ࡱ> xgu L J H '` bjbj{P{P2 ::%%;NNNN>;>;>;8v;t<(s*PQ"QQQSTdU47j9j9j9j9j9j9j$Ruhw]jXaS@SXX]jNNQQrqqqXNRQQ7jqX7jqq[l"_QP )@Z>;Y_*\qr0(snjxc jxT_jx_|5U VqV|#W~5U5U5U]j]j5U5U5U(sXXXXڢdڢNNNNNN  1. UVOD Definicija perinatalne asfiksije, hipoksije i ishemije Perinatalna asfiksija je slo~en klini ki problem koji se naj eae definira kao poremeaj izmjene respiracijskih plinova u posteljici fetusa tijekom poroaja ili u pluima novoroen eta nakon roenja (1,2,3,4). Iako sama rije  asfiksija zna i  bez pulsa , (gr ki: a-ne + sfygmos-kucanje bila-uguaenje, prividna smrt) (5), asfiksija u klini kom smislu zna i stanje novoroen eta netom nakon roenja gdje dijete ne diae (apneja), ali ima o uvan ili oslabljen puls (2). Pojam asfiksija uvrije~en je u medicinskoj terminologiji za teaka stanja fetalnog i neonatalnog respiracijskog distresa koji pokreu munjevito cijelu kaskadu fizioloakih procesa sa kratkoro nim i dugoro nim u incima na organizam. Takoer se asfiksija mo~e definirati i kao stanje naruaene izmjene plinova, koje je obilje~eno porastom laktata, uglji nog dioksida i drugih otpadnih produkata, kao i zna ajnim smanjenjem koncentracije kisika u krvi (6). Dok je pojam asfiksija rezerviran za udru~eno stanje hipoksije, hiperkapnije i acidoze, pojam hipoksija se odnosi na stanja nedostatka kisika bez pratee acidoze (1, 6). Hipoksija zna i smanjenu opskrbu tkiva kisikom, a posljedica je smanjenog tlaka kisika u krvi (hipoksemi na hipoksija), smanjenog krvnog protoka (ishemi na hipoksija) ili smanjenog kapaciteta krvi za dopremu kisika krvlju (anemi na hipoksija). Ishemija je smanjenje krvnog protoka, s posljedi nim smanjenjem kisika i glukoze u potrebnim koli inama koje dovodi do organskog oateenja (6). Hipoksija kao fizioloako-patofizioloaki dogaaj ima va~no zna enje i pri normalnom i pri patoloakom porodu. Za vrijeme po etne dilatacije cerviksa, pH fetalne krvi pada od 7,37 na 7,27 pri potpunoj dilataciji (7,8). Dakle, pri normalnom porodu prisutan je izvjestan stupanj hipoksije i acidoze. Ova su kolebanja plinova u arterijskoj krvi ipak blaga i reverzibilna pa se vjeruje da ova  tranzitorna asfiksija ima fizioloaku ulogu u pripremi fetusa za po etak normalnog disanja (7,8). Veina djece (viae od 95%) prevladava ovu prepreku bez veih problema. Samo manji broj zahtjeva aktivnu pomo pri zapo imanju prvih udaha i po etku vrlo va~ne alveolarne ventilacije (ato je zapravo uvjet za opstanak u novoj sredini) (7, 8). Ako je po etak disanja neuspjeaan, umjetno prodisavanje brzo e sprije iti patoloaku inverziju plinova u krvi novoroen eta i brzo e uspostaviti ekstracelularnu i intracelularnu homeostazu. Tako e primarna reanimacija sprije iti ne samo prijeteu smrt, nego e skraivanjem razdoblja hipoksije, hiperkapnije i acidoze prevenirati perinatalnu hipoksi nu ozljedu tkiva od kojih je najte~a ozljeda mozga. Asfiksiju zbog svega ovoga treba razumjeti kao medicinski pojam za klini ku manifestaciju (dijete ne diae!) koja je posljedica razli itog stupnja hipoksije (7,8). Iako se u istra~ivanjima na ~ivotinjskim modelima mogu posebno simulirati i ispitivati patofizioloaki mehanizmi nastanka teake asfiksije, hipoksije ili ishemije (fokalne ili globalne), u klini koj je stvarnosti gotovo nemogue odvojiti ta stanja, pa se i ozna avaju kao hipoksi no-ishemi na ozljeda (1,6,7). Kod humanog novoroen eta je esto vrlo teako odrediti trajanje hipoksije i njezin intenzitet u tijeku samog poroda.Takoer se uvijek pokuaava mjeriti u inak anoksije (hipoksije) stupnjem asfiksije u novoroen eta iji je razvojni potencijal samo djelomi no poznat (npr. gestacijska dob) i ija je otpornost ili osjetljivost na razli ite stupnjeve hipoksije razli ita od djeteta do djeteta. Sva slo~enost definicije asfiksije/hipoksije/ishemije najbolje se ogledava u preporukama brojnih autora u preciznijoj dijagnozi asfiksije/hipoksije sintezom klini kih znakova i biokemijskih parametara ( 1,9,10,11). 1.2. Uzroci perinatalne asfiksije (hipoksije) Uzroci se dijele na one od strane majke, u porodu, fetalne uzroke i na uzroke od strane novoroen eta (1, 2). Maj inski uzroci: dijabetes melitus, arterijska hipertenzija, bolest srca, neki lijekovi ili EPH gestoza . U porodu: odljuatenje placente, placenta previja, prolaps pupkovine, porod zatkom, operativni zavraetak (sekcija), rijetko nagli poroaj. Fetalni uzroci: kongenitalne anomalije, intrauterine infekcije, respiracijska depresija zbog anestezije ili analgezije majke, anemija zbog hemoliti ke bolesti, hemoragi ni aok. Od strane novoroen eta: priroene anomalije respiratornog trakta, dijafragmalna hernija, intrauterina pneumonija, intrapartalna aspiracija plodove vode, ozljede mozga, spinalne mo~dine ili ~ivca frenikusa, depresija sredianjeg ~iv anog sustava (S}S) analgeticima i spazmoliticima majci u porodu (2). Iako ovako nabrojani (iz didakti kih razloga), u praksi se esto ovi uzroci kombiniraju: npr. vrlo esto se asfiksija novoroen eta nadovezuje na asfiksiju u porodu. Akutna fetalna asfiksija je rijetka i svodi se na opstetri ku hitnost kao ato je prolaps pupkovine ili velika abrupcija placente. Veina djece zapravo pokazuje znake subakutnog ili kroni nog procesa intermitentnih hipoksi nih epizoda (4). Ovi znaci mogu biti prepoznati ultrazvu nim pregledom trudnice gdje je oligohidramnios i intrauterini zastoj rasta va~an pokazatelj fetalne prenatalne asfiksije/hipoksije. Za procjenu rizika asfiksije ustanovljen je fetalni biofizi ki profil gdje se indeksira pet ultrazvukom odredivih biofizi kih varijabli (fetalni pokreti disanja, veliki tjelesni pokreti, tonus, reaktivnost sr ane akcije, semikvantitativno odreivanje volumena amnijske tekuine) (4). Va~an imbenik pri razmatranju pitanja asfiksije je i opremljenost i uvje~banost opstetri kih timova za aktivnu reanimaciju u operacijskim dvoranama, ato mo~e direktno skratiti ili produ~iti fetalnu ili novoroena ku hipoksiju. Posljednjih godina u nas, a posljednjih desetljea u razvijenim zemljama, sa dobro uvje~banim perinatalnim timom (porodni ar, neonatolog, medicinska sestra) smanjila se incidencija teakih asfiksija. Ipak ostaje jedan mali postotak nepredvidivih slu ajeva koji se teako sprije avaju i primjenom najsuvremenije opreme i porodni ke vjeatine (1, 7). 1.3. U estalost perinatalne asfiksije/hipoksije Openito postoji nedostatak konzistentnih podataka o u estalosti perinatalne asfiksije/hipoksije. U razvijenim zemljama sa dobro organiziranom perinatalnom zaatitom procjenjuje se incidencija 2-6/1000 terminske novoroen adi (2, 4). Procjena incidencije asfiksije varira i zbog neujedna enih dijagnosti kih kriterija, tj. ovisno o tomu uzimaju li se u obzir samo doneaena, ili nedoneaena ili sva djeca sa znacima asfiksije. Tako izvjeataji variraju o incidenciji na porodu od 25/1000 doneaene novoroen adi, a 73/1000 nedoneaene novoroen adi u Kanadi (12) do 5,4/1000 u `vedskoj kasnih osamdesetih godina (13) ili u regiji Stockholma 2,56/1000 (14). Glede intrapartum asfiksije sigurno je da je poboljaanjem opstetri ke skrbi incidencija ove vrsti asfiksije zna ajno smanjena kako u zemljama visoke tehnologije (1-2/1000 )(15) tako i u zemljama u razvoju (5,5/1000) (16). U zemljama niskog ekonomskog standarda postoji nedostatak pouzdanih podataka o incindenciji perinatalne hipoksije (2). 1.4. Patofiziologija asfiksije Reakcija novoroen eta na perinatalnu asfiksiju ovisi o nekim imbenicima: 1. zrelost tj. gestacijska dob, 2. ugljikohidratne i bazne rezerve, 3. fetalne bolesti, malformacije, 4. brojni opstetri ki imbenici. Va~ni su i medikamenti dati majci (sedativi, anestetici, analgetici) i temperatura okoline. Nadalje, dva tipa asfiksije mogu biti o igledna: Kroni na asfiksija: plod trpi od rekuretnih epizoda asfiksije koji se ponavljaju (nekoordinirane kontrakcije maternice ili rekurentne epizode okluzije pupkovine), a izmeu njih je razdoblje kratkotrajnog oporavka. Za vrijeme tih epizoda u fetusa se poveava krvni tlak, ima bradikardiju, fetalni PaO2 (parcijalni arterijski tlak kisika) pada, energetski metabolizam se usmjerava anaerobnim putem od glukoze do laktata. Raste PaCO2 (parcijalni arterijski tlak uglji nog dioksida), a obi no kao posljedica nastaje mijeaana respiracijska i metaboli ka acidoza. Ako se takvo dijete rodi odmah, disanje mu je suprimirano, ali se na reanimaciju oporavlja vrlo brzo i posljedice ne moraju biti velike, ako izostanu neonatalne komplikacije (4,6,15). Meutim, ako ove epizode traju du~e, fetus se ne uspijeva oporaviti izmeu pojedinih prekida dopreme kisika, postepeno se iscrpljuju hemodinamske kompenzacijske mogunosti, nastaje hipotenzija i dublja acidoza. Poslije poroaja i usprkos brzoj reanimaciji ovakvo dijete e imati rane i kasne znake postasfikti ne bolesti (4,6,15). Akutna asfiksija: Ovo stanje je dobro ispitano na ~ivotinjskim modelima (17). Nakon nekoliko povranih dianih pokreta u kojima nema razmjene plinova, novoroene ~ivotinje  prestaju disati ato se naziva primarna apneja, a mo~e trajati i do desetak minuta. Ipak veina ~ivotinja po inje dahtati (engl. gasping) poveavajui frekvenciju i snagu disanja, a zatim se frekvencija i snaga disanja postupno smanjuju sve do posljednjeg udaha. Nakon ovog razoblja dahtanja opet slijedi apneja, ali ovaj put je to terminalna apneja. Sr ana frekvencija opada brzo poslije roenja, raste u primarnoj apneji i ranoj fazi dahtanja, a zatim se usporava. Sr ana aktivnost se nastavlja joa deset minuta ili viae nakon posljednjeg udaha. Razdoblje od posljednjeg udaha do prestanka sr ane akcije naziva se sekundarna ili terminalna apneja (17). Na kraju terminalne apneje razvija se teaka metaboli ka ili mijeaana acidoza: PaCO2 prelazi 100 mmHg, pH < 6,5 i PaO2 je nemjerljiv. Razvija se hiperkalijemija s preko 15 mmol/L. Novoroeni primati mogu pre~ivjeti potpuni nedostatak kisika u trajanju od dvadeset minuta. Ovo je omogueno velikim rezervama glikogena u mozgu, jetri i miokardu koji mo~e proizvoditi energiju anaerobnim putem kao i mogunoau neonatalnih tkiva da metaboliziraju laktoketone (18). Reakcija ~ivotinje na asfiksiju ovisi o stadiju asfiksije. Ako ~ivotinja dobije kisik ili zrak nakon terminalne apneje, ona viae ne zapo inje spontano disanje. Ako se u humanog novoroen eta razmatra samo asfiksija, odgovor ovisi o pH krvi u trenutku roenja. Ako je njegova vrijednost viaa od 7,25 (primarna apneja, blaga acidoza), ono zapo inje spontano disati. Ako je njegova vrijednost od 7,00-7,10 (umjerena acidoza), joa uvijek mo~e spontano disati, ali zahtijeva nadzor u postpartalnom razdoblju. U vrlo teakih intrapartalnih asfiksija (pH < 7,00- teaka acidoza) dijete je obi no mlitavo, bradikardi no i u terminalnoj apneji. Potrebna je aktivna timska reanimacija norvoroen eta (6,15). Poslije reanimacije u izvjesnog broja novoroen adi nastupa brz i potpun oporavak. U veine meutim, nastupaju morfoloaka i funkcionalna oateenja brojnih organskih sustava - postasfikti ni sindrom (1) Patofizioloaku osnovu ovih lezija predstavlja iscrpljivanje mehanizama kardiovaskularne i metaboli ke adaptacije fetusa (ili novoroen eta) na hipoksi no-ishemi ni stres (11,12). Temeljni proces u hipoksiji je preraspodjela protoka krvi u korist vitalnih organa (1,6,7,12). Kao inicijalni poremeaj dolazi do vazokonstrikcije i smanjenja protoka krvi kroz  periferne veskularne zone (bubrezi, probavni trakt, ko~a, miaii). Nakon toga u jednom ograni enom vremenskom razdoblju raste sistemski krvni tlak omoguujui zadovoljavajuu perfuziju mozga, miokarda i nadbubre~nih ~lijezda (faza cirkulacijske kompenzacije). U slu aju dugotrajne hipoksemije ova periferna vazokonstrikcija optereuje miokard i smanjuje dotok krvi u desnu pretklijetku. Tako dolazi do smanjenja sr anog minutnog volumena, sistemske hipotenzije i razvoja ishemije u svim organima (faza cirkulacijske dekompenzacije). Brojna organska oateenja do kojih dolazi u fazi cirkulacijske dekompenzacije pojavljuju se kao multiorganski postasfikti ni sindrom s oateenjem pojedinog sustava ili eae kombinacijom oateenja viae sustava. U preko 35% oboljelih klini kom slikom dominiraju znaci disfunkcije sredianjeg ~iv anog sustava (1,6,7,12). 1.5. Klini ka slika Postoji izrazita povezanost klini ke simptomatologije i fizioloakih procesa u asfiksiji koje je joa 1953.g. W. Apgar vrlo prakti no povezala u danas svim klini arima prepoznatljiv kod vitalnosti novoroen eta (1,9,19). Bodovanjem pet va~nih klini kih parametara u prvoj i petoj minuti ~ivota ocjenama 0, 1, 2 mogue je ocijeniti dijete ocjenom od 0-10. Ukupna ocjena od 0-10 osim aktualne kondicije ukazuje i na eventualnu potrebu za akcijom (reanimacija, nadzor u jedinicama intenzivnog lije enja). Odnos izmeu Apgar indeksa i klini kog stanja koja se procjenjuje prikazan je Tablicom 1. Tablica 1. Odnos izmeu Apgar indeksa (skora) i klini kog stanja novoroen eta ( 1) Apgar indeksKlini ko stanje0Ne diae, nema sr ane akcije1-3Ima slabu sr anu akciju4-6Usporeno zapo eto spontano disanje7-10Normalno novoroen e Apgar indeks 5-7 znak je umjerene asfiksije. Indeks 3, 4 znak je teake asfiksije koja obi no zahtijeva reanimaciju pozitivnim tlakom zraka i kisika. Indeks 0, 1 i 2 znak je najte~eg oblika asfiksije koji zahtijeva agresivnu reanimaciju (obi no intubaciju, prodisavanje kisikom ili zrakom, te medikamente- adrenalin, bikarbonate) (1, 4). Kad je novoroen e se asfiksijom roeno, teako je pretpostaviti kad je incident nastao (tijekom trudnoe, u porodu). Ako je prekid dotoka kisika akutan, klini ka slika je izra~ena vrlo niskim Apgar indeksom. Ako je nedostatak kisika kroni an, nastaje prilagodba fetalne cirkulacije na sve ja u hipoksemiju centralizacijom krvotoka, tako da simptomi asfiksije (hipoksije) na roenju mogu biti latentni, a prava klini ka slika hipoksije nastupa kasnije, tj. obi no nekoliko sati nakon roenja patoloakom ekspresijom pojedinog organskog sustava (plua, srca,, mozga, crijeva, bubrega) (7, 11, 12). Budui je klini ka slika asfiksije dramati na, terapijski postupci su iznimno va~ni za odr~avanje ~ivota. Razumijevanje biokemijskih promjena pri asfiksiji/hipoksiji temeljeni na eksperimentima na animalnim modelima omoguili su uvoenje u perinatologiji dobro definiranog postupnika (algoritma) za reanimaciju (4,6). Tu je najva~nije pro iaavanje dianih puteva i potpomognuto prodisavanje kisikom ili mjeaavinom kisika i zraka ato brzo prekida patoloaki slijed metaboli ke katastrofe. Osim klini ke simptomatolgije vezane za plua i vidljive odmah po roenju, zna ajna simptomatologija vidljiva je i u ostalim organskim sustavima, od kojih je najva~niji sredianji ~iv ani sustav (S}S). 1.5.1. Neuroloaka simptomatologija asfiksije (hipoksije) Te~ina ozljede S}S teako se mo~e predvidjeti odmah u prvim satima poslije o~ivljavanja hipoksi nog novoroen eta. Promjene se mogu javiti u bilo koje vrijeme unutar 79-96 sati (2, 12). Hipoksi no- ishemi na encefalopatija (HIE) obi no se razvija u prva 72 sata ~ivota asfikti nog novoroen eta, a esta je posljedica te~e hipoksije. Autorski tim Sarnat/Sarnat definirao je 1976.g.  sindrom HIE u tri zna ajna stupnja (20): Blaga HIE (stupanj I.): pretjerana budnost, iritabilnost, normalan miaini tonus, normalni ili hiperaktivni refleksi, konvulzije. Umjerena HIE (stupanj II.): letargija, smanjena spontana motorika, proksimalna muskularna slabost, sni~eni primitivni refleksi i konvulzije. Ozbiljna (teaka) HIE (stupanj III.): stupor ili koma, zna ajno sni~en miaini tonus, odsutni primitivni refleksi, konvulzije koje mogu biti tvrdokorne na terapiju, ali takoer mogu biti i potpuno odsutne. Ovaj spektar simptomatologije HIE uglavnom korelira sa krajnjim neuroloakim ishodom (11). Stupanj I. HIE obi no traje manje od 24 sata, a neuroloakih oateenja u kasnijoj dobi nema. Od 20-40% djece iz druge kategorije HIE razvija neuroloaka oateenja, posebice ako abnormalna neuroloaka simptomatologija traje dulje od jednog tjedna (11, 21). Sva novoroen ad sa neuroloakim poremeajem iz tree kategorije (stupanj III. HIE) imaju ozbiljne neuroloake posljedice, npr. cerebralnu klijenut, epilepsiju, mentalnu retardaciju ili mikrocefaliju (11, 21). Ova neuroloaka simptomatologija danas se osim pa~ljivim klini kim pregledom mo~e obogatiti i drugim dijagnosti kim metodama, npr. ultrazvu nim pregledom mozga kroz veliku fontanelu, kompjutoriziranom tomografijom mozga (CT), magnetskom rezonancijom mozga (MRI), positronskom emisijskom tomografijom (PET), elektroencefalografijom mozga (EEG). Budui je veina ovih metoda vezana za zna ajnije smanjenje komfora (transport!) teako bolesnog novoroen eta, za sada u akutnoj fazi bolesti veina jedinica intenzivnog lije enja preferira ultrzvu ni pregled mozga (UZV mozga) prijenosnim aparatima i odgovarajuom sondom koja minimalno naruaava stanje novoroen eta esto priklju enog na respirator i dotok kisika (6,11). 1.5.2. Multiorgansko postasfikti no oateenje  Oateenje sistemnog krvnog protoka koje izaziva oateenje mozga, takoer u pravilu oateuje i druge organe (22). To je posljedica redistribucije fetalne (neonatalne) cirkulacije iz manje va~nih u vitalne organe (mozak, srce, nadbubre~na ~lijezda) (23,24). Postasfikti na pluna bolest uklju uje sindrom aspiracije mekonija, perzistentnu fetalnu cirkulaciju, plunu hipertenziju i respiracijski distres sindrom (RDS). Bubre~na bolest se javlja s oligurijom, hematurijom, proteinurijom, renalnom insuficijencijom i trombozom renalne vene (25,26). Kardiovskularna oateenja se javljaju sa znacima trikuspidne insuficijencije, miokardijskom nekrozom, hipotenzijom ili aokom. Gastrointestinalna bolest se mo~e pojaviti u vidu nekrotizirajueg enterokolitisa i hepatalne disfunkcije. Hematoloaki poremeaj se pojavljuje kao trombocitopenija, diseminirana intravaskularna koagulopatija. Metaboli ka disfunkcija se javlja u obliku metaboli ke acidoze, hipoglikemije, hipokalcemije, hiponatremije. S}S je jedini sustav ije oateenje ostavlja trajne posljedice. Svi ostali sustavi pogoeni asfiksijom u neonatalnom razdoblju se uglavnom potpuno oporavljaju (26). 1.6. Dijagnoza asfiksije/hipoksije Klini ku sliku asfiksije /hipoksije ini viae klini kih, laboratorijskih i funkcionalnih pojava koje se nadovezuju tako da se dijagnoza asfiksije/hipoksije obi no postavlja na kraju zbivanja (2,27). Ni jedan pojedina ni simptom ili biokemijski znak nije dovoljan za preciznu dijagnozu. Stoga su definirani izvjesni kriteriji koji moraju biti prisutni u novoroen eta ako je u pitanju asfiksija koja e rezultirati neuroloakim deficitom (8,9). U te kriterije spadaju (1): 1. Duboka metaboli ka ili mijeaana acidoza (pH<7,00) u umbilikalnoj arteriji 2. Apgar indeks 0-3 du~e od pet minuta 3. Klini ka neuroloaka oateenja u ranom neonatalnom razdoblju 4. Dokaz o multiorganskoj sistemskoj disfunkciji u neposrednom novoroena kom razdoblju. Ovi kriteriji perinatalne asfiksije isklju uju iz dijagnoze brojne slu ajeve koji su ranije poimani kao asfiksija (npr. Apgar indeks manji od 5, tzv. blijeda asfiksija), a koji mogu biti posljedica nekih drugih uzroka (npr. maj ina sedacija). Ipak je va~no naglastiti, dok je pojam asfiksija vezan za udru~eno stanje hipoksije, hiperkapnije i acidoze, pojam hipoksija rezerviran je za klini ka stanja koja su posljedica bla~eg nedostatka kisika i obilje~ena su samo sni~enom saturacijom kisika u krvi, ali ne i teakom acidozom (1,4). Takvi slu ajevi su eai u klini koj praksi od slu ajeva prave asfiksije, koji postaju posljednjih godina sve vea rijetkost. 1.6.1. Indeks po Apgarovoj Indeks bodovanja vitalnosti u prvoj i petoj minuti ~ivota (W. Apgar) dugo je slu~io kao definicija perinatalne asfiksije. Kasnije je dokumentirano da Apgar indeks nije sinonim za hipoksiju, acidozu ili asfiksiju (8,9). Gestacijska dob, lijekovi dati majci tijekom poroda, novoroena ka kardiopulmonalna kondicija, kongenitalne anomalije ili neke neuromuskularne bolesti mogu interferirati sa ovom procjenom vitalnosti. Takoer valja imati u vidu i subjektivnost procjene. Iako Apgar indeks ima slabu senzitivnost, ima dobru prediktivnu vrijednost ako se procjenjuje nakon 10, 15, ili 20 minuta (28). Relativna vrijednost Apgar indeksa objanjena je u nekoliko studija (9,19,25), a Silverman i suradnici su dokazali da je 25-75% djece sa signifikantnom acidozom imalo procijenjen uredan Apgar indeks (29). Takoer je dokazano da je samo 6-10% djece sa cerebralnom klijenuti posljedica porodne asfiksije (30,31,32,33). Nizak Apgar indeks ne dokazuje niti uzrok deprimiranosti novoroen eta. Zna enje Apgar indeksa kao ocjene perinatalne asfiksije ili hipoksije mo~e se razmatrati samo u sklopu ostalih klini kih i biokemijskih parametara (1). 1.6.2. Neuroloaka oateenja Postasfikti no stanje je obilje~eno ranim i kasnim neuroloakim znacima. Rani znaci su formulirani kao stupnjevi hipoksi no-ishemi ne encefalopatije (20, 21, 34,35). Ovako definirana klini ka slika imala je i prognosti ko zna enje: djece sa stupnjem I.HIE imala su dobar ishod. Djeca sa stupnjem II. HIE imaju varijabilan neuroloaki ishod. Taj ishod najviae ovisi o opem klini kom tijeku bolesti i eventualnim komplikacijama. Najte~i ishod (cerebralna klijenut ili smrt) imaju djeca sa stupnjem III. HIE. Ako se ovaj stupanj HIE gleda u svjetlu perinatalne asfiksije, preciznu dijagnozu po etka inzulta mogue je odrediti samo u postmortem istra~ivanjima (35). 1.6.3. Biokemijski markeri Glavni biokemijski pokazatelj hipoksije je hiperkarbija, acidoza (i respiracijska i metaboli ka) i posljedi ni nizak pH krvi. Openito se takva acidemija u fetusa ili novoroen eta obilje~ava i kao respiracijska, metaboli ka ili mijeaana. Iako je mijeaana acidemija u za etku esto respiracijska, metaboli ka komponenta mo~e dominirati (visok pCO2, vrlo niski bikarbonati, vrlo visok deficit baza). Normalan umbilikalni arterijski pH odmah po roenju je od 7,25-7,35, a razina od pH 7,25-7,20 smatra se preacidozom, dok se pH< 7,20 smatra acidozom. Nekoliko studija bavilo se analizom umbilikalnog pH, Apgar indeksom, neposrednom neuroloakom slikom i stupnjem deficita baza (1,36,37). U zaklju ku se mo~e prihvatiti (s oprezom) da nizak pH ne mora biti povezan sa loaim neuroloakim ishodom i da je vjerojatno tek pH ni~i od 7,0 (odmah po roenju iz umbilikalne arterije), znak zna ajnije acidemije. Takoer je va~no da mnogi fetusi s pH< 7,00 ne moraju pokazivati znake perinatalne asfiksije i da takva acidemija sama za sebe nije dokaz da se dogodio mo~dani inzult (1,36,37) Glede vrijednosti baznog deficita mnoge studije ne daju specifi ne vrijednosti koje bi bile pretkazatelji fetusne ozljede (36,37,38). Portman i sur. navode vrijednost baznog deficita od -20 mEq/L po roenju kao prediktivnu za neuroloaku ozljedu (25). Vrijednost baznog deficita meutim mijenja se vrlo brzo u minutama i satima po roenju pa je vrijedno uzeti u obzir trenutak uzimanja krvi za analizu kao i izvor uzorka (arterija, vena, kapilara) i poznavati normalne vrijednosti sa standardnim devijacijama za svaki sat uzimanja. To se posti~e komparacijom vlastitih uzoraka sa standardima danim u tablicama (1,3). Hipoksija i anaerobni metabolizam dovode do stvaranja laktata kao produkta i njegovo mjerenje neposredno po roenju mo~e dati uvid u postojanje hipoksije (39). Takoer hipoksija dovodi do iscrpljivanja ograni enih rezervi glikogena pa nastaje ubrzani katabolizam energijom bogatih purinskih baza (ATP-adenozin-trifosfat u AMP) do hipoksantina. Stoga se u tkivima i tjelesnim tekuinama nakuplja hipoksantin ija je daljnja razgradnja u mokranu kiselinu blokirana zbog nedostatka kisika. Ova pojava hipoksantina mo~a slu~iti kao mjera za prekid normalnog energetskog metabolizma i po etak umiranja stanica (40). 1.7. Patogeneza i neuropatologija hipoksi no-ishemi ne encefalopatije (HIE) 1.7.1. Hemodinamske promjene Nedovoljna oksigenacija krvi pokree niz povezanih procesa u kojima je nekroza mo~danih stanica krajnji ireverzibilni dogaaj i osnovni morfoloaki supstrat HIE (27,35,41,42,43). Stani nu smrt mo~e pokrenuti ili ubrzati i razvoj cerebralne ishemije. Ishemija S}S uvijek prati teaku hipoksemiju u fazi cirkulacijske dekompenzacije. Disfunkcija lokalnih regulatornih mehanizama doprinosi daljnjem pogoraanju cerebralne perfuzije. Cerebralna perfuzija (volumen krvi koji u jedinici vremena proti e kroz mozak) u novoroen adi ovisi o istim imbenicima kao i kod djece kasnijeg uzrasta s nekim iznimkama. Sa patogenetskog i klini kog stajaliata va~ne su razlike u reagiranju mo~danih krvnih ~ila na promjene parcijalnih tlakova kisika i uglji nog dioksida u krvi. Hipoksemija dovodi do sna~nije, a porast parcijalnog tlaka uglji nog dioksida do slabije cerebralne vazodilatacije nego ato je to u starije djece (44). Cerebralna krvo~ilna mre~a u novoroen adi ima mogunost odr~avanja konstantnog protoka krvi kroz mozak unato  varijacijama sistemskog arterijskog protoka. U osnovi te autoregulacijske sposobnosti je promjena promjera krvnih ~ila (vazodilatacija pri sni~enju srednjeg arterijskog tlaka i obratno). Mogunost autoregulacije se iscrpljuje ako srednji arterijski tlak pada ispod 5,3kPa (40 mmHg), ili ako su njegove vrijednosti vie od 11,5 kPa (80 mmHg). Pored toga, protok krvi kroz mozak ovisi i o cerebralnom perfuzijskom protoku (razlika srednjeg arterijskog tlaka i intrakranijskog tlaka). U skladu s tim do pada cerebralnog perfuzijskog protoka mogu dovesti arterijska hipotenzija ili intrakranijska hipertenzija (6, 44,45). U slu aju razvoja hipoksemije, promjene protoka krvi u mozgu se kao i u sistemskoj cirkulaciji odvijaju u dvije faze. Inicijalno cerebralna krvo~ilna mre~a reagira sna~nom vazodilatacijom. Uz istovremeni porast tlaka (zbog periferne vazokonstrikcije) omoguen je vei dotok krvi u mozak, i usprkos hipoksemiji, S}S za kratko dobija potrebnu koli inu kisika. Meutim, kao kompenzacijska pojava cerebralna vazodilatacija remeti autoregulacijski mehanizam. Proairene krvne ~ile u mozgu (ako proces traje du~e vrijeme) gube sposobnost daljnjih promjena svog promjera. Ako se uz sve to nadove~e porast laktata i drugih vazoaktivnih metabolita, krvna mre~a mozga mo~e doi u stanje vazomotorne paralize sa potpunim gubitkom autoregulacije te protok krvi ovisi jedino o cerebralnom perfuzijskom protoku (a ovaj o srednjem arterijskom tlaku). U takvim slu ajevima protok krvi kroz mozak pasivno prati sve promjene srednjeg arterijskog tlaka ato je vrlo opasno stanje. Ako hipoksemija traje i dalje i nadvlada se adaptacijska sposobnost sistemske cirkulacije i nastane hipotenzija, slijedi kriti no smanjenje cerebralne perfuzije sa teakom ishemijom mozga i ireverzibilnim oateenjima neurona (41-46). 