptom kojeg karakterizira gubitak koordinacije miainih pokreta, posljedica je oateenja malog mozga i cerebelarnih puteva produ~ene i lene mo~dine. Nekoordinacija voljnih pokreta i nestabilan hod mogu biti uzrokovani i oateenjem  HYPERLINK "http://hr.wikipedia.org/w/index.php?title=Propriocepcije&action=edit&redlink=1" \o "Propriocepcije (stranica ne postoji)" propriocepcije ( HYPERLINK "http://hr.wikipedia.org/wiki/Somatosenzorni_sustav" \o "Somatosenzorni sustav" somatosenzorni sustav), ato je naj eae posljedica poremeaja u  HYPERLINK "http://hr.wikipedia.org/w/index.php?title=Kralje%C5%BEni%C4%8Dka_mo%C5%BEdina&action=edit&redlink=1" \o "Kralje~ni ka mo~dina (stranica ne postoji)" kralje~ni koj mo~dini (dorzalne kolumne) koja prenosi podra~aje u mozak ili destrukcije velikih neurona u spinalnim senzornim ganglijima. Nesumljivi znakovi cerebelarne ataksije obi no se prepoznaju krajem prve godine djeteta, kada dijete pokuaava sjediti i dohvaati predmete ili stajati. Meutim u neke dojen adi i male djece, na oateenje malog mozga treba posumnjati kod zna ajne hipotonije, slabijih tetivnih refleksa i usporenog motornog razvoja. U starije djece i adolescenata cerebelarna ataksija se lakae uo i, jer su prisutni nekoordinirajui voljni pokreti udova uz tremor, nesiguran hod na airokoj osnovi. Mo~e se javiti nistagmus uz govor koji je dizartri an  usporen, nerazgovjetan i slabo artikuliran. Teako kontroliraju ja inu i visinu glasa, te su prisutni problemi sa ~vakanjem i gutanjem. Cerebelarna ataksija gotovo se nikada ne javlja kao izolirani fenomen kod metaboli kih bolesti i neurodegenerativnih poremeaja, nerijetko je udru~ena sa senzornom ataksijom, znakovima oateenja piramidnog puta, mioklonusom, distonijom i epilepsijom (1). Intermitentna ili progresivna ataksija te pogoraanje ataksije nakon visokoproteinskog obroka ili poviaene tjelesne temperature uvijek pobuuju sumnju na nasljednu metaboli ku bolest. Ataksija izazvana metaboli kim oboljenjima mo~e biti povezana s letargijom i povraanjem. Nemetaboli ke bolesti s progresivnom ataksijom, koje svakako treba dijagnosticirati su tumori cerebeluma i produ~ene mo~dine i daleko rjei subakutni encefalitis (1). Dizartrija Dizartrija je poremeaj artikulacije glasova nastao zbog neuroloakog oateenja koje dovodi do poremeaja funkcije orofacijalne muskulature, jezika, usana i grla. Ovisno o tipu dizartrije mo~emo naslutiti i mjesto oateenja: Flacidna (mlohava) - donji moto neuron, npr. kranijalni ~ivci Spasti na - gornji moto neuron, npr. mo~dani udar Spasi no-flacidna - zahvaen je i gornji i donji moto neuron, npr. multipla skleroza Ataksi na - mali mozak ili njegovi putevi Hipokineti ka - bazalni gangliji, naro ito supstancija nigra, npr. Parkinsonova bolest Hiperkineti ka - bazalni gangliji, posebice putamen i nukleus kaudatus (5) U djece s usporenim razvojem govora uz poteakoe u izgovaranju u smislu dizartrije, treba posumnjati na nasljedne metaboli ke bolesti te ovisno o tipu dizartrije pokuaati doku iti mjesto oateenja. Uz poremeaj izgovora nerijetko se pridru~uju i drugi simptomi kao ato su ataksija, nistagmus. Epilepti ki napadaji Epilepti ki napadaji mogu se