ࡱ> 5@bjbj22 ;PXXm "8|r4odh&b(b(b(b(b(b(b$eR)hhLbLb)d0J0J0J0&b0J&b0J0JDJ^v` j1FCN_&b?d0odd_hGh,v`hv`0JLbLb IdUloga virusa u bronhoopstrukcijskim bolestima djece Neda Aberle Odjel za dje je bolesti Ope bolnice "Dr. Andrija `tampar", Slavonski Brod Sa~etak Virusne infekcije respiracijskog trakta povezane su s epizodama piatanja (wheezinga) u dojen adi i male djece, a u djece s dijagnosticiranom astmom induciraju akutne napadaje. Najva~niji virusi koji izazivaju te tegobe jesu rinovirusi (RV) i respiracijsko-sincicijski virus (RSV), koji esto uzrokuju reinfekcije. RSV se ubraja u obitelj Paramyxoviridae a RV u Picornaviridae. Nakon razdoblja brzog umna~anja virusa daljnja aktivacijska kaskada ide putem citokina, makrofaga, neutrofila i limfocita te uzrokuje promjene u dianom sustavu u obliku stani ne infiltracije sluznice, ljuatenja epitela, edema i smanjenja prohodnosti dianih putova te porasta tonusa glatkih miaia. Klini ka slika bronhiolitisa ima ozbiljan tijek koji mo~e ugroziti ~ivot djeteta. Virusi poja avaju reaktivnost dianih putova, a to je jedna od glavnih zna ajki astme. Mehanizam hiperreaktivnosti uklju uje nedovoljnu inaktivaciju tahikinina, smanjenu proizvodnju NO te poremeaj ~iv ane kontrole dianih putova. Respiracijska infekcija u dojena kom razdoblju rizi ni je initelj za razvoj astme i piatanje (wheezing). Obrana od virusa uklju uje molekularne mehanizme na razini zara~ene stanice te priroenu i ste enu imunost koja je u ranoj dje joj dobi joa nezrela. U prevenciji respiracijskih infekcija u inkovitom se pokazala pasivna imunizacija (imunoprofilaksa) monoklonskim protutijelom palivizumabom (Synagisom(). Klju ne rije i: respiracijski virusi, opstruktivni bronhitis, astma Summary Viral infections of the respiratory tract are assiciated with attacks of wheezing in infancy and early childhood. In children with asthma they precipitate attacks. Most important viral agents are rhinoviruses (RV) and respiratory syncytial viruses (RSV). They belong, respectively, to the families Paramyxoviridae and Picornaviridae. Re-infections are common. After a period of rapid viral replication, cascade mechanisms that include cytokines, macrophages, neutrophiles and lymphocytes lead to cellular infiltration and edema of the mucosa, epithelium shedding and smooth muscle contraction, resulting in airway obstruction and in clinical picture of bronchiolitis. Respiratofry impairment may have fatal consequences. The viruses increase reactibility of the airways, thus sharing features of asthma. The mechanism of hyperreactibility includes decreased inactivation of tachykinins, decreased NO production and inappropriate neural control of the airways. Respiratory infections in infancy constitute a risk factor for subsequent development of asthma and wheezing. Resistance to viruses includes molecular mechanisms at the epithelial cell level as well as the engagement of innate and acquired immunity, which is still immature in early childhood. Respiratory infections may be prevented by means of immunoprophylaxis (passive immunization) using monoclonal antibody palivizumab (Synagis(). Key words: respiratory viruses, obstructive bronchitis, asthma Uvod Respiracijske su infekcije vodee bolesti djece. Pogoduju im kratko vrijeme inkubacije, kratkotrajna imunost i prenoaenje kaplji nim putem. Naj eai uzro nici su virusi  respiracijski sincicijski virus (RSV), rinovirus (RV), virus parainfluence, adenovirusi, enterovirusi. Tijekom prvih dviju godina ~ivota djeca prebole u prosjeku po aest epizoda respiracijskih infekcija na godinu (u vrtiima i do deset) tako da na respiracijske infekcije otpada 30 %  40 % pregleda u primarnoj zdravstvenoj zaatiti djece. Hospitalizacije su vrlo este, ato pokazuje podatak da od hospitalizirane djece u Hrvatskoj 33 % ine ona koja boluju od respiracijskih bolesti. Pneumonija i influenca uzrokuju 1 %  2 % smrtnih ishoda u dojena koj dobi. Prema Svjetskoj zdravstvenoj organizaciji, od pneumonije u svijetu umire na godinu 4 milijuna djece u dobi od 0 do 5 godina. Razlozi za esto obolijevanje od respiracijskih infekcija jesu s jedne strane brojnost i raznovrsnost uzro nika a s druge kratkotrajnost imunosti nakon preboljene infekcije. Imunost obi no traje samo nekoliko mjeseci. U djece su este reinfekcije, ali sljedea infekcija istim virusom obi no ima bla~u klini ku sliku. Primjerice, prva infekcija respiracijskim sincicijskim virusom (RSV) mo~e u male djece prouzro iti teaku i za ~ivot opasnu bolest (bronhiolitis, krup), dok sljedee infekcije mogu proi pod slikom lakae prehlade. S godinama se broj infekcija smanjuje pa odrasle osobe imaju po dvije do tri respiracijske infekcije na godinu. Nekoliko je razloga zbog kojih su akutne respiracijske infekcije (ARI) naju estalije infekcije u djece: diani je sustav u stalnoj vezi sa vanjskom sredinom na in prijenosa infekcije  kaplji nim putem, izravnim kontaktom s oboljelom osobom ili kontaminiranim predmetima, aerosolom olakaava airenje viae od 500 razli itih uzro nika male mogunosti