1.7.2. Cerebralna tkivna ozljeda Morfoloake, neuroradioloake i klini ke studije pokazale su da je nekroza neurona tipi ni morfoloaki odraz teake hipoksemije (47,48,49,50). Nekroza neurona je i osnovni supstrat hipoksi no-ishemi ne encefalopatije (HIE). HIE se mo~e klasificirati kao fokalna i kao globalna ozljeda mozga. Fokalna HIE je posljedica embolijske ili tromboti ke okluzije cerebralnih arterija ili vena, inflamacijske vaskulopatije ili cerebralne hemoragije. Globalna HIE rezultira iz bilo kojeg poremeaja koji dovodi do naruaavanja cirkulacije cijelog mozga. Ozljeda mo~e biti potpuna ili nepotpuna. Potpuna okluzija izaziva brzu smrt i neurona i glije u pogoenoj regiji i ireverzibilna je. Kod nepotpune ishemije obi no postoji tranzitorni poremeaj dotoka kisika i nutrijenata do stanice i nakupljanje toksi nih produkata (citotoksi ni efekt hipoksije). Ovo oateenje se mo~e popraviti ako se poboljaa doprema kisika i glukoze. U suprotnome, zapo inje progresivna patofizioloaka kaskada koja obi no ubija obje vrste stanica (i neurone i gliju), iako su neuroni osjetljiviji (4, 48,49,50). Neka podru ja mozga su posebno osjetljiva na hipoksi no-ishemi nu ozljedu. To su grani na podru ja opskrbe glavnih mo~danih krvnih ~ila, ato ovisi o zrelosti mozga.To su tzv.  arterijske vododjelnice . U donesenog novoroen eta to su slabo opskrbljeni parasagitalni dijelovi mo~danih hemisfera, a lezije su obi no simetri ne i imaju izgled trokuta sa bazom u motori koj zoni kore velikog mozga i vrhom u dubini bijele tvari. Teaka ishemija obi no izaziva fokalnu ili multifokalnu nekrozu u bijeloj tvari. Promjene tog tipa prate tok veih arterija, a zbog sekundarnih krvarenja esto poprimaju oblik hemoragijskog infarkta. Procesi resorpcije poslije dovode do stvaranja porencefali kih cista (4,49,50). Status marmoratus (mramorni izgled) bazalnih ganglija posljedica je kroni ne intrauterine hipoksije i posljedi ne selektivne nekroze neurona (43,47,48). Periventrikularna leukomalacija (sa ili bez ventrikularnog krvarenja) prototip je postasfikti ne ozljede mozga u prematurne novoroen adi (43,47,48). Zbog razlika u metabolizmu postoji takoer razli ita osjetljivost pojedinih dijelova mozga na hipoksiju; npr. takvu vrst posebne osjetljivosti pokazuju Purkinjeove stanice cerebeluma,stanice hipokampusa i kaudatusa, te 3.5.i 6 sloja neokorteksa u djece (4). 1.7.2.1. Neposredni efekti hipoksije/ishemije Hipoksija naruaava stani ni metabolizam na mnogo razli itih na ina. Glavnu ulogu ima ograni ena rezerva glikogena. Pod aerobnim uvjetima glikolizom (preko Krebsovog ciklusa i oksidativnom fosforilacijom) iz jedne molekule glukoze nastaje 38 molekula ATP-a. ATP daje energiju neuronalnoj membranskoj pumpi koja dr~i internu koncentraciju kalija visokom, a natrija, kalcija i klorida niskom. Ta ionska segregacija je fizioloaka baza za intraneuronsku komunikaciju. Nedostatkom glukoze i kisika slamaju se svi procesi ovisni o ATP-u. Pri potpunoj (kompletnoj) hipoksiji/ishemiji stanica potroi svoj glikogen i sve zalihe ATP-a unutar 10 minuta. Stanica se prebacuje na anaerobni metabolizam (proizvodi samo dvije molekule ATP-a iz svake molekule glukoze) koji dovodi do sni~enja pH. Bez ATP-a ionska pumpa se poremeti, natrij i klor ulaze u stanicu, voda to pasivno slijedi, rezultat je citotoksi ni unutarstani ni edem. Stanica bubri, puca i oslobaa svoj citosol u intersticijski prostor (4, 47,48) 1.7.2.2. Odlo~eni celularni efekti hipoksije/ishemije Nepotpuna ili prolazna hipoksija/ishemija ne dovodi odmah do smrti stanice. Neuron mo~e pre~ivjeti razdoblje ishemije, popraviti se ili mo~e umrijeti nekoliko sati ili dana kasnije. Ishemija pokree kompleksnu metaboli ku kaskadu oateujui mnoge fizioloake stani ne funkcije uklju ujui gubitak homeostaze kalcija, prekomjernu aktivaciju ekscitacijskih aminokiselina (ekscitotoksi nost) i generiranje kisikovih slobodnih radikala. Svi ovi procesi su krajnje meuovisni. Izgleda da je temeljni proces odgovoran za hipoksi no-ishemi nu ozljedu ekscitotoksi nost (51), a zna i esto smrt stanice zbog pretjerane stimulacije ekstracelularnim ekscitacijskim aminokiselinama. U mozgu u razvoju ini se da je ekscitotoski nost  Ahilova peta neurona, viae nego ato je to kod odraslog mozga (51). Stoga, razvoj ozljede prati neuromuskularna ekscitacija sa estim konvulzijama i EEG abnormalnostima (51). Za vrijeme hipoksije/ishemije (H-I) dolazi do prolongirane depolarizacije membrane. Ova depolarizacija u nekim neuronskim populacijama vodi do oslobaanja ekscitacijskih aminokiselina meu kojima najzna ajnije mjesto imaju glutaminska i asparaginska kiselina Glutaminska kiselina je najja a ekscitacijska aminokiselina u mozgu. Ona je citotoksi na u neuronskim i cerebelarnim stanicama. Neuronske stanice se aktiviraju na lu enje glutaminske kiseline ulaskom kalcija u stanicu i depolarizacijom istih u hipoksiji. Pad ATP-a dovodi do odr~avanja poveane koncentracije glutaminske kiseline ato dalje dovodi do prolongirane stimulacije receptora (48). Glutaminska kiselina ima barem etiri tipa receptora na postsinapti kom neuronu. NMDA receptor (N-metil-D-aspartat--aminohidroksil-5-metil-4-isoxasol propionska kiselina) je posebno va~an za nezreli mozak. Ovaj receptor je va~an i kao esencijalna komponenta u enja i memorije, ali je i bazi ni mehanizam hipoksi no-ishemi ne ozljede (48). Hipoksija modificira glutaminske receptore. Svi receptori su povezani s ionskim kanalima koji su ekscitacijske prirode. Receptori kainat i kuiskualat otvaraju ionske kanala i omoguuju ulazak natrija u stanicu. NMDA i metabotropni receptor povezani su s kanalima koji osiguravaju ulazak natrija i kalcija. Aktivacija ovih receptora dovodi do utoka kalcija u neuron sa zna ajnim atetnim djelovanjem na stani no pre~ivljavanje. Ako pada stani na energija, kalcijsko-natrijska crpka ovisna o ATP-u ne mo~e ispumpati sav kalcij iz stanice. Rezultat je znatan porast intracelularne koncentracije kalcija koji aktivira barem etiri vrste enzima: fosfolipaze (razla~u lipidnu celularnu membranu, oslobaaju arahidonsku kiselinu koja stvara prostaglandine i slobodne radikale); protein-kinazu koja aktivira enzime nasumi nim slijedom uklju ujui sintazu duai nog oksida (NO), ksantin oksidazu koja takoer proizvodi slobodne radikale. Proteaze zapo inju razgradnju citoskeleta, a endonukleaze cijepanje DNA. Raste uvjerenje meu klini arima (bazirano na uporabi MR i PET-a) da HIE pogaa posebno osjetljive strukture ili grupe neurona, i to je tzv. koncept selektivne vulnerabilnosti (52,53,). Ova selektivna vulnerabilnost (posebno bazalnih ganglija, mo~danog debla i senzomotornog korteksa) vjerojatno je viae ovisna o unutarnjim svojstvima neurona (tj. ekscitacijskim receptorima, reapsorpcijskoj crpki) nego o vaskularnoj dostavi i redistribuciji cerebralnog protoka (51). Dr~i se da glutamin mo~e dovesti do brze smrti neurona koja nastaje tijekom nekoliko minuta ili sati, a objaanjava se intracelulrnim nakupljanjem natrija. Ioni klora pasivno slijede natrij, a zbog osmotskog gradijenta ulazi voda dovodei do neuronskog edema i lize stani ne membrane (54). Kasna smrt neurona za koju treba viae sati (nekad viae od 24 sata), povezana je s djelovanjem kalcija na citosol stanice, aktivacijom enzimskih sustava, stvaranjem slobodnih radikala, disfunkcijom mitohondrija i osiromaaenjem energetskih izvora. Na sli an na in dogaa se i smrt u mnogim drugim tkivima, mada su neuroni najvulnerabilniji na hipoksi no-ishemi nu leziju (52). Oateenje mitohondrija centralni je dogaaj u sudbini stanice koja je pogoena hipoksijom/ishemijom (55). Upravo vrsta ozljede mitohondrija odreuje na in smrti stanice (nekroza ili apoptoza, tj.programirana smrt). Ako je ozljeda intenzivna ona brzo dovodi do gaaenja mitohondrijske funkcije, gubitka ATP produkcije i eksplozivne rupture nuklearne i citoplazmatske membrane ato vodi u nekrozu. Ako je inzult bla~i neuroni u po etku gube, ali i vraaju funkciju svojih mitohondrija (popravak). Ipak, oateen mitohondrij aalje signal za apoptoti ki program (aktivacijom Citokroma c ili drugog intramitohondrijskog proteina kao ato je kaspasa koja fragmentira DNA) (55, 56). Apoptoza mo~e biti mnogo izra~enija u nezrelom mozgu. Novije studije pokazuju da je u nezrelom mozgu, u regijama cerebralnog korteksa i bazalnih ganglija, vei broj apoptoti nih nego nekroti nih stanica u razdoblju od preko sedam dana nakon hipoksi ne ozljede (56,57). 1.7.2.3. Slobodne masne kiseline U stanici siromaanoj ATP-om ulazak kalcija u stanicu dovodi do aktiviranja fozfolipaze A i C. Ovi enzimi razgrauju fosfolipidne stani ne membrane dovodei do razaranja i organela i celularne membrane. Pri tomu nastaju slobodne masne kiseline uklju ujui i arahidonsku kiselinu (41,42,43). Arahidonska kiselina dovodi do funkcijskih i strukturnih lezija, a njeno djelovanje je posebno izra~eno u vrijeme postishemi ne reperfuzije (49,50). Iz ove kiseline posredstvom lipooksigenaza i ciklooksigenaza nastaju prostaglandini, slobodni radikali i leukotrieni. (48,49,50). 1.7.2.4. Prostaglandini Konverzijom arahidonske kiseline koju katalizira ciklo-oksigenaza, nastaju endoperoksidi i prostaglandini, tj. intermedijarni produkti u kaskadi reakcija koji dovode do stvaranja prostaciklina (PGI2) i tromboksana (TXA2). TXA2 je vazokonstriktor i proagregator trombocita. Prostaciklin I2 (PGI2) je vazodilatator i sprije ava agregaciju trombocita (48,49,50). Prostaglandini su kemijski derivati masnih kiselina sa tri ili etiri nezasiene veze (58,59). Prema supstituentu na petero lanom prstenu dijelimo ih u nizove od A do F. Osobito zna ajno bioloako djelovanje imaju PGI2, PGE2 i PGF2. Ciljno tkivo prostaglandina je uglavnom u blizini stanica koje ih proizvode. Na stanicama postoje razli iti receptori za pojedine podvrste prostaglandina. Unutarstani ni mehanizmi djelovanja prostaglandina joa se uvijek istra~uju. Razgradnja im se odvija vrlo brzo (unutar nekoliko minuta nakon podra~aja). Glukokortikoidi ko enjem fosfolipaza smanjuju biosintezu prostaglandina (59). Va~no je nekoliko bioloakih funkcija prostaglandina: 1. djelovanje na cirkulaciju krvi, 2. djelovanje na specifi ne imunoloake procese; 3. djelovanje pri upali; 4. djelovanje na zgruaavanje krvi (59). Pri perinatalnoj ozljedi mnoatvo je joa nedefiniranih procesa u koje se uklju uju pojedini predstavnici ove skupine (60,61). U ovisnosti o stadiju smanjenja cerebralnog protoka krvi mogue je da se poveava u prvoj fazi koncentracija PGI2 kao vazodilatatora u cilju odr~avanja cirkulacije (kompenzacijski mehanizam!). Meutim, u sekundarnoj fazi mo~dane ozljede (faza reperfuzije) vjerojatno se poveano stvaraju vazokonstriktori PGF2 i TXA2 (62). Tijekom razdoblja reoksigenacije stvaraju se prostaglandin hiperoksidaze koje oslobaaju aktivni kisik, suprimiraju PGI2 sintazu (ne remeti se sinteza TXA2 ). Tako dolazi do dominacije djelovanja TXA2 ato uz stvaranje superoksida vjerojatno dovodi do vaskularnog oateenja. Zbog lezije endotela krvnih ~ila aktiviraju se trombociti pa dolazi do dodatnog stvaranja TXA2 ato joa viae remeti cerebralnu cirkulaciju (61,62). 1.7.2.5. Slobodni radikali kisika Slobodni radikali su molekule ili fragmenti molekula s nesparenim elektronom u vanjskoj orbiti ato ih ini vrlo reaktivnim, s visokom tendencijom zapo imanja niza reakcija koje rezultiraju peroksidacijom lipidnih membrana i DNA, a s oateenjem stanice kao ishodom (48,61,62). Oni su normalni sastojci stanica, a stvaraju se djelovanjem molekulskog kisika na proteine membrana. Normalno se vie od 80% kisika u stanici reducira citokrom oksidazom (bez produkcije slobodnih radikala). Ostatak od 10-20% stupa u daljnje oksidacijsko-redukcijske reakcije u citoplazmi i u mitohondriju kojima nastaje superoksid anion radikal (48). Slobodni radikali se efikasno neutraliziraju nizom enzimatskih i neenzimatskih obrana koje uklju uju katalaze, endoperoksidaze, dismutaze, glutation, kolesterol, askorbinsku kiselinu i tokoferol, a oni djeluju kao ista i  engl.  scavengers (48, 61, 63). Za vrijeme i nakon hipoksije-ishemije, stimulirani nagomilanom arahidonskom kiselinom, poja ano se stvaraju slobodni radikali. Za vrijeme hipoksije stvaraju se razli itim putevima, uklju ujui i nusprodukte u sintezi prostaglandina, u akcijama enzimske ciklooksigenaze i lipooksigenaze (48,63). Nadalje, ako hipoksija traje, smanjuje se sposobnost stanica za samozaatitu, a enzimski ista i (npr. superoksid dismutaza i katalaza) mogu biti svladani (preplavljeni) nakon ato je ishemi na regija reperfudirana. `toviae, vraanje krvnog protoka u ishemi noj regiji na  normalu potencijalno je joa atetnije zbog dotoka kisika koji je obi no izvor slobodnih radikala. Slobodni radikali su glavni izvor endotelne ozljede, poveane permeabilnosti i mo~danog edema nakon asfiksije/hipoksije (48,61,63). 1.7.2.5.1. Duai ni oksid (NO) Duai ni oksid (NO) spada u skupinu slobodnih kisikovih radikala zajedno s hidrogen peroksidom (H2O2), superoksidom (O2-) i peroksinitritom (ONOO-). NO nastaje iz L-arginina i kisika pod djelovanjem NO sintaze. NO je najmanji i strukturno najjednostavniji intracelularni glasnik. Otkrie da stanice sisavaca proizvode NO, revolucioniralo je razumijevanje kontrole protoka krvi, trombogenezu, gastrointestinalni motilitet i modulaciju neuronalne aktivnosti (64). Bioloaka kemija ovog jednostavnog spoja objaanjava njegovu proizvodnju u mnogim tkivima i njegove razli ite reakcije. Iako se u mnogim lancima opisuje kao visoko reaktivni spoj ili plin, u bioloakim uvjetima to nije tako. NO reagira polako s mnogim bioloakim molekulama uklju ujui tiole. Disociran je u stanicama sli no kisiku, uglji nom dioksidu ili glukozi, ali kao i kisik mo~e biti konvertiran u mnogo ja e oksidanse nekim sekundarnim reakcijama. Tako npr. njegova reakcija sa superoksidom i formiranje peroksinitrita mo~e izazvati ozljedu u mnogim patoloakim situacijama (64). U mozgu njegova proizvodnja ovisi o nekoliko isoformi NO sintaze (NOS). Pokazalo se (65) da je za vrijeme rane faze asfiksije aktivirana prvo endotelna NOS (e-NOS) s ciljem poveanja krvnog mo~danog protoka i zaatite mozga (10 minuta do dva sata nakon inzulta).Takoer se brzo aktivira i neuronska NOS (n-NOS) koja proizvodi izvjestan neurotoksi ni u inak. Nakon 12-24 sata od po etka asfiksije/hipoksije po inje se aktivirati inducibilna NOS (i-NOS) u glija stanicama nakon koje se zna ajno poveava NO u mozgu zapo injui ozbiljnu neurotoksi nu kaskadu (65). Uloga duai nog oksida u hipoksiji/ishemiji uglavnom je istra~ivana u eksperimentima na ~ivotinjama (66,67), a vrlo malo na humanom modelu (68) 1.7.2.6. Citokinska reakcija u hipoksiji/ishemiji Ishemija i reperfuzija induciraju inflamacijski odgovor u mnogim tkivima, uklju ujui i mozak (69). Pronaena je uska veza izmeu perinatalne infekcije i ozljede bijele mo~dane tvari u prijevremeno roenog djeteta (70, 71). Povezanost i vrsta citokina koji se javljaju samo pri perinatalnoj hipoksiji/ishemiji joa je uvijek predmet istra~ivanja, a  citokinski koncept pri perinatalnoj hipoksiji joa je otvoren i kontroverzan. Citokini su niskomolekularni glikoproteini (15-25 kDa) koje proizvode mnoge stanice (a najviae imunoloake i upalne), a sudjeluju u intercelularnoj komunikaciji (72). Lu e se lokalno na poticaj, neki unutar 15 minuta od po etka ishemije, npr. interleukin -1 (IL-1) (50) i aktivnost im brzo nestaje. Poti u aktivaciju, proliferaciju i diferencijaciju drugih stanica. Takoer posreduju ili reguliraju druge imunoloake ili upalne reakcije, inhibiraju rast stanica ili djeluju citotoksi no (72). Produkcija citokina u S}S je nedovoljno istra~ena. Na osnovu animalnih modela pretpostavlja se da mogu biti proizvedeni u samom tkivu S}S-a ili od strane makrofaga u cirkulaciji (50,72). Ekspresija citokina u normalnom tkivu je niska ili odsutna. No, u stanjima  tkivnog stresa (npr. kroni ne upalne bolesti, tumorski rast, infekcija, trauma) njihova proizvodnja i aktivnost rastu. U stanjima ekstremne tkivne traume ili sistemskog inzulta, citokini koji se lu e i djeluju lokalno, ulaze u cirkulaciju i tu sudjeluju u oporavku tkiva ili lokalnoj homeostazi (73,74).Svi proupalni citokini - interleukin-1(IL-1), interleukin-8 (IL-8), tumorski faktor nekroze  alfa i beta (TNF- i ), interleukin-6 (IL-6) izravno ili neizravno poti u lu enje adrenokortikotropnog hormona ACTH i kortikosteroida, koji opet povratno inhibiraju njihovo lu enje. Svi, manje ili viae, djeluju na hipotalamus gdje uzrokuju porast tjelesne temperature (endogeni pirogeni) te poti u sintezu proteina akutne faze upale u jetri Citokinski pleotropizam i redundancija dovode do poteakoa u identifikaciji fizioloakih uloga pojedinih citokina, a identifikacija njihove uloge u S}S je sli an problem. Tijekom sazrijevanja mozga mijenjaju se i svojstva imunog sustava i antiinflamacijskog odgovora na inzult (74). Nekoliko studija (75-80) o ulozi citokina u perinatalnoj hipoksiji jo uvijek nedovoljno osvjetljava pojavu i ulogu citokina u takvim patolokim stanjima. U nekima od njih (78,79,80) naena je poveana razina pojedinih citokina (IL-6 i IL-8) ili IL-6, IL-1, TNF- (79,80) u serumu i likvoru u hipoksi no/ishemi nom sindromu. Pri ishemijskoj ozljedi, citokini prije svega posreduju dotok upalnih stanica u reperfundirano tkivo (50). Poveavanjem ekspresije P- i E-selektina te intercelularne adhezijske molekule ICAM-1 (engl. intercellular adhesion molecule-1) na endotelu stanica i integrina na leukocitima, neutrofili adheriraju na endotel, prolaze i kroz stijenku krvnih ~ila u intersticij. U intersticiju bivaju aktivirani inflamacijskim medijatorima kao ato su citokini i faktor aktivacije trombocita- PAF (platelet activating factor) i primarno proizvode metabolite kisika koji dalje oateuju tkivo. 1.8. Dijagnoza cerebralne hipoksi no ishemi ne ozljede Osim klini ke simptomatologije izra~ene kao sindrom HIE, ozljedu mozga mogue je slikovno prikazati nekim od neuroradioloakih (kompjutorizirana tomografija-CT mozga, magnetska rezonancija- MR, positronska emisiona tomografija-PET ) te elektrofizioloakim metodama (elektroencefalografija-EEG, evocirani potencijali- EP) te ultrazvu nim pregledom mozga kroz veliku fontanelu. Ultrazvu na (UZV) pretraga mozga ima prednosti pred ostalima zbog prenosivosti aparata i minimalne agresivnosti pri pregledu. Nema ionizirajueg zra enja i jeftina je, ali njegova uporaba je ograni ena akusti kim prozorom (zatvara se po etkom druge godine ~ivota), te time ato se neka podru ja mozga slabije prikazuju (npr. kortikalne strukture i stra~nja jama). To se mo~e donekle popraviti uporabom odgovarajuih sondi (sektorske od 3,5 ; 5; 6 ili 7 mHz ) za odgovarajuu dob djeteta. 1.8.1. Ultrazvu ni nalaz hipoksi no- ishemi ne encefalopatije Hipoksi no-ishemi na ozljeda mozga dovodi do razli itih neuropatoloakih oblika cerebralnih lezija, ovisno o gestacijskoj dobi djeteta. U nedonoa adi dovodi do razvoja periventrikularne leukomalacije (PVL). U terminske novoroen adi mo~e se javiti selektivna neuronalna nekroza, fokalna ili multifokalna ishemi na cerebralna nekroza, status marmoratus bazalnih ganglija i talamusa te parasagitalna (sub) kortikalna nekroza (81). Neurosonografija je pouzdana metoda za dijagnozu PVL iako nije dovoljno osjetljiva za detekciju suptilnih ishemi nih lezija. Najraniji nalaz je obi no pojava hiperehogenog periventrikularnog podru ja koje je obi no izoehogeno s plexusima. Locirano uz frontalne rogove i trigonume postrani nih klijetki ovo hiperehogeno polje se pojavljuje obi no u prva dva tjedna ~ivota, ali mo~e nastati i antenatalno. U tom slu aju posljedi na periventrikularna leukomalacija javlja se cisti nim tvorbama ve tijekom prvog tjedna ~ivota. Ina e pojava cista deaava se obi no nakon tri tjedna od pojave hiperehogenosti. Velike ishemi ne lezije znaju biti hemoragi ne i udru~ene s teakim intra-periventrikularnim krvarenjem. Edem mozga koji se vidi kao posljedica hipoksije/ishemije u doneaenog novoroen eta daje karakteristi nu sliku sa su~enim ventrikularnim prostorom i zamagljenim parenhimom bez vidljive girizacije (82). 1.9. Lije enje hipoksi no-ishemi ne mo~dane ozljede Principi aktivne neonatalne reanimacije u raaonici po principu ABCD (A-airway; B-brithing, C-circulation; D-drugs) izbacili su iz svakodnevne primjene neke od starih obrazaca ponaaanja, meu kojima je bilo davanje adrenalina prije iaenja dianih puteva. Iako neka djeca dobro odgovaraju na o~ivljavanje, veina trebaju produ~enu njegu ili terapiju na odjelima za intenzivno lije enje (npr. djeca sa umjerenom acidozom ili neato viaim pCO2 (16). Ako razviju konvulzije terapija sa fenobarbitonom u dozi od 10-20 mg/kg uz terapiju kisikom mo~e biti dostatna (4,16). Mali postotak djece roene u terminu, kao i prijevremeno roene sa teakom asfiksijom imaju probleme koji se odr~avaju du~e vrijeme. Kod prematurusa (rjee u terminu) to je respiracijski distres sindrom (RDS). Uz uobi ajeno lije enje RDS-a, takva djeca esto razviju sliku multiorganskog postasfikti nog oateenja pa je potreban du~i tretman u jedinicama intenzivnog lije enja. Lije enje djece s treim stupnjem HIE joa je uvijek i klini ki i znanstveni izazov jer je spoznaja o reperfuzijskog ozljedi mozga otvorila vrata za nova istra~ivanja lijekova koji bi eventualno mogli zaustaviti tu sekundarnu ozljedu i sprije iti teake posljedice. Postoji mnoatvo terapijskih pristupa koji uklju uju lije enje kortikosteroidima (83), diureticima (6), manitolom i barbituratima (4), hipotermijom, antagonistima kalcija, antagonistima slobodnih radikala, antagonistima glutamata, agensima koji sni~avaju fibrinogen, tromboliti kim agensima, gangliozidom CM1 (4). Iako se djelovanje neuroprotektivnih lijekova tek istra~uje mo~e se zaklju iti slijedee: 1. Terapeutski prozor je jako kratak i varira od 1-12 sati. 2. Optimalna korist se esto dobiva uporabom viae neuroprotektivnih lijekova koji djeluju na razli itim dijelovima metaboli ke kaskade; 3. Postoje relativno uspjeani lijekovi sa sigurnim profilom kao ato je alopurinol. 4. Izgleda da razli iti tipovi ishemija odgovaraju na razli ite vrste neuroprotekcije, npr. dok NMDA antagonisti dobro djeluju u fokalnoj ishemiji, leukocitni antagonisti i kainat antagonisti su efikasniji u globalnoj ishemiji (4). Prognoza HIE Prognoza HIE ili perinatalne hipoksi ne ozljede mozga je teako predvidiva zbog nemogunosti utvrivanja precizne lokalizacije i opsega cerebralne ozljede. Spektar simptomatologije cerebralne ozljede nakon perinatalne hipoksije je uglavnom odreen prirodom i ozbiljnoau inzulta te zreloau mozga u tom trenutku. Djeca sa simptomatologijom HIE nakon prvog i drugog tjedna u grupi su visokog rizika za razvoj oateenja (11,15,84). Neka radioloaka ili elektrofizioloaka ispitivanja mogu biti od koristi u procjeni visokog rizika za oateenje (CT, MRI, UZV mozga, EEG). Neke druge tehnike kao npr. VEP ili neki biokemijski parametri (meu kojima su i citokini) joa nisu precizno definirani kao prediktori kasnijih oateenja i plodno su tlo za budua istra~ivanja (11). 2. CILJEVI ISTRA}IVANJA 1. Odrediti koncentracije pojedinih citokina ( IL-6, IL-1, TNF-, IL-18), NO-a, prostaglandina PGE2 i PGI2 u serumu i likvoru novoroen adi u ranoj fazi perinatalne hipoksije (0-72 sata); 2. Odrediti povezanost tih medijatora hipoksije i stupnja hipoksi no-ishemi ne encefalopatije 3. Odrediti povezanost medijatora hipoksije i neuroloakog ishoda u dobi od 12 mj. 4. Odrediti koncentracije medijatora hipoksije (IL-6 i NO-a) u likvoru i serumu u ranoj fazi perinatalne hipoksije (0-72 sata) u djece koja su lije ena glukokortikoidima. 5. Odrediti razine medijatora hipoksije (IL-6 i NO-a) u likvoru i serumu u kasnijoj fazi perinatalne hipoksije (7- 10 dana) u novoroen adi koja su lije ena glukokortikoidima 3. ISPITANICI I POSTUPCI 3.1.Ispitanici: Provedena je prospektivna kohortna analiza uloge proupalnih i vazodilatacijskih medijatora u novoroen adi hospitalizirane zbog perinatalne hipoksije na Neonatoloakom odsjeku KB Mostar od svibnja 2001. do svibnja 2005. U studiju su uklju ivana postupnim vremenskim slijedom sva doneaena i nedoneaena novoroen ad koja su ispunjavala barem tri od slijedeih kriterija za perinatalnu asfiksiju/hipoksiju (Ameri ka Pedijatrijska Akademija-APA) (10 ): 1. porodni distres procijenjen na temelju kardiotokografije- viae od sat vremena ozbiljnih poremeaja, deceleracija ili bradikardija dulje od pola sata, 2. rana pasa~a gustog mekonija, 3. pH iz krvi vena poglavine manji od 7,2 ili iz kapilarne krvi u prva etiri sata manji od 7,25, 4. potreba za ranom reanimacijom pomou pozitivnog tlaka dulje od jedne minute, 5. Apgar skor 7 i manji od 7 u petoj minuti ~ivota, 6. abnormalan neuroloaki status u prvih 72 sata ~ivota (abnormalan tonus, refleksi i svijest) 7. multiorgansko perinatalno zatajenje. Iz studije su isklju ena novoroen ad u kojih je potvrena infekcija, djeca s kongenitalnim malformacijama ili metaboli kim poremeajima te slu ajevi s arteficijalnim krvarenjem. U ispitanike (djeca s PNH) je uklju eno 35 djece koja su ispunjavala barem tri od gornjih kriterija za hipoksiju/ishemiju. Bilo je 25 muake i 10 ~enske novoroen adi. Skupina bolesne novoroen adi ozna ena je kao skupina I. Kontrolna skupina formirana je od neasfikti ne/nehipoksi ne novoroen adi koja su zbog klini ke sumnje na perinatalnu infekciju lumbalno punktirana i hematoloaki obraena. To su djeca u kojih su kulture likvora i krvi bile negativne. U tu skupinu ualo je 25 djece (13 muake i 12 ~enske). Skupina je ozna ena kao skupina II. Kao skupina III ozna ena su djeca u kojih je napravljena prva, pilot analiza citokina, a u terapiji su imali deksametazon kao (tada) standardno lije enje edema pri hipoksiji/ishemiji. U toj skupini bilo je 12 djece (aestero muake i aestero ~enske djece). Prikaz ispitanika po spolu dat je u Tablici 2. Tablica 2. Prikaz ispitanika prema spolu IspitaniciSkupina ISkupina IISkupina IIIMuaki25 12 6 }enski10 13 6 Ukupno35 2512 Za ovo istra~ivanje u po etnoj fazi (2001 i 2002.) od roditelja se dobio usmeni pristanak. Tijekom 2003.-2005.g. je dobiven pismeni pristanak od roditelja te suglasnost Eti kog povjerenstva Medicinskog fakulteta KB u Mostaru kad je to postao i standard za sva istra~ivanja u KB Mostar. 3.2. Postupci 3.2.1. Odreivanje gestacijske dobi Gestacijska dob svih ispitanika je procijenjena u doneaene novoroen adi prema zadnjoj menstruaciji majke, a nedoneaene novoroen adi po Farru i Dubowitzu (3 ). Doneaena djeca su ona koja su roena nakon punih 37 tjedana trudnoe do 42 (uklju ivo) tjedna trudnoe. Nedonoaena novoroen ad (prematurna) su ona roena iz trudnoe koja je trajala manje od 37 tjedana, a viae od 28 tjedana. U Tablici 3. prikazani su ispitanici prema gestacijskoj dobi. Tablica 3. Prikaz ispitanika prema gestacijskoj dobi IspitaniciGestacijska dob ispod 37 tjedanaGestacijska dob vea od 37 tjedanaUkupnoI skupina12 32 35II skupina2 23 25III skupina6 6 12Ukupno205272 U skupini I gotovo 2/3 djece ima gestacijsku dob veu od 37 tj. U kontrolnoj skupini 92,0% djece je iz zrele gestacije, dok je u III skupini podjednak postotak djece u obje gestacijske grupacije. 3.2.2.Procjena vitalnosti po W. Apgar Za procjenu vitalnosti novoroen ate kao jednog od kriterija za postojanje hipoksije/ishemije koriaten je standardni indeks vitalnosti metodom bodovanja po W. Apgar (1953.) u prvoj i petoj minuti po roenju (1 ). Tablica 4. Indeks vitalnosti novoroen eta (po W. Apgar)  BodoviZnak210Boja ko~aru~i astaTrup ru~i ast,okrajine modreModra ili blijedaDisanjePravilno, sna~an pla Gr evito hvatanje zraka ili slabaaan pla Ne diae, ne pla eTonus miaiaDobar, obilna spontana motorikaOslabljen, spora lijena motorikaMlohav, nepokretanRefleksna podra~ljivostPla , pokretGrimasa, slab pokretBez odgovoraFrekvencija srcaDobro punjen, vei od 100 u minutiSlabo punjen, manji od 100 u minutiNema pulsa, ne uje se akcija srca Novoroen ad koja u prvoj i petoj minuti imaju 8-10 bodova smatraju se optimalno vitalnima. Od 5-7 bodova ozna uju se kao umjereno asfikti na, a djeca s 4 boda ili manje kao teako asfikti na. 3.2.3.Laboratorijska obradba U sve novoroen adi po prijemu na Odsjek za intenzivno lije enje uzeta je krv (serum) za standardne hematoloake analize (krvna slika, diferencijlna krvna slika, C reaktivni protein-CRP (mg/L), proteinogram, mineralogram, urea, kreatinin) te za mikrobioloaku kulturu i acidobazni status (pH i eksces baza koji je u ovim slu ajevima uglavnom negativan tj.  