javiti u mnogim metaboli kim bolestima ili degenerativnim encefalopatijama dje je dobi. Ponekad se konvulzije javljaju u akutnoj metaboli koj dekompenzaciji, kao u slu aju hiperamonijemije ili hipoglikemije. S druge strane, konvulzije mogu biti glavna manifestacija bolesti i dovesti do malignih epilepsija, npr. deficijencija kreatinina, GAMT deficijencija. U situaciji kada epilepti ki napadaji ukazue na metaboli ku bolest, veoma je va~no uo iti tip napadaja te pridru~ene druge neuroloake i visceralne simptome. Meutim, treba naglasiti da ne postoji specifi ni tip napada koji bi ukazivao na odreenu metaboli ku bolest. U novoroen eta i malog djeteta s abnormalnim neuroloakim razvojem, a kod kojeg smo isklju ili klini ke i radioloake znakove prenatalog i perinatalnog oateenja, uz prisutne konvulzije ili epilepti ki status praen elektroencefalografskim promjenama moramo posumljati na priroenu metaboli ku bolest. U tim okolnostima pokuaaj zaustavljanja napada s piridoksinom ili biotinom je neophodan, kao i daljnje tra~enje neke od metaboli kih bolesti kao ato su organske acidurije, aminoacidurije, peroksisomalni ili mitohondrijski poremeaji. U djece izmeu 1. i 6. godine, brojni epilepti ki napadaji, kao ato su miokloni ili atoni ki napadaji, atipi ni absansi, mogu ukazivati na metaboli ku bolest, kao ato je npr. neuronalna ceroidna lipofuscinoza. Epilepti ki napadaji mogu biti prva manifestacija metaboli ke bolesti u kasnijoj dje oj i adolescentnoj dobi, a nerijetko dugo vremena budu jedini simptom. Ako se uz napadaje javlja progresivna dizartrija, mentalno i kognitivno propadanje, akcijski mioklonus, ataksija, oftalmoloaki simptomi svakako je potrebna detaljna metaboli ka dijagnosti ka obrada (6,7,8). Prikaz bolesnika Dje ak je iz druge uredne trudnoe i poroda uredna tijeka, RM 3650 gr, RD 53 cm, imao je bla~e usporen motorni razvoj, sjedio je u dobi od 8 mjeseci, prohodao je sa 17 mjeseci, prve rije i sa zna enjem izgovorio je u dobi od 2 godine, a jednostavne re enice u dobi od 2,5 godine. Prvi put je bio hospitaliziran u dobi od 2 godine i 10 mjeseci zbog epilepti kog napada pri visokoj temperaturi uz uredan elektroencefalografski zapis, tada je postavljena dijagnoza jednostavnih febrilnih konvulzija. Ponovo je ponovio seriju parcijalnih napada sa sekundarnom generalizacijom u trajanju du~em od 20-tak minuta u dobi od 3 godine i 8 mjeseci. Tada je u klini kom statusu uo ena makrocefalija, opseg glave (OG) 1 cm iznad 98C, izra~enog neurokranijuma u odnosu na viscerokranijum. Tonus miaia je bio promjenjiv od hipo do normotonusa uz poja ane tetivne reflekse i spontanu dorzifleksiju lijevog no~nog palca. Hod je bio atakti an: hodao je nesigurno, na airokoj osnovi, uz blago izra~en intencijski tremor i dizmetriju. Fina motorika i grafomotorika bile su neprimjerene njegovoj dobi. Govor dizartri an  usporen, nerazgovjetan, slabo artikuliran. Dje ak je bio ~ivahan, hiperaktivan, lako otklonjive pa~nje . Sve hematoloake i biokemijske pretrage su bile uredne. Elektroencefalogram (EEG) u budnosti, pospanosti i spavanju nije pokazao specifi nih grafoelemenata. Okulisti ki nalaz, pregled fundusa, vidni evocirani