lije enja s obzirom na to da je viae od 85 % infekcija uzrokovano virusima za koje ne postoje u inkoviti i specifi ni lijekovi. ope mjere sprje avanja obi no su neu inkovite, a specifi ne mjere zaatite ograni ene su na malen broj uzro nika za koje postoji cjepivo. Virusne respiracijske infekcije est su uzrok bronhoopstrukcijama, osobito u dojen adi i male djece. Ote~ano disanje nastaje zbog anatomskih osobitosti (uskoe dianih putova) te edema sluznice ato smanjuje prohodnost i ote~ava ekspirij. Uzro nik je u toj dobi naj eae RSV (respiracijski sincicijski virus) ali nerijetko i RV (rinovirus). Ti virusi mogu izazivati ponavljajue bronhoopstrukcije. Respiracijski sincicijski virus (RSV) najva~niji je uzro nik virusnih infekcija donjih dianih putova u male djece. RSV skupine A uzrokuje te~i oblik bolesti nego RSV skupine B. Virusne se epidemije javljaju zimi i u rano proljee (od studenoga do travnja). Po etak je bolesti naj eae izmeu 2. i 5. mjeseca ~ivota. U estalost bronhiolitisa i pneumonije uzrokovanih RSV infekcijom u male je djece visoka, 24/1000. Osobito su ugro~ena nedonoa ad, mala djeca do dvije godine ~ivota, djeca sa sr anim problemima (s priroenom sr anom manom) i djeca s plunim problemima (kroni nom plunom boleau, uklju ujui i bronhopulmonalnu displaziju). Muaka djeca neato eae obolijevaju nego ~enska. Djeca iz industrijaliziranih podru ja i djeca izlo~ena duhanskom dimu sklonija su infekcijama. U prvoj godini ~ivota ve 50 % djece ima primarnu infekciju sa RSV, a s 2 godine gotovo su sva inficirana RSV-om. Reinfekcije su este usprkos prisutnosti lokalnih i sistemnih neutralizirajuih antitijela specifi nih za RSV1. Zajedni ko obilje~je infekcije RSV-om uklju uje bronhiolitis koji se javlja 80 % doje adi te pneumonije koje se javljaju u 50 % male djece. Piatanju (wheezingu) prethodi 3 do 5 dana infekcija gornjih dianih putova. Uz dominirajui wheezing javlja se i hiperinflacija plua. Iako dojen ad s RSV infekcijom donjih dianih putova o ituje teaku klini ku sliku, smrtnost je relativno malena, manja od 1 %. Izuzetak su djeca s kompromitiranim dianim sustavom i bolestima srca te imunosnom disfunkcijom, kod kojih mortalitet iznosi 37 %. U novoroena koj dobi infekcija RSV-om o ituje se apnejom s drugim respiracijskim simptomima ili bez njih2. Virus se prenosi kaplji nom infekcijom. RSV mo~e pre~ivjeti 6 sati na povrainama u blizini zara~ene osobe. Ulazna mjesta su naj eae putem dodira sluznice oka i nosa s inficiranim predmetima i rukama. Prijenos zrakom kaplji nim putem tj. kaaljanjem i kihanjem nije mogu, osim u zatvorenim prostorima. Virus se prenosi i izravnim kontaktom sa zara~enom osobom (poljupcem, rukovanjem). `kole, dnevne bolnice ili dnevna boraviata djece idealna su mjesta za airenje virusa, pogotovo na osjetljivu djecu. Morfologija RSV virusa RSV se ubraja u obitelj Paramyxoviridae ali ga razlika u morfoloakoj i antigenskoj strukturi izdvaja od ostalih lanova te obitelji. RSV je malen jednolan ani RNA virus molekularne mase 5x106 Da koji se prepisuje obrnutim smjerom. Ima malu nukleokapsidu (promjera 13  14 nm), ne sadr~i neuraminidaze ni hemaglutinine. Zato se svrstava kao poseban rod Pneumovirus unutar obitelji Paramyxoviridae. Rinovirus (RV) se ubraja u Picornaviridae. U nukleokapsidi se nalaze strukturni virusni proteini N, P i L. Protein N je glavni strukturni protein nukleokapside, dok su P i L uklju eni u transkripciju i replikaciju RSV. Imaju masu 250 kDa, relativno su hidrofobni. Proteini F i G (mase 32 kDa) nalaze se na povraini virusne ovojnice, odgovorni su za prihvaanje (adsorpciju) RSV za stanicu i va~ni su imunogeni pri RSV infekciji. Proteini M (matrix) i M2 (22 kDa) nalaze se u virusnoj ovojnici. Protein SH (ranije ozna avan IA) vjerojatno je trei membranski protein, a izra~ava se na membrani stanica inficiranih RSV-om3. RSV se brzo razara na temperaturi 55 oC, a viae od 90 % se gubi pri dr~anju virusa 24 sata na temperaturi 37 oC. Klini ko o itovanje RSV bronhiolitisa vidi se 4 do 8 dana dana nakon infekcije, a opstrukcija nakon 8 do 12 dana4. Javlja se poviaena temperatura, katar gornjih respiracijskih putova, kaaalj, tahipneja, ekspiracijska dispneja i uvla enje. Ako bolest ima progresivan tijek, uz ekspiracijsku e se dispneju razviti i inspiracijska dispneja, a hipoksija e se pogoraavati do respiracijskog aresta. Na rendgenskim slikama plua vidimo hiperinflaciju i mikroatelektaze. Te se promjene javljaju nakon razdoblja brzog umna~anja virusa. Daljnja aktivacijska kaskada uzrokuje promjene u dianom sustavu u obliku mononuklearne infiltracije sluznice bronhiola, ljuatenja epitela, edema sluznice i smanjenja prohodnosti, smanjenja elasti ne napetosti alveola, atelektaza, te porasta tonusa glatkih miaia koji uzrokuju bronhospazam. Posljednjih se godina vrlo velika va~nost pridaje rinovirusima (RV) koji su naj eai uzro nici prehlade, ali su istra~ivanja pokazala i zna enje infekcije RV u dojena koj dobi kao pretkazatelja (prediktora) kasnijeg wheezinga5. Iako RV cirkuliraju u populaciji