EB). U slu aju pozitivne hemokulture (infekcija!) ispitanik je isklju en iz kohorte. U slu aju sumnje na perinatalnu infekciju ili u nejasnim klini kim situacijama izvedena je lumbalna punkcija. Kocentracija proteina u likvoru odreena je metodom refleksne spektroskopije na aparatu VITRIOS Chemistry products. Normalne vrijednosti proteina u likvoru za djecu do 30 dana ~ivota su 250-1500 mg/L (3). Stanice u likvoru su diferencirane i mjerene u Fuchs-Rosenthalovoj komori, a izra~ene su kao broj stanica u tri kubna mililitra, tj. n/3. Referentne vrijednosti stanica u likvoru za djecu su do 30x106/L (3). Odreivanje proupalnih i vazoaktivnih medijatora u serumu i likvoru Za ispitivanje citokina i od bolesne novoroen adi i u kontrolnoj skupini pri uzimanju uzoraka krvi i likvora za rutinske pretrage , uzeto je joa dodatnih 1,5 ml krvi odnosno likvora. Uzorci i krvi i likvora su uzimani istodobno, osim kad je to zbog teakog opeg stanja i potrebe za reanimacijom bilo razdvojeno za viae sati do stabilizacije djeteta. Prvi uzorci uzimani su iz krvi u dobi od 3-96 sati, a iz likvora od 5-96 sati. Ponovljeni uzorci krvi i likvora uzimani su od 7-10 dana ~ivota samo u skupini III (2001. g.), a zbog eti kih razloga u kontrolnoj skupini se nisu ponavljali, a kasnije se tijekom studije odustalo od ponovnog uzimanja uzoraka u kasnijoj fazi perinatalne hipoksije (7-10 dana) uglavnom iz eti kih razloga. Krv i likvor su uzimani u sterilne plasti ne male epruvete po Ependorfu (1,8 ml) koje su odmah proslijeene u kemijsko-bioloaki laboratorij Medicinskog fakulteta u Mostaru gdje su uzorci centrifugirani tri minute na 14 000 obrtaja, odvojeni supernatant iz oba uzorka je pohranjen na -20 C pri MF u Mostaru, a kasnije na Zavodu za fiziologiju MF u Zagrebu na -70 C. Smrznuti uzorci su pohranjeni do trenutka analize koja je obavljena na Zavodu za fiziologiju MF u Zagrebu u etiri navrata (2001., 2003. 2005. i 2006). Odreivanje citokina : IL-6 Odreivan je u serumu i likvoru ELISA metodom (Enzyme Linked Immunosorbent Assay) s originalnim kitom (Quantikine tvrtke R&D, Minneapolis, SAD). Quantikine IL-6 imunotest je dizajniran kao 4,5 satna solidna faza ELISE koja mjeri razinu IL-6 u serumu, likvoru i sli nim supernatantima stani nih linija. Sadr~i rekombinantni humani IL-6. Test se provodi metodom tzv.  sendvi  ELISE. Monoklonskim antitijelom specifi nim za IL-6 je oblo~ena mikrotitarska plo ica. Standardi i uzorci se pipetiraju u plo icu i bilo koja koli ina IL-6 bit e vezana za antitijelo. Nakon dodavanja sekundarnog protutijela inkubira se i ispire. Nakon dodavanja otopine supstrata i inkubacije razvija se boja u proporciji koncentracije IL-6 iz uzoraka. Bojenje se zatim zaustavlja, a intenzitet boje je o itan na opti kom ita u tvrte Dynatech ( M5000). Nakon toga koncentracija se odreuje iz standardne krivulje u pg/mL. Minimalne detektibilne doze za IL-6 su ispod 0,70 pg/mL i sve ispod toga se ozna avalo kao 0,0 pg/mL. Odreivanje IL-1  Razina IL-1 je odreivana istom metodom (Quantikine R&D Systems, Minneapolis, MN, SAD). Minimalne detektibilne razine su bile ispod 1 pg/mL. Odreivanje IL-18 IL-18 odreivan je ELISA kitom Diaclone Research , Bensancon, Francuska. IL-18 kit je solidni fazni sendvi  ELISA. Poliklonalno antitijelo specifi no za IL-18 oblo~eno je na zidovima mikrotitarske plo ice. Standardi i uzorci se pipetiraju u plo icu. Nakon inkubacije i ispiranja dodaje se enzim (streptavidin-peroksidaza). Nakon ponovne inkubacije i ispiranja da bi se ostranio nevezani enzim, dodaje se otopina supstrata koja proizvodi obojenu reakciju. Intenzitet obojanosti koji je direktno proporcionalan koncentraciji IL-18 u uzorcima, ita se pomou opti kog ita a i pomou standardne krvulje odreuje se koncentracija u pg/mL. Najmanja detektibilna razina je ispod 45 pg/mL Odreivanje TNF- TNF- je odreivan takoer metodom ELISE, visokosjetljivim specifi nim kitom tvrtke R&D kat.br. RD-HSTAOOC . Odreivanje NO-a Koncentracija NO-a je mjerena u uzorku likvora odreivanjem njegovog stabilnog produkta NO2, a u krvi (serumu) produkata NO2 i NO3. Koncentracija NO2 odreuje se kolorimetrijskom metodom nakon njegove reakcije s Griessovim reagensom. Obojeni produkt se o itava opti kim ita em Dynatech M5000. Koncentracije se izra~avaju u mol/mL. Koncentracija NO3 (u serumu) mjerena je nakon njegove redukcije u NO2 u koloni s kadmijem (Nytralyzer, Kat. Broj 8107900 World Precision Intruments,USA). Nakon dodavanja Griessovog reagensa I i II, otopina koja sadr~i NO2 poprima boju ovisno o koncentraciji NO2 . Obojeni produkt se o itava pod opti kim ita em Dynatech (M 5000). Koncentracije se izra~avaju u mol/mL. Odreivanje PGE2 PGE2 je odreivan ELISA metodom originalnim kitom tvrtke R&D kataloakog broja RD-DE2100 Odreivanje PGI2 PGI2 odreivan je ELISA metodom originalnim kitom tvrtke R&D kat.br. RD-DE1700. Za izvoenje testa, o itavanje rezultata i izra un koncentracije imbenika u potpunosti su slijeene preporuke proizvoa a. Za o itavanje rezultata rabio se opti ki ita  za mikrotitracijske plo ice tvrtke Dynatech (M 5000). 3.2.5. Klini ko praenje bolesnika U svakog djeteta u prvom tjednu ~ivota uraen je ultrasonografski pregled mozga na prijenosnom aparatu Toshiba sondama od 3,75 mHz te 5 i 6 mHz koji je registriran u medicinskoj dokumentaciji kao po etni ultrazvu ni zapis. Raen je u pet standardnih frontalnih i sagitalnih presjeka. Tip oateenja u toj dobi klasificiran je kao: 1. edem mozga; 2. periventrikularna hipoksija/ishemija; 3. hipoksija/ishemija+ hemoragija I.stupnja (u subependimalni matriks); 4. hemoragija II. stupnja; 5. hemoragija III. stupnja; 6. hemoragija IV stupnja i 7. ventrikulomegalija; Tipovi intrakranijalnog krvarenja definirani su prema Papilleu i suradnicima (1978.)(3): Stupanj I: Krvarenje u germinativnom matriksu Stupanj II: Krvarenje unutar postrani nih komora bez njihovog proairenja Stupanj III: Krvarenje unutar komora s dilatacijom Stpanj IV: Intraparenhimsko krvarenje Tijekom boravka na odjelu djeca su praena ultrazvu no jednom tjedno, a po otpustu iz bolnice jednom mjese no sve do pribli~no 12 mjeseci (do zatvaranja velike fontanele), a u medicinskoj dokumentaciji taj se nalaz bilje~io kao ishodni ultrazvu ni nalaz. Taj tip oateenja nije analiziran u ovoj studiji. Tijekom boravka na Odsjeku djeca su svakodnevno pregledavana, a neuroloaki status registriran je u medicinskoj dokumentaciji. Bolesna novoroen ad su procjenjivana prema stupnju hipoksi no-ishemi ne encefalopatije (HIE) po metodi Sarnat/Sarnat (20) kao: Blaga HIE (HIE stupanj I.): svijest (ekscitacija), refleksi (naglaaeni), este konvulzije Srednja HIE (HIE stupanj II.): svijest (letargija), refleksi (oslabljeni), konvulzije (+/-) Teaka HIE (HIE stupanj III.): svijest (stupor/koma), refleksi (nema), konvulzije (+/-) Sva djeca u kojih su uzimani uzorci za analize su neuroloaki praeni (od 12-18 mj), a poneki i do 4. godine. Ipak se kao pouzdanu neuroloaki procjenu uzela presje na dob od 12 i 18 mjeseci ~ivota. Pacijenti su razvrstani prema neuroloakom ishodu u tri skupine prema metodi Amiel-Tison (15) : 1. normalan ishod; 2. umjereno motorno oateenje, abnormalnosti u miainom tonusu; 3 nepovoljan ishod bio je ako je dijete umrlo ili razvilo cerebralnu klijenut (diplegija, hemiplegija, tetraplegija). Sva bolesna djeca bila su podvrgnuta fizikalnoj terapiji tijekom prve godine ~ivota metodom po Bobathu (2 ). 3.3. Statisti ka obradba podataka Analiza podatak obavljena je uporabom programa STATISTICA for Windows, verzija 7.StatSoft, Inc. (2004). STATISTICA (data analysis software system), version 7. www.statsoft.com. Podaci dobiveni prebrojavanjem prikazani su kao apsolutni i relativni brojevi (postoci),a njihova analiza se zasnivala na uporabi 2 kvadrat testa, po potrebi uz Yatesovu korekciju, ili uporabom Fisherova testa. Podaci dobiveni mjerenjem opisivani su uporabom metode pet to aka: Minimum Prva kvartila (Q1) Medijan Trea kvartila(Q3) Maksimum Uz to su joa dodani aritmeti ka sredina i standardna devijacija. Analiza podataka dobivenih mjerenjem zasnivala se na uporabi neparametrijskih statisti kih testova Kruskal-Wallis, Mann-Whitney, Wilcoxonov test za zavisne uzorke, Steel-Dwartov test) (85). Svi primjenjeni testovi bili su dvosmjerni. Rezultati su smatrani statisti ki signifikantnima ukoliko je p vrijednost bila jednaka ili manja od 0,05. 4. R E Z U L T A T I 4.1. Osnovne klini ke i laboratorijske vrijednosti ispitivanih skupina Tijekom ispitivanog razdoblja metodom uklju nih i isklju nih kriterija, djeca su razvrstavana u tri skupine: skupina djece s perinatalnom hipoksijom (PNH) (n=35); kontrolna skupina - skupina kod koje je ispitivanjem isklju eno perinatalno oateenje mozga ili perinatalna infekcija (n=25; skupina djece koja je dobivala glukokortikoide (deksametazon) u terapiji perinatalne ozljede mozga (n=12). Osnovne klini ke i laboratorijske vrijednosti ispitivanih skupina prikazane su tablicama 5.,6. i 7. Osnovne deskriptivno statisti ke vrijednosti iz triju ispitivanih skupina prikazane su tablicama 8. 9. i 10. U skupini djece s perinatalnom hipoksijom (tablica 5.) bilo je 25 muake (71,4%) i 10 ~enske novoroen adi (28,6%). Prosje na gestacijska dob, izra~ena kao aritmeti ka sredina i standardna devijacija, bila je 36,9 3,68. Veina djece (65,7%) bila su iznad 37 tjedana gestacijske dobi. 65,7% djece imalo je masu veu od 2500 g. U kontrolnoj skupini bilo je 12 muake (48%) i 13 ~enske (52%) djece. Prosje na gestacijska dob, izra~ena kao aritmeti ka sredina i standardna devijacija, bila je 38,7 1,6 tjedana. U 92% slu ajeva djeca su bila starija od 37 tjedana. U 83,3% slu ajeva djeca su imala masu veu od 2500 g. U skupini djece lije ene deksametazonom bilo je aestero muake (50,0%) i aestero (50,0%) ~enske djece. Prosje na gestacijska dob, izra~ena kao aritmeti ka sredina i standardna devijacija, bila je 35,9 3,7 tjedana. 58,3% djece imalo je masu veu od 2500 g. Iako je u prvoj skupini bilo viae muake djece nego u drugim skupinama (71,43%), statisti kim testiranjem nije uo ena signifikantna razlika ( 2 =3,0643, df=2, p=0,2161). Takoer nije bilo statisti ki zna ajne razlike unutar skupina u gestacijskoj starosti (2 = 8,037,df=2, p=0,0759). Tablica 5. Klini ke i laboratorijske vrijednosti u djece s perinatalnom hipoksijom (PNH) BolesnikSpol (M/})aGestacijska dob (tjedni)Rodna masa (g)Apgar indkes (1/5 min)bCRP mg/LProteini u likvoru (mg/L)pH krvic (kapilarna)-EBdpCO2 (mmHg)pO2 mmHg1M4020006/719,09917,227,851,2n.o.2}4032502/30,9n.o.6,8817,1135,167,53}291360n.oe0,510507,255,854,253,64M4036701/56,9n.o.7,0519,636,360,45M4035505/70,010957,1511,060,835,56M3932707/50,016167,236,760,551,77M3932008/755,014757,246,542,5488M3730007/72,01357,201143,646,79M423950n.o.1,96407,256,868,360,810M3830505/78,210827,238,259,340,811}3523008/75,6n.o.7,0611,176,031,812M3836005/78,112357,286,058,460,313M4029207/611,02150n.o.n.o.n.o.n.o.14M3829508/70,1n.o.7,248,257,342,215}3725508/71,212897,286,145,148,316M4141007/71,64967,228,458,441,317}3733007/70,5n.o.7,217,349,444,318M3830008/70,015517,178,463,448,319M3016503/426,015087,0612,434,560,420}3014304/70,016857,168,442,452,621M3322005/60,06507,207,644,748,422}3424506/718,018357,198,839,849,123M2813604/632,0n.o.7,137,856,349,324M3114004/50,014617,1812,453,243,825}3532005/622,010427,276,251,858,426M3628405/60,016457,0910,267,832,127M4139007/718,723107,258,451,450,828M3524906/732,0n.o.7,236,751,452,329M3833008/80,014487,227,847,850,830M4033505/60,018357,199,248,744,531M3721506/70,010257,258,940,751,832}4036006/77,2764n.o.n.o.n.o.n.o.33}3626906/73,31764n.o.n.o.n.o.n.o.34M4021007/70,0573n.o.n.o.n.o.n.o.35M4026508/75,2642n.o.n.o.n.o.n.o.a M/}: muaki/ ~enski spol b Apgar indeks odreivan u 1. i 5. minuti po roenju c pH krvi odreivan je uzimanjem uzoraka iz kapilarne krvi d -EB= eksces baza e n.o. nije odreeno iz tehni kih razloga Tablica 6. Klini ke i laboratorijske vrijednosti djece iz kontrolne skupine BolesnikSpol (M/})aGestacijska dob (tjedni)Rodna masa (g)Apgar indkes (1/5 min)bCRP mg/LProteini u likvoru (mg/L)pH krvi (kapilarna)c-EBdpCO2 (mmHg)pO2 mmHg1}3812007/81,9764n.o.dn.o.n.o.n.o.2M39330010/103,88007,333,442,830,13}40270010/105,23407,301,640,049,14}41344010/1033,613227,291,854,167,85M4031158/105,44817,422,637,857,36M3832207/81,210607,351,941,852,37M3943509/100,0721n.o.n.o.n.o.n.o.8M3930009/102,013827,351,745,569,89}4031109/108,3621n.o.n.o.n.o.n.o.10}3939505/80,813467,461,629,858,811}3829607/90,01125n.o.n.o.n.o.n.o.12M39295010/100,01785n.o.n.o.n.o.n.o.13}3523908/90,0n.o.n.o.n.o.-n.o.n.o.14M3922907/8n.o.1513n.o.n.o.n.o.n.o.15}4037207/80,05397,421,345,650,116}3627007/80,013807,323,247,950,117}4029308/90,0n.o.n.o.n.o.n.o.n.o.18M3830008/90,0478n.o.n.o.n.o.n.o.19}38175010/100,09187,295,932,458,520M3729507/920847n.o.n.o.n.o.n.o.21}403980n.o.0,0321n.o.n.o.n.o.n.o.22M40270010/100,0n.o.n.o.n.o.n.o.n.o.23}40326010/100,0513n.o.n.o.n.o.n.o.24M40380010/100,5581n.o.n.o.n.o.n.o.25M3832609/105,4804n.o. n.o.n.o.n.o. a M/}: muaki/~enski spol b odreen u 1. i 5. minuti nakon roenja c pH krvi odreen je uzimanjem uzoraka iz kapilarne krvi d - EB= Eksces baza; ovdje je rije  o negativnom ekscesu baza (acidoza) e n.o. - nije odreeno- neke vrijednosti iz tehni kih razloga nisu bile dostupne laboratorijskoj analizi, ali su ostali laboratorijski, anamnesti ki i klini ki podatci omoguili svrstavanje u kontrolnu skupinu Tablica 7. Klini ke i laboratorijske vrijednosti djece s perinatalnom hipoksijom lije ene deksametazonom BolesnikSpol (M/})aGestacijska dob (tjedni)Rodna masa (g)Apgar indkes (1/5 min)bCRP mg/LProteini u likvoru (mg/L)pH krvi (kapilarna)c-EBdpCO2 (mmHg)pO2 mmHg1}3832607/70,05087,229,856,835,92M3423906/70,02230n.o.n.o.n.o.n.o.3}4025505/70,06717,0410,140,457,34M3624006/70,09227,0211,247,253,25M3020507/713,029426,9813,063,445,36M3936500/020,03207,139,841,342,87}3731805/60,011977,1410,831,657,88}4027004/70,02397,247,956,153,49}3225006/70,01011n.o.n.o.n.o.n.o.10M3222107/80,0n.oe.n.o.n.o.n.o.n.o.11}3217000/10,056156,891943,744,812M4140506/70,0670n.o.n.o.n.o.n.o. a M/}: muaki/~enski spol b odreen u 1. i 5. minuti nakon roenja c pH krvi odreen je uzimanjem uzoraka iz kapilarne krvi d - EB= Eksces baza; ovdje je rije  o negativnom ekscesu baza (acidoza) e n.o. - nije odreeno- neke vrijednosti iz tehni kih razloga nisu bile dostupne laboratorijskoj analizi Tablica 8. Deskriptivna statistika u djece s perinatalnom hipoksijom (skupina I.) Ispitivana varijablaNaAritmeti ka sredinaStandardna devijacijaMinimumPrva kvartilaMedijanTrea kvartilaMaksimumDobb (tjedni)3536,93,6828,035,038,040,042,0Rodna masa (g)352793,7773,311360,02200,02950,03300,04100,0Apgar - 1. minuta345,82,090,05,06,07,08,0Apgar - 5. minuta346,21,480,06,07,07,07,0CRP (mg/L)356,79,570,00,01,98,2032,0Proteini likvor (mg/L)331061,5664,310,0640,01082,01551,02310,0Stanice u likvoru (n/3)c3028,522,891,011,015,549,079,0pH d307,200,106,887,177,227,257,46pCO2 (mmHg)3053,617,6929,843,651,458,4135,0pO2 (mmHg)2948,99,0330,143,849,153,667,5-EB308,23,701,06,58,09,219,0SO23069,114,7833,960,572,880,091,7 a broj djece s dostupnim tra~enim podacima b dob je izra~ena u tjednima gestacije c stanice u likvoru su odreivane u Fuchs-Rosenthalovoj komori metodom brojanja u tri kubna mililitra (n/3) d pH kao i ostale plinske vrijednosti dobivene su iz kapilarnih uzoraka uzetih 15- 240 minuta nakon roenja u djece koja su veinom podvrgnuta reanimacijskim postupcima (kisik, bikarbonati) Napomena uz N u tablici 8. Pojedine varijable nisu bile dostupne u sve ispitivane djece (n=35). Jedno dijete nije bilo ocijenjeno po Apgar indeksu (roeno kod kue). Npr. proteini ili stanice u likvoru nedostaju u dvoje/petero djece zbog nedovoljne koli ine uzorka. Takoer plinska analiza nije bila u potpunosti dostupna iz tehni kih razloga, a neki uzorci su obraivani u laboratoriju u drugom dijelu grada nakon viae sati od prijema. To je razlog da su prosje ne vrijednosti saturacije kisikom viae nego ato to odgovara hipoksi nom stanju novoroen eta (dijete podvrgnuto terapiji kisikom). Iako se pojedine ispitivane vrijednosti ne pojavljuju u decimalnom obliku (npr.Apgar indeks) ovdje su te kao i sve ostale vrijednosti zbog statisti kih razloga prikazane u decimalnom obliku. Tablica 9. Deskriptivna statistika kontrolne skupine (skupina II.) Ispitivana varijablaNaAritmeti ka sredinaStandardna devijacijaMinimumPrva kvartilaMedijanTrea kvartilaMaksimumDobb (tjedni)2538,71,6035,036,039,040,041,0Rodna masa (g)243001,9670,371200,02700,03000,03280,04350,0Apgar - 1. minuta248,31,465,07,08,010,010,0Apgar - 5. minuta248,92,070,08,010,010,010,0CRP (mg/l)243,77,760,00,00,34,533,6Proteini likvor (mg/L)25755,6510,740,0478,0721,01125,01785,0Stanice u likvoru (n/3)c2131,221,134,011,025,049,061,0pH d107,340,0467,297,307,347,357,42pCO2 (mmHg)d1041,86,6232,437,840,945,654,1pO2 (mmHg)d1053,810,5136,849,153,958,569,8-EBe105,71,001,31,72,33,25,9SO2d1081,19,7866,268,984,288,492,5 a N broj bolesnika u kojih su uzeti uzorci b Dob pacijenata izra~ena u tjednima c Stanice u likvoru raene su metodom brojanja u tri kubna mililitra d pH, kao i ostale plinske vrijednosti (pCO2, pO2 i SO2 ) odreivane su u kapilarnoj krvi e  EB je negativni eksces baza (gubitak baza) iz kapilarne krvi Tablica 10. Deskriptivna statistika skupine III. (djeca lije ena deksametazonom ) Ispitivana varijablaNaAritmeti ka sredinaStandardna devijacijaMinimumPrva kvartilaMedijanTrea kvartilaMaksimumDobb (tjedni)1235,936,530,041,032,039,53,80Rodna masa (g)122719,22525,01700,04050,02300,03215,0685,21Apgar - 1. minuta124,96,00,07,04,56,52,47Apgar 5 minuta125,97,00,08,06,57,02,58CRP (mg/L)122,80,00,020,00,00,06,95Proteini likvor (mg/L)111484,4922,0239,05618,0508,02230,01599,23Stanice u likvoru (n/3)c1136,424,00,0100,08,072,035,34pH d87,087,096,897,247,007,180,12pCO2 (mmHg)847,645,531,663,440,956,510,48pO2 (mmHg)848,849,335,957,843,855,510,48-EB811,510,87,919,09,812,13,34SO2849,745,40,085,742,956,024,68 a N broj bolesnika u kojih su analizirani prikazani parametri b Dob pacijenata izra~ena u tjednima c Stanice u likvoru raene su metodom brojanja u tri kubna mililitra d pH kao i ostale plinske vrijednosti (pCO2, pO2, -EB i SO2) odreivane su u kapilarnoj krvi Tablica 11. Sa~et prikaz osnovnih klini kih i laboratorijskih vrijednosti ispitivanih skupina (Kruskal-Wallis test, p<0,05) Promatranaa varijablaDjeca s PNH (n=35)Kontrolna skupina (n=25)Djeca lije ena deksametazonom (n=12)p vrijednostcSpol (M/}) 25/1012/136/6 0,2161Gestacijska dob (tjedni) 38,0 IQRb: 5,0 28,0-42,039,0 IQR: 2,0 35-4136,5 IQR: 8,0 30-41 0,0759Rodna masa (g) 2950,0 IQR: 1100,0 1360-41003000,0 IQR 590,0 1200-43502525 IQR 978,0 1700-40500,3867Apgar indeks (1. minuta) 6 IQR: 2 0-88 IQR: 2 5-106 IQR: 2 0-7 <0,0001Apgar indeks (5.minuta) 7 IQR: 1 0-710 IQR: 2 7-107 IQR 1 0-8 <0,0001 CRP (mg/L) 1,9 IQR 8,2 0-320,25 IQR 4,85 0-33,60,0 IQR 0,0 0-20,0 0,0289Proteini u likvoru (mg/L) 1082,0 IQR: 977 0-2310,0721,0 IQR: 815 0-1785,0922,0 IQR: 1722,0 239-5618,0 0,1656pH krvi (kapilarni) 7,22 IQR: 7,17 6,88-7,467,34 IQR 7,30 7,28-7,427,08 IQR: 7,00 6,89-7,24 <0,0001pCO2 (mmHg) 51,4 IQR: 14,8 29,8-135,140,0 IQR: 21,7 32,4-54,145,4 IQR: 15,6 31,6-63,4 0,0278pO2 (mmHg) 49,1 IQR: 9,8 30,1-67,553,9 IQR: 9,4 36,8-69,849,2 IQR: 11,5 35,9-57,8 0,4327-EB 8,0 IQR: 2,7 1,0-19,65,7 IQR: 1,5 1,3-34,010,8 IQR: 2,3 7,9-19,00,0003 a Zbog nepravilne raspodjele sve vrijednosti su prikazane kao medijani, interkvartilni raspon (IQR) te minimalna i maksimalna vrijednost b IQR= interkvartilni raspon (rang) c p vrijednost u tablici je za cijelu skupinu (Kruskal-Wallis multipli test komparacije) Ovaj sa~eti prikaz osnovnih laboratorijskih i klini kih vrijednosti ispitivanih skupina omoguava i preglednu statisti ku analizu razlika u pojedinim varijablama izmeu skupina. Multiplom komparativnom analizom Kruskal-Wallis testom utvreno je da postoji zna ajna razlika izmeu skupina za Apgar indeks u prvoj i petoj minuti, tj. djeca s PNH imaju zna ajno ni~i Apgar indeks u 1. minuti od kontrolne skupine (p < 0,0001) te u 5.minuti (p < 0,0001). Djeca koja su dobivala deksametazon takoer imaju zna ajno ni~i Apgar indeks u 1. i 5. minuti za razliku od kontrolne skupine (p < 0,0001; p=0,0001). Takoer postoji zna ajna razlika unutar skupina za CRP: djeca s deksametazonom imaju zna ajno ni~i CRP od kontrolne skupine i djece s PNH (p = 0,0453). Postoji zna ajna razlika u pH krvi izmeu skupina: djeca s PNH imala su zna ajno ni~i pH od kontrolne skupine (p = 0,0003). Takoer su djeca lije ena deksametazonom imala zna ajno ni~i pH kapilarne krvi (p < 0,0001) od kontrolne skupine. Djeca s PNH imala su zna ajno viai pCO2 (p = 0,0243) od kontrolne skupine. Djeca s PNH imala su zna ajno vei manjak baza za razliku od kontrolne skupine (p=0,0126). Takoer su djeca s deksametazonom imala vei manjak baza od kontrolne skupine (p = 0,0002). Saturacija krvi kisikom bila je zna ajno ni~a u djece tree skupine (p=0,0022) za razliku od kontrolne skupine. Nije postojala zna ajnija razlika izmeu skupina za slijedee vrijednosti: dob, rodnu masu, proteine u likvoru, stanice u likvoru i pO2. To zna i da su skupine komparabilne za ispitivanje markera hipoksije. injenica da nije bilo razlika za pO2 u skupinama potje e od toga ato su djeca s PNH bila podvrgnuta umjetnom prodisavanju kisikom odmah po roenju u rodiliatu i na Dje jem odjelu. 4.2. Odreivanje koncentracije pojedinih medijatora hipoksije u likvoru i serumu djece s PNH u akutnoj fazi bolesti 4.2.1.CITOKINI 4.2.1.1. IL-6 Tablica 12. Prikaz pojedina nih vrijednosti IL-6 u likvoru i serumu (pg/mL) djece s PNH Skupina I (bolesnici)likvora (pg/mL)Serum (pg/mL)17,1055,252n.o. b108,813n.o.5,324n.o.307,88677,87142,90831,75168,721070,5893,70126,0013,33133,3825,441413,7060,01163,3819,69172,87n.o.1821,54413,30196,2724,082020,2622,17213,0925,99220,5523,44238,1832,98240,0143,01 253,7371,7826113,12138,562720,910,722810,7257,79290,09114,393023,44122,663188,9555,88332,548,28403,5713,66Aritmeti ka sredina 21,7469,08SD31,20691,628Minimum0,000,00Prva kvartila (Q1)3,3810,72Medijan7,1025,99Trea kvartila (Q3)21,54108,81Maksimum113,12413,30 a IL-6 u likvoru je odreen u 25 bolesnika starih 5-96 sati; medijan 26,5 sati. b n.o.- nije odreeno; u bolesnika 2.3.i 4. IL-6 nije odreen u likvoru zbog teakog opeg stanja koje nije dopuatalo lumbalnu punkciju (bolesnici na umjetnom prodisavanju), a u serumu u pacijenta br. 17 zbog male koli ine uzorka Tablica 13. Prikaz pojedina nih vrijednosti IL-6 u likvoru i serumu (pg/mL) kontrolnih ispitanika Skupina II (kontrola)likvora (pg/mL)Serum (pg/mL)112,4612,00  12n.o.15,18 132,4625,35 146,9116,45  1512,0015,81 1612,6315,82 207,001,61 215,59n.o. 2210,6910,86  238,561,49 2410,403,42250,0015,09Aritmeti ka sredina 7,1512,10SD4,1987,348Minimum0,001,49Prva kvartila (Q1)2,463,42Medijan7,0015,09Trea kvartila (Q3)10,6915,81Maksimum12,6325,35 Tablica 14. Prosje ne koncentracije IL-6 u likvoru i serumu (pg/mL) uzete u ranoj fazi (5-96 sati) bolesnika i kontrolne skupine (Mann-Whitney U test, p<0,05) Ispitanici Likvor SerumBroj ispitanikaKoncentracija (medijan: pg/mL)Broj ispitanikaKoncentracija (medijan; pg/mL)Bolesnici257,102725,99Kontrole117,001115,09Statisti ka signifikantnostp = 0,3963p = 0,0408 Razlika izmeu vrijednosti IL-6 u likvoru bolesnika i kontrolne skupine nije bila statisti ki signifikantna (Mann-Whitney U test, p = 0,3963). Postoji zna ajna razlika u koncentraciji IL-6 u serumu izmeu pacijenata i kontrolne skupine (Mann-Whitney U test, p = 0,0408). Prosje ne vrijednosti (u medijanima) IL-6 u likvoru i serumu u ranoj fazi (5-96 sati) u skupini bolesnika i kontrolnoj skupini prikazane su slikom 1.  EMBED Prism4.Document  Slika 1. IL-6 koncentracije (medijani)u likvoru (Mann-Whitney U test p=0,3963) i serumu bolesnika i kontrolne skupine , odreene u ranoj fazi (5-96 sati). 4.2.1.2. IL-1 IL-1 ispitivan je u likvoru i serumu bolesnika i u kontrolnoj skupini. U tablicama 15. i 16. prikazane su vrijednosti IL-1 u likvoru i serumu u pg/mL za svakog ispitanika pojedina no iz I. i II. skupine sa pripadajuom deskriptivnom statistikom. Rezultati pokazuju da su koncentracije IL-1 u likvoru pacijenata i u kontrolnoj skupini bile gotovo nemjerljive u ranoj fazi (5-96 sati). Iako su prosje ne vrijednosti bile neato ni~e u skupini bolesnika nego u kontrolnoj skupini, razlika je zanemariva (Mann-Whitney U test, p = 0,1611), a rezultat se zbog malog broja uzoraka ne mo~e razmatrati . Neato su viae razine IL-1 u serumu pacijenata, no razlika prema kontrolnoj skupini takoer nije statisti ki signifikantna (Mann-Whitney U test, p = 0,064) (Tablica 17.). Tablica 15. Prikaz pojedina nih vrijednosti IL-1 u likvoru i serumu (pg/mL) djece s PNH Skupina I (bolesnici)likvora (pg/mL)Serum (pg/mL)200,000,50210,000,08220,630,03230,00n.o.b240,00n.o.260,04n.o.270,0010,08280,002,05290,000,01300,001.38310,00n.o.Aritmeti ka sredina 0,062,02SD0,1893,638Minimum0,000,01Prva kvartila (Q1)0,000,03Medijan0,000,50Trea kvartila (Q3)0,002,05Maksimum0,6310,08 a IL-1 odreen je u likvoru 11 djece u bolesnika dobi od 5-96 sati (medijan 26,5 sati) b n.o. nije odreen zbog nedovoljne koli ine uzorka Tablica 16. Prikaz pojedina nih vrijednosti IL-1 u likvoru i serumu (pg/mL) u kontrolnoj skupini Skupina II (kontrola)Likvor (pg/mL)Serum (pg/mL)10,00n.o.120,940,0013n.o.a0,0014n.o0,00 15n.o.0,4316n.o.0,00170,050.3318n.o.0,0919n.o.0,25Aritmeti ka sredina 0,330,14SD0,5300,174Minimum0,000,00Prva kvartila (Q1)0,000,00Medijan0,050,05Trea kvartila (Q3)0,940,29Maksimum0,940,43 a n.o. nije odreeno zbog male koli ine uzorka Tablica 17. Prosje ne koncentracije IL-1 u likvoru i serumu (pg/mL) bolesnika i kontrolne skupine u uzorcima u ranoj fazi (5-96 sati) (Mann-Whitney U test, p<0,05) Ispitanici Likvor SerumBroj ispitanikaKoncentracija (medijan; pg/mL)Broj ispitanikaKoncentracija (medijan; pg/mL)Bolesnici110,0070,50Kontrole30,0580,05Statisti ka signifikantnostp = 0,1611p = 0,064 Meusobni odnos izmeu vrijednosti IL-1 u likvoru i serumu bolesnika i ispitanika kontrolne skupine prikazan je slikom 2.  EMBED Prism4.Document  Slika 2. IL-1 koncentracije u likvoru i serumu bolesnika i kontrolnoj skupini (pg/ml) odreene u ranoj fazi (5-96 sati). 4.2.1.3. TNF- Pojedina ne vrijednosti TNF- u likvoru i serumu bolesnika u akutnoj fazi bolesti i kontrolnih ispitanika prikazane su u tablici 18. i 19. Statisti ka usporedba vrijednosti u dvije skupine prikazana je u tablici 20. Odstupanja od sredianje vrijednosti prikazana su na slici 3. Tablica 18. Prikaz pojedina ni vrijednosti TNF- u uzorcima likvora i seruma (pg/mL) u akutnoj fazi bolesti djece s PNH Skupina I (bolesnici)likvora (pg/mL)seruma (pg/mL)114,2942,902n.o.b18,43329,1434,86419,5242,16514,1719,02621,0717,40815,5625,54920,4318,221216,1920,391418,6221,701525,9347,391616,0923,041719,6812,773214,5021,65 3319,4350,25 3518,3621,30Aritmeti ka sredina 18,8727,31SD4,24511,996Minimum14,1712,77Prva kvartila (Q1)15,5618,73Medijan18,6221,67Trea kvartila (Q3)20,4338,51Maksimum29,1450,25 a TNF- odreen je u akutnoj fazi bolesti u 15 uzoraka likvora i 16 uzoraka seruma b n.o.- nije odreeno; u bolesnika br.2 TNF- nije odreen u uzorku zbog teakog opeg stanja (umjetno prodisavanje). Tablica 19. Prikaz pojedina nih vrijednosti TNF- u uzorcima likvora i seruma (pg/mL) u kontrolnoj skupinia Skupina II (kontrola)likvora (pg/mL)seruma (pg/mL)216,2027,38318,3216,67 4n.o.b15,45 516,0519,13 6n.o.14,66Aritmeti ka sredina 16,8616,48SD1,2711,955Minimum16,0514,66Prva kvartila (Q1)16,0515,05Medijan16,2016,06Trea kvartila (Q3)18,3217,90Maksimum18,3227,38 a u kontrolnoj skupini TNF- odreen je u likvoru u tri novoroen eta, a u serumu u petero novoroen adi. b n.o.