potencijali te elektroretinogram su bili uredni. Zbog ponovljenog epilepti kog napadaja, makrocefalije, te odstupanja u neuroloakom statusu u smislu usporenog psihomotornog razvoja, ataksije, dizartrije i bla~eg kognitivnog deficita uz smetnje ponaaanja u smislu hiperaktivnosti i poremeaja pa~nje u injena je magnetska rezonanca mozga i metaboli ka obrada. U injena magnetska rezonanca mozga (MR) u dobi od 3 godine i 7 mjeseci pokazala je unutar bijele tvari, uz lateralnu stijenku i krov postrani nih klijetki i na kortikomedularnoj granici vidlji  * 6 8 t R h j l t JZ`,jBv@N$n,h"zyh U`hQ&hZ, hZ,hQ& h=hQ&h"zyh"zy5h"zyh"zy5B*ph333higB*ph333highm:\highig6highigCJaJ highig@8 : &)+-/>1@1V1 $da$gdk $da$gdk<@,j^drVrz@LZ\rv~  v ~!!!!!!!!!""ļjh=hQ&Uh=hQ&5h=hQ&0J5 hQ&0J5hVhQ&5hs*>h,h"zyhQ&h"zyhQ&5 h=hQ&h U`C"""""####2$4$v%x%%%&&&'f''''((()))$)j)) *P*X*l*********+ȴv)hPpnhQ&0JB*CJOJQJaJph#hPpn0JB*CJOJQJaJph,hPpnhQ&0JB*CJOJQJ\aJph&hPpn0JB*CJOJQJ\aJph hPpnhQ&hPpnh,hs*>hQ& h=hQ&jh=hQ&Uh=hQ&0J>*B*ph,+++Z++++,4-p-------..R////\0001016181:1<1>1@1V11:222223B33334&44445شش؛hs*>hs*>hQ&5 h=hQ&hPpnhhQ&)hPpnhPpn0JB*CJOJQJaJph#h0JB*CJOJQJaJph#hPpn0JB*CJOJQJaJph)hPpnhQ&0JB*CJOJQJaJph#hs*>0JB*CJOJQJaJph2V1X1333445:6888;=BC|F~FFFHPPJQdgdk$d-DM a$gdk$ & Fda$gdk $da$gdk555 6"6:6<6>6H6J6L6N6`6b6r6t66666666666666666666666666777 777.7074767D7F7J7L7X7Z7\7^7f7h7l7n7|7~777777777777777777hmHsHh hjVhQ&hr^hQ&mHsHh"zymHsHhhs*>hQ&Q7777777777 888 8$8&8(82848D8F8L8P8T8V8Z8\8l8p88888888888 949t999::;R;;<<<r<v<<<==========>>>*>@>B>P>Z>\>n>>>>hovh h=hQ&hs*>hQ&5hmHsHhs*>hhQ&mHsHhQ&hs*>mHsHN>?p??j@@ B"B*B,B0BBBBBC:CCCCCCDDNDDDDDDDDE.E8E:EXFvF|FFFFFFFF2GDGJGRGGGGGGGGGGH4HBHNHxH|HHHHHHHI"I.I4IDINIPIIIIIhsih,h$h,hm:\5h,hQ&5 h=hovhovhXR h=hQ&hQ&PIJ(JJJJJJJJJ*K,K0KFK^KKKKKKKKKKLL L"L&L(L>L@LLLLLLMMMMMMMBNNNNO$O*O@ONOPOROlOǰ#hsi0JB*CJOJQJaJph,hsihQ&0JB*CJOJQJ\aJph&hsi0JB*CJOJQJ\aJph hsihQ& hsihsihsi h=hQ&hQ&h$h,8lOOOOOOPPfPpPPPPP*QHQJQlQrQQQRRdRRRR6S8SJSST TTTnT|T~TTTTTTTTTUU&ULUUVpp$q&qqqqqqqqɰɰͰɨɨɬɰh |bUhjhQ&h, h=hQ&#h$0JB*CJOJQJaJphhsih$ hsihQ&#hsi0JB*CJOJQJaJph)hsihQ&0JB*CJOJQJaJph>JQRTsu uubvxz|~>DΉҋLNdgdk$d-DM a$gdk$d-DM a$gdk $da$gdkve brojne srednje velike i linearne ~ariane lezije koje su poviaenog signala u Flair i T2 mjerenom vremenu. U centrumu semiovale vidi se itav niz sitnih, pravilnih lezija u smislu encefalomalacije. Kaput nukleus kaudatus i putamen su obostrano poviaenog signala u T2 mjerenom vermenu, i ni~eg signala u T1. Globus palidus i talamus su urednih osobina. Korpus kalosum je pravilan, primjerene strukture. Kortikalni sukusi su primjerene airine. Girusi su pravilni. (slika 1, 2, 3) Napravljena je analiza organskih kiselina tankoslojnom kromatografijom sa spektrometrijom masa gdje se naalo poja ano izlu ivanje 2-OH hidroksiglutari ne kiseline. L-2 hidroksiglutari na acidurija (L2HGA) je rijetka kroni na, neurodegenerativna bolest, pripada grupi organskih acidurija i ima predominantno neuroloaku manifestaciju. Klini ki simptomi se o ituju blago usporenim psihomotornim razvojem u prvoj godini ~ivota, kojega potom prati pojava progresivne cerebelarne ataksije, dizartrija i bla~a ili te~a mentalna regresija. Piramidni i ekstrapiramidni