tijekom cijele godine, glavni su uzro nici prehlade ujesen. Obi no najprije obole akolska djeca koja infekciju unose u obitelj6. Prema povrainskim proteinima identificirano je 99 tipova rinovirusa. Ubrajaju se u obitelj Picornaviridae.To su maleni virusi (30 nm) s jednolan anim RNA genomom. Imaju kapsidu koja sadr~i etiri virusna proteina VP1, VP2, VP3 i VP4, od kojih su glavni VP1, VP2, i VP3, dok je VP4 vrlo malen protein i le~i na granici izmeu kapside i RNA genoma7. Infekcija se dogaa vrlo brzo nakon ato virus adherira za receptore, ato se zbiva unutar 15 minuta od ulaska u diani trakt. Simptomi se javljaju u viae od 50 % slu ajeva unutar dva dana od infekcije. Samo 5 % pacijenta ima inkubacijski period krai od 20 sati, a 5 % etiri dana. RV se airi u obilnim koli inama. U 1 mL nazalnog ispirka ima milijun viriona. Za replikaciju virusa optimalna je temperatura 33 do 35 oC a pri tjelesnoj temperaturi je slaba8. Virus se iri putem aerosola ili izravnim kontaktom. Glavni receptor za humani rinovirus je adhezijska molekula ICAM-1 (od engl. intercellular adhesion molecule 1) na stani noj membrani. Tijekom virusne infekcije ne dolazi do oateenja epitela ali se javlja upala koja je posredovana proizvodnjom citokina i ostalih medijatora9. Koncentracija histamina u nosu nije poviaena. Za 3 do 5 dana sekret postaje mukopurulentan zbog migracije polimorfonuklearnih leukocita koji dolaze na mjesto infekcije pod utjecajem kemoatraktanta IL-8. Nazalni mukocilijarni transport zna ajno je reduciran i mo~e biti oateen nekoliko tjedana. U savladavanju bolesti i zaatiti od reinfekcije poma~u sekretorni imunoglobulin A i serumska protutijela. Virusne respiracijske infekcije, osobito RSV-om i RV-om uzrok su opstrukcije malih dianih putova u dojen adi. Mnoga e kasnije imati ponavljajue epizode opstrukcije a u neke se djece mo~e razviti astma.10,11 Prospektivne studije pokazuju da je infekcija RSV-om va~an faktor za sljedee u estale wheezinge unutar prve dekade ~ivota.12,13 U inak virusnih infekcija na hiperreaktivnost dianih putova Virusi poja avaju hiperreaktivnost dianih putova a to je jedna od glavnih zna ajki astme.14 Virusne infekcije uzrokuju blago poveanje reaktivnosti dianih putova u doba kad su simptomi prehlade najja e izra~eni i te promjene traju nekoliko tjedana.15 Opa~ena je poveana osjetljivost na udahnute iritanse i vea maksimalna bronhokonstrikcija pri reakciji na iritanse. Alergija i antivirusni odgovor Unato  nejasnoama u pogledu interakcije izmeu alergije i virusne infekcije u dojena koj dobi, postoje uvjerljivi podaci koji govore da je respiracijska infekcija rizi ni faktor za piatanje (wheezing), osobito u djece koja su inficirana RV-om i RSV-om, rjee metapneumovirusom. Virusna infekcija i alergijska upala sinergisti ki poveavaju rizik za piatanje i rizik za u estale hospitalizacije, osobito u djece koja su senzibilizirana na respiracijske alergene i njima izlo~ena. Postoji nekoliko mehanizama putem kojih virusne infekcije u interakciji s alergijskom upalom pridonose disfunkciji dianih putova. Virusne infekcije oateuju funkciju dianoga epitela ime se poja ava apsorpcija aeroalergena kroz stijenku, ato rezultira poja anom upalom. Stvaranje razli itih citokina (TNF-(, IL-1 ), kemokina (monocitnog kemotaksijskog proteina MIP -1(, RANTES-a), IL-8, leukotrijena i adhezijskih molekula (intercelularne adhezijske molekule 1, ICAM-1), mo~e dalje poja avati priljev stanica, stani nu aktivaciju i upalni odgovor koji je ve u tijeku.16 Infekcije RV-om mogu poja ati histaminsku reakciju donjih dianih putova i poveati pritjecanje eozinofila na provokaciju alergenom17 a pod odreenim uvjetima virusne infekcije mogu amplificirati (poja ati) upalnu reakciju na alergene. Oslabljena stani na imunoreakcija na respiracijske viruse, a posebice smanjena proizvodnja IFN- mo~e poja ati klini ko o itovanje infekcije respiracijskim virusima. Intenzivan T-stani ni odgovor u stanicama sputuma (vei omjer mRNA za INF- prema mRNA za IL-5 ) tijekom prehlade povezan je s bla~im simptomima i br~om eliminacijom virusa18. Proizvodnja IFN- kao reakcija na respiracijske viruse smanjena je u astmi a intenzitet tog defekta mo~e biti povezan s poremeenom plunom funkcijom.19 Djeca s poveanim rizikom za razvoj alergijskih bolesti i/ili astme imaju smanjenu proizvodnju IFN u mononuklearnim stanicama iz pup ane vrpce. Kapacitet za proizvodnju IFN- u te djece zaostaje tijekom razvoja. Stoga prva godina ~ivota predstavlja kriti no razdoblje jer su plua kao ciljni organ osobito vulnerabilna prema okolianim stresnim faktorima, u ato ubrajamo i virusne infekcije dianoga sustava. To je razlog da djeca u prvoj godini ~ivota imaju eae virusne infekcije, ato uz genetski polimorfizam utje e na razvoj topijskih bolesti20,21. Djeca koja imaju dobar antivirusni odgovor ograni it e nakon prirodnog izlaganja virusnu infekciju na gornji diani trakt te e rezultat bh~  & ( x   2 r J ѼѤї}rjbVbNbjbjbFjbFbNjhmHsHh]mHsHhuh\D6mHsHh\DmHsHhumHsHh@h\DmHsHhz5CJaJmHsHh\D5CJaJmHsHhQ5CJaJmHsH.hzhz56CJOJQJ^JaJmHsH(hQ56CJOJQJ^JaJmHsH.hzho56CJOJQJ^JaJmHsH+hoho5CJOJQJ^JaJmHsHh  (   "'f(hdd[$\$`hgd6w dd1$[$\$gdlk dd[$\$gd\Dh`hgdY dd1$[$\$gdQ dd[$\$gdoddd[$\$gdQ$ddd[$\$a$gdQJ p      \ nxz~B¹¹°vhQ]mHsHhYmHsHh!XhmHsHhmHsHh!Xh]mHsHh!Xh\DmHsHhte]mHsHhu]mHsHhY]mHsHhu6mHsHhumHsHhydh@h6mHsHh@hmHsHhumHsHh\DmHsH.B8:JP`fhtv$&.068FHLN䨶wh!Xh@hmHsHh!XhpmHsHhpmHsHh!Xh\DmHsHh\DmHsHhgyIhgyI6]mHsHh!XhgyImHsHhgyImHsHhQ]mHsHhu]mHsHh]mHsHhgyI]mHsHhY]mHsHhte]mHsH-NXZ`bdflntv$&(*<>BDTVdf| ȽȽ jhgyIhgyIH*mHsHh9_'hgyImHsHh~ hgyImHsHhgyImHsHhRBAhgyImHsH hKhgyIh!Xh\DmHsHh!XhgyImHsHhgyImHsHh!Xh@hmHsHh@hmHsH5 &(*.HJVZrt"^h 1PQRVly|}ówwwwwh!XhQCJaJmH sH h!Xh:CJaJmH sH h!XhteCJaJmH sH h!XhCJaJmH sH h!Xh\D5CJaJmH sH h!Xho5CJaJmH sH h!Xh\D6CJaJmHsHhzh\D6CJaJmHsHhYh@h]mHsH*}Y]cjr*Wckl.6@|ppp|p|p|dpdXXphpCJaJmHsHhCJaJmHsHhS!CJaJmHsHhhCJaJmHsHhhQCJaJmHsHhQCJaJmHsHhteCJaJmHsHh!XhteCJaJmH sH hhI+gCJaJmHsHhhn6CJaJmHsHhhnCJaJmHsHhh:6CJaJmHsH",Ien  2@ԽsdUdUdFh!XhteCJaJmH sH h!Xhg6CJaJmH sH h!XhoCJaJmH sH h!XhlkCJaJmH sH h!Xh25CJaJmH sH h!Xhte5CJaJmH sH h!XhpCJaJmH sH hphp6mHsHh2mHsH jhgyIhpH*mHsHhpmHsHhpCJaJmHsHhS!CJaJmHsHhteCJaJmHsH@BRX .F`b|ln B!F!H!!!"""#4#Z#&&0'6'P'j'''ĵ񦚦Ħ||||||mhlkh\DCJaJmHsHhlkhzUCJaJmHsHhlkhteCJaJmHsHhS!CJaJmHsHhlkhoCJaJmHsHhlkhteCJaJmHsHhlkhoCJaJmHsHh!XhS!CJaJmHsHh!XhoCJaJmHsHh!XhteCJaJmHsH%''(R(((((())))"):)<)J)N)~))))))**H+J+++,^,`,j,,,,-*-X------.$.8.P.h....////$/6/ººººh\9h/CJaJh/CJaJh uh/CJaJhlkCJaJh6wCJaJhfBh6wCJaJhS!CJaJmHsHhlkCJaJmHsHh6wCJaJmHsHhfBh6wCJaJmHsH:f((),*L+`,z/\7X<D@F@H@v@ClHNIORh`hgdp|h`hgd h`hgd h1$`hgd}1$gd}@&gd\Dgd\De`egdlk e1$`egdlk h1$`hgdlk & Fdd[$\$^gd6w6/v/x/z///|000011122222222222222222222223ӸӬӝӑӝӅvӸvj[jvvvh!XhS!CJaJmHsHhS!CJaJmHsHhg6hg6CJaJmHsHh]CJaJmHsHhlkCJaJmHsHhg6hlkCJaJmHsHhg6CJaJmHsHhS!CJaJmHsHhg6hCCJaJmHsHhg6hg6CJaJmHsHh/mHsHh'$3h/mHsHh\9h/CJaJ#3 3 33333*3.383<3F3H3L3N3R3T3\3^3r3v3x3z333333333333333333333333333344 44444 4*4,424446484:4<4\4^4r44h!Xhg6CJaJmHsHh!XhlkCJaJmHsHhlkCJaJmHsHhg6hg6CJaJmHsHhg6hg6CJaJmHsHE44555&6r6x667N7P7V7X78888*9:9|9~9999$:4:Z:j::;X;;<R<T<h== >}}qd}h!MCJH*aJmHsHh!MCJaJmHsHh}CJaJmHsHh]CJaJmHsHhCCJaJmHsHhChg66CJaJmHsHhg6CJH*aJmHsHhg6CJaJmHsHhg6hlkCJaJmHsHhS!CJaJmHsHhg6hg6CJaJmHsHhlkCJaJmHsH& >>>> >*>,>0>4>8>:>H>J>L>N>^>`>r>>@?T?V??>@D@F@H@^@`@v@@@ueu]Qhydh 6mHsHh mHsHh}h]5CJaJmHsHh}h\D5CJaJmHsHh}mHsHhg6mHsHhg6hg6CJ]aJmHsHhg6hg6CJ]aJmHsHh}CJaJmHsHhg6hg6CJaJmHsHhg6h}CJaJmHsHhg6h}CJ]aJmHsHhg6h}CJ]aJmHsH@@ADAAAAAFBBB6CLCnCCCCCCCCRDbDfDvDxDDDEEEEEEEEʳޅwi]ޅޅhm-h ]mHsHhm-h 6]mHsHhTsNh 6]mHsHh+h 6]mHsHh:h ]mHsHh:6]mHsHh:]mHsHh 6]mHsHhydh 6mHsHh 6mHsHh H*]mHsHh ]mHsHh}]mHsHh}mHsHh mHsH"EEEEFGGGlG|G H2H@HfHhHjHlHHHFIHINI.J0J2J4JKKKKLLLLR@RDRFRVRXRbRfRrRtR~RRRRRRRRRRRRRRRRRRR2SLSxSSSSSTUtUh}hf]mHsHhh}6]mHsHh}]mHsHhLW]mHsHh]]mHsHhf]mHsHhfh\DmHsHhfH*mHsHh~h\DmHsHhfBh\DmHsHhfBh\DmHsHh(Th\DmHsH0tUvUzUUUUUVV8V>V`WjWWWWWWWW\X]X{XXXXXXY(Y)YZ&Z(Z*ZZZ@[B[[[\\`\l\\\.]4]]]]f^h^䱨䠗 ʠʠhumHsHh%{6mHsHh%{mHsHh%{H*mHsHhmHsHhfH*mHsHh}mHsHh]mHsHh}]mHsHh]]mHsHhfmHsHhf]mHsHhfH*]mHsH5RWh^ aaafdhddhhnnv޻οfh`hgd)h`hgdu$h`hgdNOh`hgdgd\D`gdLWgd\Dgd;h`hgd)h`hgd%{h^^^@_B_D_N_____`Z`````a a aaBaHaa6b8bbbbc.c0ctcvczc|cccccd dRd۹Юxoxxxxxh1]mHsHh;]mHsHh\DH*]mHsHh\D]mHsHh(mh\D5]mHsHh;5]mHsHh)5]mHsHh)h)6]mHsHh]mHsHh)H*]mHsHh)]mHsHhu]mHsHh]]mHsHhf]]mHsH+Rdbdddfdhdd(etee&f6f:fhbhhhhhhhzi|iiiiij@j^j`jjĶĤ䔄hLWhLWCJ]aJmHsHhLWh\DCJ]aJmHsHh^]mHsHh]]mHsHhuh\D6]mHsHhF]mHsHhFh\D5]mHsHhdo]mHsHh\D]mHsHhu]mHsHh1]mHsH.jjjjjjj:ks^s`ssssssssst"t2t@tNtPtrttttttttuuuuu"v2vƷzzzzhz"hFh\D6CJ]aJmHsHhFhzaCJ]aJmHsHhuCJ]aJmHsHhFh\DCJ]aJmHsHhFhCJ]aJmHsHhFh]CJaJmHsHhFhCJH*aJmHsHhFh\DCJaJmHsHhFhCJaJmHsHhuCJaJmHsH(2v4v`vlvnvvvvvvvvvwwBwTw`wwwwxH&>Ⱎ}n}_}n}n}n}]}n}n}Qn}nh1CJaJmHsHUhFhNOCJaJmHsHhFh]CJaJmHsHhFh\DCJaJmHsH"hFh\DCJH*]aJmHsH"hFh]CJH*]aJmHsH"hFhzaCJH*]aJmHsHhFhCJ]aJmHsHhFh\DCJ]aJmHsHhFhzaCJ]aJmHsHh1CJ]aJmHsHiti blaga prehlada. Ako je odgovor na virus oslabljen, vea je vjerojatnost airenja infekcije u donji dio dianoga sustava te e umna~anje virusa u epitelu donjeg dianog sustava dovesti do upalnog odgovora, ato e se o itovati bronhitisom ili bronhiolitisom, a u slu aju astme akutnom eksacerbacijom kroni ne bolesti. Prema tome, virusne su infekcije uvelike povezane s wheezingom u dojen adi i male djece, ali su i izaziva i akutne eksacerbacije astme u vee djece i odraslih. Rana dob pri prvoj infekciji povezana je sa Th2 odgovorom u dojen adi. Kristiansson i suradnici22 naali su veu koncentraciju IL-4 u RSV-pozitivne dojen adi mlae od tri mjeseca nego u zdrave djece i RSV-pozitivne dojen adi starije od tri mjeseca. Razine eotaksina bile su signifikantno viae u RSV dojen adi starije od 3 mjeseca, a nije bilo razlike u pogledu makrofagnog inflamacijskog proteina 1 i eozinofilnog kationskog proteina (ECP). Opisani rezultati govore da infekcija RSV-om mo~e ja e, i prema tome klini ki bitnije utjecati na poremeaj imunosti kod vrlo male dojen adi. Meutim, druga su istra~ivanja pokazala da defekti imunosti kod atopije i astme postoje i prije virusne infekcije u dojen adi s pozitivnom obiteljskom anamnezom o alergiji i/ili astmi.23 Djeca u koje