- nije odreeno; u bolesnika 4 i 6 nije odreivan zbog nedovoljne koli ine likvora Tablica 20. Prosje ne koncentracije TNF- u uzorcima likvora i seruma u bolesnika i u kontrolnoj skupini uzete u ranoj fazi bolesti (Mann-Whitney U test, p<0,05) Ispitanici Likvor SerumBroj ispitanikaKoncentracija (medijan; pg/mL)Broj ispitanikaKoncentracija (medijan; pg/mL)Bolesnici1518,621621,67Kontrolea316,05516,06Statisti ka signifikantnostp = 0,4412p = 0,0233 a odreeno u samo tri uzorka, zbog nedovoljne koli ina likvora u uzorcima Vidimo da nema statisti ki signifikantne razlike u koncentraciji TNF- u likvoru u akutnoj fazi izmeu skupine bolesnika i kontrolne skupine (Mann-Whitney U test, p = 0,4412). Meutim, postoji signifikantna razlika u koncentraciji ovog citokina u serumu istih ispitanika (Mann-Whitney U test, p=0,023).  EMBED Prism4.Document  Slika 3. TNF- koncentracije (pg/mL) u likvoru i serumu pacijenata i u kontrolnoj skupini u akutnoj fazi bolesti 4.2.1.4. IL-18 Pojedina ne vrijednosti koncentracije IL-18 u akutnoj fazi u likvoru bolesnika i kontrolnih ispitanika prikazane su u tablicama 21. i 22., a odstupanja od sredianje vrijednosti na slici 4. Statisti ka usporedba vrijednosti u dvije skupine prikazana je u tablici 23. Tablica 21. Prikaz pojedina nih vrijednosti IL-18 u uzorcima likvora i seruma (pg/mL) u bolesnika u akutnoj fazi bolesti Skupina I (bolesnici)Likvor (pg/mL)Serum (pg/mL)190,00342,40200,0069,19212,74153,07220,001086,87230,00806,48240,00226,47260,0036,31270,006532,10280,000,00290,001,42300,000,00310,001,30Aritmeti ka sredina 0,23771,30SD0,7901847,830Minimum0,000,00Prva kvartila (Q1)0,001,36Medijan0,00111,13Trea kvartila (Q3)0,00574,44Maksimum2,746532,10 IL-18 odreivan je u akutnoj fazi bolesti u likvoru i u serumu u l2 pacijenata Tablica 22. Prikaz pojedina nih vrijednosti IL-18 u uzorcima likvora i seruma (pg/mL) u kontrolnoj skupini ispitanika u ranoj fazi Skupina II (kontrola)Likvor (pg/mL)Serum (pg/mL)10,00n.o.a110,004,16120,00114,31130,00180,22140,0010,07150,000,00160,00n.o.Aritmeti ka sredina 0,0061,75SD0,0081,543Minimum0,000,00Prva kvartila (Q1)0,004,16Medijan0,0010,07Trea kvartila (Q3)0,00114,31Maksimum0,00180,22 a n.o.-nije odreeno; u ispitanika 1. i 16. zbog nedovoljne koli ine uzorka Tablica 23. Prosje ne vrijednosti IL-18 u likvoru i serumu pacijenata i kontrolne skupine u ranoj fazi (Mann-Whitney U test, p<0,05) Ispitanici Likvor SerumBroj ispitanikaKoncentracija (medijan;pg/ml)Broj ispitanikaKoncentracija (medijan; pg/ml)Bolesnici 12 0,00  12 111,13Kontrole 7 0,00 5 16,06Statisti ka signifikantnostp = 0,7673p = 0,3991 Nema zna ajnije razlike u koncentracijama IL-18 u likvoru i serumu pacijenata i kontrolne skupine (Mann-Whitney U test).  EMBED Prism4.Document  Slika 4. IL-18 koncentracije (pg/mL) u likvoru i serumu pacijenata i u kontrolnoj skupini u akutnoj fazi bolesti 4.2.2. NO (mol/mL) U tablicama 24. i 25. prikazane su pojedina ne vrijednosti koncentracije NO-a u akutnoj fazi u bolesnika i u kontrolnih ispitanika. Odstupanja od sredianje vrijednosti prikazana su na slici 5. Statisti ka usporedba vrijednosti u dvije skupine prikazana je u tablici 26. Tablica 24. Koncentracija NO u likvoru i serumu bolesnika u akutnoj fazi bolesti (mol/L) Skupina I (bolesnici)Likvor (mol/mL)Serum (mol/mL)10,1921,552n.o.a17,7638,389,1740,2827,165n.o.31,2461,335,1770,0018,0780,0020,6490,0036,06100,1170,68110,0012,13120,0021,8713n.o.n.o142,26534,25150,0030,57160,0072,43170,0023,58322,1526,95330,0025,68340,0782,74Aritmeti ka sredina 0,8732,12SD 2,07821,785Minimum0,005,17Prva kvartila (Q1)0,0018,07Medijan0,0025,69Trea kvartila (Q3)0,80736,06Maksimum8,3882,74 a n.o. nije odreeno, najveim dijelom zbog nedovoljne koli ine uzorka Tablica 25. Koncentracija NO u likvoru i serumu (mol/mL) u kontrolnoj skupini Skupina II (kontrola)likvorserum1n.oa17,1120,0026,6732,302,2760,0019,3271,7716,5980,007,6590,0016,282177,7416,2222103,83n.o.23102,30n.o.2486,35n.o.2519,87n.o.Aritmeti ka sredina 35,8313,58SD45,8566,187Minimum0,002,27Prva kvartila (Q1)0,007,65Medijan2,2716,22Trea kvartila (Q3)86,3517,11Maksimum103,8326,67 a n.o. nije odreeno zbog male koli ine uzorka Tablica 26. Usporedba prosje nih koncentracija NO u likvoru i u serumu (mol/mL) bolesnika i djece iz kontrolne skupine (Mann-Whitney U test, p<0,05). Ispitanici Likvor SerumBroj ispitanikaKoncentracija (medijan;mol/mL)Broj ispitanikaKoncentracija (medijan;mol/mL)Bolesnici170,001925,68Kontrole112,27816,22Statisti ka signifikantnost p = 0,0688p = 0,0036 Podatci prikazani u tablicama 24. i 25. i na slici 5. pokazuju da se tragovi NO mogu otkriti u likvoru u uzorcima manjeg dijela bolesnika s perinatalnom hipoksijom (8/17), dok se mjerljive koli ine NO mogu otkriti u veem broju uzoraka likvora kontrolnih ispitanika (7/11). Viae su vrijednosti NO-a u likvoru kontrolnih ispitanika negu u likvoru bolesnika s PNH, ali bez statisti ke zna ajnosti (p = 0,067, Mann-Whitney U test). Obrnuto, koncentracija NO je signifikantno vea u serumu bolesnika s perinatalnom hipoksijom nego u kontrolnih ispitanika  razlika je statisti ki signifikantna (Mann-Whitney U test)  EMBED Prism4.Document  Slika 5. NO u likvoru (mol/mL) i u serumu bolesnika i u kontrolnoj skupini 4.2.3. Prostaglandini 4.2.3.1. Prostaglandin E2 (PGE2) Pojedina ne koncentracije PGE2 u akutnoj fazi u likvoru bolesnika i kontrolnih ispitanika prikazane su u tablici 25., a odstupanja od sredianje vrijednosti na slici 6. Statisti ka usporedba vrijednosti u dvije skupine prikazana je u tablici 26. PGE2 u serumima nije odreivan. Tablica 25. Koncentracija PGE2 (pg/mL) u likvoru bolesnika u akutnoj fazi bolesti Redni brojBolesnici likvoraRedni brojKontrole likvora146,53128,92330,78214,414115,39317,8152732,57613,58645,56714,85726,68819,47824,17918,29924,931032,111035,671120,131220,4813142,411440,611531,701617,241731,743215,90339,213420,31Aritmeti ka sredina 180,63Aritmeti ka sredina 20,72SD618,890SD7,052Minimum9,21Minimum13,58Prva kvartila (Q1)20,31Prva kvartila (Q1)14,85Medijan30,78Medijan18,26Trea kvartila (Q3)45,56Trea kvartila (Q3)28,92Maksimum2732,57Maksimum32,11 a PGE2 je odreivan samo u likvorima bolesnika i u kontrolnoj skupini Tablica 26. Usporedba prosje nih koncentracija PGE2 (pg/mL) u likvoru bolesnika i ispitanika kontrolne skupine (Mann-Whitney U test, p<0,05) Ispitanici Likvor (PGE2 u pg/mL)Broj ispitanikaKoncentracija (medijan)Bolesnici1930,78Kontrola818,30Statisti ka signifikantnostp = 0,047622 Iz tablice 26. vidimo da postoji statisti ki signifikantna razlika u koncentracijama PGE2 u likvorima bolesnika i kontrolne skupine, tj. zna ajno je viaa koncentracija PGE2 u likvoru djece s perinatalnom hipoksijom (Mann-Whitney U test, p=0,047622).  Slika 6. PGE2 (pg/ml) u likvoru bolesnika i u kontrolnoj skupini 4.2.3.2. Prostaglandin I2 (PGI2) Pojedina ne koncentracije PGI2 u akutnoj fazi u likvoru i serumu bolesnika te u likvoru kontrolnih ispitanika prikazane su u tablicama 27. i 28., a odstupanja od sredianje vrijednosti na slici 7. Statisti ka usporedba vrijednosti u dvije skupine prikazana je u tablici 29. Tablica 27. Koncentracija PGI2 u likvoru i serumu ( pg/mL) bolesnika u akutnoj fazi bolesti Skupina I (bolesnici)LikvorSerum1147,08497,64324,74n.o.a41209,74934,515317,33530,556592,71675,82786,02n.o.830,45n.o.932,88120,8010292,16n.o.1125,85256,461290,54n.o.13998,63n.o.1426,81457,99157,8541,5116264,23n.o.17392,46894,213249,68n.o.3316,62n.o.3452,54n.o.Aritmeti ka sredina 246,95489,91SD342,517314,34Minimum7,8541,51Prva kvartila (Q1)30,45256,46Medijan86,02497,64Trea kvartila (Q3)317,33675,82Maksimum1209,74934,51 a n.o.- nije odreeno Tablica 28. Koncentracija PGI2 u likvoru (pg/mL) djece kontrolne skupine u ranoj fazi Skupina II (kontrola)LikvorSerum3177,45n.o.a522,21n.o.633,47n.o.743,33n.o.815,84n.o.912,46n.o.1020,92n.o.Aritmeti ka sredina 46,53n.o.SD58,696n.o.Minimum12,46n.o.Prva kvartila (Q1)15,84n.o.Medijan22,21n.o.Trea kvartila (Q3)43,33n.o.Maksimum177,45n.o. a n.o.- nije odreeno-zbog nedovoljne koli ine uzorka Tablica 29. Prosje ne koncentracije PGI2 u likvoru i serumu (pg/mL) pacijenata te likvoru kontrolne skupine (Mann-Whitney U test, p<0,05) Ispitanici Likvor  SerumBroj ispitanikaKoncentracija (medijan;pg/ml)Broj ispitanikaKoncentracija (medijan; pg/ml)Bolesnici1986,029497,64Kontrole722,21n.o.Statisti ka signifikantnostp = 0,0215 Postoji zna ajna razlika u koncentracijama PGI2 u likvoru bolesnika i u kontrolnoj skupini, tj. zna ajno je viaa koncentracija PGI2 u likvoru djece s perinatalnom hipoksijom (Mann-Whitney U test, p=0,0215). Koncentracija PGI2 u serumu bolesnika je znatno viaa nego u likvoru bolesnika, ali zbog premale koli ine uzorka nije mogla biti odreena u skupini kontrolnih ispitanika.  EMBED Prism4.Document  Slika 7. PGI2 koncentracije (pg/mL) u likvoru pacijenata i u kontrolnoj skupini 4.2.4. Sa~et prikaz prosje nih koncentracija proupalnih citokina i vazodilatatornih medijatora u perinatalnoj hipoksiji U tablicama 30. do 34. su deskriptivno sa~eto prikazane prosje ne vrijednosti proupalnih medijatora i statisti ka odstupanja od tih vrijednosti u bolesnika s perinatusnom hipoksijom i kontrolnih ispitanika, analiziranih u prethodno opisanim istra~ivanjima. To nam omoguuje sa~et prikaz varijabilnosti pojedinih parametara. Tablica 30. Sa~eta deskriptivna statistika proupalnih medijatora u likvoru djece PNH u ranoj fazi bolesti MedijatoriaAritmeti ka sredinaStandardna devijacijaMinimumPrva kvartilaMedijanTrea kvartilaMaksimumIL-6 (pg/mL)21,7431,210,003,387,1021,54113,12IL-1 (pg/mL0,060,190,000,000,000,000,63IL-18 (pg/mL)0,230,790,000,000,000,002,74TNF- ( (pg/mL)18,874,2514,1715,5618,6220,4329,14NO ((mol/mL)0,702,000,000,000,000,198,38PGE2 (pg/mL)180,63618,899,2120,3130,7845,562732,57PGI2 (pg/mL) 246,95342,5216,6230,4586,02317,331209,74 a Prikazane su vrijednosti onih medijatora koji su raeni u likvoru pacijenata Vidljivo je da su vrijednosti IL-1, IL-18 i NO izuzetno niske u likvoru i rijetko mjerljive (u manje od 50% bolesnika) (medijan=0,00). IL-6 je mjerljiv u veine bolesnika, ali je varijabilnost rezultata relativno visoka (visok raspon izmeu prve i tree kvartile i relativno visoka SD). TNF- je mjerljiv u svih bolesnika, a odstupanja od sredianje vrijednosti su najmanja od svih analiziranih parametara (gotovo identi na srednja vrijednost i medijan). Prostaglandini (PGE2 i PGI2 ) su mjerljivi u svih bolesnika i imaju relativno najviae vrijednosti. No, odstupanja od sredianje vrijednosti (medijan, interkvartilni raspon i SD) su relativno visoki. Tablica 31. Sa~eta deskriptivna statistika vrijednosti proupalnih medijatora u serumu djece s PNH u akutnoj fazi bolesti MedijatoriaAritmeti ka sredinaStandardna devijacijaMinimumPrva kvartilaMedijanTrea kvartilaMaksimumIL-6 (pg/mL)69,0891,630,0010,7225,99108,81413,30IL-1 (pg/mL)2,023,640,010,030,502,0510,08IL-18 (pg/mL)771,301874,830,001,36111,13574,446532,10TNF- (pg/mL)27,31321,7912,7718,0721,6736,0650,25NO ((mol/mL)32,1221,795,1718,0725,6836,0682,74PGI2 (pg/mL) 489,91314,3441,21256,47497,64675,82934,51 a Prikazane su vrijednosti onih medijatora koji su raeni u serumu pacijenata Srednje vrijednosti svih odreivanih parametara u serumu bolesnika su openito viae nego u likvoru bolesnika. Vrijednost IL-1 i IL-18 pokazuju kao i u likvoru, visoku varijabilnost od bolesnika do bolesnika. Nasuprot tome, vrijednosti NO su mjerljive u svih bolesnika i pokazuju relativno malu varijabilnost. TNF-, kao i u likvoru, je mjerljiv u svih bolesnika i pokazuje malu varijabilnost. PGI2 ima veu koncentraciju i pokazuje manju varijabilnost nego u likvoru (PGE2 nije odreivan u serumu). Tablica 32. Sa~eta deskriptivna statistika vrijednosti proupalnih medijatora u likvoru u kontrolnoj skupini MedijatoriaAritmeti ka sredinaStandardna devijacijaMinimumPrva kvartilaMedijanTrea kvartilaMaksimumIL-6 (pg/mL)7,154,200,002,467,0010,6912,63IL-1 (pg/mL)0,330,530,000,000,050,940,94IL-18 (pg/mL)0,000,000,000,000,000,000,00TNF- (pg/mL)16,861,2716,0516,0516,2018,3218,32NO ((mol/mL)35,8345,860,000,002,2786,35103,83PGE2 (pg/mL)46,537,0512,4614,8522,2128,9232,11PGI2 (pg/mL)46,5358,7012,4615,8422,2143,33177,45 a Prikazane su vrijednosti onih medijatora koji su odreeni u likvoru kontrolnih ispitanika Tablica 33. Sa~eta deskriptivna statistika vrijednosti medijatora hipoksije u serumu kontrolne skupine MedijatoriaAritmeti ka sredinaStandardna devijacijaMinimumPrva kvartilaMedijanTrea kvartilaMaksimumIL-6 (pg/mL)12,107,351,593,4215,0915,8125,35IL-1 (pg/mL)0,140,170,000,000,050,290,43IL-18 (pg/mL)61,7581,540,004,1610,07114,31180,22TNF- (pg/mL)16,481,9514,6615,0516,0617,9019,13NO ((mol/mL)13,586,192,277,6516,2217,1119,32 a Prikazane su one vrijednosti onih medijatora koji su odreivani u kontrolnih ispitanika Tablica 34. Razlike izmeu pacijenata i kontrolne skupine u uzorcima likvora i seruma u ranoj fazi bolesti (Mann-Whitney U test; p < 0,05) MedijatorLikvor (p vrijednost)Serum (p vrijednost)IL-60,39630,0408IL-10,17030,0721IL-180,77320,4421TNF-0,49750,0219NO0,06880,0036PGE20,0476n.oaPGI20,0215n.o.a n.o.- nije odreeno Razlika je statisti ki zna ajna za: 1. Koncentracije PGE2 u likvoru izmeu pacijenata i kontrola (p=0,0476) 2. Koncentracije PGI2 u likvoru (p=0,0215); 3. Koncentracije IL-6 u serumu (p=0,0408); 4. Koncentracije TNF- u serumu (p=0,0218); 5. Koncentracije NO u serumu (p=0,0036). 4. 3. Povezanost medijatora hipoksije i stupnja hipoksi no-ishemi ne encefalopatije (HIE) Najvei broj ispitanika s perinatalnom hipoksijom u prvom tjednu ~ivota imao je I. stupanj hipoksije pa Sarnat/Sarnatu (24, tj. 68,57%). Drugi stupanj je imalo devetero djece (25,71%), a trei (najte~i) stupanj imalo je svega dvoje djece (5,72%). Joa troje djece s treim stupnjem hipoksije u ispitivanoj kohorti izmaklo je analizi citokina zbog tehni ke nekoordiniranosti tima pa nisu uali u studiju, ali je objektivna injenica da su boravili na odjelu. U tablici 35. prikazane su prosje ne vrijednosti (medijani) koncentracija pojedinih medijatora hipoksije u likvoru i serumu djece u ovisnosti o stupnju HIE. Tablica 35. Prosje ne vrijednosti (medijani) medijatora hipoksije u odnosu na stupanj HIE po metodi Sarnat/Sarnat (20) u likvoru i serumu djece s PNH (Kruskal-Wallis test, p<0,05) MedijatoriI. stupanj II. stupanjIII. stupanj pIL-1B (pg/mL)laa0,000,021,000IL-6 (pg/mL) la6,2721,221,000IL-18 (pg/mL) la0,000,001,000TNF (pg/mL)la18,6220,4319,520,8456NO ((mol/ml) la 0,000,000,280,2359PGE2 (pg/mL)la29,2131,24115,390,4090PGI 2 (pg/mL)la177,3937,201209,740,1563IL-1 (pg/mL) sab0,2910,081,000IL-6 (pg/mL) sa44,435,323208,340,0741IL-18 (pg/mL)sa111,133284,201,000TNF (pg/mL)sa21,7034,8630,290,7435NO((mol/mL)sa23,5826,0822,460,8558PGI2 (pg/mL) sa675,82256,46934,510,1027 a likvor, akutna faza bolesti b serum, akutna faza bolesti Multiplim testom korelacije (Kruskal-Wallis) nije se naala zna ajnija povezanost izmeu prosje nih koncentracija pojedinih citokina i vazodilatacijskih medijatora hipoksije i stupnja HIE odreenog prema metodi Sarnat/Sarnat (20), iako se primjeuju neato viae prosje ne vrijednosti za pojedine medijatore u skupini djece s II. stupnjem HIE (npr. za IL-6 u likvoru, IL-1 u serumu, IL-18 u serumu, TNF- u serumu, NO u serumu) te PGE2 u likvoru u III.stupnju hipoksije, i PGI2 u serumu u III.stupnju hipoksije. Multiplo testiranje ipak nije zna ajno niti za jedan pojedini medijator osim ato je grani an za IL-6 u serumu. Ako djecu s II.i III. stupnjem HIE smatramo jednom skupinom (te~a hipoksija) a djecu s I. stupnjem HIE po Sarnatu drugom skupinom (bla~a hipoksija) onda takvim testiranjem (Mann-Whitney U test) dobijemo zna ajnu razliku za IL-1 (p<0,0001) (rezultati nisu prikazani). 4.4 Povezanost medijatora hipoksije i neuroloakog ishoda u dobi od 12 mjeseci Neuroloaki ishod djece s PNH procijenjen po metodi Amiel-Tison u dobi od 12 mjeseci pokazao je da je dobar ishod imalo 12 djece (34,3%), umjereno motorno oateenje imalo je 15 djece (42,9%), a loa ishod imalo je 8 djece (22,8%). Od djece s loaim ishodom, dvoje je umrlo u dobi od tri dana od multiorganskog postasfikti nog zatajenja. etvero djece imalo je spasti nu tetraparezu, a dvoje spasti nu paraparezu. Od djece s umjerenim motornim oateenjem, sedmero je tretirano kao hipertoni sindrom, a osmero kao distoni sindrom. Neuroloaki ishod je procijenjen i u dobi od 18 mjeseci ~ivota u 29 djece (od 35 djece iz skupine I. dvoje je umrlo, a etvero nije dolazilo na kontrole). Dobar neuroloaki ishod imalo je 20 djece. To zna i da je 12/29 djece imalo poboljaanje neuroloakog statusa u odnosu na dob od 12 mjeseci. Umjereno motorno oateenje imalo je troje djece, a aestero djece imalo je i dalje loa ishod u smislu cerebralne paralize. Najvei broj djece s PNH imao je pozitivnu i prenatalnu i postnatalnu anamnezu za hipoksiju (77,14% prema 80%). Samo petina djece je imala pozitivnu opstetri ku anamnezu za hipoksi nu leziju. Ultrazvu ni nalaz na mozgu zabilje~en tijekom prvog tjedna bolesti u djece s PNH prikazan je u tablici 36. Tablica 36. Po etni ultrazvu ni nalaz u djece s perinatalnom hipoksijom Ultrazvu ni nalazBroj djeceEdem mozga9Hipoksija-ishemija12Zdru~eno intrakranijalno krvarenje I.st.+hipoksija-ishemija4Intrakranijalno krvarenje III.st.2Ventrikulomegalija 3Uredan nalaz5 Najvei broj djece imao je u po etnom ultrazvu nom nalazu dobivenom tijekom prvog tjedna bolesti na mozgu, znake hipoksije-ishemije (34,28%), a neato manji broj znake edema mozga. Intrakranijalno krvarenje III.stupnja zamjeeno je uglavnom krajem prvog tjedna ~ivota. Zamjeen je i uredan ultrazvu ni nalaz na mozgu u petero (14,29%) bolesnika. Niti jedno dijete iz ove skupine nije imalo krv u likvoru pri uzimanju prvih uzoraka likvora od 4-96 sati ~ivota. U tablici 37. prikazane su pros~ $z(<X n%v%x%%&&~''(()$**1\177>>>>BBEEF F4FrFvFxF&KHKLLOBOZQQQQLRNRRRXXeeeehiiik h+j6>*h"7( h+j6hP| h+jH*hL h+j>*hLh+j5 h+j\h+j h+j5L <#l%n%%%&~'()N,-x/ 37 $dh@&a$gdxUR $dh`a$$ & Fdh@&a$gdxUR$dha$ , 77779>;c>>>>>>>>>B&KFODUH\eeeehh $dh`a$ $dh@&a$gdxUR$dha$hhhiijkk.l0lJljl $dh$Ifa$ $dh@&a$gdxUR$dha$$a$ kk.qdqxqqzz|V|r~~~:xz|(4T4R0d2֒FƖʖ>vF6pvޮ̱бұԱ N̸ N"NTN^B2t$hYcHh h^C5h^C h+jH*hP| h+j\h8 h+j>* h+j5h"7(h+j h+j5\Ljlllpll{{ $dh$Ifa$xkd$$Ifl0#$$ t0644 lallll{{ $dh$Ifa$xkd$$Ifl0#$$ t0644 lalll2m{{ $dh$Ifa$xkd $$Ifl0#$$ t0644 la2m4m>mhm{{ $dh$Ifa$xkd$$Ifl0#$$ t0644 lahmjmlmptxzzz}}~ssshh $ & Fdha$ $dh`a$$dha$xkd$$Ifl0#$$ t0644 la R440֒DF $dh@&a$gdxUR $hdh^ha$ $hdh`ha$$dha$ $ & Fdha$ޙ\:<>tv.tvܮޮ " $\dh`\a$ $dh@&a$gdxUR$dha$ $dh`a$"bVhRTDF $ $dh`a$$dha$$ dh@&a$gdxUR$ dh^a$ $dh@&a$gdxURF 8<h: 89Z%&---. . $dh`a$ $dh@&a$gdxUR $dh`a$$dha$tz (   : B &8B|*: 9Y\` 4"6"@"D"N"P"&&''((<(z(((R*V*`*b*^+`++++,P-R-T-V-v--- ..;h;,<.<0<2<V<hDc h+jH* h+j5ht!h+j>*h8h+j>* h+j>*h+jht!T .4,;.;j;l;<H"I&IIILSXfZZ]aaa`bbbPe&hi $dh^a$ $dh@&a$gdxUR $dh`a$$dha$V<X<Z<<<hEE&IIQ(RrRRjSlSUVa bbdb iik&l,l6lNnnttttww`b",0NJLPRrċƋ2V ^ТԢFHv*Jh8.hdx*h+j5CJaJhnhaOhLhk h+j5hsh+j h+jH* h+jH*Ni iiitttttt{n"$&(*,.0LN$ & F dh@&^`a$gdxUR $hdh`ha$ $dh`a$ $dh@&a$gdxUR$dha$NJLbdfprtvxz|~ċƋ dh@&gdxURdh $dh^a$$dha$ƋhTV02$dha$dh  p#dh‘đԓZޖ`  $dh`a$dh dh@&gdxUR$dha$ \^tJkd$$Ifl\\ p t0644 lal $dh$Ifa$$dha$ĢТܢGkd\$$Ifl\\ p t0644 lal dh$If $dh$Ifa$,8>DSG $dh$Ifa$kd#$$Ifl[\\ p t0644 lal dh$IfDFH\WOOWCO $dh@&a$gdxUR$dha$dhkd$$Iflf\\ p t0644 laltv< $dh$Ifa$ $dh$Ifa$$dha$ $dh@&a$gdxUR ^RRRR $dh$Ifa$kd$$Ifl\  & t0644 lalªت^RRRR $dh$Ifa$kdf$$Ifl\  & t0644 lal "(^RRRR $dh$Ifa$kd$$Ifl\  & t0644 lal(*8>DJ^RRRR $dh$Ifa$kd$$Ifl\  & t0644 lalJLNڬܬ*,֮خ^VVVJVVV $dh@&a$gdxUR$dha$kd$$Ifl\  & t0644 lalJLNܬ,@خʯRd$̱\T"8B D.VtN "$0:LNHLxz \<hk h+j6H* h+jH*h h+j6hIOh h+jH*h+jCJaJh+? h+j5h+jOخJLN¯Ưʯdzkd: $$Ifl0#6 t0644 lal $dh$Ifa$$dha$ $dh@&a$gdxUR ʯ̯.R^RRRR $dh$Ifa$kd $$Ifl\#   t0644 lalRTd^RRRR $dh$Ifa$kdx $$Ifl\#   t0644 lal $ḏ^RRRR $dh$Ifa$kd $$Ifl\#   t0644 laḻαB\^RRRR $dh$Ifa$kd $$Ifl\#   t0644 lal\^ƲT^RRRR $dh$Ifa$kdm $$Ifl\#   t0644 lalTVXZڴ޴^VVVVVVVV$dha$kd $$Ifl\#   t0644 lal "$68  DFh*.TVrt $dh@&a$gdxUR $dh`a$ $ & Fdha$$dha$. *H  $dh@&a$gdxUR $dh`a$$dha$ \^t(*@ $ & Fdha$ $hdh`ha$ $dh`a$ $dh@&a$gdxUR $dha$gd~>$dha$<~dlnZ,.2~fhnZ     X \ z ~          @B"$JLh+jCJH*aJh+jCJaJh+j5CJH*aJh+j5CJH*aJh+j5CJaJh<h8. h+j6h8 h+jH* hkh+j h+j5hkhkhk5h+jh<bd <Lr> & Fdhdh $hdh^ha$ $dh@&a$gdxUR $hdh`ha$,.^bV  $dh`a$ $hdh`ha$ $ & Fdha$$dha$ $dh@&a$gdxUR dh@&gdxURdhV X Z l v           J \ t ~      Ff$q$If]q^`a$$qq$If]q^qa$                 $ , 6 @ J V ` b f j FfFf_ $$Ifa$ $$Ifa$j p z                         FfFf- $$Ifa$ $$Ifa$  ! & + 0 5 : ; = ? B G K O T Y ] b g h j l o t x } Ffb#Ff $$Ifa$ $$Ifa$}                           Ff0* $$Ifa$Ff& $$Ifa$                   $.8BLFf0 $$Ifa$Ff- $$Ifa$LVX^bhrzFf7 $$Ifa$Ffe4 $$Ifa$$.6>HRZdnpvzFfBFf> $$Ifa$ $$Ifa$Ff3;$&,06@HPZdlvFfHFfhE $$Ifa$ $$Ifa$ (2<>DHNXFfOFf6L $$Ifa$ $$Ifa$X`hr| FfkVFfS $$Ifa$ $$Ifa$ *4<FPRX\blt~Ff9] $$Ifa$FfY $$Ifa$ (0:DNV`jlrv|Ffd $$Ifa$Ff` $$Ifa$ &(.28BJT^hpzFfj $$Ifa$Ffng $$Ifa$  (2<>Ff uFfq $$Ifa$ $$Ifa$FfDHNX`hr|Ff{Ffqx $$Ifa$ $$Ifa$ *4>HRTZ^dnv~FfFf? $$Ifa$ $$Ifa$  @"J8:LVd|$qq$If]q^qa$@&gdxURFf $$Ifa$ $$Ifa$:`bdPRTZ\^dhz|#########H$J$L$$$$T%V%X%`%l%n%p%'xpxxhh+jH*h+jCJH*aJhhH*h+jCJaJ h+jH*hh+jCJaJhCJaJhhCJaJ hH*h8.h+j5CJH*aJh+j5CJH*aJhh+j5CJH*aJh5CJH*aJh+j5CJaJh+j h+j5,*:T^hv~ $$Ifa$Ff$q$If]q^`a$$qq$If]q^qa$ $,6@BFJPZfnvFfFfFf_ $$Ifa$  (0:BLVX\`fFfÛFf* $$Ifa$fpx &08FfFf\ $$Ifa$8BLT^hjnrx Ff'Ff $$Ifa$  "(,2<DLV`jt~FfYFf $$Ifa$  ,6@BHLR\dnxFf$Ff $$Ifa$Ff     & 0 : B L V X ^ b h r FfVFf $$Ifa$r z                 !!!!!"!,!8!@!H!FfFf $$Ifa$H!R!Z!d!n!p!v!z!!!!!!!!!!!!!!!!!!"""FfFf! $$Ifa$"&"("."2"8"B"N"V"`"j"t"~"""""""""""""""FfFfFfS $$Ifa$""""### #*#4#>#H#J#P#T#Z#d#n#v#~########dhFf$IfFf $$Ifa$#H$$T%'' ' '''''''''((.(6(H(T(f((((($qq$If]q^qa$dh''(''(((((((()) ))))),).)<),,--------.....//"/./0/2//0400yyyh+jCJH*aJh+jCJaJ h+jH*hChCCJaJhCCJaJhC hCH*h+j5CJH*aJhC5CJH*aJhC5CJaJh+j5CJH*aJhh+j5CJH*aJh5CJH*aJh+j5CJaJ h+j5h+j.((()))()0):)<)@)D)J)T)\)d)l)v)~)))))Ff $$Ifa$ $$Ifa$Fff$q$If]q^`a$$qq$If]q^qa$)))))))))))))))*** ***4*>*H*J*N*R*X*Ff;Ff $$Ifa$ $$Ifa$X*b*j*r*z****************+++ +++"+FfmFf $$Ifa$ $$Ifa$"+,+4+>+F+P+Z+\+`+d+j+t+|+++++++++++++++Ff $$Ifa$Ff $$Ifa$+++,,,,,,(,0,8,B,L,V,`,j,l,r,v,|,,,,,,,Ff $$Ifa$Ff8 $$Ifa$,,,,,,,,,,- ---$-&-,-0-6-@-H-P-X-b-l-v--Ff $$Ifa$Ffj  $$Ifa$----..//////00000 0 00000000000dhFf00000 1L1\1x111111111122 222!2Ff $$Ifa$$IfFf$qq$If]q^qa$ $$Ifa$000111122U2V22222221323I3K3q3r3u3w3333333334 4T4V4Z4^4444 5 55^5b5<6>677777===>>>> h+jaJ h+j5 h+j5aJhCh+jH*h+jCJH*aJ hCH*h+jCJaJ h+jH*h+jCJH*aJh+jCJH*aJh+jCJaJh+jh+j5CJH*aJh+j5CJaJ>> $$Ifa$$a$$dha$dhFf7 $$Ifa$>>> ??6?F?d?v?x???????????@@ @@@Ff= $$Ifa$$IfFf:$qq$If]q^qa$>v?x?~????@4@G@i@|@@@@@A*A,ARAVAXAAAAAAAAAAAAAAB B"B&BrBtBzBBBBCCCCCCDh,_h+jCJH*aJh,_h+jCJaJh,_h+jCJH*aJh+jCJH*aJh,_h+jH*h+jCJaJ h+jH*h+jCJH*aJh+jh+jCJH*aJh+jCJaJh+j5CJH*aJh+j5CJaJ3@@&@-@4@5@G@J@N@S@W@[@_@d@i@j@|@@@@@@@@@@@Ff%FFfPC$IfFf{@ $$Ifa$@@@@@@@@@@@@@@@@A AAA,A/A4A:A>ACAHAFfK$IfFfH $$Ifa$HAMARASAXA[A`AfAkApAuAzAAAAAAAAAAAAAAAAFfNTFfyQ$IfFfN $$Ifa$AAAAAAAAAAAAAB BBBB&B,B6B@BJBTB^BhBrBFfY$IfFf#W $$Ifa$rBtBvBBCCXDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDE$dha$dhFf\DDDDLDXDZDDEEEEEFFFFG$GGGG H,H5H7HYHpHHHHHHHIIIIAICIDILIsIwIIIIIIIJ JRJ͠h+jCJH*aJh8.CJaJh+jCJH*aJh+jCJaJh+j5CJH*aJh+j5CJaJ h+j5h+jh+jCJaJh,_h+jH* h,_h+jh,_h+jCJH*aJh,_h+jCJaJh,_h+jCJH*aJ4EEEEEEEF.F>FZFjFFFFFFFFFFFFG $$Ifa$$IfFf_$qq$If]q^qa$ $$Ifa$@&gdxURGG$G*G8GFGTGbGpG~GGGGGGGGGGGGG HHHHHFfehFfe $$Ifa$$IfFfbHH"H&H+H,H7H:H>HBHFHKHOHSHXHYHpHsHzHHHHHHHHHFfpFf!n$IfFfCk $$Ifa$HHHHHHHHHHHHHHHHII IIII!I&I+I0I5IFfv$IfFfs $$Ifa$5I:I@IAILINISIXI]IbIgIlIrIsIwIyI~IIIIIIIIIIIFfUFfw|$IfFfy $$Ifa$IIIIIIIIIJRJJKKKKKKKKKKKKKKKKFf3 $$Ifa$RJTJJJ2K4K6K8KKRKTKKKKKLLLLLLLLMMMMMN#N$NPPPPQQQ^R`RbRRRR`STTl[n[____abbbtcccйٵٰٰ٨٨ٰٰٰ h,_h+jh+jCJH*aJh+jCJaJ h+jH*h< h+j56 h+j5H*hE h+jH* h+j5hTf(h+jh+jCJH*aJh+jCJH*aJh+jCJaJh,_h+jH*$$IfTlFc x  t06    44 laT.k0kPkZkfkmdWJ $Y $If^Y a$ $p$If^pa$ $$Ifa$kd$$IfTlFc x  t06    44 laTfkhkkkkmdWJ $ $If^ a$ $p$If^pa$ $$Ifa$kd$$IfTlFc x  t06    44 laTkkkkkmdWJ $ $If^ a$ $p$If^pa$ $$Ifa$kdQ$$IfTlFc x  t06    44 laTkl l,l8lm`O>$ E, $If^, a$$ E$If^a$ $ E$Ifa$kd$$IfTlFc x  t06    44 laT8l:lZlflrlm`O>$ E, $If^, a$$ E$If^a$ $ E$Ifa$kd$$IfTlFc x  t06    44 laTrltllllm`O>$ E $If^ a$$ Ep$If^pa$ $ E$Ifa$kdd$$IfTlFc x  t06    44 laTlllllm`O>$ E $If^ a$$ E4$If^4a$ $ E$Ifa$kd$$IfTlFc x  t06    44 laTllm mmm`O>$ E $If^ a$$ E$If^a$ $ E$Ifa$kdƬ$$IfTlFc x  t06    44 laTmm$ E $If^ a$$ E4$If^4a$ $ E$Ifa$kdw$$IfTlFc x  t06    44 laTPmRmrm~mmmdWJ $h $If^h a$ $$If^a$ $$Ifa$kd($$IfTlFc x  t06    44 laTmmmmmmddd $$Ifa$kdٮ$$IfTlFc x  t06    44 laTmmmmmmddd $$Ifa$kd$$IfTlFc x  t06    44 laTmmmmnmddd $$Ifa$kd;$$IfTlFc x  t06    44 laTn nn$n.nmddd $$Ifa$kd$$IfTlFc x  t06    44 laT.n0nVn`njnmddd $$Ifa$kd$$IfTlFc x  t06    44 laTjnln|nnnmddd $$Ifa$kdN$$IfTlFc x  t06    44 laTnnnnnmddd $$Ifa$kd$$IfTlFc x  t06    44 laTnnnnomddd $$Ifa$kd$$IfTlFc x  t06    44 laToooo#p$p0pMphpmkkfk```$Ifdhkda$$IfTlFc x  t06    44 laThpipjpzppppppnhhhhhhh$Ifkd$$Ifl4FW#` t06    44 lalf4pppppppHB9999 $$Ifa$$Ifkdʵ$$Ifl4rW# ABBB t0644 lalf4pppppppKE<<<< $$Ifa$$Ifkd$$IflrW#ABBB t0644 lalpq8rNrdrKE<< $$Ifa$$IfkdO$$IflrW#ABBB t0644 laldrfrhrjrstuuu2w4wqoojjb]jjo$a$$dha$dhkd $$IflFW# t06    44 lal uv8wZwp}} ~"~$~N~P~\~^~n~p~~~~~~ȁʁ2H"$@B\\ &\ވFŽŽŽ󥝰jh+jUjI5cI h+jUVjh+jU h+jH*h+jCJaJh+jCJH*aJh+j5CJaJ hEh+j hEH*hE h+j5H* h+j5h+jh hh+j5>4w6w8wXwZwwxTy|f}l}n}p}"~$~P~p~~ $$Ifa$$If dh@&gdxURdh$dha$$a$ $@&a$gdxUR~~~~~mdWJ $L$If^La$ $$If^a$ $$Ifa$kd$$IfTlFc x  t06    44 laT~~~~~mdWJ $L$If^La$ $$If^a$ $$Ifa$kd>$$IfTlFc x  t06    44 laT~~~~~mdWJ $L$If^La$ $$If^a$ $$Ifa$kd$$IfTlFc x  t06    44 laT~~~~~mdWJ $L$If^La$ $$If^a$ $$Ifa$kd$$IfTlFc x  t06    44 laT~mdWJ $L$If^La$ $$If^a$ $$Ifa$kdQ$$IfTlFc x  t06    44 laT",6mdWJ $L$If^La$ $$If^a$ $$Ifa$kd$$IfTlFc x  t06    44 laT68>HTmdWJ $L$If^La$ $$If^a$ $$Ifa$kd$$IfTlFc x  t06    44 laTTV\fpmdWJ $L$If^La$ $$If^a$ $$Ifa$kdd$$IfTlFc x  t06    44 laTprxmdWJ $L$If^La$ $$If^a$ $$Ifa$kd$$IfTlFc x  t06    44 laTmdWJ $L$If^La$ $$If^a$ $$Ifa$kd$$IfTlFc x  t06    44 laTmdWJ $$If^a$ $p$If^pa$ $$Ifa$kdw$$IfTlFc x  t06    44 laTmddd $$Ifa$kd($$IfTlFc x  t06    44 laT $mddd $$Ifa$kd$$IfTlFc x  t06    44 laT$&6@Jmddd $$Ifa$kd$$IfTlFc x  t06    44 laTJLr|mddd $$Ifa$kd;$$IfTlFc x  t06    44 laTmddd $$Ifa$kd$$IfTlFc x  t06    44 laTրmddd $$Ifa$kd$$IfTlFc x  t06    44 laTmddd $$Ifa$kdN$$IfTlFc x  t06    44 laTȁ02$Bmhhhh`hZQ $$Ifa$$If$dha$$a$kd$$IfTlFc x  t06    44 laT B^`dnxd[NA $$If^a$ $4$If^4a$ $$Ifa$kd$$IfTlFc x  t06    44 laT $$Ifa$xzmdWJ $$If^a$ $4$If^4a$ $$Ifa$kda$$IfTlFc x  t06    44 laTmdWJ $$If^a$ $4$If^4a$ $$Ifa$kd$$IfTlFc x  t06    44 laTƒ΃mdWJ $y$If^ya$ $4$If^4a$ $$Ifa$kd$$IfTlFc x  t06    44 laT΃ЃփmdWJ $y$If^ya$ $4$If^4a$ $$Ifa$kdt$$IfTlFc x  t06    44 laTmdWJ $y$If^ya$ $4$If^4a$ $$Ifa$kd%$$IfTlFc x  t06    44 laT"mdWJ $$If^a$ $4$If^4a$ $$Ifa$kd$$IfTlFc x  t06    44 laT"$*4>mdWJ $y$If^ya$ $4$If^4a$ $$Ifa$kd$$IfTlFc x  t06    44 laT>@FPZmdWJ $y$If^ya$ $4$If^4a$ $$Ifa$kd8$$IfTlFc x  t06    44 laTZ\mddd $$Ifa$kd$$IfTlFc x  t06    44 laTmddd $$Ifa$kd$$IfTlFc x  t06    44 laT̄քmddd $$Ifa$kdK$$IfTlFc x  t06    44 laTmddd $$Ifa$kd$$IfTlFc x  t06    44 laT.8Bmddd $$Ifa$kd$$IfTlFc x  t06    44 laTBDlvmddd $$Ifa$kd^$$IfTlFc x  t06    44 laTmddd $$Ifa$kd$$IfTlFc x  t06    44 laT Z\rmhhhh`hWWW $$Ifa$$dha$$a$kd$$IfTlFc x  t06    44 laT  &Hhneeeeeee $$Ifa$kdq$$Ifl4FW#`A t06    44 laf4ĈΈ҈܈H?6666 $$Ifa$ $$Ifa$kd$$$Ifl4rW# AABBB t0644 laf4܈ވ KB9999 $$Ifa$ $$Ifa$kd$$IflrW#AABBB t0644 la F\pKB99 $$Ifa$ $$Ifa$kd$$IflrW#AABBB t0644 laprtqlldlll_dd$a$$dha$$a$kd?