simptomi, kao i makrocefalija takoer se mogu pojaviti (9). Kod djeteta s makrocefalijom potrebno je napraviti neuroloaki pregled, procijeniti i pratiti psihomotorni razvoj, ultrazvu ni pregled mozga i selektivni metaboli ki probir, prvenstveno treba isklju iti presimptomatsku glutari nu aciduriju i Canavanovu bolest. U glutari noj aciduriji tip I, naj eaa klini ka slika je distonija i koreoatetoza s tipi nim promjenama na magnetskoj rezonanci mozga koja pokazuje proairenu Sylvijinu fisuru, frontotemporalnu atrofiju, te promjene bijele tvari i bazalnih ganglija. Canavanova bolest je spongiformna leukodistrofija s teakim motornim i mentalnim propadanjem, spasticitetom, epilepti kim napadajima, opti kom atrofijom u djece s makrocefalijom (10). Epilepti ki napadi se mogu pojaviti u viae od 50% bolesnika s L-2-hidroksiglutari nom acidurijom, ali obi no u kasnijem tijeku bolesti. U bolesnika s prolongiranim ili kompliciranim febrilnim napadajima, posebice kod hemikonvulzije-hemiplegija-epilepsija sindroma, L-2-hidroksiglutari na acidurija, treba biti uklju ena u diferencijalno- dijagnosti ku obradu, posebice ako dijete ima i makrocefaliju (11). Epizode akutne metaboli ke dekompenzacije se ne javljaju kod L-2-hidroksiglutari ne acidurije i oateenje mozga nije povezano s acidozom ili nekim drugim metaboli kim disbalansom, kao kod drugih oblika organskih acidurija (12). Bolest je sporo progresivna, te pacijenti mogu do~ivjeti adolescentnu i odraslu dob. Promjene na magnetskoj rezonanci mozga su karakteristi ne ali ne i specifi ne i pokazuje tipi ne lezije subkortikalne bijele tvari, cerebelarnu atrofiju i abnormalan signal nukleusa dentatusa i putamena, nukleusa kaudatusa. Subkortikalne regije pokazuju niski signal u T1 mjerenom vremenu i visoki signal u T2 mjerenom vremenu S razvojem bolesti promjene postaju difuznije, a upravo centripetalna distribucija lezija bijele tvari razlikuje magnetsku sliku bolesti od drugih leukodistrofja. Naj eae takva slika magnetske rezonance mo~e uputiti na Canavanovu bolest, jer kod obje predominantno je zahvaena subkortikalna bijela tvar i nukleus dentatus s razli itim stupnjem zahvaanja bazalnih ganglija, ali kod Canavanove bolesti tipi no je zahvaena i produ~ena mo~dina (13,14). Biokemijski, L2HGA karakterizirana je poviaenim koncentracijama L-2-hidroksiglutari ne kiseline u urinu, cerebrospinalnoj tekuini s viae od 90% izoforme L-konfiguracije. Vrijednosti u urinu 10 x su vee u odnosu na normalu (800-1300 mmol/mol kreatinina). Gen odgovoran za bolest, mapiran je na kromosomu 14q22 i nazvan Duranin gen po Duranu koji je prvi opisao bolest (9). Gen kodira membranski mitohondrijski enzim L-2-OH glutarat-dehidrogenazu. L-2-OH glutarat-dehidrogenaza enzim je stimuliran od strane flavin adenin dinukleotida (FAD), ato upuuje da FAD slu~i kao kofaktor, te utje e na stvaranje i razgradnju L-2-OH glutarata, a time ovisno o rezidualnoj aktivnosti enzima mo~e mijenjati procese stvaranja L-2-OH glutarata (slika 4). Smatra se da je enzim L-2-OH glutarat-dehidrogenaza odgovoran za  metaboli ku obnovu i da pripada grupi tzv.  house-cleaning enzima i da u slu aju njegove smanjene aktivnosti, posljedi no dolazi do porasta njegovog supstrata (L-2-OH glutarata) ato mo~e imati toksi ni u inak na centralni ~iv ani sustav (15).  