je registriran wheezing pri infekciji RSV-om imala su nisku razinu IL-13 pri roenju, ato se tek neznatno smanjilo nakon prve godine ~ivota. Opisana opa~anja upuuju na dvosmjeran odnos izmeu virusne infekcije i imunosnih defekata kod astme i atopije.24,25 INF- mo~e oatetiti epitel bronha i potisnuti eozinofiliju u dianim putovima koju je inducirao IL-4. INF- takoer ograni ava hiperplaziju cilindri nih stanica i eozinofilnu upalu izazvanu IL-13, poveava broj stanica koje predo uju antigen (APC) i NK-stanica te izlu ivanje IL-6 u dianim putovima. Istodobna prisutnost IFN- i IL-13 mo~e prirediti plua za poja an odgovor na inhalirane antigene. Primjena IFN- tijekom virusne infekcije znatno smanjuje razvoj kroni ne upale i fizioloaku disfunkciju. Ta su istra~ivanja pokazala i zna enje infekcije RV-om u dojena koj dobi kao pretkazatelja (prediktora) kasnijeg wheezinga i/ili astme.26 Infekcija RV-om ili RSV-om u prvoj godni ~ivota rizi ni je faktor za piatanje (wheezing) u treoj godini ~ivota. Rizik je izrazitiji za RV. Meutim, intenzitet infekcije RV-om, RSV-om ili drugim virusima nije povezan s piatanjem u treoj godini ~ivota. Virusi utje u i na eksacerbaciju ve postojee astme. Najva~niji, ali istodobno i najslabije upoznat patogen jest RV. Posljednjih nekoliko godina na stani noj je razini relativno dobro istra~en mehanizam izravne infekcije bronhalnog epitela RV-om i patofiziologija posljedi ne upale.27 Prisutnost RV u bronhalnom tkivu esta je pojava, a virusna RNA mo~e opstati u bronhima i du~e od dva tjedna. RV RNA se mo~e nai i du~e od aest mjeseci u nosnom sekretu 44 % djece hospitalizirane zbog akutne eksacerbacije astme.28 Infekcija bronhalnog epitela RV-om mo~e dovesti do remodeliranja dianih putova, proliferacije i diferencijacije epitelnih stanica te zbog toga do perzistencije astme. U remodeliranju va~nu ulogu ima vaskularni endotelni faktor rasta (VEGF) kao glavni medijator angiogeneze.29 Infekcija RV poti e oslobaanje VEGF proteina i VEGF mRNA u fibroblastima i epitelnim stanicama dianih putova. Sli na je pojava dokazana i za RSV. Te angiogene reakcije mogu biti va~ne i u akutnim infekcijama RV-om u sklopu eksudacije i edema te kod remodeliranja u kroni nim infekcijama. Citokini, osobito IL-4 i IL-13 poja avaju i proliferaciju fibroblasta, a IL-13 poja ava upalne procese, izlu ivanje sluzi, fibrozu subepitelnog tkiva i hiperreaktibilnost dianih putova. Donedavno se smatralo da RV uzrokuje viremiju tek izuzetno. Xatzipsalti i sur.30 su meutim pokazali da RV-viremija nije neuobi ajena pojava. eae se pojavljuje u akutnim eksacerbacijama astme nego kod obi ne prehlade, pneumonije ili bronhiolitisa i traje dosta kratko. Klini ko zna enje tog opa~anja treba joa podrobnije istra~iti. Interferoni su va~ni protuvirusni initelji. Kad su diferencirane epitelne stanice bile in vitro 24 sata izlo~ene rinovirusima i analizirane genskim ipom, otkriveno je 48 gena induciranih RV virusima. Veina tih gena bila je u svezi s interferonskim mehanizmom, ato pokazuje va~nost interferona za reakcije domaina na infekciju RV-om. Izra~avanje tih gena moglo se blokirati anti-IFN- antitijelom a i aminopurinom, specifi nim inhibitorom dvolan ane viruusne RNA. Djeca s atopijskom astmom imaju znatno oslabljenu proizvodnju IFN- neposredno nakon virusne infekcije pa je u njih smanjena apoptoza stanica zara~enih virusom. Primjena egzogenog IFN- inducira apoptozu i ograni ava umna~anje virusa u epitelnim stanicama, ato upuuje na moguu terapijsku prfimjenu interferona31 Prou avajui u inke RV na stanicu, posebno na proizvodnju TNF( u makrofazima, utvreno je da na molekularnoj razini te procese posreduju transkripcijski nuklearni faktor kappa B (NFB ) i proteinska kinaza koju aktivira mitogen p38.32 Rinovirusi, kao dvolan ani RNA-virusi, djeluju na stanicu putem TLR3 (Toll-like receptora tipa 3). Infekcije RV-om (ali i RSV-om) poja avaju izra~avanje TLR3, ato dovodi do stimulacije aktivnosti NFB i poveanja proizvodnje IL-8. Meutim, blokiranje TLR3 dovodi do smanjenja proizvodnje proupalnih medijatora pod utjecajem poli(IC), agonista za TLR3, a s druge strane pri infekciji RV-om dolazi i do porasta medijatora. To pokazuje da na taj mehanizam utje u i drugi initelji, a ne samo dvolan ana RNA.33 U prevenciji respiracijskih infekcija vrlo je va~no provoenje higijenskih mjera, ime se smanjuje mogunost airenja virusa. U svrhu prevencije u inkovitom se pokazala pasivna imunizacija (imunoprofilaksa). Indicirana je za sprje avanje teakih bolesti donjih dianih putova uzrokovanih respiracijskim sincicijskim virusom (RSV) u pedijatrijskih pacijenata s visokim rizikom. Profilaksa s pomou cjepiva za RV se ne primjenjuje. Za profilaksu protiv RSV primjenjuje se Synagis (palivizumab). To su humana monoklonska antitijela koja neutraliziraju RSV i inhibiraju fuziju virusa s epitelnim stanicama dianih putova. Palivizumab se primjenjuje u dojen adi s bronhopulmonalnom displazijom (BPD), u djece ija je gestacijska dob d" 35 tjedna trudnoe, u djece s hemodinamskim