$$IflFW#A t06    44 la BD468d $$Ifa$dh $@&a$gdxUR$a$$dha$ DZ8bdpvЏԏ<>^`Ȓʒ46`dh  "24>@PXZ^02.0zƜȜʜ$:PʹhSh+jH*h+j5CJaJhSCJaJ hSH*h+jCJaJh+jCJH*aJh+jCJaJ h+jH* h+j5H* h+j5h+jGmddd $$Ifa$kd$$IfTlF[i/ p t06    44 la(Tďȏԏmddd $$Ifa$kd5$$IfTlF[i/ p t06    44 la(Tmddd $$Ifa$kd$$IfTlF[i/ p t06    44 la(Tmddd $$Ifa$kd$$IfTlF[i/ p t06    44 la(Tmddd $$Ifa$kdH$$IfTlF[i/ p t06    44 la(T &,mddd $$Ifa$kd$$IfTlF[i/ p t06    44 la(T,-/5;mddd $$Ifa$kd$$IfTlF[i/ p t06    44 la(T;<>DJmddd $$Ifa$kd[$$IfTlF[i/ p t06    44 la(TJKNTZmddd $$Ifa$kd $$IfTlF[i/ p t06    44 la(TZ[^djmddd $$Ifa$kd$$IfTlF[i/ p t06    44 la(Tjkntzmddd $$Ifa$kdn$$IfTlF[i/ p t06    44 la(Tz{~mddd $$Ifa$kd$$IfTlF[i/ p t06    44 la(Tmddd $$Ifa$kd$$IfTlF[i/ p t06    44 la(Tmddd $$Ifa$kd$$IfTlF[i/ p t06    44 la(Tǐ͐Ӑmddd $$Ifa$kd2$$IfTlF[i/ p t06    44 la(TӐԐmddd $$Ifa$kd$$IfTlF[i/ p t06    44 la(T$0<mddd $$Ifa$kd$$IfTlF[i/ p t06    44 la(T<>DP^mddd $$Ifa$kdE$$IfTlF[i/ p t06    44 la(T^`p|mddd $$Ifa$kd$$IfTlF[i/ p t06    44 la(TȒmddd $$Ifa$kd$$IfTlF[i/ p t06    44 la(TȒʒڒmddd $$Ifa$kdX$$IfTlF[i/ p t06    44 la(T(4mddd $$Ifa$kd $$IfTlF[i/ p t06    44 la(T46HT`mddd $$Ifa$kd$$IfTlF[i/ p t06    44 la(T`bdmh``hhhhhhh$dha$$a$kdk$$IfTlF[i/ p t06    44 la(T  4RTQkd$$IfTlFc x  t06    44 laT $$Ifa$$If$dha$$a$TXdprvdkd$$IfTlFc x  t06    44 laT $$Ifa$mddd $$Ifa$kd~$$IfTlFc x  t06    44 laTĖЖmddd $$Ifa$kd/$$IfTlFc x  t06    44 laTЖҖږmddd $$Ifa$kd$$IfTlFc x  t06    44 laT(4mddd $$Ifa$kd$$IfTlFc x  t06    44 laT46<HTmddd $$Ifa$kdB$$IfTlFc x  t06    44 laTTVfr~mddd $$Ifa$kd$$IfTlFc x  t06    44 laT~mddd $$Ifa$kd$$IfTlFc x  t06    44 laTЗܗmddd $$Ifa$kdU$$IfTlFc x  t06    44 laT*mddd $$Ifa$kd$$IfTlFc x  t06    44 laT*,>JVmddd $$Ifa$kd$$IfTlFc x  t06    44 laTVXZ0,.0Fmeeeeee``W $$Ifa$$a$$dha$kdh$$IfTlFc x  t06    44 laT Fޛ<Xzekd$$Ifl4FW#` t06    44 lalf4 $$Ifa$ z|H?6666 $$Ifa$ $$Ifa$kd$$Ifl4rW# ABBB t0644 lalf4ʜΜڜޜKB9999 $$Ifa$ $$Ifa$kd$$IflrW#ABBB t0644 lal$:PKB99 $$Ifa$ $$Ifa$kdV$$IflrW#ABBB t0644 lalPRTHJLNPqldddddd[$`a$$dha$$a$kd$$IflFW# t06    44 lal PTVXPRأ0ҤԤؤ "<Ԩ,.0Jdhvz(WXYd\^ֲj+h+jUj;cI h+jUVh+j5CJaJhp h+j5jhh[Uj7cI h+jUVjh+jUh+jCJaJ h+jH*h+jEPnprtvxz|~dh$dha$$`a$$`a$֣أҤԤ֤ؤ"> $$Ifa$$dha$$a$ $@&a$gdxUR>@FP^mddd $$Ifa$kd$$IfTlF[i/ p t06    44 la(T^`fp|mddd $$Ifa$kd$$IfTlF[i/ p t06    44 la(T|~mddd $$Ifa$kd6$$IfTlF[i/ p t06    44 la(Tmddd $$Ifa$kd$$IfTlF[i/ p t06    44 la(TƥХޥmddd $$Ifa$kd$$IfTlF[i/ p t06    44 la(Tޥmddd $$Ifa$kdI$$IfTlF[i/ p t06    44 la(Tmddd $$Ifa$kd$$IfTlF[i/ p t06    44 la(T$.>mddd $$Ifa$kd$$IfTlF[i/ p t06    44 la(T>@FPZmddd $$Ifa$kd\$$IfTlF[i/ p t06    44 la(TZ\blvmddd $$Ifa$kd $$IfTlF[i/ p t06    44 la(Tvx~mddd $$Ifa$kd$$IfTlF[i/ p t06    44 la(Tmddd $$Ifa$kdo$$IfTlF[i/ p t06    44 la(Tڦmddd $$Ifa$kd $$IfTlF[i/ p t06    44 la(Tmddd $$Ifa$kd$$IfTlF[i/ p t06    44 la(T*4>mddd $$Ifa$kd$$IfTlF[i/ p t06    44 la(T>@fpzmddd $$Ifa$kd3$$IfTlF[i/ p t06    44 la(Tz|mddd $$Ifa$kd$$IfTlF[i/ p t06    44 la(TΧاmddd $$Ifa$kd$$IfTlF[i/ p t06    44 la(Tmddd $$Ifa$kdF$$IfTlF[i/ p t06    44 la(T¨Ĩmhh_hhhhhh $@&a$gdxUR$a$kd$$IfTlF[i/ p t06    44 la(T ĨƨȨʨ̨ΨШҨԨ0L $$Ifa$$If $@&a$gdxUR$a$LNR\hmddd $$Ifa$kd$$IfTlFc x  t06    44 laThjpzmddd $$Ifa$kdY$$IfTlFc x  t06    44 laTmddd $$Ifa$kd $$IfTlFc x  t06    44 laTĪmddd $$Ifa$kd$$IfTlFc x  t06    44 laTĪƪ̪֪mddd $$Ifa$kdl $$IfTlFc x  t06    44 laTmddd $$Ifa$kd!$$IfTlFc x  t06    44 laTmddd $$Ifa$kd!$$IfTlFc x  t06    44 laTFP\mddd $$Ifa$kd"$$IfTlFc x  t06    44 laT\^dn|mddd $$Ifa$kd0#$$IfTlFc x  t06    44 laT|~mddd $$Ifa$kd#$$IfTlFc x  t06    44 laTʫԫޫmddd $$Ifa$kd$$$IfTlFc x  t06    44 laTޫmddd $$Ifa$kdC%$$IfTlFc x  t06    44 laT0:Hmddd $$Ifa$kd%$$IfTlFc x  t06    44 laTHJ\ftmddd $$Ifa$kd&$$IfTlFc x  t06    44 laTtvx:mee``e``WW $$Ifa$$a$$dha$kdV'$$IfTlFc x  t06    44 laT :WXYiwekd($$Ifl4FW#`A t06    44 laf4 $$Ifa$ ɮٮH?6666 $$Ifa$ $$Ifa$kd($$Ifl4rW# AABBB t0644 laf4 %KB9999 $$Ifa$ $$Ifa$kdu)$$IflrW#AABBB t0644 la%&8NdKB99 $$Ifa$ $$Ifa$kd%*$$IflrW#AABBB t0644 ladfhZ\qldl___ld]$a$$dha$$a$kd*$$IflFW#A t06    44 la Ҳֲ $@&a$gdxUR$a$$dha$ $dh@&a$gdxURֵ(4YPPP $$Ifa$kd3$$IfTlF[/ pp t06    44 la(T$If $$Ifa$$a$ԵֵBD\ҸԸظڸ^fv*TVbdn|~μ.04¿LN&*,24~ d*8>D@h(MihkDh/=h+j5CJaJht,5CJaJhh ht,h+jCJaJh+jCJH*aJ h5 ht,5 h+jH*h+j h+j5D46:FRmddd $$Ifa$kdg4$$IfTlF[/ pp t06    44 la(TRTXblmddd $$Ifa$kd 5$$IfTlF[/ pp t06    44 la(Tlnr|mddd $$Ifa$kd5$$IfTlF[/ pp t06    44 la(Tmddd $$Ifa$kdP6$$IfTlF[/ pp t06    44 la(Tmddd $$Ifa$kd6$$IfTlF[/ pp t06    44 la(TĶζڶmddd $$Ifa$kd7$$IfTlF[/ pp t06    44 la(Tڶܶmddd $$Ifa$kd98$$IfTlF[/ pp t06    44 la(Tmddd $$Ifa$kd8$$IfTlF[/ pp t06    44 la(T$0mddd $$Ifa$kd9$$IfTlF[/ pp t06    44 la(T028BNmddd $$Ifa$kd":$$IfTlF[/ pp t06    44 la(TNPV`lmddd $$Ifa$kd:$$IfTlF[/ pp t06    44 la(Tlnt~mddd $$Ifa$kdh;$$IfTlF[/ pp t06    44 la(Tmddd $$Ifa$kd <$$IfTlF[/ pp t06    44 la(Tķmddd $$Ifa$kd<$$IfTlF[/ pp t06    44 la(TķƷ̷ַmddd $$Ifa$kdQ=$$IfTlF[/ pp t06    44 la(Tmddd $$Ifa$kd=$$IfTlF[/ pp t06    44 la(Tmddd $$Ifa$kd>$$IfTlF[/ pp t06    44 la(T &0<mddd $$Ifa$kd:?$$IfTlF[/ pp t06    44 la(T<>DNZmddd $$Ifa$kd?$$IfTlF[/ pp t06    44 la(TZ\mddd $$Ifa$kd@$$IfTlF[/ pp t06    44 la(Tڸmd[d $$Ifa$ $$Ifa$kd#A$$IfTlF[/ pp t06    44 la(Tmddd $$Ifa$kdA$$IfTlF[/ pp t06    44 la(T6@Lmddd $$Ifa$kdiB$$IfTlF[/ pp t06    44 la(TLN^htmddd $$Ifa$kd C$$IfTlF[/ pp t06    44 la(Ttvmddd $$Ifa$kdC$$IfTlF[/ pp t06    44 la(TʹԹmddd $$Ifa$kdRD$$IfTlF[/ pp t06    44 la(Tvxz|~mhhhhhhhhhhh$a$kdD$$IfTlF[/ pp t06    44 la(T &(*VdprvVM $$Ifa$kdE$$IfTlFc x  t06    44 laT $$Ifa$$If@&gdxURvdkdIF$$IfTlFc x  t06    44 laT $$Ifa$»mddd $$Ifa$kdF$$IfTlFc x  t06    44 laT»ĻȻһ޻mddd $$Ifa$kdG$$IfTlFc x  t06    44 laT޻mddd $$Ifa$kd\H$$IfTlFc x  t06    44 laT mddd $$Ifa$kd I$$IfTlFc x  t06    44 laT$0mddd $$Ifa$kdI$$IfTlFc x  t06    44 laT028DPmddd $$Ifa$kdoJ$$IfTlFc x  t06    44 laTPRXfpmddd $$Ifa$kd K$$IfTlFc x  t06    44 laTprxmddd $$Ifa$kdK$$IfTlFc x  t06    44 laTmddd $$Ifa$kdL$$IfTlFc x  t06    44 laT¼̼mddd $$Ifa$kd3M$$IfTlFc x  t06    44 laT̼μmddd $$Ifa$kdM$$IfTlFc x  t06    44 laT&2mddd $$Ifa$kdN$$IfTlFc x  t06    44 laT24DNXmddd $$Ifa$kdFO$$IfTlFc x  t06    44 laTXZmddd $$Ifa$kdO$$IfTlFc x  t06    44 laTmddd $$Ifa$kdP$$IfTlFc x  t06    44 laTmddd $$Ifa$kdYQ$$IfTlFc x  t06    44 laT ,mddd $$Ifa$kd R$$IfTlFc x  t06    44 laT,.0¿ؿLmkkkfff]]] $$Ifa$$a$kdR$$IfTlFc x  t06    44 laT LNPpneeeeeee $$Ifa$kdlS$$Ifl4F)#`) t06    44 lalf4&,6<HH?6666 $$Ifa$ $$Ifa$kdT$$Ifl4r): # ) t0644 lalf4HJ\blp|KB9999 $$Ifa$ $$Ifa$kdT$$Iflr): #) t0644 lal|~ KB90 $$Ifa$ $Ifgdt, $$Ifa$kdU$$Iflr): #) t0644 lal qldbb]bWbl@&gdxURgd7$dha$$a$kdV$$IflF)#) t06    44 lal @*&(.hj Vn8:<prThtB~<>.6:jh+jUmHnHuhP| h+jH* h+j5H* h+jH* h+j5H*jQWh7U-jbI h7CJUVaJmH nH sH tH h7jh7U h+j5h+j@,.XZ<Rt $$Ifa$$dha$ $@&a$gdxUR$a$ tvzZQQQQ $$Ifa$kd]$$IfTl\M -w k $ J t0644 laNTZQQQQ $$Ifa$kd^$$IfTl\M -w k $ J t0644 laNTZQQQQ $$Ifa$kd_$$IfTl\M -w k $ J t0644 laNTZQQQQ $$Ifa$kdP`$$IfTl\M -w k $ J t0644 laNT$ZQQQQ $$Ifa$kda$$IfTl\M -w k $ J t0644 laNT$&*6:FZQQQQ $$Ifa$kda$$IfTl\M -w k $ J t0644 laNTFHLX\hZQQQQ $$Ifa$kdb$$IfTl\M -w k $ J t0644 laNThjnzZQQQQ $$Ifa$kdlc$$IfTl\M -w k $ J t0644 laNTZQQQQ $$Ifa$kd3d$$IfTl\M -w k $ J t0644 laNTZQQQQ $$Ifa$kdd$$IfTl\M -w k $ J t0644 laNTZQQQQ $$Ifa$kde$$IfTl\M -w k $ J t0644 laNTZQQQQ $$Ifa$kdf$$IfTl\M -w k $ J t0644 laNTZQQQQ $$Ifa$kdOg$$IfTl\M -w k $ J t0644 laNTZQQQQ $$Ifa$kdh$$IfTl\M -w k $ J t0644 laNT &246ZQQQQ $$Ifa$kdh$$IfTl\M -w k $ J t0644 laNT68>JLNZQQQQ $$Ifa$kdi$$IfTl\M -w k $ J t0644 laNTNPVbdfZQQQQ $$Ifa$kdkj$$IfTl\M -w k $ J t0644 laNTfhnxz|ZQQQQ $$Ifa$kd2k$$IfTl\M -w k $ J t0644 laNT|~ZQQQQ $$Ifa$kdk$$IfTl\M -w k $ J t0644 laNTZQQQQ $$Ifa$kdl$$IfTl\M -w k $ J t0644 laNT ".ZQQQQ $$Ifa$kdm$$IfTl\M -w k $ J t0644 laNT.0@JZfZQQQQ $$Ifa$kdNn$$IfTl\M -w k $ J t0644 laNTfhZQQQQ $$Ifa$kdo$$IfTl\M -w k $ J t0644 laNTZQQQQ $$Ifa$kdo$$IfTl\M -w k $ J t0644 laNT0<dpZQQQQ $$Ifa$kdp$$IfTl\M -w k $ J t0644 laNTprZQQQQ $$Ifa$kdjq$$IfTl\M -w k $ J t0644 laNTBDFHJLNZUUUUUUUU$a$kd1r$$IfTl\M -w k $ J t0644 laNT NPRTrtBs}kdr$$Ifl40 #` 0 t0644 laf4 $$Ifa$$a$ BDX^jne\\ $$Ifa$ $$Ifa$kds$$Ifl4F #    t06    44 laf4jl~qh__ $$Ifa$ $$Ifa$kd2t$$IflF #   t06    44 laqhh_ $$Ifa$ $$Ifa$kdt$$IflF #   t06    44 lawrpppppp$a$$dha$$a$zkdVu$$Ifl0 # 0 t0644 la   @&gdxUR:HJ"$%&f{||~Z\^p>T*+,lm6NTVZ\LNŻh+jB*H*phh+jB*phh h+j5CJaJh+jCJaJh>% h+jH* h+j5H* h+j5 h+jH*h+jGef|Tkdu$$IfTlF[i/ p t06    44 la(T $$Ifa$@&gdxUR$dha$ dkdv$$IfTlF[i/ p t06    44 la(T $$Ifa$mddd $$Ifa$kdPw$$IfTlF[i/ p t06    44 la(Tmddd $$Ifa$kdx$$IfTlF[i/ p t06    44 la(Tmddd $$Ifa$kdx$$IfTlF[i/ p t06    44 la(Tmddd $$Ifa$kdcy$$IfTlF[i/ p t06    44 la(Tmddd $$Ifa$kdz$$IfTlF[i/ p t06    44 la(T mddd $$Ifa$kdz$$IfTlF[i/ p t06    44 la(T   mddd $$Ifa$kdv{$$IfTlF[i/ p t06    44 la(T#*mddd $$Ifa$kd'|$$IfTlF[i/ p t06    44 la(T*+.49mddd $$Ifa$kd|$$IfTlF[i/ p t06    44 la(T9:=DImddd $$Ifa$kd}$$IfTlF[i/ p t06    44 la(TIJMSZmddd $$Ifa$kd:~$$IfTlF[i/ p t06    44 la(TZ[^cimddd $$Ifa$kd~$$IfTlF[i/ p t06    44 la(Tijmtymddd $$Ifa$kd$$IfTlF[i/ p t06    44 la(Tyz}mddd $$Ifa$kdM$$IfTlF[i/ p t06    44 la(Tmddd $$Ifa$kd$$IfTlF[i/ p t06    44 la(Tmddd $$Ifa$kd$$IfTlF[i/ p t06    44 la(Tmddd $$Ifa$kd`$$IfTlF[i/ p t06    44 la(T*8Fmddd $$Ifa$kd$$IfTlF[i/ p t06    44 la(TFHN^lmddd $$Ifa$kdƒ$$IfTlF[i/ p t06    44 la(Tln~mddd $$Ifa$kds$$IfTlF[i/ p t06    44 la(Tmddd $$Ifa$kd$$$IfTlF[i/ p t06    44 la(Tmddd $$Ifa$kdՅ$$IfTlF[i/ p t06    44 la(T,:Hmddd $$Ifa$kd$$IfTlF[i/ p t06    44 la(THJ\lzmddd $$Ifa$kd7$$IfTlF[i/ p t06    44 la(Tz|~Z\^mkkkke\\ $$Ifa$$Ifkd$$IfTlF[i/ p t06    44 la(Tmddd $$Ifa$kd$$IfTlFc x  t06    44 laTmddd $$Ifa$kdJ$$IfTlFc x  t06    44 laTmddd $$Ifa$kd$$IfTlFc x  t06    44 laTmddd $$Ifa$kd$$IfTlFc x  t06    44 laT*4mddd $$Ifa$kd]$$IfTlFc x  t06    44 laT46:FPmddd $$Ifa$kd$$IfTlFc x  t06    44 laTPRXdnmddd $$Ifa$kd$$IfTlFc x  t06    44 laTnpmddd $$Ifa$kdp$$IfTlFc x  t06    44 laTmddd $$Ifa$kd!$$IfTlFc x  t06    44 laTmddd $$Ifa$kdҎ$$IfTlFc x  t06    44 laT ,6mddd $$Ifa$kd$$IfTlFc x  t06    44 laT68HT^mddd $$Ifa$kd4$$IfTlFc x  t06    44 laT^`mddd $$Ifa$kd$$IfTlFc x  t06    44 laTmddd $$Ifa$kd$$IfTlFc x  t06    44 laT:<>*+,7Qlmkkkkffk```$IfdhkdG$$IfTlFc x  t06    44 laT lmn~nhhhhhhh$Ifkd$$Ifl4FW#` t06    44 lalf4HB9999 $$Ifa$$Ifkd$$Ifl4rW# ABBB t0644 lalf4KE<<<< $$Ifa$$Ifkdx$$IflrW#ABBB t0644 lal8NPKEE<< $$Ifa$$Ifkd5$$IflrW#ABBB t0644 lalPRTVJLN,.qoojooeo_o@&gdxUR$a$dhkd$$IflFW# t06    44 lal NPR8,@BnPQVWJKM䴩ǁheO jmh+j jah+jh+jCJaJhh+j5CJH*aJh5CJH*aJh+j5CJaJ h+j\ heO5 h+jH* h+j5jh+jUj?cI h+jUVh+jjh+jUjh( K5UmHnHu0.02468,02,<Zl$qq$If]q^qa$ $$Ifa$$dha$dh$a$lnkdW$$Ifl4ִ| r-#t{{9 t0#    44 lalf4n $$Ifa$$Ifkd[$$Iflִ| r-#t{{9 t0#    44 lal  $$Ifa$$IfkdI$$Iflִ| r-#t{{9 t0#    44 lal-27<AFKP $$Ifa$$IfPQkd7$$Iflִ| r-#t{{9 t0#    44 lalQ`fkqw} $$Ifa$$Ifkd%$$Iflִ| r-#t{{9 t0#    44 lal $$Ifa$$Ifkd$$Iflִ| r-#t{{9 t0#    44 lal $$Ifa$$Ifkd$$Iflִ| r-#t{{9 t0#    44 lal")/5;BJ $$Ifa$$IfJKkd$$Iflwִ| r-#t{{9 t0#    44 lalKLM4Dbt$qq$If]q^qa$ $$Ifa$dh$a$MO:<HJvFHHL'(\aPꞙˎh}h+j5CJH*aJh}5CJH*aJ h_5h_ h+jH*heO jmh+jhh+j5CJH*aJh5CJH*aJh+j5CJaJh>% h+j5h_CJaJ h+jH*h+jh+jCJaJh+jCJH*aJ2tvkd$$Ifl4ִT H-# 889 t0H$    44 laf4v $$Ifa$$Ifkd$$IflִT H-#889 t0H$    44 la",6@L $$Ifa$$IfLNkd$$IflִT H-#889 t0H$    44 laNjx $$Ifa$$Ifkd$$IflִT H-#889 t0H$    44 la $0< $$Ifa$$If<>kd٪$$IflִT H-#889 t0H$    44 la>Xdpz $$Ifa$$IfkdЫ$$IflִT H-#889 t0H$    44 la (6D $$Ifa$$IfDFkdǬ$$IflִT H-#889 t0H$    44 laFH$qq$If]q^qa$ $$Ifa$dh:Jfv$qq$If]q^qa$kd$$Ifl4ִ| r-#t{{9 t0#    44 lalf4  $$Ifa$$If kd®$$Iflִ| r-#t{{9 t0#    44 lal*4>HR\fp $$Ifa$$Ifprkd$$Iflִ| r-#t{{9 t0#    44 lalr $$Ifa$$Ifkd$$Iflִ| r-#t{{9 t0#    44 lal " $$Ifa$$If"#kd$$Iflִ| r-#t{{9 t0#    44 lal#06<AFKQX $$Ifa$$IfXYkdz$$Iflִ| r-#t{{9 t0#    44 lalYiotz $$Ifa$$Ifkdh$$Iflִ| r-#t{{9 t0#    44 lal $$Ifa$$IfkdV$$Iflִ| r-#t{{9 t0#    44 lalPRT$&>f$qq$If]q^qa$ $$Ifa$PTj"$&:<>"&fn   ( * 8 @ B D R X Z d f h v      " $   h     ~hl h}5 h+j5H*h+jh+jCJaJ h+jH* h}h+j h}h}h+jCJaJ jmh+jh}h+j5CJH*aJh}5CJH*aJh+j5CJaJ h+jH* h+j5h+j:kdD$$Ifl4ִ| r-#t{{9 t0#    44 lalf4&0:DP\h $$Ifa$$IfhjkdH$$Iflִ| r-#t{{9 t0#    44 lalj $$Ifa$$Ifkd6$$Iflִ| r-#t{{9 t0#    44 lal "0> $$Ifa$$If>@kd$$$Iflִ| r-#t{{9 t0#    44 lal@\hr~ $$Ifa$$Ifkd$$Iflִ| r-#t{{9 t0#    44 lal  $$Ifa$$Ifkd$$Iflִ| r-#t{{9 t0#    44 lal @npakd$$IflF X   t06    44 la< $$Ifa$dh pzbkd$$IflF X   t06    44 la< $$Ifa$$Ifqkbb $$Ifa$$IfkdH$$IflF X   t06    44 la<  qkbb $$Ifa$$Ifkd$$IflF X   t06    44 la<   * 8 qkbb $$Ifa$$Ifkd$$IflF X   t06    44 la<8 : D R \ qkbb $$Ifa$$IfkdO$$IflF X   t06    44 la<\ ^ h v  qkbb $$Ifa$$Ifkd$$IflF X   t06    44 la<             qoojjjjjjjjodhkd$$IflF X   t06    44 la<    B|~xyz$If$a$dh@&gdxURC[nvzZ\npr:<tvx<4fh>J))))--/:~º¯ӫӫUhlhC2heOheOCJaJh+jCJaJheOCJaJheOCJH*aJ h+jH* jmh+jheOh+jH* heOH* h+j5H* h+j5h}h+jAKE<<<< $$Ifa$$IfkdV$$IflrW#YBBB t0644 lalKE<<<< $$Ifa$$Ifkd$$IflrW#YBBB t0644 lal KE<<<< $$Ifa$$Ifkd$$IflrW#YBBB t0644 lal !*6BPKE<<<< $$Ifa$$Ifkd$$IflrW#YBBB t0644 lalPRt~KE<<<< $$Ifa$$IfkdJ$$IflrW#YBBB t0644 lalKE<<<< $$Ifa$$Ifkd$$IflrW#YBBB t0644 lal$0@NKE<<<< $$Ifa$$Ifkd$$IflrW#YBBB t0644 lalNPr|KE<<<< $$Ifa$$Ifkd$$IflrW#YBBB t0644 lalKE<<<< $$Ifa$$Ifkd>$$IflrW#YBBB t0644 lal,.:KE<<<< $$Ifa$$Ifkd$$IflrW#YBBB t0644 lal:<Zfr~KE<<<< $$Ifa$$Ifkd$$IflrW#YBBB t0644 lalKE<<<< $$Ifa$$Ifkdu$$IflrW#YBBB t0644 lal (6KE<<<< $$Ifa$$Ifkd2$$IflrW#YBBB t0644 lal68:vKIIIIDDdhkd$$IflrW#YBBB t0644 lalJL!h#)))))) $$Ifa$ dh`gd4%$dh`a$gd4%dh@&gdxUR ))))~u $$Ifa$$Ifzkd$$Ifl0x4 t0644 la ))*$*~u $$Ifa$$IfzkdC$$Ifl0x4 t0644 la $*&***~u $$Ifa$$Ifzkd$$Ifl0x4 t0644 la ****~u $$Ifa$$Ifzkdq$$Ifl0x4 t0644 la **++~u $$Ifa$$Ifzkd$$Ifl0x4 t0644 la ++6+:+~u $$Ifa$$Ifzkd$$Ifl0x4 t0644 la :+<+>+Ԍ"6Vzzzuooooo$Ifdh$dha$zkd6$$Ifl0x4 t0644 la  je ne vrijednosti pojedinih medijatora hipoksije (u medijanima) u odnosu na neuroloaki ishod procijenjen metodom Amiel-Tison (15) Tablica 37. Prosje ne vrijednosti medijatora hipoksije (medijani) u likvoru i serumu djece s PNH u odnosu na neuroloaki ishod u dobi od 12 mjeseci procijenjen po metodi Amiel-Tison (Kruskall Wallis test, p<0,05) MedijatorDobar ishodUmjereno motorno oateenjeLoa ishod pIL-6 (pg/mL) laa3,5613,7014,320,209IL-1 (pg/mL)la0,000,00n.i.cTNF- (pg/mL)la17,9018,6219,520,876NO ((mol/mL) la0,030,0000,240,077PGE2 (pg/mL) la31,7429,1938,650,811PGI2 (pg/mL) la392,4663,7686,460,190IL-1 (pg/mL)sab0,500,70n.i.0,857IL-6 (pg/mL) sa24,0829,2182,030,713IL-18 (pg/mL)sa111,13189,35n.i.0,937TNF-( (pg/mL) s20,1721,7038,510,441NO ((mol/mL)sa28,4530,6017,760,104PGI2 (pg/mL) sa675,82120,80497,640,099 a vrijednosti iz likvora uzete u akutnoj fazi bolesti b vrijednosti iz seruma uzete u akutnoj fazi bolesti c nema ispitanika u toj skupini Multiplim testiranjem Kruskall-Wallis testom nije naeno zna ajnije povezanosti izmeu prosje nih koncentracija (medijani) pojedinih medijatora hipoksije i neuroloakog ishoda. Neznatno su viae vrijednosti IL-6 i TNF- u likvoru pacijenata sa loaim ishodom. Primjeuju se grani ne vrijednosti za NO u likvoru, ali razlika nije zna ajna statisti ki. Takoer se primjeuju neato viae vrijednosti IL-6 u serumu djece s loaim neuroloakim ishodom, ali bez statisti ke zna ajnosti. Sli no vrijedi za IL-18 u serumu i TNF u serumu. Viae su vrijednosti PGI2 u djece s dobrim ishodom i u likvoru i serumu. Za PGE2 se ne zamjeuje zna ajnijih razlika. 4.5. Medijatori hipoksije u pacijenata koji su primali deksametazon 4.5.1 Medijatori hipoksije (NO i IL-6) u likvoru i serumu U skupini III. (djeca s PNH koja su lije ena deksametazonom) odreene su vrijednosti IL-6 u akutnoj (5-96 sati) i kasnijoj (7-10 dana) fazi bolesti. Pojedina ne vrijednosti u toj skupini prikazane su u tablici 38., a odstupnja od prosje nih vrijednosti u likvoru i serumu u ranoj fazi za sve tri ispitivane skupine prikazana su na slici 8. i 9. Tablica 38. Pojedina ne vrijednosti IL-6 u pacijenata koji su primali deksametazon u akutnoj i rekonvalescentnoj fazi bolesti BolesniciIL-6 (pg/mL)LikvorSerumAkutnoRekovalescentnoAkutnoRekovalescentno10,000,0074,573,242437,77144,141,99n.o.30,005,91744,280,40413,420,000,0012,4956,5233,86634,568,6369,850,0014,451,7079,8814,150,000,31812,955,170,00n.o.9n.o.a0,64100,000,009,320,0011n.o.n.o.53,00n.o.126,79n.o.20,60n.o.a n.o.=nije odreeno  EMBED Prism4.Document  Slika 8. Medijani IL-6 u likvoru u ranoj fazi u sve tri ispitivane skupine  EMBED Prism4.Document  Slika 9. Medijani IL-6 u serumu u ranoj fazi sve tri ispitivane skupine NO je odreen u likvoru djece koja su lije ena deksametazonom u akutnoj ali i u rekonvalescentnoj fazi bolesti. Pojedina ne vrijednosti za cijelu skupinu III. prikazane su u tablici 39. Tablica 39 . Pojedina ne vrijednosti NO u likvoru djece koja su primala deksametazon u akutnoj i rekonvalescentnoj fazi bolesti BolesniciNO ((mol/mL)LikvorAkutnoRekovalescentno115,1814,11218,1044,8737,6482,27432,8112,52561,33102,2066,9311,897n.o.23,59839,98n.o.9n.o.99,061025,3710,35 11n.o.1281,47n.o.  EMBED Prism4.Document  Slika 10. Medijani NO u likvoru sve tri skupine Deskriptivna statistika odreenih medijatora (IL-6 i NO) u skupini djece koja su lije ene deksametazonom prikazana je u tablici 40., a komparacija prosje nih vrijednosti medijatora izmeu dvije skupine (skupina I. I skupina III) u tablici 41. Tablica 40. Deskriptivna statistika koncentracija IL-6 u uzorcima likvora i seruma te NO-a u uzorcima likvora u djece lije ene deksametazonom u PNH u akutnoj fazi bolesti MedijatoriAritmeti ka sredinaStandardna devijacijaMinimumPrva kvartilaMedijanTrea kvartilaMaksimumIL-6 laa80,71174,946,526,799,8713,42437,77NO la32,0925,286,9315,1825,3739,9881,47IL-6 sab77,53186,440,000,0014,4553,00634,56 a vrijednosti u likvoru u akutnoj fazi bolesti b vrijednosti u serumu u akutnoj fazi bolesti Tablica 41. Razlike u koncentracijama medijatora naenih u bolesnika koji su tretirani (skupina III) i onih koji nisu tretirani (skupina I) deksametazonom (Mann-Whitney U test) MedijatorSkupina ISkupina IIIUZpIL-6 la (pg/mL)N=25; 383,00N= 11; 113,0058,00-0,850000,3963NO-la ((mol/mL)N=17; 173,00N=9; 205,002,00-4,06332< 0,0001IL-6-sa (pg/mL)N=28; 786,00N=11; 204,00138,00 1,179020,2384 Postoji zna ajna razlika u kocentracijama NO u likvoru u akutnoj fazi bolesti izmeu pacijenata koji su primali i onih koji nisu primali deksametazon (p=0,0046). Koncentracije NO-a su zna ajno viae u pacijenata sa deksametazonom u terapiji. (Mann-Whitney U test). Koncentracije IL-6 i u likvoru i u serumu djece koja su primala deksametazon su ni~e, ali razlika nije statisti ki zna ajna 4.5.2 Stupanj HIE u djece koja su primala deksametazon Najvei broj djece iz skupine III. imao je II.stupanj HI (8- 66,7%). Troje djece imalo je I.stupanj HIE (25,0%), a svega jedno dijete imalo je III.stupanj HI. Dijete s najte~im (III) stupnjem HIE umrlo je u dobi od tri dana dana u respiracijskoj insuficijenciji koja je nastala kao posljedica aspiracije mekonija (dijete pod br. 11). Zbog teakog opeg stanja nije mu analiziran likvor. Odnos izmeu prosje nih vrijednosti ispitivanih medijatora u akutnoj fazi bolesti i stupnja HIE prikazan je u tablici 42. Tablica 42. Prosje ne vrijednosti medijatora hipoksije i stupanj HIE u akutnoj fazi bolesti (medijani) Medijator hipoksijeI stupanjII stupanjIII stupanjp vrijednostIL-6 laa (pg/mL)6,7939,88n.i.c1,0000NO la ((mol/mL)25,3725,46n.i.1,0000IL-6 sab (pg/mL)20,601,9953,000,3725 a likvor, akutna fazi bolesti b serum, akutna faza bolesti c nema ispitanika u toj skupini Kruskall-Wallis Anova testom nije naena povezanost izmeu stupnja HIE i prosje nih vrijednosti za medijatore hipoksije . Zamjeuje se viaa vrijednost za IL-6 u serumu djece s treim stupnjem hipoksije, ali razlika nije statisti ki zna ajna (mali uzorak) 4.5.3 Neuroloaki ishod djece koja su primala deksametazon i medijatori hipoksije Neuroloaki ishod djece koja su lije ena deksametazonom procijenjen je metodom Amiel-Tisson u dobi od 12 i 18 mjeseci. Od 12 djece iz ove skupine najvei broj (66,67%) je imao umjereno motorno oateenje definirano kao hipertoni sindrom (dvoje djece), hipotoni sindrom (dvoje djece) i distoni sindrom ( etvero djece). Loa ishod imalo je dvoje djece: jedno je umrlo odmah po roenju (dijete 11), a jedno je imalo spasti ku tetraparezu (dijete pod brojem 7). Prosje ne vrijednosti medijatora hipoksije u odnosu na neuroloaki ishod u dobi od 12 mjeseci prikazane su u tablici 43. Tablica 43. Medijatori hipoksije (medijani) i neuroloaki ishod djece u dobi od 12 mj (Kruskall-Wallis Anova test, p< 0,05)) Medijatori hipoksijeDobar ishod N=2Umjereno motorno oateenje; N=8Loa ishod N=2 pIL-6 (pg/mL) laan.i.9,87n.i.cNO((mol/mL) la20,27525,4639,9800,7594IL-6 (pg/mL) sab41,9414,4526,5020,6322 a likvor, akutna faza b serum, akutna faza c nema ispitanika u toj skupini Multiplim testiranjem unutar skupine (Kruskall-Wallis Anova) nije naeno zna ajnije povezanosti izmeu prosje nih vrijednosti medijatora hipoksije i neuroloakog ishoda u djece koja su dobivala deksametazon u terapiji perinatalne hipoksije. Primjeuju se neato viae vrijednosti za NO u likvoru u skupini djece s loaim ishodom, ali razlika nije statisti ki zna ajna. U dobi od 18 mjeseci praeno je joa desetero djece (jedno je umrlo, a jedno se nije javljalo na kontrole). Blage poremetnje kretanja imalo je jedno dijete. Dvoje je imalo loa ishod u smislu spasti ke tetrapareze (djeca pod brojem 5 i 7). Dijete pod brojem 4 razvilo je u dobi od 8 mjeseci epilepsiju, a u dobi od pet godina osim cerebralne paralize i epilepsije ima umjereno psihi ko zaostajanje. Dijete pod brojem 7 takoer je razvilo epilepsiju ( u dobi od 4 mjeseca) tako da u dobi od pet godina ima cerebralnu paralizu, epilepsiju i bla~e psihi ko zaostajanje. Najvei broj djece imao je pozitivnu prenatalnu anamnezu za hipoksiju (10/11).Za jedno dijete iz skupine anamnesti ki podaci nisu postojali (napuateno od majke po roenju). U ovoj skupini i opstetri ka anamneza ima zna ajan udio (5/11). Po etni ultrazvu ni nalaz mozga naj eae pokazuje edem mozga u djece s PNH iz skupine III. kao po etnu patomorfoloaku sliku (33,3%). U istom broju nalazimo i priroenu ventrikulomegaliju. Hipoksi no-ishemi nu leziju pokazivalo je na ultrazvuku 25% djece (Tablica 44). Tablica 44. Po etni ultrazvu ni nalaz mozga u djece iz skupine III Ultrasonografski nalazBroj djeceEdem mozga4Hipoksi no- ishemijsko oateenje31.stupanj krvarenja+hipoksija1Priroena ventrikulomegalija4 4.6 Medijatori hipoksije u fazi rekonvalescencije Medijatori hipoksije uzimani su u rekonvalescentnoj fazi samo u pacijenata koji su primali deksametazon u terapiji. Prosje no vrijeme uzimanja uzoraka likvora u toj fazi bolesti iznosilo je 9,55,2 dana ~ivotne dobi, a za krv (serum) 8,85,9 dana. Deskriptivna statistika odreivanih medijatora u rekonvalescentnoj fazi prikazana je u tablici 45., a komparacija odreivanih medijatora izmeu uzoraka u akutnoj fazi bolesti i rekonvlescentnoj fazi bolesti prikazana je u tablici 46. Tablica 45. Deskriptivna statistika medijatora hipoksije u djece iz skupine III. u fazi rekonvalescencije MedijatoriAritmeti ka sredinaStandardna devijacijaMinimumPrva kvartilaMedijanTrea kvartilaMaksimumIL6 lra21,6244,320,000,005,5414,15144,14IL-6 srb3,924,780,310,401,708,6312,40NO lr44,5439,2610,3512,5223,5982,27102,20 a likvor u rekonvalescentnoj fazi b serum u rekonvalescentnoj fazi Tablica 46. Razlike u vrijednostima IL-6 i NO izmeu uzoraka u akutnoj fazi bolesti (3-96 sati) i rekonvalescentnoj fazi bolesti (7-10 dana) (Wilcoxonov test zavisnih uzoraka) Parovi varijabliTZp-vrijednostIL6 laa & IL-6 lrb5,00000,6742000,5002NO la & NO lr8,00001,0141850,3105a likvor, akutna faza b likvor, rekonvalescentna faza Iako su zamjeene ni~e vrijednosti analiziranih medijatora hipoksije (IL-6 i NO) u rekonvalescentnim uzorcima nakon 7-10 dana od po etka hipoksi nog inzulta, taj pad nije statisti ki zna ajan. 5. RASPRAVA Brojna istra~ivanja su ukazala na utjecaj imunoinflamacijskog sustava u biokemijskoj kaskadi koja uzrokuje hipoksi no-ishemijsku ozljedu mozga (27,47,50,51). Provedene prije svega na ~ivotinjskim modelima, a neato kasnije i u nekoliko humanih modela, sugeriraju da su razli iti citokini, kao npr. interleukin 6 (IL-6) i tumorski faktor nekroze (TNF-) uklju eni u ishemijsku cerebralnu ozljedu (52,86-88). Budui je perinatalna hipoksija stresni dogaaj za cijeli organizam, osobito je zanimljivo pratiti markere hipoksije u dva tjelesna odjeljka (serum i likvor) i njihovu dinamiku. Zbog postojanja krvno-mo~dane barijere koncentracija mnogih tvari u likvoru odraz je uglavnom njihove lokalne proizvodnje u mozgu, a ne njihove koncentracije u krvi (44) U ovom istra~ivanju analizirana je pojavnost pojedinih medijatora hipoksije u skupini djece s perinatalnom hipoksijom (PNH) (n=35), u kontrolnoj skupini (n=25) i u skupini djece koja su standardno kao dio rutinske neonatalne terapije hipoksije (tzv. lije enje edema) dobivala deksametazon (n=12). Meu ispitanicima u pojedinim skupinama nema zna ajnih razlika u gestacijskoj dobi, rodnoj masi, spolu, ali ni u proteinima u likvoru i stanicama u likvoru. Skupine novoroen adi s PNH (I. i III. skupina) i kontrolna skupina razlikuju se u onim vrijednostima koje i odreuju klini ke imbenike uklju ivanja ili isklju ivanja iz analize: u Apgar indeksu u 1. i 5. minuti, u pH krvi, pCO2 i  EB. Nije bilo zna ajnijih razlika u pO2 stoga ato su djeca s PNH bila podvrgavana umjetnom prodisavanju kisikom odmah po roenju u rodiliatu, ali i na Odsjeku za neonatologiju. IL-6 je analiziran u likvoru i serumu djece s PNH i u kontrolnoj skupini. Iako su prosje ne vrijednosti u likvoru djece s PNH viae od onih u kontrolnoj skupini (21,74pg/ml prema 7,15 pg/ml), razlika nije bila statisti ki zna ajna (mali uzorak). U serumu je naena statisti ki zna ajna razlika u koncentracijama IL-6 izmeu pacijenata s PNH i kontrolne skupine (p=0,0407). Vrijeme uzimanja uzoraka nebi trebao biti razlog razlika u likvoru i serumu budui su uzorci likvora uzimani prosje no u dobi od 39,2 sata starosti novoroen eta (medijan 26,5 sati), a serum u dobi od prosje no 37,5 sati (medijan 27 sati) ato je prakti no simultano. Zna se da je vrijeme uzimanja uzoraka va~an imbenik u procjeni pojave citokina (i ostalih medijatora) jer su to molekule s vrlo kratkim vremenom polu~ivota. Nakon neonatalnog hipoksi no-ishemi nog (HI) inzulta pojavljuju se vrlo brzo u likvoru i serumu i brzo nestaju pokreui mre~u ostalih medijatora i molekula. Za IL-6 je otkriveno (animalni model) da se pojavljuje ve 15 minuta nakon HI inzulta, da dosti~e maksimum aktivnosti oko 6 sati nakon inzulta i da se vraa na normalne vrijednosti oko 20 sati nakon inzulta (88). Jedno od najva~nijih pitanja koje je joa predmet rasprave jest: jesu li citokini nakon ozljede, proizvedeni od stanica S}S ili dolaze iz ostalih dijelova organizma (tj. sistemskog odjeljka)? Elegantan odgovor bi bio: ako nema razlika u proteinima likvora izmeu pacijenata s PNH i kontrolne skupine, isklju uje se eventualni bakterijski inflamacijski podra~aj u proizvodnji citokina. Ostaje kao uzrok moguih razlika u koncentraciji citokina izmeu dva odijeljka samo ozbiljan hipoksi ni podra~aj (88). Perinatalna hipoksija pogaa uglavnom cijeli organizam, a u srednje teakim i teakim slu ajevima dovodi do multiorganskog postasfikti nog zatajenja koje hipoteti ki mo~e rezultirati u sna~nijem sistemskom porastu citokina (11,88,89) nego u njihovoj lokalnoj proizvodnju u S}S. Naai rezultati ukazuju na zna ajniji porast IL-6 u serumu nego u likvoru pacijenata s PNH, ato bi moglo odgovarati ovoj hipotezi. Rezultati drugih autora na humanom modelu ukazuju na zna ajno poviaene vrijednosti IL-6 u likvoru asfikti nog djeteta, ali bez podataka o koncentracijama u serumu djece (nije raeno). Razlike u koncentracijama IL-6 izmeu likvora asfikti ne djece i kontrolne skupine tuma e se njegovom direktnom produkcijom u intratekalnom prostoru (70,78,79,90). Objaanjenje za visoke prosje ne koncentracije IL-6 u likvoru pacijenata ovih autora mo~da se mogu objasniti i ranijim uzimanjem uzoraka (prvih 24 sata nakon ozljede) ato svi smatraju osobito va~nim imbenikom zbog kratkog polu~ivota ovog citokina. Kako je vrijeme uzimanja uzoraka zbog klini kih razloga vrlo dvojbeno (nestabilna teako bolesna djeca), ostaje zaklju ak da je ova naaa  slabost studije eti ki obranjiva. Poviaene vrijednosti IL-6 naene su u serumu odraslih osoba nakon cerebralnog inzulta, ali su ovdje vrijednosti IL-6 bile viae u likvoru nego u serumu (91). Nelson i sur. ne nalaze povezanosti izmeu serumskih koncentracija pojedinih citokina (od IL-1 do IL-13, TNF- i TGF-) i kasnije pojave cerebralne paralize u prematurne novoroen adi (mlai od 32 tjedna), dok u likvoru navedeni citokini u ovoj studiji nisu odreivani (92). U ovom istra~ivanju IL-6 je analiziran u odnosu na stupanj HIE po metodi Sarnat/Sarnat koju su primjenjivali svi autori analize citokina na modelu djeteta s asfiksijom (78-80,93). Naaa skupina djece s PNH u kojih je odreivan IL-6 u likvoru imali su veinom stupanj I. i II. HIE, ato je posljednjih godina i naj eaa pojava. Ovo je uglavnom rezultat poboljaane prenatalne i porodni ke skrbi u naaoj ustanovi unatrag posljednjih godina. U djece sa stupnjem III. HIE, nije raen IL-6 (to su bila klini ki nestabilna djeca pa likvor nije uziman u ovoj fazi bolesti). Prosje ne koncentracije IL-6 u skupini sa stupnjem II. HIE bile su viae od onih u djece sa stupnjem I. HIE (21,218 pg/mL prema 6,273 pg/mL-tablica 35.), ali razlike nisu statisti ki zna ajne. Donekle sli ne rezultate novodi Martin-Ancel i sur. (93) koji su naali zna ajno viae vrijednosti IL-6 u likvoru djece sa stupnjem III. HIE i loa neuroloaki ishod u dobi od 3 mj., a u djece sa stupnjem I. i II. IL-6 je bio gotovo nemjerljiv. Vidljiva razlika izmeu koncentracija IL-6 u likvoru u stupnju I i II. HIE u naaim pokusima zaslu~uje klini ku pozornost, ali proizlazi jasna potreba za daljnjim istra~ivanjima na vaem broju uzoraka u humanom modelu. Taj zaklju ak podr~ava nalaz viaih koncentracij IL-6 u serumu djece s III.st. HIE (208,344 pg/mL) u odnosu na djecu s I.stupnjem HIE (44,431 pg/mL) ili u odnosu na djecu s II. stupnjem HIE (5,323 pg/mL) (p=0,074) ( tablica 35.). Uzro na povezanost ozljede mozga i koncentracije IL-6 u likvoru najbolje se o ituje usporedbom prosje nih koncentracija citokina i neuroloakog ishoda. Veina autora smatra dob od 12 ili 18 mj. dosta dobrom za procjenu neuroloakog ishoda (78,80,93,94). U naaoj analizi nije naena zna ajnija povezanost izmeu poviaenih vrijednosti IL-6 u likvoru i loaeg neuroloakog ishoda u dobi od 12 mj., iako su prosje ne vrijednosti u skupini s loaim ishodom (cerebralna paraliza) bile neato viae od onih u skupini djece s dobrim ishodom (14,319 pg/ml prema 3,56 pg/ml) (Tablica 37.). IL-6 u serumu djece s loaim ishodom takoer je bio viai (82,03 pg/mL) od vrijednosti u djece s dobrim neuroloakim ishodom (24,08 pg/mL), ali razlika nije statisti ki signifikantna. Ima malo jednozna nih studija s praenjem neuroloakog razvoja koje bi omoguile odreivanje precizne uloge IL-6 kao neurotropnog citokina sa atetnim djelovanjem na mozak (78,80,90,93,94). Nedavna studija Aly-ja i sur. (94) takoer ne nalazi znakovitiju povezanost IL-6 i loaeg neuroloakog ishoda, dok to nalazi za IL-1 . `toviae, ima podataka da IL-6 kao multifunkcionalni citokin mo~e biti i dio mehanizma oporavka nakon ishemijske ozljede (72,88). Naime, pokazalo se da IL-6 inducira astrocitnu proliferaciju, aktivira i proizvodi neuronalni faktor rasta (NGF), inhibira demijelinizaciju i sprije ava neuronsko oateenje NMDA ato ukazuje na njegovo neurotropno i neuroprotektivno djelovanje. Tome u prilog govori i nalaz poticajnog djelovanja IL-6 na procese regeneracije jetrenih stanica nakon toksi nog oateenja jetre (95) IL-1 je analiziran u likvoru 11 djece i u serumu 8 djece s PNH u akutnoj fazi bolesti. U likvoru su vrijednosti bile uglavnom nemjerljive, a u serumu neato viae (0,503 pg/mL). U likvoru i serumu djece kontrolne skupine vrijednosti IL-1 su podjednako niske. Zamjetljiva razlika izmeu koncentracija u serumu djece s PNH i kontrolne skupine (p=0,064) ne mo~e se zbog vrlo niskih vrijednosti te neato pozitivnih vrijednosti naenih u obje skupine smatrati niti klini ki zna ajnom. Literarni podaci ukazuju na to da IL-1 (sli no TNF-) mogu sintetizirati i proizvoditi nekoliko vrsti stanica S}S uklju ujui neurone, mikrogliju i astrocite (96). IL-1 i TNF- imaju sna~nu proupalnu aktivnost i potencijal za moduliranje stani nog rasta. Bioloaki u inak ovih citokina je takav da mo~e utjecati na progresiju ozljede, ali i na regulaciju cijeljenja ishemi ne ozljede, a to uklju uje stimulaciju sinteze drugih citokina i solubilnih medijatora ozljede npr., leukocitna infiltracija, glijalna genska ekspresija, stimulacija lokalne sinteze tropi nih faktora. U ozlijeenom dijelu mozga poja ana je zna ajno ekspresija mRNA za IL-1 koja dose~e vrhunac 4 sata nakon inzulta i vraa se na normalu 24 sata nakon HI inzulta (96). U modelu perinatalne HI zna ajan je dokaz da endogene ekscitacijske aminokiseline igraju klju nu ulogu u progresiji neuronske ozljede. Naime, izgleda da hiperaktivacija NMDA receptora pokree mehanizam IL1 mRNA transkripcije (87). Takoer je dokazano da se sa farmakoloakim antagonistom (IL-1 receptor antagonist) smanjuje cerebralna ishemijska ozljeda (87,96,97). Potencijalne ciljne stanice za citokine nakon HI ozljede u mozgu su astrociti, mikroglija, endotelne stanice i neuroni. Direktna intracerebralna injekcija IL-1 in vivo poti e gliozu (i neovaskularizaciju). In vitro je dokazano djelovanje IL-1 na sintezu NO sintaze (NOS) u astrocitima. IL-1 i TNF- mogu stimulirati mikrogliju na sintezu drugih citokina koji ubla~avaju odgovor na ozljedu. IL-1 mo~e imati i direktan utjecaj na neuronsku transmisiju. Kumulativni utjecaj navedenih pleiotropnih citokinskih u inaka mo~e ovisiti o airkoj lepezi interaktivnih imbenika u ranoj fazi oporavka nakon ozljede mozga (97). S obzirom da su vrijednosti IL-1 jedva bile detektibilne u likvoru, teako je zaklju ivati ovdje o zna ajnijoj povezanosti ovog citokina i stupnja HIE. Ipak su zamjeene diskretno viae vrijednosti u likvoru djece s drugim stupnjem HIE, dok u djece s III. st. HIE nije analiziran. Takoer nije naena zna ajnija povezanost IL-1 u likvoru i neuroloakog ishoda u dobi od 12 mjeseci zbog openito niskih i nemjerljivih vrijednosti. U serumu su naene znatno viae vrijednosti ovog citokina u djece s II.st. HIE za razliku od onih s I.st. HIE (10,076 pg/mL prema 0,2905 pg/mL), no razlika nije bila statisti ki zna ajna, najvjerojatnije zbog malog uzorka. Zamjeeno je da su djeca s umjerenim motornim oateenjem imala viae vrijednosti ovog citokina u serumu od djece s dobrim ishodom (0,702 pg/mL prema 0,503 pg/mL). Savman i sur. (78) takoer nisu naali statisti ki zna ajnu razinu IL-1 u likvoru asfikti ne djece u odnosu na kontrolnu skupinu. U istom istra~ivanju IL-1 je bio detektibilan u svega etvero od 20 djece s PNH, i to u onih s loaim ishodom. Budui IL-1 djeluje apokrino (lokalno), izgleda da je detekcija ovog citokina u likvoru mogua samo pri pretjeranoj proizvodnji. Aly i sur. (94) nalaze meutim, signifikantno viae vrijednosti IL-1 u likvoru novoroen adi s HIE u usporedbi s kontrolama. ak navode da je IL-1 imao najviai omjer likvor/serum od tri ispitivana citokina (IL-6, IL-1 i TNF-) ato upuuje na njegovu zna ajnu lokalnu proizvodnju u mozgu nakon inicijalne hipoksi ne ozljede. Va~an podatak pri tomu je da su svi uzorci uzimani u prvih 24 sata ~ivota (94). Fotopoulos i sur.(70) i Foster-Barber i sur.(90) su naali poviaene vrijednosti IL-1 u serumu djece s perinatalnom hipoksijom, ali bez istovremenih mjerenja tog citokina u likvoru. Neujedna enost metodologije istra~ivanja citokina dovela je do pokretanja BMRI (Birth Asphyxia-Magnetic Resonance Injury) projekta kojim bi se ujedna enije korelirala pojava citokina u serumu s patoloakim nalazom na mozgu pomou magnetske spektroskopije (70,90). TNF- je dokazan u likvoru 15 djece s PNH i u serumu 16 djece s PNH. Meutim u kontrolnoj skupini odreen je u svega tri uzorka likvora i pet uzoraka seruma. Razlika izmeu bolesnika i kontrolne skupine za vrijednosti TNF- u likvoru nije zna ajna, ali je razlika u koncentracijama u serumu zna ajna (p=0,023). Nalazi drugih istra~ivanja za ovaj citokin su razli iti. Savman i sur. (78) ne nalaze razlike za TNF- u likvoru bolesnika s PNH od kontrolne skupine, dok Silveira i sur. (79) nalaze u istim uzorcima zna ajno viae vrijednosti u bolesnika s PNH nego u kontrolnoj skupini. Aly i sur. (94) takoer nalaze signifikantno viae vrijednosti u likvoru bolesnika s PNH nego u kontrolnoj skupini. Foster-Barber i sur. (90) nalaze viae vrijednosti u serumu bolesne djece nego u serumu zdrave djece. Fotopoulos i sur. (70) nisu naali razlike u koncentracijama TNF- u istih ispitanika. Nelson i sur. (77) takoer ne nalaze zna ajnije poveanje koncentracije TNF- u krvi novoroen adi ispod 32 tjedna gestacije koja su kasnije razvila cerebralnu klijenut. Naaa analiza nije pokazala povezanost izmeu prosje nih koncentracija ovog citokina u likvoru i serumu i stupnja HIE. Prosje ne vrijednosti u likvoru bile su gotovo podjednake u sva tri stupnja HIE.Vrijednosti u serumu bile su najviae u skupini djece s II.stupnjem HIE. U skupini djece s III.st. HIE bile su viae od onih u djece s I.st.HIE no, ove razlike nisu bile statisti ki zna ajne. Oygur i sur. (80) nalaze viae vrijednosti TNF- u likvoru djece s loaim ishodom u odnosu na one s dobrim ishodom, ali vrijednosti nisu usporeivane s kontrolnom skupinom. U serumu nisu naali razlike u koncentracijama izmeu onih koji su imali dobar ishod i onih koji su imali loa ishod u dobi od 12 mjeseci. Autori navode da su vrijednosti TNF- i IL-1 u likvoru bile viae ako su uzorci uzimani unutar aest sati od hipoksi no-ishemi nog inzulta, nego ako su uzimani nakon aest sati. Naae istra~ivanje nije pokazalo zna ajniju korelaciju izmeu vrijednosti ovog citokina i neuroloakog ishoda u dobi od 12 mjeseci. U likvoru su vrijednosti u sve tri skupine bile podjednake. Meutim, u serumu djece s loaim ishodom bile su viae (38,509 pg/mL) od onih u djece s dobrim ishodom (20,169 pg/mL) no razlike nisu zna ajne. Iako je uloga TNF- u hipoksi no-ishemi noj ozljedi mozga dokazana na animalnim modelima (87,89,99,100) i na humanom modelu (78,79,80), njegova potencijalna neurotoksi nost ili neuroprotektivnost nije detaljno upoznata. Sve je viae dokaza da  koli ina stresa , duljina njegova trajanja, maturitet mozga, intaktnost cijelog orkestra bioaktivnih molekula i receptora igra ulogu u pojavi ovog, ali i ostalih citokina sli nih njegovim svojstvima (101,102,103). Proinflamacijski citokini se lu e ve 15 minuta nakon akutne sna~ne traume u mozgu (103). To je praeno migracijom upalnih stanica u ozlijeeno tkivo, a za to je potrebno viae sati. Naeno je da se citokinska transkripcija odvija 3-12 sati nakon kortikalne lezije (103). Aktivirana mikroglija se nae ve unutar jednog sata od ozljede Infilitracija mononuklearnih stanica postaje zna ajna tek 48 sati nakon ozljede. TNF- i IL-1 su dva glavna citokina koja su naena unutar paremnhimske mikroglije na mjestu lezije. Iako imaju mnogo preklapajuih aktivnosti, postoje razlike u njihovom djelovanju u mozgu nakon mo~dane ozljede. Dok je IL-1 bitan u poveanju proizvodnje neurotropnih imbenika od strane astrocita, TNF djeluje na mikrogliju na autokrini i parakrini na in. Mikroglijalna aktivnosti inducirana s TNF- mo~e biti atetna za mozak poti ui apoptozu oligodendrocita i prevenirajui remijelinizaciju (103,104). No ima podataka o ulozi TNF kao imbenika ubla~avanja ozljede mozga u razli itim patoloakim situacijama (101). Izgleda da ova dualna uloga TNF- (demijelinizacija-remijelinizacija) ovisi dijelom o vrsti podra~aja TNF receptora (TNFR1 i TNFR2) (104). Allan i sur. (105) objaanjavaju ovu dvostruku ulogu TNF- bifazi nim djelovanjem:  TNF- mo~e dovesti do rane neuronske ozljede, ali kasnije dovodi do boljeg oporavka . To se pokazalo u pokusima na miaevima koji su imali deleciju gena za TNF-; ti su miaevi imali brzi inicijalni oporavak (1-2 dana nakon hipoksi ne ozljede), ali su kasnije pokazivali veu neuroloaku disfunkciju (nakon 2-4 tjedna) (105). Levy i sur. zaklju uju da visoka razina adenozina u plazmi novoroen eta (endogeni purinski metabolit s imunomodulacijskim sposobnostima) mo~e inhibirati TNF- za vrijeme perinatalnog razdoblja i na taj na in modulirati priroeni i ste eni imuni odgovor (106). Ipak pojava i uloga TNF- kao va~nog proupalnog citokina i dalje ostaje otvoreno pitanje u slu aju hipoksi no-ishemi nih oateenja. IL-18 je proupalni i imunopoticajni citokin. Do sada ne nalazimo podataka o njegovoj procjeni u hipoksi no-ishemijskoj ozljedi mozga (niti djece niti odraslih). U naaoj analizi odreen je u akutnoj fazi bolesti u likvoru i serumu 12 djece s PNH. U likvoru su njegove vrijednosti bile nemjerljive u gotovo svim uzorcima, meutim u serumu, izuzevai u dvoje djece, u svim ostalim uzorcima koncentracije ovog citokina bile su mjerljive. Razlike izmeu bolesnika i kontrolne skupine nije bilo u likvoru, meutim, u serumu su zamjeene viae koncentracije IL-18 u djece s PNH nego kontrolne skupine. Ta razlika nije bila statisti ki zna ajna. Nije primjeena povezanost koncentracija IL-18 u likvoru i stupnja hipoksije. Klini ki je zanimljiv rezultat dobiven iz seruma gdje se nalaze viae vrijednosti IL-18 u djece s II.stupnjem HIE od onih u djece s I. st.HIE (3284,203 pg/mL prema 111,13 pg/mL). Razlika nije statisti ki zna ajna vjerojatno zbog malog uzorka. Zbog nemjerljivosti u likvoru, IL-18 nije koreliran s neuroloakim ishodom. U serumu se zamjeuje da djeca s dobrim neuroloakim ishodom imaju ni~e vrijednosti od djece s umjerenim motornim oateenjem. Budui u dostupnoj literaturi ne nalazimo komparabilnih podataka o IL-18 u novoroena koj hipoksiji, mo~emo zaklju iti da je ovo istra~ivanje pokazalo uglavnom nemjerljive koncentracije IL-18 u likvoru. Dijete u kojeg su izmjereni tragovi ovog citokina u likvoru (br.21: 2,736 pg/mL) bilo je 33 tjedna gestacije, rodne mase 2200 g, Apgar indeksa 5/6 i nije se zna ajnije razlikovalo od ostalih ispitanika s PNH (CRP=0,0 mg/L) U djece s PNH u serumu su naene mjerljive koncentracije IL-18, znatno viae od onih u kontrolnoj skupini ato mo~e biti polaziate za nova istra~ivanja ovog citokina u serumu djece s ovim ili sli nim patoloakim stanjima. Poznato je da IL-18 poti e lu enje TNF-, faktor rasta granulocitno-monocitnih kolinija (engl. GM-CSF), IFN-, aktivira NK (engl. natural killer) stanice, poti e tzv. tip 1 imunoreakcije i poveava izra~avanje adhezivnih molekula. Stoga ga danas manje svrstavaju u proupalne citokine. Organizam lu i tzv. IL-18 vezujui protein ( engl. IL-18 binding protein) koji neutralizira njegovo djelovanje (107). Meutim injenica da se lu i u stanicama S}S inila ga je dijelom ove studije. U analizi pojavnosti IL-18 vidljiva je razlika izmeu njegove pojavnosti u serumu djece s PNH i nemjerljivosti u S}S (likvor). U razjaanjenju  citokinske paradigme va~no je znati da je razumijevanje njihove lokalizacije, ekspresije, odgovora na vrstu i koli inu stresa, postojanje razlika u receptorima izmeu S}S i ostalih tkiva, put kojim kree suvremena eksperimentalna i klini ka imunologija (101) i na tom putu treba tra~iti objaanjenje za razlike u pojavnosti IL-18 na  periferiji , ali ne i u S}S. NO. Vrlo male, submikromolarne koncentracije NO-a naene su u normalnoj plazmi i tkivu, a poveane koncentracije u patoloakim stanjima (64,65,66). Slo~eni mehanizam perinatalne ozljede mozga mogue uklju uje tako i veu produkciju NO. Studije na animalnim modelima pokazuju da aktivnost NO sintaze (NOS) raste u mozgu kako raste i gestacija (66,108). U tim modelima je naeno da su viae vrijednosti NOS u odraslih jedinki nego u novoroen adi. To je dovelo do spekulacije da viae vrijednosti NO-a ine odrasle senzitivnijim na ishemijsko-reperfuzijsku ozljedu mozga (65). Naaa analiza je pokazala gotovo nemjerljive vrijednosti NO u likvoru novoroen adi s PNH (srednja vrijednost 0,869 mol/mL; medijan 0,000). U kontrolnoj skupini su naene neato viae vrijednosti NO u likvoru ( medijan 2,265 mol/mL), koje su viae od onih u bolesnika, i za koje ne nalazimo objaanjenje. Meutim, u obje skupine je zapravo rije  o vrlo niskim koncentracijama NO u likvoru. Uzmemo li u obzir kratko poluvrijeme ~ivota ovih malih molekula (poluvrijeme ~ivota 1mol NO je aproksimativno 11 minuta) (65), njegovu sklonost vezanju za hemoglobin, mo~emo samo spekulirati o razlozima  ne nala~enja NO u likvoru , a pojavnosti u serumu djece s PNH u onom vremenskom razdoblju u kojem smo odreivali medijatore hipoksije (5-96 sati nakon asfiksije)(65). U serumu novoroen adi su naene zna ajno viae vrijednosti NO-a u djece s PNH nego u u kontrolnoj skupini (p=0,0035), ato je u skladu sa zapa~anjima da se NO pojavljuje u poveanim koncentracijama u stanjima nakon hipoksi no-ishemi ne ozljede (66). Glede povezanosti NO-a u likvoru i stupnja HIE, djeca s I. i II. st. HIE imala su nemjerljive koncentracije NO-a u likvoru, a djeca s III.st. HIE neato viae vrijednosti no one nisu zna ajno razli ite. Takoer, koncentracije NO-a u serumu, iako relativno visoke, gotovo se ne razlikuju glede stupnja HIE. U sli noj studiji Ergenekon i sur. (109) nalaze zna ajno viae vrijednosti NO-a u djece s II. i III. st. HIE u likvoru. U serumu, iako viae u djece s II. i III. st. HIE od onih u djece s I. st. HIE, koncentracije nisu statisti ki zna ajno razli ite (109). Takoer nije zamjeena zna ajnija korelacija izmeu vrijednosti NO-a u likvoru ili u serumu s neuroloakim ishodom u dobi od 12 mjeseci. Do studije Ergenekona i sur. (109) nije postojalo istra~ivanje o vrijednostima koncentracija NO-a u humanog novoroen eta s PNH. Stoga je teako iz naae analize (mala populacija) izvoditi zaklju ke o ulozi NO-a u perinatalnoj ozljedi mozga. Sli no ograni enje glede veli ine ispitivane populacije vrijedi i za gore spomenutu studiju u kojoj su Ergenekon i sur. ispitivali 17 novoroen adi s PNH, a nisu imali kontrolnu skupinu. Analizirane su vrijednosti koncentracija NO-a u oboljelih od razli itih neuroloakih bolesti (nrp.Huntingtonova bolest, Alzheimerova bolest, amiotrofi na lateralna skleroza) i nije naen zna ajniji porast ovog medijatora u likvoru. S druge strane, poviaene vrijednosti NO-a u likvoru i serumu oboljelih od multiple skleroze povezuju se sa ulogom NO-a u imunopatogenezi ove bolesti, a koji bi mogao biti medijator imunoinflamacijske promjene krvno-mo~dane barijere i njene trajne disfunkcije (110). No valja istai da joa uvijek nema sasvim jasnih dokaza o inducirnom lu enju NO-a iz proupalnih stanica u ljudi, a time i o njegovom djelovanju u upali. Poviaene vrijednosti NO-a u serumu opisane su uglavnom u novoroen adi i djece u kriti no teakim situacijama (sepsa, aok) (111,112). Likvorske vrijednosti NO-a u djece s bakterijskim meningitisom bile su zna ajno viae nego u kontrolnoj skupini (114). Pri procjeni uloge NO-a va~no je razumjeti gdje i kada se NO proizvodi (za vrijeme i nakon inzulta). Mogue je da je proizvodnja NO-a i neurotoksi na i neuroprotektivna, ovisno o mjestu i vremenu proizvodnje. Neuronska NO sintaza (n-NOS) u ranoj fazi i inducibilna NO sintaza (i-ONS) u kasnoj fazi ishemije imaju neurotoksi ni u inak, dok e-NOS (endotelna) koja raste krajem rane faze ishemije je neuroprotektivna jer poboljaava i odr~ava cerebralni protok (64,65,115). U ovom istra~ivanju je prvi puta istpitivan NO u PNH i neuroloaki ishod u dobi od 12 mjeseci tako da nema komparabilnih literaturnih podataka. Dosadaanje studije na animalnim modelima daju samo polaziate za preispitivanje uloge NO-a u perinatalnoj ozljedi mozga. Rezultati o ulozi NO-a u ishemijsko/reperfuzijskoj (I/R) ozljedi mozga su kontroverzni. Kuluz i sur. (116) su pokazali da inhibicija NOS poveava motorni deficit, veli inu infarkta i smanjuje ukupnu tjelesnu te~inu nakon fokalnog ishemi nog infarkta u miaeva. Nowicki i Dawson sa suradnicima (117,118) dokazuju da inhibicija endogenog NO nije uope niti pogodila niti smanjila veli inu postishemijskog infarkta u miaeva. Budui da su dosadaanji rezultati na animalnim modelima izvedeni, bilo u kratkom vremenskom razdoblju nakon ozljede, ili u du~em razdoblju oporavka od ishemije, dihotomni, o ito je da vrijeme nije bitna varijabla za tako razli ite stavove o ulozi NO u ishemiji/reperfuziji (64). ini se da su potrebna istra~ivanja s mnogo selektivnijim inhibitorima NOS ili s miaevima u kojima su mutirani ili odstranjeni relevantni geni za NOS.  Pa i tada e vjerojatno trebati dosta vremena za razumjeti ulogu NO u cerebralnoj I/R (64). PGE2. Prostanoidi se zna ajno proizvode u cijelom perinatalnom razdoblju. Mnoatvo je studija koje to potvruju (119,120,121,122). Igraju ulogu u prilagodbi krvnih ~ila na promjene perfuzijskog tlaka, na promjene pCO2 i pO2, te u mnogim drugim funkcija (119). PGE2 je va~an vazodilatator ija fizioloaka uloga nije dovoljno razjaanjena.. Naen je i u mozgu i u krvi novoroen eta. Vazomotorni odgovor PGE2 se najviae o ituje u stanjima asfiksije, ishemije, hiperkapnije, hipotenzije te u sistemskoj i pulmonalnoj hipertenziji. Aktivnost PGE2 ovisi o vrsti tkiva u kojem djeluje jer je ovisna o vrsti receptora (postoje viaestruke receptorske podvrste s razli itim signalnim provodnim putevima koji se esto ekspirimiraju u isto vrijeme (122). PGE2 u novoroen eta doprinosi smanjenju otpora krvnih ~ila u mozgu i retini. Naro ito je va~an u odgovoru na akutni porast sistemskog tlaka (123,124). U naaem istra~ivanju odreivan je PGE2 i ( PGI2) samo u likvoru djece s PNH i u likvoru kontrolne skupine ispitanika ( u serumu nije odreivan). Dobivene su zna ajno viae vrijednosti PGE2 u likvoru djece s PNH (p=0,047) nego u likvoru kontrolne skupine. Sli ne rezultate s porastom vrijednosti PGE2 (i PGI2) u likvoru djece s HIE navodi Vilanova i sur. (125), a Reznichenko i sur. (126) to isto pokazuju za PGE2 u serumu bolesnika s razli itim stupnjevima hipoksije. Nadalje, naai rezultati pokazuju da su koncentracije PGE2 u likvoru djece s treim stupnjem hipoksije bile viae od onih u djece s prvim stupnjem HIE (115,387 pg/ml prema 29,214 pg/ml), premda razlika nema statisti ki zna ajna. Vrijednosti PGE2 u likvoru i neuroloaki ishod meutim ne pokazuju neke zna ajnije korelacije koja bi mogla objaanjavati njegovo toksi no ili protektivno djelovanje. Neato viae vrijednosti PGE2 u djece s loaim neuroloaki ishodom, ali bez statisti kog uporiata ne dozvoljavaju jasan zaklju ak. Istra~ivanje Pourcyrous i sur. (127) na animalnom modelu je pokazalo da se nakon laboratorijski potaknute asfiksije u likvoru pojavljuju vazodilatacijski prostaglandini (PGE2 i PGI2) i to slijedeom dinamikom: za vrijeme asfiksije likvorske vrijednosti PGE2 se nisu poveavale, dok su se vrijednosti PGI2 umjereno poveavale. Za vrijeme reventilacije (nakon asfiksije) likvorske vrijednosti PGE2 i PGI2 su se zna ajno poveale (2, odnosno 4 puta). U sli nom eksperimentu Allen i sur. (128) nalaze poviaene vrijednosti PGE2 za vrijeme asfiksije, ali ne i PGI2. Nakon reanimacije viae su se mijenjale mo~dane vrijednosti PGI2 od vrijednosti PGE2 (127). Neka istra~ivanja pokazuju da je PGE2 odgovor na prolongiranu hipoksiju za razliku od PGI2 koji se promptno lu i u odgovoru na akutnu hiperkapniju, hipotenziju i ishemiju (119). PGE2 ostvaruje tu svoju ulogu takoer i indirektno poticanjem endotelne NOS ato je naro ito izra~eno u mikrovaskulaturi novoroen eta (129). Budui se animalni eksperimenti razlikuju od stvarnih patoloakih situacija, upitna je ekstrapolacija rezultata sa animalnih modela na uvjete humane patologije sa svom slo~enoau novoroena ke patofiziologije, ali i s dodatnim utjecajima koji nastaju u opstetricijskim ili neonatoloakim reanimacijskim uvjetima. Postoji i dalje potreba za sli nim studijama na novoroena koj pupulaciji i za ujedna avanjem metodologija istra~ivanja. PGI2 je odreivan i u likvoru i u serumu djece s PNH, te u kontrolnoj skupini. U serumu su bile viae vrijednosti PGI2, nego u likvoru (603,187 pg/ml prema 86,018 pg/ml) u djece s PNH. Stoga se mo~e zaklju iti da je njegova produkcija u te djece bila vea u sistemskom odjeljku nego u S}S. Objaanjenje te pojave je teako, ali je mogue u svjetlu podataka iz eksperimenata na ~ivotinjama gdje je ispitivana dinamika pojave prostanoida za vrijeme fizioloakih fetalnih uvjeta, poroda i postnatalnog ~ivota (130). U pokusu Jonesa i sur. (131) eikosanoidi su pokazivali izrazitu dinamiku tijekom poroda i u prvih 24 sata ~ivota, pokazujui tendenciju izrazitog pada u fizioloakim uvjetima nakon 24 sata na vrijednosti ni~e nego u fetalnom razdoblju. Vrijednosti u likvoru bile su sli ne vrijednostima u serumu (126). U uvjetima stresa, tj. asfiksije i eventualnog prodisavanja, rastu ponovo vrijednosti PGE2 i PGI2 (PGI2 viae nego PGE2). Rezultati se teako interpretiraju u svjetlu funkcije cerebralne cirkulacije. Prostanoidi su locirani esktracelularno, a nisu pohranjeni u stanicama. Cijeli mozak dominantno sadr~i celularni odjeljak (citoplazmu), i teako je rei jeli likvorska razina prostanoida odraz kompletne cerebralne produkcije ili je samo odraz cirkulacijsko-~ilnih promjena. Budui je sistemski odjeljak u boljoj komunikaciji s ekstracelularnim prostorom mo~da on bolje odra~ava ove brze promjene prostanoida u cirkulaciji nego ato je to vidljivo u S}S (127). U naaem istra~ivanju naene su zna ajno viae vrijednosti PGI2 u likvoru djece s PNH nego u likvoru kontrolne skupine (p=0,0215). Ovaj rezultat je u skladu sa sli nim rezultatom Vilanove. i sur. (125) i Reznichenka i sur. (126) koji takoer nalaze viae vrijednosti ovog prostanoida u likvoru asfikti ne djece nego u kontrolnoj skupini. Usporedba ovih vrijednosti PGI2 glede stupnja HIE pokazala je nekoliko obrazaca: 1. PGI2 u djece s I. st. HIE bio je viai od onog u djece s 2.st. HIE (177,387 pg/ml prema 37,197 pg/ml); 2. PGI2 u djece s III. st. HIE bio je u likvoru izrazito visok (1209,736 pg/ml). Nije bilo statisti ke zna ajnosti u ovoj komparaciji prostanoida i stupnja HIE. U jednoj sli noj studiji nalazi se zna ajno viaa koncentraciju PGI2 u skupini djece s umjerenom i teakom HIE za razliku od blage HIE (126). I u naaoj analizi su najviae vrijednosti zabilje~ene u djece s III.st. HIE, ak 6,6 puta viae od onih u djece s I.st. HIE. Stoga se ovaj rezultat mo~e objasniti u skladu s nalazima drugih autora, produkcijom ovog prostanoida u odnosu na ja inu stresa. PGI2 u serumu je imao sli an obrazac kao u likvoru: Najviae vrijednosti su imala djeca s dobrim ishodom (675,822 pg/ml), neato manje djeca s II.st. HIE (256,456 pg/ml), a najviae vrijednosti u serumu su imala djeca s III.st. HIE (934,509 pg/ml). Neuroloako praenje je pokazalo da su djeca s dobrim ishodom imala najviae vrijednosti PGI2 i u likvoru i u serumu (392,457 pg/ml odnosno 675,822 pg/ml). Iako ta razlika nije statisti ki vjerodostojna (mali uzorak), ona je klini ki zanimljiva. To bi zna ilo da su djeca s akutno poviaenim vrijednostima ovog prostanoida imala bolji ishod u dobi od 12 mjeseci od onih s ni~im vrijednostima i koji su imali umjereno motorno oateenje. Treba ipak naglasiti da su djeca s loaim ishodom imala samo neato ni~e vrijednosti PGI2 od onih iz prve skupine. Liu i sur. (131) dobili su druga ije rezultate: oni nalaze viae vrijednosti PGI2 u likvoru djece s loaim neuroloakim ishodom i zaklju uju da je PGI2 (uz TXA 2 i cAMP) senzitivan marker ozbiljnosti mo~dane ozljede u ranoj fazi i da mo~e biti dobar pretkazatelj budueg neuroloakog razvoja. Ovakvi na prvi pogled kontroverzni podaci mogli bi se mo~da objasniti rezultatima. Renkawek i sur. (131) dobivenim u pokusu sa ~iv anim stanicama in vitro gdje nalaze da PGI2 ima direktno citoprotektivno djelovanje na ~iv ano tkivo in vitro, uglavnom reducirajui stani no oticanje i acidozu ( 131). Cazevieille i sur. (132) nalaze da PGI2 mo~e igrati i neurotoksi nu i neuroprotektivnu ulogu. U njihovom eksperimentu na kulturi neuronskih stanica miaa naeno je da PGI2 inhibira oslobaanje laktat-dehidrogenaze (markera celularnog oateenja) i direktno atiti neurone od hipoksije/reoksigenacije i ozljede inducirane glutamatom (132). Ova direktna zaatitna uloga prostaciklina izvan je njegovog vaskularnog djelovanja, i mo~da to mo~e biti osnova objaanjenja njegovog pozitivnog dugotrajnog u inka nakon ishemijske ozljede. Sa~imajui ove rezultate analize proupalnih citokina, NO-a i vazoditalacijskih amina u perinatalnoj hipoksiji, mo~emo zaklju iti da su statisti ki zna ajne razlike izmeu uzoraka djece s PNH i kontrolne skupine naene za IL-6 u serumu (p=0,0408), TNF- u serumu (p=0,0218), za NO u likvoru (p=0,0393) i serumu (p=0,0035), za PGE2 u likvoru (p=0,0476) i PGI2 u likvoru (p=0,0215). Budui da je literatura o ovim medijatorima hipoksije u novoroena koj dobi oskudna, ovo mo~e poslu~iti kao temelj daljnjih nu~nih istra~ivanja ovog va~nog neonatoloakog klini kog problema, ali na veem broju ispitanika i u vremenski kontroliranim uvjetima. Pri usporedbi prosje nih vrijednosti medijatora hipoksije i stupnja HIE nije naena zna ajnija povezanost izmeu prosje nih vrijednosti i stupnja hipoksije. Primjeuju se meutim, viae vrijednosti za IL-6 u likvoru djece s II.st. HIE, IL-18 u serumu, TNF- u serumu i NO u serumu, PGE2 u likvoru i serumu djece s III.st. HIE i PGI2 u serumu djece s III.st. HIE. Multiplim testiranjem unutar skupine (Kruskall-Wallis test) nije naena statisti ka zna ajnost iako je grani na za IL-6 u krvi (p=0,074) gdje su naene viae vrijednosti IL-6 u djece s III.st. HIE. Nekoliko je sli nih studija za komparaciju vrijednosti medijatora hipoksije i stupnja HIE (78,79,80,92,109,122,125). Kao ato je navedeno, medijatori hipoksije su male molekule koje imaju kratko poluvrijeme ~ivota i vrijeme uzimanja uzorka nakon ishemi ne ozljede vjerojatno je vrlo va~an imbenik. U citiranim istra~ivanjima faktor vremena je zna ajno varirao pa su i dobiveni rezultati neujedna eni. Stoga je svaki pokuaaj izvoenja vrstih zaklju aka glede povezanosti poviaenih koncentracija ovih molekula i akutnog stupnja hipoksi ne ozljede mozga i cijelog organskog sustava podlo~an raspravi. Na pitanje koje je joa veliki izazov istra~iva ima  jesu li medijatori hipoksije proizvedini lokalno u mozgu ili dolaze iz sistemskog odjeljka , naaa analiza je pokazala da novoroen e na hipoksi ni inzult reagira najvjerojatnije  cijelim tijelom i da je produkcija medijatora sna~nija u sistemskom odjeljku nego u S}S. Komparativna analiza medijatora i u likvoru i u serumu je vrlo oskudna. Liu i sur.