SHAPE \* MERGEFORMAT  Slika. 4.Stvaranje i razgradnja L-2-OH-glutarata, enzimi i njihovi kofaktori Riboflavin, nosa  elektrona u redoks reakcijama je kofaktor, flavin adenin nukleotida (FAD) i flavin mononukleotida (FMN), te u toj ulozi mo~e mijenjati krajnu koli nu L-2-OH glutarata i utjecati na ishod bolesti, pa se ta spoznaja koristi u lije enju L-2-hidroksiglutari ne acidurije zajedno s L-karnitinom (16) . Naa bolesnik po svojim klini kim i biokemijskim karakteristikama je veoma sli an sa dosada opisanim slu ajevima, ato upuuje da bolest ima gotovo tipi nu klini ku sliku i tipi an neuroradioloaki nalaz. Ukratko, L-2OH hidroksiglutari na acidurija ima blago usporen psihomotorni razvoj u prvoj godini ~ivota, kasnije praen progresivnom cerebelarnom ataksijom, dizartrijom te mentalnim propadanjem. Piramidni i ekstrapiramidni znakovi, febrilni ili afebrilni cerebralni napadi, makrocefalija i distonija su dodatni simptomi bolesti. Kognitivni deficit, promjene ponaaanja kao hiperaktivnost te poremeaj pa~nje i koncentracije takoer se mogu javiti, ato smo praenjem naaeg pacijenta uo ili. Pa~ljivim klini kim pregledom i dobro uzetim anamnesti kim podacima, ve i kod djece s naizgled jednostavnim febrilnim konvulzijama trebalo bi obratiti pa~nju i na bla~a odstupanja u psihomotornom razvoju, ato nas dalje mo~e voditi i do nasljednih metaboli kih bolesti. Literatura Lyon G, Kolodny EH, Pastores EH (2006) Neurology of hereditary metabolic diseases of children, 3nd edn. McGraw-Hill, New York 25. Kostovi I, Judaa M. Transient patterns of organization of the human fetal brain. Croatian medical journal 1998; 39 (2): 107-14. Kostovi I, Lukinovi N, Judaa M, Bogdanovi N, Mrzljak I. Structural basis of the developmental plasticity in human cerebral cortex: The role of transient subplate zone. Metabolic Brain Disease 1989; 4: 17-23. Nina Bariai i suradnici. Pedijatrijska neurologija. Izdava : Medicinska naklada; Godina: 2009  HYPERLINK "http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Darley%20FL%22%5BAuthor%5D" Darley FL,  HYPERLINK "http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Aronson%20AE%22%5BAuthor%5D" Aronson AE,  HYPERLINK "http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Brown%20JR%22%5BAuthor%5D" Brown JR. Clusters of deviant speech dimensions in the dysarthrias.  HYPERLINK "javascript:AL_get(this,%20'jour',%20'J%20Speech%20Hear%20Res.');" \o "Journal of speech and hearing research." J Speech Hear Res 1969;12(3):462-96. Wolf NI, Bast T, Surtrees R. Epilepsy in inborn errors of metabolis. Epileptic Disord 2005; 7: 67-81. Buist NR, Dulac O, Bottiglieri T, Gartner J, Rinaldo P, Wolf NI. Metabolic evaluation of infantile epilepsy: summary recommendations of the Amal Group. J Child Neurol 2002; 17 (suppl 3): 98-102. Cvitanovi-`ojat Lj. Epilepti ki napadaji zbog metaboli kih bolesti. Paediatr Croat 2009; 53 (Supl 1): 138-147. Moroni I, D.Incerti L, Farina L, et al. Clinical, biochemical and neuroradiological findings in L-2- hydroxyglutaric aciduria. Neurol Sci 2000; 21: 103-108. V. Mejaaki-Boanjak i sur. Nasljedne metaboli ke leukoencefalopatije. Paediatr Croat 2009; 53 (Supl 1): 148-157.  