poremeajem zbog priroenih sr anih mana. Prvu dozu cjepiva treba primijeniti prije po etka RSV sezone te nastaviti svaki mjesec tijekom sezone. Zaklju ak Virusne su infekcije va~an uzrok bronhoopstrukcija u djece svih dobnih skupina. Klini ka slika akutnog bronhiolitisa karakterizirana je edemom sluznice, hipersekrecijom sluzi i spazmom glatkih miaia bronha, a to mo~e biti i predispozicija za astmu. Razumijevajui patofizioloake initelje u piatanju (wheezingu) koje je inducirano virusima mogu se planirati novi strateaki ciljevi u terapijskom pristupu. Pritom treba uzeti u obzir i injenicu da je astma povezana s oateenim Th1-odgovorom prema virusima (jednako kao i prema alergenima). U ranom dojena kom razdoblju, dok je imunosustav joa nezreo, rinovirusi (RV) i respiracijski sincicijski virus (RSV) mogu oatetiti imunoreakciju te dovesti do razvoja simptoma sli nih astmi tj. wheezingu. Prevencijom RSV infekcije u dojen adi, promicanjem sazrijevanja imunosustava, izbjegavanjem ekspozicije senzibilizirajuim alergenima, prevencijom infekcija drugim virusima (rinovirusima, virusom parainfluence, metapneumovirusom) mo~e se ubla~iti te~ina bolesti i sprije iti napredovanje u astmu. Kod ve postojee astme mo~e se smanjiti broj eksacerbacija. Literatura Papadopoulos NG, Kalobatsou A. Respiratory viruses in childhood astma. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2007;7:91-95. Kling JE. Current challenges in lower respiratory infections in children. Curr Opin Pediatr 2004;16:107-112. Ghildyal R, Mills j, Murray M, Vardaxis N, et al. Respiratory syncytial virus matrix protein associates with nucleocapsids in infected cells. J Gen virol 2002;83:753-757.) Klieg JE. Current challenges in lower respiratory infections in children. Curr Opin Pediatr 2004;16:107-112 Lemanske RF Jr, Jackson DJ, Gangnon RE, Evans MD, et al. Rhinovirus illnesses during infancy predict subsequent childhood wheezing. Allergy Clin Immunol 2005;116:571-577. Peltola V, Waris M, Osterback R, et al. Rhinovirus trnsmission with famillies with children: incidence of symptomatic infections. J Infect Dis 2008;197:382-389. Palmenberg AC. Sequencing and analyses of all known human rhinovirus genomes reveals structure and evolution. Science 2009 ;324:55.59 Lessler J, Reich NG, Brookmeyer R, Perl TM, et al. Incubation periods of acute respiratory viral infections: a systematic review. Leancet Infect Dis 2009;9:291-300. Dakhama A, Lee YM, Gelfand EW. Virus-induced airway function: pathogenesis and biomechanisms. Pediatr Infect Dis J. 2005;24:159.169. Nja F, Nystad W, Hetlevik O, et al. Airway infections in infancy and the presence of allergy and asthma in school age children. Arch Dis Child 2003;88:566-569. Openshaw PJM, Dean GS, Culley FJ, et al. Links between respiratory syncytial virus bronchiolitis and childhood asthma: clinical and research approaches. Pediatr Infect Dis J 2003;22:58-65 Sigurs N, Gustafsson PM, Bjarnason R, et al. Severe respiratory syncytial virus bronchiolitis in infancy and asthma and allergy at age 13. Am Respir Crit Care Med 2005;171:137-141. Stein RT, Sherill D, Morgan WJ, et al. Respiratory syncytial virus in early life and risk of wheeze and allergy by age 13 years. Lancet 1999;354:541-545. Folkerts G, Busse WW, Nijkamp FP, Sorkness R, Gern JE. State of the art: virus-induced airway hyperresponsiveness and asthma. Am J Respir Crit Care Med 1998;157:1708-1720. Cheung D, Dick EC, Timmers MC, De Klerk EPA, Spaan WJM, et al. Rhinovirus inhalation causes long-lasting excessive airway narrowing in response to metacholine in asthmatic subjects in vivo. Am J Respir Crit Care Med 1995;152:1490-1496. Garofalo RP, Patti J, Hintz KA, Hill V, et al. Macrophage inflammatory protein-1- alpha ( not T helper type 2 cytokines ) is associated with severe forms of respiratory syncytial virus bronchiolitis. J Infect Dis 2001;184:393.399. Lemanske RF Jr, Dick EC, Swenson CA, Vrtis RF, et al. Rhinovirus upper respiratory infection increases airway hyperreactivity and late asthmatic reactions. J Clin Invest 1989;83:1-10. Gern JE, Vrtis R, Grindle KA, Svenson C, Busse WW. Relationship of upper and lower Airwa ys cytokines to outcome of experimental rhinovirus infection. Am Respir Crit Care Med 2000;162:2226-2231. Papadopoulos NG, Stanciu LA, Papi A, Holgate ST, et al. A defective type 1 response to rhinovirus in atopic asthma. Thorax 2002;57:328-332. Friedlander SL, Jackson DJ, Gangnon RE, Evans MD, et al.. Viral infections, cytokine dysregulation and the origins of childhood asthma and allergic disease. Pediatr Infect Dis J 2005;24:170-176. Rowe J, Heaton T, Kusel M, et al. High IFN-(gamma) production by CD8+ T cells and early senzitization among infants at high risk of atopy. J Allergy Clin Immunol.2004;113:710-716. Kristisansson B, Bjarnarson SP, Wennergren G, et al. Respratory syncytial virus and other respiratory viruses during first 3 months of life a local Th2-like response. J Allergy Clin Immunol 2005;116:805-811 Legg JP, Hussain IR, Warner JA, et al. Type 1 