(131) nalaze sli ne vrijednosti prostanoida i u likvoru i u serumu hipoksi ne novoroen adi. Ergenekon i sur. (109) nalaze takoer viae vrijednosti NO-a u serumu nego u likvoru djece s PNH. Ostali autori (78,79,80,92,125) su analizirali samo neke medijatore hipoksije ili samo u likvoru ili samo u serumu. Openito govorei o pojavi medijatora i neuroloakog ishoda u dobi od 12 mj. ova analiza nije potvrdila ranije zapa~anje o konzistentnoj povezanosti poviaenih vrijednosti ovih medijatora i loaeg neuroloakog ishoda. Opa~ene su neato viae prosje ne koncentracije u djece s loaim neuroloakim ishodom u dobi od 12 mj. za IL-6 u likvoru, TNF- u likvoru te NO u likvoru, ali razlika nije zna ajna. Takoer su vidljive neato viae vrijednosti za IL-6 u serumu djece s loaim neuroloakim ishodom.To vrijedi i za IL-18 i TNF- u serumu. Razlike meutim nisu statisti ki zna ajne. U djece s umjerenim motori kim oateenjem vidljive su viae prosje ne koncentracije IL-18 u serumu za razliku od djece s dobrim ishodom. Prosje ne vrijednosti PGI2 u likvoru i serumu djece s dobrim ishodom bile su viae od prosje nih vrijednosti tog citokina u djece s umjerenim motornim oateenjem i u djece s loaim ishodom. Ova pojava se objaanjava dinamikom pojave PGI2 tijekom i nakon ozljede te njegovom moguom neuroprotektivnom ulogom (132,133,134). Djeca s PNH su neuroloaki procijenjena u dobi od 12 mj i 18 mj. Treina djece s PNH imala je dobar neuroloaki ishod na kraju prve godine ~ivota (34,28%). Po etni ultrasonografski nalaz te djece je pokazivao edem mozga (7/12) ili uredan nalaz (5/12). Od osmero djece s loaim ishodom dvoje je umrlo u dobi od tri dana od posljedica multiorganskog postasfikti nog zatajenja. etvero djece razvilo je spasti ku tetraparezu, a kao po etni ultrazvu ni nalaz imali su zdru~eno intrakranijsko krvarenje I.stupnja i hipoksiju/ishemiju (dvoje djece) te intrakranijsko krvarenje III.st. (dvoje djece). Dvoje djece sa spasti kom paraparezom imalo je zdru~eno intrakranijsko krvarenje I.stupnja i hipoksiju/ishemiju. Djeca s umjerenim motornim oateenjem imala su kao po etni ultrazvu ni nalaz hipoksiju/ishemiju (12/15) i ventrikulomegaliju (3/15). Ovi rezultati su sli ni rezultatima drugih autora, a ukazuju na uo ene obrasce ultrazvu no primjeenih patoanatomskih ozljeda i njegovog kasnijeg funkionalnog neuroloakog korelata (135-144). Pratei djece s PNH do 18. mj. ~ivota primjeeno je da loa neuroloaki ishod perzistira, a da je dobar dio djece (12/15) imao poboljaanje neuroloakog statusa. To su bila djeca iz skupine umjerenog motornog oateenja. Ovo se mo~e objasniti  bla~im tipom cerebralne hipoksi ne ozljede (na UZV vidljiva kao hipoksi na hiperehogena periventriklarna zona) koja kasnije regredira, a dijete se uz fizikalni tretman oporavilo. Djeca s umjerenim motornim oateenjem koja su i dalje ostala umjereno motorno oateena u dobi od 18 mj., imala su kao ultrazvu ni nalaz vidljivu ventrikulomegaliju (3/12). Ovakav ultrazvu ni nalaz na po etku ~ivota, a i kasnije, obi no je odraz prenatalno nastale cerebralne ozljede, s posljedi nom atrofijom periventrikulske bijele tvari (139-148). Prenatalna procjena fetalnih hemodinamskih promjena u fetusa sa zastojem u rastu koja je esto praena hipoksijom, postaje va~an imbenik prevencije mo~dane ozljede (149) Sa~imajui naae i rezultate drugih istra~ivanja u pogledu cerebralne hipoksi ne ozljede i neuroloakog ishoda, va~na su dva postupka: Precizna neuroloaka procjena novoroen eta pri roenju i prvih tjedana ~ivota ato ukazuje na stupanj ozljede i obi no je prediktor kasnijeg neuroloakog ishoda (150-152). Neuroloako praenje slijedeih mjeseci uz ultrazvu ne preglede do zatvaranja velike fontanele (akusti ki prozor te indiciranje fizikalnog tretmana, dodatnih slikovnih i funkcionalnih pretraga kojima se mo~e precizirati u vremenu vrst i lokacija ozljede. U dobi od 12 i 18 mj. treba obaviti objektivnu neuroloaku procjenu radi evaluacije ishoda nakon ozljede kao i procjeniti budui mentalni razvoj (152-155). Uzroci perinatalne hipoksije pokuaavaju se objasniti kvantifikacijom rizi nih imbenika iz prenatalnog, intrapartalnog i postnatalnog razdoblja. Ova analiza je potvrdila ve prije postavljenu sumnju da je s napretkom opstetri ke skrbi sve manji broj djece s intrapartalnim imbenikom kao uzrokom hipoksi ne ozljede mozga (20%). U naaoj studiji podjednak je broj imao pozitivnu anamnezu za hipoksi nu ozljedu mozga i u prenatalnoj i u postnatalnoj dobi. To je sli no drugim studijama gdje je takoer opstetri ki razlog najmanji, a prenatalni i postnatalni najviai (136,152,156-157). Za neonatoloaku je praksu va~no da se imbenici koji podr~avaju prenatalno i intrapartalno zadobivenu mo~danu ozljedu mogu smanjiti unaprijeivanjem postupaka postnatalne njege i lije enja, ato uklju uje precizno praenje krvnog tlaka, saturacije krvi kisikom, smanjenje acidoze i izbjegavanje postupaka koji poveavaju stres u novoroen eta a oni uzrokuju lu enje hormona stresa i posljedi ne poremeaje krvnog tlaka (158-160). Sprije avanje prenatalnih uzroka mo~danog oateenja trajno je aktualno pitanje u ginekoloako-opstetricijskoj praksi (160). Medijatori hipoksije u djece koja su primala deksametazon IL-6 i NO su analizirani u krvi i likvoru djece s perinatalnom hipoksijom koja su unatrag 4-5 godina kao dio  standardne terapije edema mozga lije ena dekasmetazonom. Odmah se nametnulo pitanje: Ima li razlika u prosje nim koncentracijama pojedinih medijatora hipoksije u djece koja su primala deksametazon i onih koja nisu primala deskametazon? Naeno je da su koncentracije NO-a zna ajno viae u likvoru djeca koja su dobivala deksametazon od onih koji nisu dobivali deksametazon (p=0,000048). Porast koncentracije NO u likvoru bolesnika koji su primali deksametazon, u usporedbi s bolesnicima koji nisu dobivali deksametazon, mogla bi se protuma iti na razli ite na ine. Dokazano je da glukokortikoidi inhibiraju inducibilnu nitrogenoksid-sintazu (iNOS) i time smanjuju proizvodnju NO od upalnih stanica koje imaju iNOS (stanice glije, astrociti), a time ko e inhibicijski u inak stvorenog NO-a na endotelne i neuronske sintaze (eNOS i nNOS). Vjerojatno je njihova aktivnost dominantna u hipoksi no-ishemi noj ozljedi mozga, a u slu aju davanja kortikosteroida je i proizvodnja NO-a na taj na in podr~ana (161). Nasuprot tome, koncentracije IL-6 u likvoru i serumu bile su zamjetno viae u djece koja nisu primala deskametazon, ali rezultat nije statisti ki zna ajan. Nema sli nih komparabilnih studija (a i naaa analiza je proistekla iz injenice da se deksametazon rutinski davao u jednom razdoblju neonatoloake prakse u KB Mostar). Ni~e koncentarcije IL-6 u likvoru i serumu djeca koja su primala deksametazon mo~emo objasniti poznatim antiinflamatornim djelovanjem glukokortikoida (deksametazona). U skladu s hipotalamo-hipofizno-nadbubre~nom osi djelovanja mehanizmom negativne povratne sprege, glukokortikoidi djeluju negativno na ekspresiju gena za proinflamacijske citokine (TNF-, IL-1, IL-6, IL-8) (163) nakon ato su se oni ve pojavili u cirkulaciji. Moggi i sur. zaklju uju da je racionalno dati kortikosteroide prenatalno (majkama prije poroda) u slu aju prijevremenog poroda jer isti djeluju inhibitorno na proizvodnju TNF- koji inhibira sintezu surfaktanta i pridonosi pojavi sindroma respiracijskog distresa (162). Meutim, ne preporu uje se rutinsko davanje kortikosteroida postnatalno zbog mnogih kratkotrajnih i dugoro nih loaih posljedica (slabo napredovanje na te~ini, hiperglikemija, hipertenzija, gastrointestinalna krvarenja, hipertrofi na opstruktivna kardiomiopatija, manji obim glave, ozbiljnija periventrikularna leukomalacija (PVL), usporen neuromotorni razvoj (163-166). Nije naena zna ajnija povezanost izmeu stupnja HIE i prosje nih vrijednosti citokina u djeca koja su primala deksametazon. Vrijednosti IL-6 u serumu djece s III.st. HIE bile su viae od onih u djece s I. i II. st. HIE., ali razlika nije zna ajna. U likvoru su takoer viae vrijednosti IL-6 u II.st. HIE od onih u I.st. HIE, ali bezna ajno. Ovi rezultati su sli ni onima u djece koja nisu primala deksametazon, pa ne mo~emo zaklju ivati o utjecaju deksametazona na citokinsku ekspresiju u ranoj fazi HI koja bi utjecala zna ajno na neuroloaki aspekt bolesti u akutnoj fazi, tj. hipoksi no ishemi nog sindroma. Ultrazvu ni nalazi mozga djece iz ove skupine nisu se zna ajnije razlikovali od djece iz prve skupine, tj. edem mozga i hipoksijska hiperehogenost naj eai su nalaz. Neuroloaki ishod djece u dobi od 12 mj. takoer se ne razlikuje zna ajnije od djece koja nisu primala deksametazon, iako je va~no rei da je udio djece s umjerenim motornim oateenjem bio vei u djece koja su dobivala deksametazon (66,68% prema 42,86%), odnosno da je proporcija dobrog ishoda bila viaa u skupini djece bez deksametazona u terapiji (34,28% prema 16,66%). Za precizniju procjenu glukokortikoidnog tretmana djece u ranoj fazi ishemi ne ozljede mozga potrebno je vjerojatno du~e vremensko praenje te djece (barem do 7 godina), kad bi se mogli uo iti i eventualni mentalni deficiti, kao i minorni motorni deficiti koji u ranoj dobi izmi u procjeni (165,166). imbenici rizika za HI ozljedu bili su u ovoj skupini sli ni kao u djece koja nisu primala deksametazon. To je razumljivo budui se imbenici rizika u vremenskom razdoblju izvoenja studije nisu mogli zna ajnije mijenjati . Ipak je za izdvojiti podatak da je u tom razdoblju opstetri ki razlog za perinatalnu hipoksiju bio viai nego u djece koja nisu dobivala deksametazon (45,5% prema 20%). Mogue je da je to posljedica poboljaanja opstetri ke skrbi u meurazdoblju od 2-3 godine doprinijelo smanjenju imbenika rizika za perinatalnu hipoksiju. Medijatori hipoksije u rekonvalescentnoj fazi bolesti uzimani su za analizu samo u skupini djece s lije ene deksametazonom u dobi od 7-10 dana nakon HI ozljede. Iako su primjeene neato ni~e vrijednosti IL-6 u likvoru i NO u likvoru nakon 7-10 dana, ovaj pad nije bio statisti ki zna ajan. To zna i da su detektibilne vrijednosti postojale i 7-10 dana nakon po etka HI ozljede, a ato je va~no za spoznaju o moguim patofizioloakim mehanizmima koji doprinose kasnijoj ozljedi mozga nakon akutne faze. Budui da je ve poznat mehanizam sekundarne postishemi ne ozljede mozga koji doprinosi daljnjoj perzistenciji imbenika ozljede (reperfuzijska ozljeda mozga), mogue je u tom svjetlu promatrati i pojavu perzistencije medijatora hipoksije nakon 48-72 sata od trenutka njenog nastanka, tj od trenutka njene detekcije. Mogue je da su djece s PNH imala prolongiranu slabu produkciju IL-6 i NO-a zbog stresnih egzogenih imbenika koji nisu zanemarivi u svakodnevnoj neonatoloakoj klini koj praksi. U literaturi nalazimo samo podatke za analizu NO u serumu u rekonvalescentnoj fazi nakon PNH. Shantarina i sur. nalaze da se razina NO-a nakon HI inzulta vraa na bazalne razine tek u dobi od 3 mj. (167). O ito je da je za zaklju ivanje o dinamici medijatora hipoksije potrebno viae sli nih studija sa ujedna enijim metodologijama. Rezultati bi omoguivali bolju uvid u mehanizam nastanka i oporavka od perinatalne hipoksije. Takoer valja istai da iz nekih naaih rezultata ne proizlaze vrsti zaklju ci, ponajviae iz razloga ato razlike izmeu mjerenih parametara u ispitavanim skupinama bolesnika i kontrola nisu bile statisti ki signifikantne. To je najveim dijelom posljedica malog uzorka. Poseban problem u ovoj studiju su bolesnici u ranoj fazi bolesti (optimalnoj za uzimanje uzoraka), ali zbog ~ivotne ugro~enosti iz eti kih razloga nisu se mogli uzimati uzorci. Takoer se posljednjih godina incidencija bolesnika zna ajno smanjila, pa se prikupljanje uzoraka vremenski produ~ilo. To je opet dovelo do nove problematika pohranjivanja i analize prikupljenih podataka u neato du~em vremenskom vremenskom razdoblju. Stoga naae rezultate treba prihvatiti viae kao trendovske promjene, a manje kao statisti ki vjerodostojne rezultate. ak i u situaciji kad postoji korelacija izmeu veli ine pojedinog medijatora i klini kog statusa, ostaje uvijek upit je li porast parametra uzrok ili posljedica te~ine bolesti; porast koncentracije nekog parametra u te~em stupnju bolesti mo~e biti samo neuspjela kompenzacijska pojava organizma u lu enju tog u osnovi potentnog upalnog ili vazodilatacijskog imbenika. To je posebice va~no za imbenike za koje su eksperimentalna istra~ivanja pokazala da mogu imati i patogenetski ali i protektivni u inak (npr. IL-6). Odgovor na ovo pitanje e vjerojatno proistei iz eksperimentalnih bioloakih istra~ivanja na ~ivotinjama gdje e se posljedica hipoksi ne ozljede (nokse) analizirati nakon ato im se blokira proizvodnja ili u inak pojedinog medijatora (npr. tzv.  nock-out miaevi), blokadom protutjelima ili blokiranjem pojedinih receptora ili pak stimulacijom djelovanja pojedinog imbenika (npr. rekombinantnim citokinima ). 6. ZAKLJU CI Kohortna analiza proupalnih medijatora hipoksije (IL-6, IL-1, TNF-, IL-18) i vazodilatacijskih amina (PGE2 i PGI2) u serumu i likvoru hipoksi ne novoroen adi pokazala je da se ove male molekule pojavljuju joa uvijek nedovoljno definiranom dinamikom i u malim koncentracijama nakon po etka hipoksi no-ishemi nog dogaaja. Izmeu vrijednosti IL-6 u likvoru djece s perinatalnom hipoksijom (PNH) i kontrolne skupine nije bilo zna ajnih razlika. Koncentracija IL-6 bila je statisti ki zna ajno viaa u serumu bolesnika nego u kontrolnoj skupini. IL-1 bio je nedetektibilan u likvoru u veine djece s perinatalnom hipoksijom (PNH) kao i u kontrolnoj skupini. Koncentracije IL-1 u serumu bolesnika s PNH bile su neato viae, ali razlika nije bila statisti ki zna ajna. Vrijednosti TNF- u likvoru bolesnika s PNH bile su viae, ali bez statisti ke zna ajnosti. U serumu bolesnika s PNH bile su statisti ki zna ajno viae koncentracije TNF- ,nego u kontrolnoj skupini. IL-18 je bio nemjerljiv u likvoru bolesnika s PNH i u kontrolnoj skupini. Vrijednosti ovog citokina u serumu, iako neato viae u bolesnika, nisu bile statisti ki zna ajne. NO je bio nemjerljiv u likvoru u veine bolesnika s PNH, a u kontrolnoj skupini zabilje~ene su viae koncentracije NO-a. U serumu bolesnika s PNH su, meutim, bile zna ajno viae vrijednosti NO nego u serumu u kontrolnoj skupini. PGE2 je odreivan samo u likvoru djece s PNH. Koncentracije ovog medijatora su bile zna ajno viae u bolesnika nego u kontrolnoj skupini. Bolesnici su imali zna ajno viae vrijednosti PGI2 u likvoru nego u kontrolnoj skupini, a u serumu PGI2 nije odreivan. Najvei broj bolesnika s PNH je imao I.stupanj hipoksi no-ishemi ne encefalopatije (HIE) (blagi po Sarnat/Sarnat metodi) (68,7%); stupanj II. HIE (umjereni) je imalo 25,7% djece, a svega 5,7% imalo je III.stupanj HIE. Nije naena statisti ki zna ajna povezanost izmeu vrijednosti pojedinih medijatora hipoksije i stupnja hipoksije iako je povezanost grani na za IL-6 u serumu bolesnika, tj viae su vrijednosti IL-6 u serumu bolesnika sa stupnjem III. HIE, nego u djece sa stupnjem I. i II. HIE. Najvei broj bolesnika s PNH imao je umjereno motorno oateenje u dobi od 12 mj. (42,9%), dobar ishod imalo je 34,3%, a 22,9% imalo je loa ishod. Do 18 mj. ~ivota djeca sa umjerenim motornim oateenjem su pokazivala tendenciju neuroloakog oporavka; u dobi od 18 mj. svega 10,3% je bilo umjereno motorno oateeno. Loa ishod je perzistirao i nakon 18 mj. ~ivota Nije naena zna ajnija povezanost izmeu prosje nih koncentracija medijatora hipoksije u likvoru i serumu i neuroloakog ishoda. Primjeene su viae vrijednosti IL-6, TNF- i IL-18 u serumu djece s loaim ishodom, ali razlika nije zna ajna statisti ki. U skupini djece koja su primala deksametazon u terapji perinatalne hipoksije odreivane su vrijednosti IL-6 i NO u likvoru i serumu . NO je bio zna ajno viai u djece sa deksametazonom u terapji nego u djece s PNH koja nisu primala deksametazon. Nemamo jasno objaanjenje ove pojave, niti smo naali podatke u literaturi o ovom neo ekivanom nalazu. U skupini djece koja su lije ena deskametazonom zamjeene su viae vrijednosti IL-6 u serumu djece s III. stupnjem HIE, ali razlika nije bila statisti ki zna ajna. Djeca koja su lije ena deksametazonom najveim dijelom su pokazivala simptome II.stupnja HIE, a u dobi od 12 mj. najviae su bila umjereno motorno oateena (66,7%). Zamijeene su viae vrijednosti NO-a u likvoru djece s loaim ishodom koja su primala deksametazon, za razliku od onih s dobrim ishodom, ali razlika nije statisti ki zna ajna. U bolesnika koji su lije eni deksametazonom odreene su vrijednosti IL-6 i NO-a u dobi od 7-10 dana (rekonvalescentna faza). Rezultati su pokazali da, iako se vrijednosti ovih medijatora smanjuju, mjerljive koncentracije ovih medijatora perzistiraju joa neko vrijeme nakon po etka hipoksi no-ishemi ne ozljede. 7. SA}ETAK Uvod i ciljevi rada. Perinatalna asfiksija (hipoksija) je, unato  unapreenju perinatalne skrbi posljednjih godina, ozbiljan klini ki, a zbog trajnih posljedica i va~an socio-ekonomski problem. Rani u inci perinatalne hipoksije su zna ajan neonatoloaki klini ki problem zbog dramati nosti klini ke slike, ali i zbog potencijalno slo~enih patofizoloakih dogaanja s teako predvidivim posljedicama za koje joa uvijek ne postoje uspjeani terapijski postupci. Patofizoloaki mehanizam cijele kaskade dogaaja u perinatalnoj hipoksiji je slo~en i joa uvijek nedovoljno objaanjen. U tom lancu klini kih, laboratorijskih i funkcionalnih pojava, moguu ulogu igraju i proupalni citokini, NO i vazodilatacijski amini. Cilj ovog rada je bio ispitati pojavnost pojedinih medijatora hipoksije (IL-6, IL-1, TNF-, IL-18, NO, PGE2 i PGI2) u likvoru i serumu hipoksi nog novoroen eta. Cilj je takoer bio istra~iti povezanost pojave pojedinog medijatora hipoksije i stupnja hipoksi no-ishemi ne encefalopatije (HIE). Neuroloakom procjenom bolesnika u dobi od 12 mjeseci odreena je korelacija izmeu koncentracije pojedinog medijatora hipoksije i neuroloakog ishoda. U studiju je uklju ena i skupina ispitanika s perinatalnom hipoksijom koja su lije ena deksametazon. Ispitanici i metode. Uraena je prospektivna kohortna analiza novoroen adi lije ene zbog perinatalne hipoksije na Neonatoloakom odsjeku KB Mostar. U studiju je uklju eno po standardnim kriterijima 35 djece s perinatalnom hipoksijom, 25 djece je bilo u kontrolnoj skupini, a 12 djece s deksametazonom u terapiji bili su trea ispitivana skupina. Citokini su odreivani u serumu i likvoru koji su do trenutka analize bili pohranjeni na -20 0 C (-70 0 C) na Zavodu za fiziologiju Medicinskog fakulteta u Zagrebu. Odreivani su metodom ELISE standardnim originalnim kitovima. NO je odreivan kolorimetrijskom metodom. Stupanj HIE procjenjen je standardnom metodom po Sarnat/Sarnatu u tri stupnja (blaga, umjerena i teaka), a neuroloaki ishod u dobi od 12 mjeseci metodom Amiel-Tisson kao dobar, umjereno motorno oateenje (bla~e motori ke smetnje) i loa ishod (cerebralna paraliza, smrt). Rezultati.Koncentracije IL-6 u likvoru bolesnika i u kontrolnoj skupini nisu se zna ajnije razlikovale. U serumu bolesnika koncentracija IL-6 je bila statisti ki zna ajno viaa nego u kontrolnoj skupini (p=0,0407). IL-1 u likvoru veine bolesnika (ali i u kontrolnoj skupini) bio je nemjerljiv. U serumu su, meutim, naene neato viae koncentracije u bolesnika, ali razlika nije zna ajna. Vrijednosti TNF- bile su neato viae u likvoru bolesnika s PNH nego u kontrolnoj skupini, razlika takoer nije zna ajna. U serumu bolesnika su statisti ki zna ajno viae vrijednosti ovog citokina nego u serumu kontrolne skupine (p=0,023). IL-18 je bio prakti no nemjerljiv, kako u likvoru bolesnika s PNH tako i u kontrolnoj skupini. U serumu su naene neato viae vrijednosti IL-18 u bolesnika, ali razlika nije zna ajna statisti ki. NO je bio nemjerljiv u likvoru veine bolesnika s PNH, dok je u serumu naen u viaoj koncentraciji nego u kontrolnj skupini (p=0,0035). PGE2 je bio zna ajno viai u likvoru djece s PNH nego u kontrolnoj skupini (p=0,047) Bolesnici su imali takoer zna ajno viae vrijednosti PGI2 u likvoru od kontrolne skupine (p=0,021). Najvei broj djece imao je blagi stupanj hipoksi no-ishemi ne encefalopatije (68,7%). Svega 5,7% djece imalo je III.stupanj HIE. Nije uo ena zna ajnija povezanost koncentracija medijatora hipoksije i stupnja HIE. Takoer nije uo ena zna ajnija povezanost izmeu koncentracija pojedinih medijatora i neuroloakog ishoda u dobi od 12 mj. Koncentracije IL-6 u likvoru djece koja su primala deksametazon u akutnoj fazi bolest,i nisu se razlikovale od djece s PNH koja nisu primala deksametazon. U djece s deksametazonom vrijednosti NO-a u likvoru su bile viae nego u djece s PNH koja nisu primala taj lijek, ali bez statisti ke zna ajnosti. Vrijednosti medijatora hipoksije (IL-6 i NO) koje su odreivane u kasnijoj fazi bolesti (7-10 dana od po etka hipoksi ne ozljede) i dalje su bile prisutne u niskim koncentracijama. Zaklju ak. Proupalni medijatori, odreivani ovom studijom u serumu i likvoru novoroen eta s perinatalnom hipoksijom pojavljuju se u malim koncentracijama u akutnoj fazi bolesti, ali dinamika njihove pojavnosti i dalje ostaje nedefinirana. Neki medijatori koji su gotovo nemjerljivi u likvoru bolesnika (IL-1, IL-18 i NO), pojavljuju se u serumu u mjerljivim koncentracijama. Prostaglandini pokazuju najzna ajniju razliku pojavnosti prema kontrolnoj skupini. NO se pojavljuje u neobjaanjivo viaim koncentracijama u djece koja su dobivala deksametazon. Veina djece je imala najbla~i oblik HIE i u kona nici to mo~da ostaje kao mogui razlog neato ni~ih prosje nih koncentracija medijatora hipoksije u ispitivanoj skupini bolesnika. 8. SUMMARY Introduction and aims of the study. In spite of the improvement in perinatal care perinatal asphyxia (hypoxia) has recently been a serious clinical and, due to longlasting consequences, an important socio-economical problem. Early effects of perinatal hypoxia have caused significant neonatological problems due to the dramatic clinical symptoms, but also due to complex pathophysiological changes which are difficult to predict and for which there are still no effective therapies. Pathophysiological mechanism of the whole range of incidents in perinatal hypoxia is very complex and still unexplained. In this chain of clinical, laboratory and other functional phenomena, proinflammatory cytokines, NO and vasodilatators prostaglandins, might have certain role. The aim of the study was to examine the incidence of individual hypoxia mediators (IL-6, IL-1, TNF-, IL-18, NO, PGE2 and PGI2) in liquor and serum of hypoxic newborns. Also, the aim was to examine the connection of individual hypoxia mediator incidence with the level of hypoxic/ischemic encephalopathy (HIE). Having done the neurologic estimation of 12 months old patients we tried to find correlation between each individual hypoxia mediator and its neurological outcome. A group of patients with perinatal hypoxia who were treated with dexametazon in the first days of disease were also included. Subjects and methods of research. It was done the prospective cohort analysis of newborns hospitalized due to perinatal hypoxia on the Neonatology department of Clinical hospital of Mostar. According to standard criteria the study included 35 children with perinatal hypoxia, 25 children were in the control group, and 12 children on dexametazon therapy were in the third examined group. Cytokines specified in serum and liquor were stored at -20C (-70C) at the Institute of Physiology of the Faculty of Medicine in Zagreb. The analysis was done according to ELISE method with standard original kits. NO was specified by colorimetric method. The HIE level was estimated with standard method according to Sarnat/ Sarnat in three stages (mild, moderately severe and severe), and neurologic findings for the 12 months old patients were estimated as mild; moderate motor damage and severe, according to Amiel-Tisson method Results. Concentrations of IL-6 in the patients' liquor and in the control group liquor did not differ. In the serum of patients the concentration of IL-6 was statistically more significant than in the control group (p=0.0407). IL-1  in the liquor of most of the patients (but also in the control group) was unmeasurable. In the serum, though, higher concentrations were found, but with insignificant difference. The values of TNF-  in liquor were higher in the patients with PNH than in the control group, but the difference is also insignificant. The serum of the patients showed statistically higher values of this cytokine than the serum of the control group (p=0.023). IL-18 was practically unmeasurable in the liquor of the patients with PNH, as well as in the control group. There were higher values of IL-18 found in the patients' serum, but the difference was not statistically significant. NO could not be measured in the liquor of the majority of patients with PNH, whereas its higher concentration was found in the serum as opposed to the control group (p=0.0035). PGE2 was significantly higher in the liquor of the children with PNH than in the control group (p=0.047). The patients also had significantly higher values of PGI2 in their liquor than the control group (p=0.021) Most of the children had a mild degree of hypoxic-ischemic encephalopathy (68.7%). Only 5.7% of children had the stage III HIE. There was no significant connection between the concentration of hypoxia mediator and HIE. Also, there was no significant connection between the concentration of individual mediators and neurologic outcome with the 12 months old children. Concentrations of IL-6 in the liquor of the children treated wiht dexametazon in the acute phase of disease did not differ in the children with PNH who were not treated by dexametazon. In the children treated with dexametazon, the values of NO in the liquor were higher than in the children with PNH who were not treated with the mentioned drugs. The values of hypoxia mediators (IL-6 and NO) which were specified in the later phase of disease (7-10 days after the hypoxic injury) were also present but in low concentrations. Conclusion. Proinflammatory mediators specified in this study in the serum and liquor of newborns with perinatal hypoxia appeared in small concentrations in the acute phase of desease, but the dynamics of their incidence still remains undefined. Some mediators which were practically unmeasurable in the liquor of the patients (IL-1 , IL-18 and NO), appeared in their serum in measurable concentrations. Prostaglandins showed significant difference of incidence as opposed to the control group. NO appears in inexplicably higher concentrations with the children treated by dexametazon. Most of the children had mild form of HIE which might be a reason of lower average concentrations of hypoxia mediators in the examined group of patients. 