HYPERLINK "http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Lee%20C%22%5BAuthor%5D" Lee C,  HYPERLINK "http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Born%20M%22%5BAuthor%5D" Born M,  HYPERLINK "http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Salomons%20GS%22%5BAuthor%5D" Salomons GS,  HYPERLINK "http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Jakobs%20C%22%5BAuthor%5D" Jakobs C,  HYPERLINK "http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Woelfle%20J%22%5BAuthor%5D" Woelfle J. Hemiconvulsion-hemiplegia-epilepsy syndrome as a presenting feature of L-2-hydroxyglutaric aciduria.  HYPERLINK "javascript:AL_get(this,%20'jour',%20'J%20Child%20Neurol.');" \o "Journal of child neurology." J Child Neurol 2006;21(6):538-40. Barth PG, Wanders RJ, Scholte HR, et al. L-2- hydroxyglutaric aciduria and lactic acidosis. J Inherit Metab Dis 1998; 21: 251-254. Steenweg ME, Salomons GS, Yapici Z, Uziel G, Scalais E, Zafeiriou DI, Ruiz-Falco ML, Mejaski-Bosnjak V, Augoustides-Savvopoulou P, Wajner M, Walter J, Verhoeven-Duif NM, Struys EA, Jakobs C, van der Knaap MS.  HYPERLINK "http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19474378" L-2-Hydroxyglutaric aciduria: pattern of MR imaging abnormalities in 56 patients. Radiology 2009;251(3):856-65. Topu M, Ayd1n F, Yal1nkaya C, Halilolu G, Aysun S, Anlar B, Topalolu H.Turanl1 G, Yaln1zolu D, Kesimer M, Co_kun T. L-2-Hydroxyglutaric aciduria: a report of 29 patients. Turk J Pediatr 2005;47(1):1-7. Rzem R, Van Schaftingen E, Veiga-da-Cunha M.  HYPERLINK "http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16005139" The gene mutated in l-2-hydroxyglutaric aciduria encodes l-2-hydroxyglutarate dehydrogenase. Biochimie 2006;88(1):113-6. Yilmaz K.  HYPERLINK "http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18343698" Riboflavin treatment in a case with l-2-hydroxyglutaric aciduria. Eur J Paediatr Neurol 2009;13(1):57-60. Slika 1. Slikovna pretraga mozga magnetskom rezonancom u dobi od 3,5 godine     PAGE  PAGE 1 FADH FADH2 L-malat dehidrogenaza Alfa-ketoglutarat L-2-OH- glutarat dehidrogenaza NADH NAD++H+ L-2-OH-glutarat qrhrjrrrssssssssss|ttttu u uuuu6u8uuPuTuVuXu^u`ubufuhuvuxuuuuuuuuuuuuuuuvvv vvv,v.vvBvDv^vbvvʾʾʾʾʾʾhsihQ&mHsHhsihQ&6mHsHh*hQ&6hQ&hQ&CJaJmHsHhShKh |bhsih, h=hQ&hQ&Ev"w$wLwVwwxHxxxxxxxy yy8zfzjzzzzz<{{{|||}}}~~v~ $8: "€>TPbԅ2v&8nʈFʉ̉Ήhm:\h_ hQhQ&h0hjhQ& h=hQ&h-hS"$,.LNPVtvz|Šʊ̊ҊԊ֊؊܊ފ $PRV\Ћҋ&nȌ$TdhƎȎR܏. hKh-hhjhQ& h=hQ& hDphQ&UBJLNRX\^`btvxzƒȒʒ̒ڒܒVZf˹tttttttttmimemhjhQ& h=hQ&h-hQ&6CJaJmHsHh-hQ&6CJaJh=hQ&CJaJhQ&hQ&CJaJmHsHh:56CJaJmHsH"h-hQ&56CJaJmHsHh-h_ 56CJaJh-hQ&56CJaJhCJaJmHsHhjhU'lԚ֚ Lܧتrxtڷ@$ & Fda$gdk$d^a$gdk!dgdk $da$gdkޓ&4hjjt(ff6DPR*jFz|šr \Jȟ`ؠ&̽֯ hQqqhQ&hZ,hQ&0J5h$ h=hZ,h=hZ,5h=hZ,0J5hZ,h>hQ&5 hkh-h>hjhQ&h h=hQ&B&(*~(*<>BD £ƣ8:<24VXb~ȥJʦ̦ΦڧܧЩکFԪ֪تӼڸӴ󭴭 hYYhQ& h=hQ&hZ,h$hZ,hQ&\hZ,hQ&0J>*B*ph hjVhQ&jhjVhQ&U hZ,hZ, hQqqhQ&hQ&hZ,hQ&5=تڪܪ "(*68@HNTV`nrtxz«īʫ̫ҫԫ,.:<@B ­ĭȭʭprT hZ,hQ&KH$mH nH sH tH hZ,hQ&mH nH sH tH hZ,hQ&nH tH %jhZ,hQ&UmH nH sH tH HTV*,HJprvxʱ̱αұ "02@BDH^`vxz~²IJȲ̲زڲ޲jhZ,h U`U hhQ& h=hQ&hZ, hQhQ&jhQhQ&UR246HRptvδ ֵ "&,.DFHLVX\^hjlnprt¶ζꯤ꙯jhZ,hZ,Uh U`hZ,mHsH hZ,hZ, h$h$hZ, h=hQ&hQ& h U`0Jh=hQ&0J h$0Jh=hQ&0Jh U`jhZ,h U`U hZ,h U`8 46FHVXZ`طڷ&(.068>@Lbdxz h=hQ&jh=hQ&UhQ& hEhQ&h U`h U`hZ,0JmHsHh U`hZ,0Jh U`hZ,0JmHsHjhZ,hZ,U hZ,hZ,h U`hZ,mH sH >ҸԸ:<>@R`bd  ".024ĺijȘ򑉅{u{uq{u{f{h]90J(mHnHuh- h-0J(jh-0J(Uh$djh$dU hhKhQ&CJOJQJaJ hh |bh |bh |b6 h |bh |bh |bh |b56h |bhQ&hvhQ&0JhEhQ&0JhEhQ&0Jjh=hQ&U h=hQ& hEhQ&(@BDFHJLNPR  hd^hgdk!dgdk$hd^ha$gdk $da$gdk  68:<FHTV:<> -DM gdgd'h]hgd"zy '&`#$gdov46:<FHPTV:@B hhKh-CJH*aJhkCJaJh-CJH*aJh-CJaJh$dh- h-0J(>@B hd^hgdk,1h. A!"#$% Dd(# D  3 @@"?)@@@ Q&NormalCJ_HaJmHsHtHDA@D Default Paragraph FontRiR  Table Normal4 l4a (k(No List 4U@4 mA Hyperlink >*phjj x8 Table Grid7:V0*W@* $Strong5\# / Table List 4w:V0    j0   5B*\`Jph030 /Table Contemporary:V0j%@ j% j% 4<@B*`JphB*`Jph5B*\`JphvCv &g Table List 1:V0  j%@ jj#j0 j4M@B*`JphB*`Jph56B* \]`J ph5\|S &gTable Columns 4:Vj j jjj% 4LB*`Jph B*`Jph5\5\B*`JphBOaB Q&text15CJOJQJ\aJo(ph===<Or< Q&title1CJaJmH sH tH 6O6 Q&aux1d@ mH sH tH *O* Q&src1 < O Q&jrnl>O> Q&referencetext1 <4X@4 Q&Emphasis 56\]FOF Q&citationdd[$\$ mH sH tH HOH Q& auth_listdd[$\$ mH sH tH B'B Q&Comment ReferenceCJaJ<< Q& Comment Text CJaJB^@B Q& Normal (Web)!dd[$\$*O!* Q&totopCJaJ\O2\ Q& Heading 32#dd@&[$\$5CJOJQJ\^JaJ>OA> Q& Hyperlink37>*S*Y(ph333HRH Q& Balloon Text%CJOJQJ^JaJJObJ Z, rprtbody1 &""CJaJmH sH tH 4 @r4 "zyFooter ' p#.)@. "zy Page Number -@`foL !$"# -@`foLRSKMO GQ{CXY>?PQi $@$$ %@&()))1*R+W,R- ./00"234`588&8'8y8z89;j<k<{=== >>`??A&BB^CClD9GG:I JJKKKKKKKKKKKKKKKKKKKLLLLLLLLLLL#L$L*L+LJLKL]L^L}L~LLLLLLLLL0000000000000000000000x0x0x0x0x0x0x00x 0x 0 0x 0x 0x 0x0x0 00 00x0x0x0x0x0x0x0x0x0x0x0x0x0x00x0x0(0x0x0x0x0x0x0 000x0x0x0x0x0x0x0x0x0x0x00x!008 0x 0x 0x 0x 0x 0  0  0x 0x 0  0 x 0 @ 0 x 0 x 0x 0x0x00 00 0x0x0x0H0x0x!0x0x0xl{008l;008Tl{008l;00Tl{008l;00Tl{008l;00Tl{00>l{008l{008@'0@'0l{00>l;00T0l;0>c0l;0>c0l;0>0l;0>c0l;0 >0l;0 >00l;0 >h00xl;0>cl;08 $$$',"+57>IlOqv&تT4B+./023456^_`acdefghilV1JQ@ >B,17bjkm@- i x {  8!8$8?@@!@v@@@@@AAAlDDDDEE EvEEEEEE8FBFFG$GHHI8JrJJJ1KsKLXXX_XXXXXXXXXXXXX  '!!8#%@$L(   s# 3  "0?N  3 Xs#HB  # o CHB B # o p q BB B  jJsQ q BB B  jJ 3HB  # jJsHB  # jJ P 3p `  C S s$  `  C S` `  C    `   C  s v   ! C !C"?s   Z " 3 "! Z # 3 C Y! \ $ 3 $"? B S  ?8"8L$ t(# tQSjl|~NO46:;WX-.01SUnoBC_`abcfKMfh+,d e ] ^ u v   J K R S ^ _ j x xy]_uvst\]$'019:@ACDHIKLP[^deoqvw  "#&'(+-.68ACDOWYmnrsu}TV  CDWX!"-.78\]eg"#lnqr,-;?OQ    ' ( g i !!!S!T!m!n!p!q!!!!!!!!! """""" """X"Y"""""""g#h#o#p###########$ $@$U$X$Z$$$$$$$$$m%n%%%%%&&7&8&>&@&\&]&b&d&g&h&z&{&~&&&&&&&&''''''''''4(5(C(D(((((((((((>)?)F)G)L)M))))))))))))))))))))))))))))***** *****!*"*/*1***J+L+N+R+n+o+++M,N,V,W,Q-R-----......//1020|0~0000011222222e3f333333333 4 4 4 444&4'4=4>4F4G4H4I4N4P4`4a4e4j4k4q4s4t4444444447585Y5[5]5`5c6e666666677777777888'8,8.8/818:8;8<8=8G8J8M8O8P8Y8]8c8d8e8f8m8n8w8z88888888888888899995969O9Q99999O:P:x:y:::;;;;;;(;);;;=<?<a<b<j<k<==F=G=y={=======> >u>v>>>O?P?_?`?l?m????@@w@@AAAAAAAAAAABB%B&BMBPBeBqBBBBBBBCC\C^CCCCCCCCCjDwEEEE9F@FEFSFTF^FFFG$G&G*G.G8G?GAGBGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGHH H HHH H!H"H$H;H >>>_?