and type 2 cytokine imbalance ina acute respratory syncytial viruses bronchiolitis. Am J Respir Crit Care Med 2003;168:633-639. Gerna JE, Brooks GD, Meyer P, et al. Bidirectional interactions between viral respiratory illnesses and cytokine responses in the first year of life. J Allergy Clin Immunol 2006;117:72-78 Zhu Z, Homer RJ, Wang Z, et al. Pulmonary expression of interleukin-13 causes inflammation, mucus hypersecretion, subepithelial fibrosis, physiologic abnormalities, eotaxin production. J Clin Invest 1999;103:779-788. Lemanske RF Jr, Jackson DJ, Gangnon RE, et al. Rhinovirus illnesses during infancy predict subsequent childhood wheezing. J Allergy Clin Immunol 2005;116:571-577 Papadopoulos NG, Bates PJ, Bardin PG, et al. Rhinoviruses infect the lower airways. J Infect Dis 2000;18:1875-1884. Kling S, Donninger H, Williams Z, et al. Persistence of rhinovirus RNA after asthma exacerbation in children. Clin Exp Allergy 2005;35:672-678. Psarras V, Volonaki E, Skevaki CL, et al. Vascular and endothelial growth factor-mediated induction of angiogenesis by human rhinoviruses. J Allergy Clin Immunol 2006;117:29 Xatzipsalti M, Kyrana S, Tsolia M, et al. Rhinoviruus viremia in children with respiratory infections. Am J Respir Crit Care Med 2005;172:1037-1040.) 1-297.Wark PA, Johnston SL, Bucchieri F, et al. Asthmatic bronchial epithelial cells have a deficient immate immune response to infection with rhinovirus J Exp Med 2005;201:937- 947. Hall DJ, Bates ME, Guar L, et al. The role of p38 MAPK in rhinovirus-induced monocyte chemoattractant protein-1 production by monocytic-lineage cells. J Immunol 2005;174:8056-8063. Hewson CA, Jardine A, Edwards MR, et al. Toll-like receptor 3 is induced by and mediates antiviral activity against rhinovirus infection of human bronchial epithelial cells. J Virol 2005;79:12273-12279.  od engl. macrophage inflammatory protein, makrofagni upalni protein  od engl. Regulated upon activation, normal T cell expressed and secreted  (citokin) reguliran aktivacijom normalnih T-stanica, izra~en i izlu en  od engl. antigen presenting cells  od engl. vascular endothelial growth factor  Toll-like receptori su nespecifi ni membranski receptori za razli ite antigene mikroorganizama; nazvani su prema istra~iva u koji ih je prvi opisao u beskraljeanjaka     (*<>fVhz~Ffz̵ε0nZdBD"ҞphFhFCJaJmHsHhuCJH*aJmHsH"hFh]56CJaJmHsHhFh\DCJH*aJmHsHh1CJaJmHsHhuCJaJmHsHhuCJaJmHsHhFh]CJaJmHsHhFh\D6CJaJmHsHhFh\DCJaJmHsH,"\^@лֻڻܻ޻&8:vxؼDbówgwZwJwgwwhFhCJ]aJmHsHhCJ]aJmHsHhFh]CJ]aJmHsHhFhFCJ]aJmHsHhFh\DCJ]aJmHsHhu6CJH*aJmHsHhuCJH*aJmHsHhFh\DCJH*aJmHsHhFhFCJH*aJmHsHhFhFCJaJmHsHhFh]CJaJmHsHhFh\DCJaJmHsH½Ƚʽ̽н6H|NZʿ̿ο4:Jp⤔vggWghFh\D6CJaJmHsHhFhFCJaJmHsHhFh]CJaJmHsHhFh\DCJaJmHsHhFh]CJ]aJmHsHhFh\DCJ]aJmHsHhuCJ]aJmHsH&jh0JCJU]aJmHsHhCJ]aJmHsHhFhFCJ]aJmHsHh5CJ]aJmHsHjl :@BJP\ \^Ѡvvgghr h]CJaJmHsHhr hu$CJaJmHsHhr h\DCJaJmHsHhuCJaJmHsHhFh]CJaJmHsHhFh\D6CJaJmHsH"hFh\D56CJaJmHsHhFhFCJaJmHsHhFh\DCJaJmHsHhFh\DCJH*aJmHsH",.@B^`rtflxz~028lpr(.NPӷ"hr h\D56CJaJmHsHhr hv CJaJmHsHhr hu$CJaJmHsHhr h\DCJH*aJmHsHhv CJaJmHsHhr h]CJaJmHsHhr h\DCJaJmHsHhr h)CJaJmHsH1(T(fjlrۿ۰۰ۡۡۑqqqqqۡeۡۡhuCJaJmHsHhr h)CJ]aJmHsHhr h]CJ]aJmHsHhr h\DCJ]aJmHsHhr h)CJaJmHsHhr h]CJaJmHsHhv CJaJmHsHhr h\DCJH*aJmHsHhr h\DCJaJmHsH)jhr h)0JCJUaJmHsH'",Xf8Jbd$<\p"b JLXZnJǩ⸩huCJaJmHsHhv CJaJmHsHhr hfCJaJmHsHhr h]CJaJmHsHh5CJaJmHsHhr hu$CJaJmHsHhr h\DCJaJmHsHhr h)CJaJmHsH9J~ *NPbz~4jHJPRX8>ӷӖr&jhv 0J6CJUaJmHsHhr h\D6CJaJmHsHhr h\CJaJmHsH" jahr hfCJaJmHsHhr h\DCJH*aJmHsHhv CJaJmHsHhr hfCJaJmHsHhr h]CJaJmHsHhr h\DCJaJmHsH,>@BLNTZ$&(68 bdHJNPRTVjlƶ񓈓|uu hVh\DhFh\DmHsHhRBAh\DmHsH hKh\Dhr h\DCJH*aJmHsHh5CJaJmHsHhr h\D6CJaJmHsHhr h]6CJaJmHsHhmKCJaJmHsHhr h]CJaJmHsHhr h\DCJaJmHsH.Rz.DF. d<,6vX & F@&gdp: & Fgdp:gd\D$1$gd#Sh`hgdr h`hgd) "*.:<HLNPZ\prtv *,0248:HJRVX\h]mHsHhch\DmHsHh\D h<h\Dh\DmHsHh9_'h\DmHsHhmKmHsHh~ h\DmHsHhRBAh\DmHsH hVh\DC\^`dfrt*,:@Tf "$,.24@BXZnpxzξh]mHsHh mHsHhmKmHsHh\DmHsHh5mHsHhF h<h\Dh\DhFmHsHhch\DmHsHH "68<>@TVXZdflnpr "$(*,468:<FVXdfnpzĵĵĵĵĵhFmHsHh]mHsH h<h\Dh\Dh!Xh mHsH h<h h humHsHhch\DmHsHhFh!XhFmHsHD$&*,>@Zhjvxz*,8HӸhmKmHsHhFh\D6mHsHh\h\D5mHsHhF5mHsHh\DmHsHhFmHsHh!XhFmHsHh5h\DmHsHh h]mHsHhch\DmHsHh\D h<h\D8HZRBL^&*,.<>\r,.BDF𹩙h}FmHsHh#Sh\D5CJaJmHsHh#Sh5CJaJmHsHh5h\DmHsHhu$mHsHhFh\D6mHsHh5mHsHh]mHsHhFmHsHh\DmHsHhmKmHsH7F^`df  02DFln`d$&:<XZprvx|~Ӽh}Fh]6]mHsHh\6]mHsHh56]mHsHh}Fh\D6]mHsHh56mHsHh}Fh\DmHsHhp:6mHsHh}Fh]6mHsHh}Fh\D6mHsH:"&46<>DF|~:<>@NPfjv"$@Blntv|~46\^կh56mHsHhp:6mHsHh\6mHsHh}Fh]mHsHh}Fh]6mHsHh}Fh\D6mHsHh}Fh\DmHsHhp:mHsHE68>@24F~ XZhpr, "<>RTZ\xz(*`bxz̶h}Fh\D]mHsHhp:6]mHsHh56]mHsHh\6]mHsHh}Fh]6]mHsHh}Fh\D6]mHsHh}Fh\D6mHsHC "`bnppr02  46JL2>JXZbd.0ϺϺϱϨϱϨϱϱϱϱϨh\6mHsHhp:6mHsHh}F6mHsHh}Fh]6mHsHh}Fh\D6mHsHh}Fh\D]mHsHh}Fh\D6]mHsHhp:6]mHsHB0 BD RVbd46bdntv:< LNbdjlrܸøܸܩθܸh}Fh]6mHsHh\6mHsHh}Fh\D6H*]mHsHhp:6]mHsHh\6]mHsHh}Fh]6]mHsHh}Fh\D6]mHsHhp:6mHsHh}Fh\D6mHsH: &    V^Pgd\D & Fgdp: & Fgdp: & F @&^`gd:yY & F@&gdp:rt  ~          4 6            * , 2 4 : <        B D J            籣hp:6]mHsHh\6]mHsHh}Fh]6]mHsHh}Fh\D6]mHsHhp:6mHsHh}Fh\DmHsHh}Fh]mHsHh\6mHsHh}Fh\D6mHsHh}Fh]6mHsH7     R T   $&:<BDJL"$ $&<>LNFHpr`b:<h}F6mHsHhp:6mHsHh\6mHsHh}Fh]6mHsHh}Fh\D6mHsHP$&,.LN^`24<>DFrt68 J󵫧hNh#SmHsHhh#S6h#Sjh#S0JUh}Fh_]mHsHh}Fh\DmHsHhu6mHsHh}Fh]6mHsHh}F6mHsHhp:6mHsHh}Fh\D6mHsH7Z\ NPRTfÿÿéh}Fh_]mHsHjhDWUhDWhv h#SmHsHh!Xh#SmHsHh)h#SmHsHh#Sjh#S0JUhVyh#SmHsHhh#SmHsHh#S6mHsHhh#S6mHsHh#SmHsH! & Fgdp:9 01h:p%{@P. A!"