`??@AAAA%B&BBB]C^CCCkDG8G9GGGHH9I:I J J8JJJJJ2KKKKKKKKKKKKLLLLLL"L$L)L4LILKL\L^L|L~LLLLLLL333QNQ{(((((()).808{==]>>8?`???AABC3C^CCDADlDG9GGGI:II JJJuKKKKKKKKKKLLLLLL"L$L)L+LILKL\L^L|L~LLLLLLL((((.8/8LL9s@iXC%,bȎ7 2zJ 2'&m|?)^)`o(. ^`hH.  L^ `LhH.  ^ `hH. i^i`hH. 9L^9`LhH.  ^ `hH. ^`hH. L^`LhH.^`o(. ^`hH. pLp^p`LhH. @ @ ^@ `hH. ^`hH. L^`LhH. ^`hH. ^`hH. PLP^P`LhH.^`o( ^`hH. pLp^p`LhH. @ @ ^@ `hH. ^`hH. L^`LhH. ^`hH. ^`hH. PLP^P`LhH.^`o(. ^`hH. pL^p`LhH. @ ^@ `hH. ^`hH. L^`LhH. ^`hH. ^`hH. PL^P`LhH.^`o(. ^`hH. pL^p`LhH. @ ^@ `hH. ^`hH. L^`LhH. ^`hH. ^`hH. PL^P`LhH.^`OJPJQJ^Jo(-^`OJQJ^Jo(hHop^p`OJQJo(hH@ ^@ `OJQJo(hH^`OJQJ^Jo(hHo^`OJQJo(hH^`OJQJo(hH^`OJQJ^Jo(hHoP^P`OJQJo(hH@'&mzJ9C%,7t        =                  M4         u~h'< ( ~A/h .sx(#Obz~h'-u:JE;]_:;f ( /hsx(# xh-uJEObzuji8j8 j_  3KS:KN+%-v,(&Q&A+L'/Q7x8Jw<s*> ADAmAjDDV]DdPHHMXRpU`Ym:\ _ U` |b$dLYfig&g@ikPpn-p:qv:,w"zyy~]9;58m-V$siZ,HUX[Q A$6i.gQovL,,WFi ltSBG0>H C^T%9At-T/hqx5KL@C !"#%&'LPPPPP P"P&P*P,P.P6P8P<P>PJPLPNPRPTPpUnknown Gz Times New Roman5Symbol3& z Arial7&  Verdana7Georgia5& zaTahoma7&{ @Calibri?5 z Courier New;Wingdings"1bb!}V @&V @&I4dKK 2QHX ?mA~West syndrome is an age-dependent epileptic encephalopathy characterized by a clinicoelectrical triad: epileptic spasms, arresFPED009NEKTAR DALMATINSKI D.O.O.$      Oh+'0(4DP\l     West syndrome is an age-dependent epileptic encephalopathy characterized by a clinicoelectrical triad: epileptic spasms, arresFPED009NormalNEKTAR DALMATINSKI D.O.O.2Microsoft Word 10.0@G@dl@tc(@tc(V @՜.+,D՜.+,h hp|  G&K West syndrome is an age-dependent epileptic encephalopathy characterized by a clinicoelectrical triad: epileptic spasms, arres Title  8@ _PID_HLINKSAP `,80,http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18343698!7-,http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16005139+6*,http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19474378pY'4javascript:AL_get(this, 'jour', 'J Child Neurol.');_$Fhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Woelfle%20J%22%5BAuthor%5DV!Ehttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Jakobs%20C%22%5BAuthor%5D#lHhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Salomons%20GS%22%5BAuthor%5Dh%Chttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Born%20M%22%5BAuthor%5DNBhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Lee%20C%22%5BAuthor%5D>7javascript:AL_get(this, 'jour', 'J Speech Hear Res.');TEhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Brown%20JR%22%5BAuthor%5D5`Ghttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Aronson%20AE%22%5BAuthor%5DD Fhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Darley%20FL%22%5BAuthor%5D"dhttp://hr.wikipedia.org/w/index.php?title=Kralje%C5%BEni%C4%8Dka_mo%C5%BEdina&action=edit&redlink=1-L3http://hr.wikipedia.org/wiki/Somatosenzorni_sustav!qOhttp://hr.wikipedia.org/w/index.php?title=Propriocepcije&action=edit&redlink=1  !"#$%&'()*+,-./0123456789:;<=>?@ABCDEFGHIJKLMNOPQRSTUVWXYZ[\]^_`abcdefghijklmnpqrstuvxyz{|}~Root Entry Fn(Data o1Tablew`WordDocument.SummaryInformation(DocumentSummaryInformation8CompObjj  FMicrosoft Word Document MSWordDocWord.Document.89q