#$% @@@ \DNormalCJ_HaJmH sH tH DA@D Default Paragraph FontRiR  Table Normal4 l4a (k(No ListJ^@J \D Normal (Web)dd[$\$CJaJDOD \D auth_listdd[$\$CJaJ>@> \D Footnote TextCJaJ@&@!@ \DFootnote ReferenceH*B'1B oComment ReferenceCJaJ<B< o Comment TextCJaJHRH o Balloon TextCJOJQJ^JaJ@jAB@ zUComment Subject5\RY@rR !X Document Map-D M OJQJ^J330AFGNoF-oP4@KS   hS6PLBCD[ V""%')-../0002559*<;@3BCEHI MOSSWWWcXX~YYZ6[[b\\]C^^_?`+abbcdde_f gghEiiIjjEllm nnnnooooooo0000000000000000 0 0 0 0 000000000D0D0D0D0D0D0D0D0D0D0D0D0D0D0D0D0D0D0D0D0D0D0D0D0D0D0D0D0D0D0D 0D 0D 0 0 0 0 0 0 0 0  0  0  0  0  0 0 0 0 0 0 0 0 0e 0e 0e 0e 0e 0e 0e 0e 0e 0e@0p@0@0@0p@00X@0@0@0@00Ǣ  J BN }@'6/34 >@EORtUh^Rdjlq2v"J>\HF0r <?@ABCDEFHIJKLMNOPRSTUVWf(R=GQ>349?@9:BDgh  ?@EFSTWX`afgklpqyz@AMN   #$&'0123:;BCGHJKLMRSZ[_`koyz$%+-9:CEJSbcqr  c d l m @ A       ) * 0 1 8 9 > @ H I K L R S Z [ e g s t { | } ~    !%`fhoprsx!"IJlmtu!+,5;EFORYZ\`bfjkms|} !"'(,-679:>?FGNPWXefoptuwx}~()*+23;=EKNOST\bop{fg#$pry{ &'.0;<=>NOY\mn34\^moyz:;NPUVJL/0568:DEFGOP?DOPehjk  Q S \ ] ! ! !!!!!@"A"T"V"8#:##$$$$$$$$$%%%%%%&&&&=&?&O&P&Y&Z&b&d&g&h&w&x&&&&&&&&&&''''''''' '!'*'+'3'4':'<'B'C'K'L'Q'R'Y'Z'_'`'d'e'n'o't'u'v'w'''''''''''''(((((())!)")?)@))))) * ***** +!+H+J+L+M+_+a+++++I,J,,,,,----------J.K.P.Q.........g/h/j/k///////00 0 0*0+0?0@0}0011g1j1y1z111222222)2+2:2;2R2S2}2222 3 33333l3n3{3|333333333333444X4Z4^4_444444455B5C5D5E55555 6 66666666667J7K7L7M7777777777777 8888(8*8B8C8M8N8d8e8l8n8s8t888888888/919@9A9999999999999::%:&:;:<:;;;;L;N;_;`;;;;;;;;;;;)<*<<<<<<<<<<= = =====2=3=>>~>>>>*?+?O?P?]?^?z?{?????9@;@h@i@@@@@@@@@@@@@0A3A4A5ANAOApAqAAAAA1B3BEBFBiBjBBBBBBBBBCCCCHCICPCRC\C]ClCnCtCuCCCCCCCDD&D'D+D,D.D0DbDcDlDmD{D|DDDDDDDE E E EhEiEEEEEEEEEEEEEFFBFCFEFFFFFFFCGEGGGGGGGGGHH0H1HH?H@HNHOHHHHHHHII=I?IIIII/J0J}J~JJJJJJJJJKKKK&K'K2K3KKKKKKKLLLL8L9L>L?LNLOLWLXLqLsLLLLLLLLLLLLL M M M!M#M$M.M0MJMLMYM[MfMgMMMMMMMNN7N8N=N>NGNINZN\NkNmNrNsNyN{NNNNNNNNNNNAOBOOOPOROSOWOYOZO[O}O~OOOOOOOPPPPP#P%P&P*P3P4P?P@PEPGPKPLPNPOPWPXPaPbPiPjPpPrPsPtPyPzPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPQQQQ Q!Q-Q.Q5Q>QLQMQWQZQaQbQiQkQQQQQQQQQQQQQQRRR RRRRR(R)R/R0R6R9RBRCRLRMRSRTRZR\RgRhRjRkRvRwRxRyR~RRRRRRRRRRRRRRRRRRRRRRRRRRRRSS SSSSSSSSS S"S&S'S+S,S3S4S9S:SESFSKSLSNSOSSSXS^S_SaSbSkSlSqSySSSSSSSTTKTLTaTcTTTTT5U6UOUPUUUUUUUUUUU$V%VCVDV{V}VVVWW*W+W7W9WNWPWaWcWjWkWzW{WWWWWWWWWWWWWWXYXZXbXcXXXXXXXXXXXYY|Y~YYYYYYYZZZZZZ"Z#ZZZZZZZZZ[[5[6[C[E[[[[[[[[[[[[[[[[[[[ \ \'\)\=\>\U\V\W\X\i\j\k\m\s\u\\\\\\\\\\\\\]]]] ] ]]];]<]f]g]z]{]]]]]]]]]]]]]4^5^9^:^B^C^Z^\^g^i^k^l^^^^^^^ _ _______Q_R_x_y___________````&`'`G`I`P`R`\`^`j`l`u`w`y`z```````a aaaaaa a)a+a6a8a?aAaIaKaQaSaUaVaYaZa|a}aaaaabb b"b)b+b5b7bCbDbGbHbdbebbbbbbbbbbbocpcxcyc}c~ccccccccccccc d ddd$d%d'd)d3d5d?dAdIdKdMdNdQdSdmdnddddddddddddd e"e-e.efege}e~eeeeeee6f7fEfFfRfSf^f_frftf}ffffffffff g ggg g"g)g+g1g2gfggggggggggggggggggghh%h&hRhThmhohhhhhhhhhhhhhhhhhhh8i9iTiVi^i`iiikiminiqiriiiiiiiiiiiiiiiii j j`?`*a+abbbbccddddee^f_f g ggghhDiEiiiHjIjjjDlElllmmmmnnnnnnnoooooooooooooo3333333333334@6WW6XcXXX_Y~YYYnZZ[6[[[>\b\\\g]] ^C^^^y__`?``+aabbbaccddddgee7f_ff ggghhiEiii'jIjjjllmmmooooooooooooo9?moooooooooooooped14.ky_$6W U96F0|LWPi@j(.k,>o)r ~lu II^I`o(. ^`hH. L^`LhH.   ^ `hH.   ^ `hH. YLY^Y`LhH. ))^)`hH. ^`hH. L^`LhH.^`o(. ^`hH. pLp^p`LhH. @ @ ^@ `hH. ^`hH. L^`LhH. ^`hH. ^`hH. PLP^P`LhH.'^`'56o(hH. ^`hH. L^`LhH.   ^ `hH. \ \ ^\ `hH. ,L,^,`LhH. ^`hH. ^`hH. L^`LhH. k^`ko(. ^`hH. pLp^p`LhH. @ @ ^@ `hH. ^`hH. L^`LhH. ^`hH. ^`hH. PLP^P`LhH.!2^`CJOJQJ^JaJo(hH^`OJQJ^Jo(hHopp^p`OJQJo(hH@ @ ^@ `OJQJo(hH^`OJQJ^Jo(hHo^`OJQJo(hH^`OJQJo(hH^`OJQJ^Jo(hHoPP^P`OJQJo(hH'^`'56o(hH. ^`hH. pLp^p`LhH. @ @ ^@ `hH. ^`hH. L^`LhH. ^`hH. ^`hH. PLP^P`LhH. ^`56o(. ^`hH. L^`LhH.   ^ `hH. \ \ ^\ `hH. ,L,^,`LhH. ^`hH. ^`hH. L^`LhH. z^`z56o(. ^`hH. pLp^p`LhH. @ @ ^@ `hH. ^`hH. L^`LhH. ^`hH. ^`hH. PLP^P`LhH.@j U96LWP ~y_$.o)rk8&                 ;        vZ4        ~n        ;ȍ        fe\zS!K*^Vv )I*P+2f 6g6Jk8p:vY=2?C2AfBEHgyImK!MNOETzU!XY:yY |Yn]zalfI+g@hlkdou6w,Q|p|/}|] %{}F'}teof]ug -pF5C\DYLW]F_jt/z^fnFz;>1Sku$ L:)Q f:#SEr LDW@????             " # % & ' ) *L+L,L-L.L0L1L2L3L4L6L8L:o@@ @@@,@@@@"@(@,@.@0@2@4@6@<@>@@@B@D@H@J@N@P@R@V@@@Z@\@^@`@d@f@h@j@l@p@t@UnknownGz Times New Roman5Symbol3& z Arial5& zaTahoma?5 z Courier New;Wingdings"1T&K)be]8be]8!4dmm 2QHX ?\D Neda AberleMilivoj Boranicped14,        Oh+'0t  0 < HT\dl Neda AberleedaMilivoj BoraniciliiliNormal ped14 411Microsoft Word 10.0@8<@ @be]՜.+,0 hp  private8mA  Neda Aberle Title  !"#$%&'()*+,-./0123456789:;<=>?@ABCDEFGHIJKLMNOPQRSTUVWXYZ[\]^_`abcdefghijklmnopqrstuvwxyz{|}~Root Entry F1Data 1TablehWordDocument;PSummaryInformation(DocumentSummaryInformation8CompObjj  FMicrosoft Word Document MSWordDocWord.Document.89q