9. LITERATURA Carter BS, Havercamp AD, Merenstein GB. The definition of acute perinatal asphyxia. Clin Perinatol.1993;20:287-303. Mardeai D i sur. Pedijatrija. Zagreb: `kolska knjiga; 2000. 323-27. Zergollern Lj i sur. Pedijatrija.1.vol. Zagreb: Naprijed; 1994. 431-36. Avery GB, Fletcher MB, Mc Donald MG. Neonatology-Patophysiology and Management of the Newborn. 4th ed. Philadelphia-New York: Lippincott-Rawen; 1994;248-66. Klai B. Rje nik stranih rije i. Zagreb: Nakladni zavod MH; 1983.106. Levine DL, Morriss FC. Essentials of Pediatric Intensive care. 1st vol. Edinburgh-London-New York: Churchill-Livingstone; 1997.19-31. Hill A, Volpe JJ. Perinatal Asphyxia: Clinical Aspects. Clin Perinatol. 1989;16:435-454. Nikoli LJ, Konjajev Z, Jureti M. Neonatologija. U Velisavljev M i sur. Klini ka Pedijatrija. Beograd-Zagreb-Sarajevo-Skopje: Medicinska knjiga Beograd-Zagreb; 1987.124-140. American Academy of Pediatrics, Committee on Fetus and Newborn: Use and abuse of the Apgar score. Pediatrics. 1986.1178:1148. American Academy of Pediatrics, American Colege of Obstretricians and Gynecologsts: Relationship between perinatal factors and neurologic outcome. In Poland RL, Freeoman RK: Guidelines for Perinatal Care, ed.3. Elk Grove Village, Illinois:APA; 1992.221-24. Hill A, Volpe JJ. Pathogenesis and Management of Hypoxic-Ischemic Encephalopathy in the Term Newborn. Neurologic Clinics. 1985;3:31-46. Low JA. Determing the contribution of asphyxia to brain damage in the neonate. J Obstet Gynaecol Res. 2004;30:276-86. Thornberg E, Thiringer K, Odeback A, Milsom I. Birth asphyxia: incidence, clinical course and outcome in Swedish population. Acta Pediatr. 1995;84:127-32. Ergander V, Erikson M, Zetterstrom R. Severe neonatal asphyxia. Acta Paediatr Scand. 1983;72:321-325. Amiel- Tison, Ellison P. Birth asphyxia in the fullterm newborn: early assessment and outcome. Dev Med Child Neurol. 1986;28:671-82. Oswyn G, Vince JD, Friesen H. Perinatal asphyxia at Port Moresby general Hospital: a study of incidence, risk factors and outcome. PNG Med J. 2000;43:110-20. Dawes GS, Jacobson HN, Matt JC, Shelley HJ , Astafford A. Tretment of asphyxia in newborn lambs and monkeys. Journal of Physiology . 1963;169:167-84. Settergren G, Lindblad BS, Persson B. Cerebral blood flow and exchange of oxygen, glucose, ketone bodies, lactate, pyruvate and aminoacids in infants. Acta Paediatr Scand. 1976;65:343-52. Nelson KB, Ellenberg JH. Apgar scores as predictors at chronic neurologic disability. Pediatrics. 1981;68:36-44. Sarnat HB, Sarnat MS. Neonatal encephalopathy following fetal distress. Arch Neurolo. 1976;33:696. Volpe JJ. Hypoxic-ischemic encephalopathy: Clinical aspects. Neurology of Newborn, ed 2. Philadelphia: WB Saunders; 1987.236 Nelson KB, Leviton A. How much of neonatal encephalopathy is due to birth asphyxia? Am J Dis Child. 1991;145:1325-91. Cohn EH, Sacks EJ, Jeyman MA et al. Cardiovascular response to hypoxemia and acidemia in fetal lambs. Am J Obstet Gynecol. 1974;120:817. Rudolph AM: The fetal circulation and its response to stress. J Dev Physiol. 1984;6:11. Portman RJ, Carter BS, Gaylord MS et al. Predicting neonatal morbidity after perinatal asphyxia: A scoring system. Am J Obstet Gynecol. 1990;162:174. Shankaran S, Woldt E, Koepke T et al. Acute neonatal morbidity and long-term central nervous system sequelae of perinatal asphyxia in term infants. Early Hum Dev. 1991; 25:135. Palmer Ch. Hypoxic-Ischemic Encephalopathy. Clinics in Perinatology.1995;22:481-517. Drage JS, Berendes H: Apgar scores and outcome of the newborn. Pediatr Clin North Am.1966;13:635. Silverman F, Suidan J, Wasserman J at al. The Apgar score: Is it enough? Obstet Gynecol. 1985;66:331. Blair E, Stanley FJ. Intrapartum asphyxia: A rare cause of cerebral palsy. J Pediatr. 1988;112:515. Naeye RI, Peters EC, Bartholomew M at al. Origins of cerebral palsy. Am J Dis Child. 1989;143:1154. Nelson KB, Ellenberg JH. Antecedents of cerebral palsy: Multivariate analysis of risk. N Engl J Med. 1986;315:81. Paneth N, Fox HE: The relationship of Apgar score to neurologic handicap: a survey of clinicians. Obstet Gynecol. 1983; 61:547. De Souza SW, Richards B. Neurological sequelae in newborn babies after perinatal asphyxia. Arch Dis Child. 1978;53:564. Finner NN, Robertson CM, Richards RT et al. Hypoxemic-ischemic encephalopathy in term neonates: Perinatal factors and outcome. J Pediatr. 1981;98:112. Low JA. Lactate measurements in perinatology. In: Lauersen NH, Hochberg HM. Clinical Perinatal Biochemical Monitoring. Baltimore: Williams&Wilkins. 1981; 257. Thorp JA, Sampson JE, Parisi VM et al. Routine umbilical cord blood gas determinations? Am J Obstet Gynecol. 1989;161:600. Vintzileos AM, Egan JF, Campbell WA et al. Asphyxia at birth as determined by cord blood pH measurments in preterm and term gestations: Correlation with neonatal outcome. Journal of Maternal-Fetal Medicine. 1992;1:7. Low JA. The role of blood gas and acide-base assessment in the diagnosis of intrapartum fetal asphyxia. Am J Obstet Gynecol. 1988;1236-40. Manzke H, Dorner K, Grunitz J. Urinary hypoxanthine, xanthine and uric acid excretion in newborn infants with perinatal complications. Acta Paediatr Scand.1977;66:713. Gluckman PD, Bennet L, Gunn AJ. The biochemistry and pathophysiology of cerebral asphyxial encephalopathy. In: Arbeille B, Maulik D, Laurini RN. Fetal hypoxia. New York-London: Parthenon Publishing Group; 1999.15-26. Laurini RN, Arbeille B. Hypoxic-ischemic damage to the brain in the human fetus. In: Arbeille B, Maulik D, Laurini RN. Fetal hypoxia. New York-London: Parthenon Publishing Group; 1999. 1-13. Brann AW. Hypoxic-Ischemic Encephalopathy (Asphyxia). Pediatr Clin North Am. 1986;33 (3):451-65. Rogers CM, Nugent KS, Traystman JR. Control of cerebral circulation in the neonate and infant. Crit Care Med. 1980;8:570. van Bel F, Dorrepaal CA, Manon JNL, Benders MB, Petra EM, Zeeuwe MS, van de Bor M, Berger HM. Changes in cerebral Hemodynamics and Oxygenation in the First 24 Hours After Birth Asphyxia. Pediatrics. 1993;92:365-72. Lassen NA. Control of Cerebral Circulation in Health and Disease. Circulation Research.1974;34:749-60. Farber JL, Chien KR, Mittnacht S. The Pathogenesis of Irreversible Cell Injury in Ischemia. Am J Pathol. 1981;271-81. Delivoria-Papadopoulos M. Mechanisms of cerebral injury in perinatal asphyxia and stragies for prevention. J Pediatr. 1998;132:30-34. Myers RE. The two patterns of brain damage and their conditions of occurence. Am J Obstet Gynecol. 1972;112:245-76. Fellman V, Raivo KO. Reperfusion Injury as the Mechanism of Brain Damage after Perinatal Asphyxia. Pediatr Res. 1997;41:599-606. Johnston MV. Neurbiology of Hypoxic-Ischemic Injury in the Developing Brain. Pediatr Res. 2001;49:735-41. Vanucci RC. Experimental biology of cerebral hypoxia-ischemia: relation to perinatal brain damage. Pediatr Res. 1990; 27:317-26. Johnston MV. Selective vulnerability in the neonatal brain. Ann Neurol. 1998;44:155-56. Rothman SM, Olney JW. Glutamate and the pathophysiology of hypoxic-ischemic brain damage. Ann Neurol. 1986;19:105. Ancarcrona M, Dypbuct JM, Bonfoco F, Zhivotovsky B, Orrenius S, Lipton SA, Nicoter P. Glutamat induced neuronal death: a succession of necrosis or apoptosis dependong on mitochondrial function. Neuron. 1995;15:961-73. Abe K, Aoki M, Kawagoe J, Yosida T,, Hattori A, Kogure K, Itoyan Y. Ischemic delayed neuronal death, a mitochondrial hypothesis. Stroke. 1995;26:1478-89. Nakajima W, Ishida A, Lange MS, Gabrielson KI, Wilson MA, Martin LJ, Blue ME, Johnston MV. Apoptosis has s prolonged role in the neurodegeneration after hypoxic ischemia in the newborn rat. J Neurosci. 2000;20:7994-004. Karlson P. Biokemija. Zagreb: `k Knjiga; 1984. 313. Gamulin S, Maruai M, Krvavica S . Patofiziologija. Zagreb: Hrvatsko druatvo fiziologa. Jumena Zagreb; 1990;388-91. Hamish Wright D, Abran D, Bhattacharya M, Hou X, Bernier SG, Bouayad A, Fouron JC, Tello AV, Bauchamp MH, Clyman RI, Peri K, Varma DR, Chemtob S. Prostanoid receptors: ontogeny and implications in vascular physiology. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2001;281(5):1343-360. Marjanovi B, Jankovi B. Novija saznanja o patofiziologiji i terapiji hipoksi no-ishemi ne encefalopatije u dece. U: Grupa autora. Problemi u pedijatriji 90. Beograd: Medicinska knjiga Beograd-Zagreb; 1991.1-14. Gaudet RJ, Levine L. Transient cerebral ischemia and brain prostaglandins. Biochem Biophys Res Coomun. 1979;86:893. Chan PH, Fishman RA. Transient formation of superoxide radicals in polyunsaturated fatty acids-induced brain swelling. J Neurochem. 1980;35:1004. Kubes P. Nitric Oxide: A Modulator of Cell-Cell Interactions in the Microcirculation. Austin, Texas: RG Landes Company; 1995. Weiner LI, Knowles KE, Moncada S. The ontogeny of cerebral and cerebellar nitric oxide synthase in the quinea pig and rat. Pediatr Res. 1996;39:779-83. Iadecola C. Bright and dark sides of nitric oxide in ischemic brain injury. Trends Neurosci. 1997;20:132-39. Lizasosin I, Weiner CP, Knowles RG, Moncada S. The Ontogeny of cerebral and Cerebellar Nitric Oxide Synthase in the Guinea Pig and Rat. Pediatr Research. 1996;39 (5):779-83. Milotien S, Sakai N, Brew BJ, Krieger C, Vickers JH, Saito K, Heyes MP. Cerebrospinal Fluid Nitrite/Nitrate levels in Neurologic Diseases. J Neurochem. 1994; 63:1178-80. Rothwell NJ, Hopkins SJ. Cytokines and the nervous system. II. Actions and mechanisms of actions. Trends Neurol Sci. 1995;18:130-36. Fotopoulos J, Pavlou K, Skouteli H, Papassotiriou, Lipsou N. Early Markers of Brain Damage in Premature Low Birth Weight Neonates Who Suffered from Perinatal Asphyxia and/or Infection. Biol Neonate 2001;79:213-18. Dammann O, Leviton A. Maternal intrauterine infection, cytokines and brain damage in the preterm newborn. Pediatr Res. 1997;42:1-8. Andreis I, ulo F, Marusic M, Taradi M. Imunologija. Zagreb: Medicinska naklada; 1998. 109-21. Hopkins SJ, Rothwell NJ. Cytokines and the nervous system. I. Expression and recognition. Trends Neurosci. 1995;18:83-8. Lowson LJ, Perry VH. The unique characteristic of inflammatory responses in mouse brain are acquired during postnatal development. Eur J Neurosci. 1995;7:1584-95. Yoon BH, Romero R, Kim CJ, Koo JN, Choe G, Syn HC, Chi JG. High expresion of tumor necrosis factor-alpha and interleukin-6 in periventricular leukomalacia. Am J Obstet Gynecol. 1997;177:406-11. Yoon BH, Jun JK, Romero R, Park KH, Gomez R, Choi JH, Kim IO. Amniotic fluid inflamatory cytokines (IL-6, IL.1, TNF-) Neonatal brain white matter lesions, cerebral palsy. Am J Obstet Gynecol.1997;177:19-26. Nelson KB, Grether JK, Dambrosis JM, Dickens B, Phillips TM. Cytokine concentrations in neonatal blood of preterm children with cerebral palsy (CP). Am J Obstet Gynecol. 2000;182:547. Savman K, Blennow M, Gustafson K, Tarkowski E, Hagberg H. Cytokine response in cerebrospinal fluid after birth asphyxia. Pediatr Res. 1998;43:746-51. Silveira RC, Procianoy RS. Interleukin-6 and tumor necrosis factor-alpha levels in plasma and cerebrospinal fluid of term newborn infants with hypoxic-ischemic encephalopathy. J Pediatr. 2003;143:625-29. Oygur N, Sonmez O, Saka O, Yegin O. Predictive value of plasma and cerebrospinal fluid tumor necrosis factor-alpha and interleukin-1 beta concentrations on outcome of full term infants with hypoxic-ischaemic encephalopathy. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 1998;79:190-93. Helji S. Ultrasonografija mozga novoroen eta .Sarajevo: JE}; 2002;121. Mejaaki-Boanjak V, Delija-Prese ki }, Polak-Babi J. Ultrazvuk u dijagnostici ranog oateenja mozga.. Zagreb: Medicinski fakultet Zagreb; 2004 (skripta). Anderson DC, Cranford RE. Corticosteroids in ischemic stroke. Current Concepts of Cerebrovascular Disease. Stroke. 1979;10:68-71. Ziegler AL, Calame A, Marchand C et al. Cerebral distress in full-term newborns and its prognostic vaule. A follow -up study of 90 infants. Helv Paediatr Acta 1976;31:299-17. Van Belle G, Lloyd DF, Heagerty PJ, Lumley T. Biostatistics: A Methodology for the Health Sciences. Electronic Edition. Wiley; 2004. Hudome S, Palmer S, Roberts RL, Mauger D, Housman C, Towfighi J. The role of neutrophils in the production of hypoxic  ischemic brain injury in the neonatal rat. Pediatr res. 1997;41:607-16. Szaflarski J, Burtrum D, Silversein FS. Cerebral Hypoxia-Ischemia Stimulates Cytokine Gene Expression in Perinatal Rats. Stroke. 1995;26:1093-100. Hagberg H, Gilland E, Bona E, Hansson LA, Hanh-Zoric M, Holst M, McRae A. Soder O. Enhanced expression of interleukin (IL)-1 and IL-6 messenger RNA and bioactive protein after hypoxia-ischemia in neonatal rats. Pediatr Res. 1996;40:603-09. Dammann D, Leviton A. Brain damage in preterm newborns: biological response modification as a strategy to reduce disabilities. J Pediatr. 2000;136:433-38. Foster  Barber A, Dickens B, Ferriero DM. Human Perinatal Asphyxia: Correlation of Neonatal Cytokines with MRI and Outcome. Dev Neuroci. 2001;23:213-18. Tarkowski E, Rosenberg L, Blomstrand C, Wikkelso C, Jensen C, Ekholm S, Tarkowski A. Early intrathecal production of interleukin-6 predicts the size of brain lesion in stroke. Stroke. 1995;26:1393-98. Martin-Ancel A, Garcia-Alix A, Passcual-Selcedo D et al. Interleukin-6 in the cerebrospinal fluid after perinatal asphyxia is related to early and late neurological manifestation. Pediatrics. 1997;100:789-98. Touland S, Viege X, Fage D, Ben J. Local infusion of interleucin -6 attenuates the neurotoxic effect of NMDA on striatal cholinergic neurons. Neurosci Lett. 1992;144: 49. Aly K, Kashaba MT, El-Ayouty M, El-Sayed O, Hasanein BM. Il-1beta, IL-6 and TBF-alpha and outcomes of neonatal hypoxic ischemic encephalopathy. Brain Dev. 2006; 28:178-82.. Galun E, Axelrod JH. The role of cytokines in liver failures and regeneration: potential new molecular therapies. Biochim Biophys Acta.. 2002;1592 :345-58. Silverstein FS, Barks JD, Hagan P, Liu XH, Ivacko J, Szaflarski J. Cytokines and perinatal brain injury. Neurochem Int. 1997;30:375-83. Yamasaki Y, Shozuhara H, Onodera H, Kogure K. Blocking of interleukin -1 activity is beneficial approach to ischemia brain edema formation. Acta Neurochir. 1994; Suppl 60:300-2. Wong D, Dorovini-Zis K. Upregulation of intercellular adhesion molecule-1 (ICAM) expression in primary cultures of human brain microvessel endothelial cells by cytokines and lipopolysaccharides. J Neuroimmunol. 1992;39:11-22. Gubits RM, Burke RE, Casey-McIntoshG, Bendele A, Munell F. Immediate early gene induction after neonatal hypoxia-ischemia. Brain Res Mol Brain Res. 1993;18:228-38. Folkerth RD. Neuropathology substrate of cerebral palsy. J Child Neurol. 2005;20(12 ): 940-9. Nguyen MD, Julien JP, Rives S. Innate Immunity: The missing link in neuroptrotection and neurodegeneration? Neuroscience . 2002;3:216-27. Peters AMJ, Bertram P, Gahr M, Speer CP. Reduced secretion of Interleukin-1 and Tumor Necrosis factor- by Neonatal Monocytes. Biol Neonate. 1993;63:157-62. Herx LM, Rivest S, Yong VW. Central nervous system initieted inflammation and neurotrophism in trauma IL-1 is required for the production of ciliary neurotrophic factor. J Immunol. 2000;165:2232-39. Arnett H et al. TNF- promotes proliferation of oligodendrocyte progenitors and regenerations. Nature Neurosc 2001;4:1116-22. Allan SM, Rothwell NJ. Cytokines and acute degeneration. Neuroscience. 2001;2:734-41. Levy O, Coughlin M, Cronstein BN, Roy RM, Desai A, Wessels MR. The Adenosine System selectively Inhibits TLR-Mediated TNF-. Production in the Human Newborn. The Journal of Immunology. 2006;177:1956-66. ulo F, Gagro A. Imunocitokini. Zagreb. Medicinski fakultet Zagreb; 2004 (skripta). Northington FJ, Tobin JR, Traytsman RJ, Koehler RC: Development and regional differences in nitric oxide synthase activity and blood flow in the sheep brain. J Cerebr Blood Flow Metab. 1997;7:109-15. Ergenekon E, Gucuyener K, Erbas D, Ezgu FS, Atalay Y. Cerebrospinal Fluid and Serum Nitric Oxide Levels in Asphyxiated Newborns. Biol neonate. 1999;76:200-6. Giovannoni G. Cerebrospinal fluid and serum nitric oxyde metabolities in patients with multiple sclerosis. Mult Scler. 1998;4:27-30. Shi Y, Li HQ, San CK, Wang HJ, Qin WS, Liu R, Pan J. Plasma nitric oxide levels in newborn infants with sepsis. J Pediatr. 1993;123:435-38. Ochoa JB, Udekwu AO, Billiar TR et al. Nitrogen oxide levels in patients after trauma and during sepsis. Ann Surg. 1991;214:621-26. Wong RH, Carcillo AJ, Burckart G, Kaplan S. Nitric oxide production in critically ill patients. Arch Dis Chil. 1996;74:482-89. Kornelisse FR, Hoekman K, Visser JJ, Hop CW, Huijmans MGJ, Straten Vander JP et al. The role of nitric oxide in bacterial meningitis in children. J Infect Dis. 1996;174: 120-26. Marks KA, Mullard CE, Roberts I, Williams CE, Gluckman PD, Edwards AD. Nitric Oxide Synthase Inhibition Attenuates Delayed Vasodilatation and Increases Injury after Cerebral Ischemia in fetal Sheep. Pediatric Research. 1996;40(2):185-91. Kuluz JW, Prado RJ, Dietrich D et al. The effect ofnitric oxide synthase inhibition on infarct volume after reversible focal cerebral ischemia in conscious rats. Stroke. 1993; 24:2023-29. Nowicki JP, Duval D, Poignet H et al. Nitric oxide mediates neuronal death after focal cerebral ischemia in the mouse. Eur J Pharmacol. 1991;204:339-40. Dawson DA, Kusumoto K, Graham DI et al. Inhibition of nitric oxide synthesis does not reduce infarct volume in rat model of focal cerebral ischaemia. Neurosci Lett.1992; 142:151-4. Wright DH, Abran D, Bhtattacharya M, Hou X, Bernier SG et al. Prostanoid receptors: ontogeny and implications in vascular physiology. Am J Physiol Regular Integr Comp Physiol. 2001;281:1343-60. Chua S, Yeong SM, Razki K, Arulkomaran S. Fetal oxygen saturation during labor. Br J Obstet Gynaecol. 1997;104:1080-83. Jones Sa, Adamson SL, Bishai L, Lees J, Engelberts D, Coceani F. Eicosanoids in third ventricular cerebrospinal fluid of fetal and newborn sheep. Am J Phisiol Regular Integr Comp Phisiol. 1993;264:135-41. Li Dy, Varma DR, Chemtob S. Upregulation of brain PGE2 and PGF2 receptors and receptor coupled second messengers by cyclooxygenase inhibition in newborn pigs. J Pharmacol Exp Ther. 1995;272:15-19. Mitchell MD, Lucas A, Etches PC, Brunt JD, Turbull AC. Plasma prostaglandin levels during early neonatal life following term and pre-term delivery. Prostaglandins. 1978; 16:319-26. Chemtob S, Beharry K, Rex J, Varma DK, Aranda JV. Prostanoids determine the range of cerebral blood flow autoregulation of newborn piglets. Stroke. 1990;21:777-84. Vilanova JM, Figueras-Aloy J, Roselio J, Gomez G, Gelpi E, Jimenez R. Arachidonic acid metabolities in CSF in hypoxic-ischemic encephalopathy of newborn infants. Acta Paediatr 1998;87(5):588-92. Reznichenko IG, Reznichenko GI, Ventskovsky BM. Prostaglandins content in the blood of newborns with varius types of hypoxia. Fiziol Zh. 1993;39:72-6. (abstrakt) Pourcyrous M, Leffler CW , Busija DW. Postasphyxial increases in prostaglandins in cerebrospinal fluid in piglets. Pediatr Res. 1988;24:229-32. Allen LG, Louis TM, Kopelman AE. Brain prostaglandin E2 and F2 following neonatal asphyxia in the quinea pig. Biol Neonate. 1982;42:8-18. Dumont I, Hou X, Hardy P, Peri KG, Beachamp M. Najarian T, Molotchnikoff S, Varma DR, Chemtob S. Developmental regulation of endotelial nitric oxide synthase in cerebral vessels of newborn pig by prostaglandin E2 J Pharmacol Exp Ther. 1999;291: 627-33. Jones SA, Adamson SL, Bishai I, Lees J, Engelberts D, Coceani F. Eicosanids in third ventricular cerebrospinal fluid of fetal and newborn sheep. Am J Phisiol Regulat Integr Comp Physiol. 1993;264:135-42. Liu H, Chang L, Chen Y, Xia S, Zhang X. Clinical implication of the changes of cAMP,TXA2 and PGI2 in CSF af asphyxiated newborns. J Huazhong Univ Sci Technolog Med Sci. 2003;23. Renkawek K , Herbacynska-Cedro K, Mossakowsk MJ. The effect of prostacyclin on the morphological and enzymatic properties of CNS cultures exposed to anoxia. Acta Neurol Scand. 1986;73:111-8. Cazevielle C, Muller A, Bonne C. Prostacyclin (PGI2) protects rat cortical neurons in culture against hypoxia/reoxigenation and glutamate-induced injury. Neursci Lett. 1993; 160:106-8. Chemtob S, Beharry K, Rex J, Varma DR, Aranda JV. Changes in cerebrovascular prostaglandins and thromoxane as a function af systemic blood pressure. Cerebral blood flow autoregulation of the newborn. Circ Res. 1990;67:674-82. Pfanninger J, Bachmann D, Wagner BP. Survivors with bad outcome after hypoxic-iscaemic encephalopathy: full-term neonates compare infavorably with children: Swiss Med Wkly. 2001;131:267-72. Scott H. Outcome of very severe birth asphyxia. Archives of Disease in Childhood. 1976;51:712. Shah P, Riphagen S, Beyene J, Perlman M. Multiorgan dysfunction in infants with post-asphyxial hypoxic-ischemic encephalopathy. Arch Dis Child Fetal and Neonatal. 2004; 89:152. Beverly DW, Chance GW, Coates CF. Intraventricular haemorrhage-timing of occurence and relationship to perinatal events. Birth Journal of Obstetrics and Gynaecology. 1984;91:1007-13. Vohr B, Ment LR. Intraventricular hemorrhage in the preterm infant. Early Hum Dev. 1996; 44:1-16. Patridge JC, Babcock DS, Steichen JJ. Optimal timing for diagnostic cranial ultrasound in low-birth weight infants: setection of intracranial hemorrhage and ventricular dilatation. J Pedatr. 1983;102:281-7. Hayden CK, Shattuck KE, Richardson CJ, Ahrendt DK, House R, Swischuk LE. Subependimal Germinal Matrix. Hemorrhage in Full-Term Neonates. Pediatrics. 1985; 175:714-8. Fenichel GM, Webster DL, Wong WKT. Intracranial Hemorrhage in the Term Newborn. Arch Neurolo. 1984;41:30-4. Allan WC, Volpe JJ. Periventricular  Intraventricular Hemorrhage. Pediatric Clinics of North America. 1986;36:47-63. Bejar R, Curbel V, Coen RW, Leopold G, James H, Gluck L. Diagnosis and Follow-up of Intraventricular Hemorrhages by Ultrasound Studies of Infant's Brain Through the Fontanelles and Sutures. Pediatrics. 1980;66:673-81. Beverly DW, Chance GW, Coates CF. Intraventricular haemorrhage-timing of occurence and relationship to perinatal events. British J Obstet Gynaecol. 1984; 91: 1007-13. Gibbs JM, Weindling AM. Neonatal intracranial Lesions following placental abruption. Eur J Pediatr. 1994;153:195-7. de Vries , Dubowitz V, Lary S, Whitelaw A, Dubowitz MS, Kaiser A, Silverman M, Wigglesworth JS. Predictive value of cranial ultrasound in the newborn baby: A Reapppraisal. The Lancet. 1985;137-185. Van De Bor M, Van Bel F, Lineman R, Ruys J. Perinatal factors and periventricular-Intraventricular Hemorrhage in Preterm Infants. AJDC 1986; 140: 1125-30. Salihagi A, Akoka S, Laurini A, Fignon C, Moraine V, Imily J, Lansac and Ph Arbeille. Fetal hemodynamics and brain damage related to prolonged and sustained hypoxia: case report. In: Arbeille Ph, Laurini RN. Fetal hypoxia. New-York- London: Parthenon Publishing Group; 1999;117-120. Amiel-Tison C. Does neurological assesment still have a place in the NICU? Acta Paediatr Suppl. 1996;416:31-8. Maas YGH, Mirmiran M, Hart AAM, Koppe JG, Ariagno RL, Spekreise H. Predictive value of neonatal neurological tests for developmental outcome of preterm infants. J Pediatr. 2000;137:100-6. Amiel-Tison C. Correlations between outcome and hypoxic-ischemic events during fetal life. In Arbeille Ph, Laurini RN. Fetal hypoxia. New York-London: Parthenon Publishing Group; 1999;123-39. De Souza SW, Richards B. Neurological sequelae in newborn babies after perinatal asohyxia. Archives of Disease in Childhood. 1978;53:564-9. Dubowitz L, Mercuri E, Dubowitz V. An optimal score for the neurological examination of the term newborn. J Pediatr. 1998;133:406-16. Nelson KB, Ellenberg JH. Children Who  Outgrew Cerebral Palsy. Pediatrics. 1982; 69:529-36. Costello DW, Borawski E,, Friedman H, Redline R, Fanaroff AA, Hack M. Perinatal Correlates of cerebral Palsy and Other Neurological Impairement Among Very Low Birth Weight Children. Pediatrics. 1998;102:315-22. Perlman JM. Summary proceedings from the neurology group on hypoxic-ischemic encephalopathy. Pediatrics. 2006;117:28-33. Badr Zahr LK; Purdy I. Brain injury in the infant: the old, the new, and the uncetrtain. J Perinat Neonatal Nurs. 2006;20:163-75. Lagercrantz H. Stress, Arousal, and Gene Activation at Birth. News Physiol Sci. 1996; 11:214-8. Gabriel R, Grolier F, Graesslin O. Can obstetric care provide further impruvement in the outcome of preterm infant? Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2004; Suppl 117:25-8. De Alba J, Cardenas A, Moro MA, Leza JC, Lorenzo P, Lizasoain I. Use of brain slices in the study of pathogenic role of inducibile nitric oxide synthase in cerebral ischemia-reperfusion. Gen Pharmacol. 1999;32:577-81. Moggi C, Memmini G, Turini M. Ciulli L. La patologia inflammatoria grave in Pediatria. Il razionale della terapia immunomodulatria corticosteroidea: terapia patogenetica. Ped Med Chir. 1996;18:359-401. American Accademy of Pediatrics. Postnatal Corticosteroids to treat or prevent chronic lung disease in Preterm Infants. Comitee on Fetus and Newborn; 2001-2002. Scott SM, Watterberg KL. Effect of Gestational Age, Postnatal Age and Illness on Plasma Cortisol Concentrations in Premature Infants. Pediatric Research. 1995;37:112-6. Jobe AH. Glucocorticoids in perinatal medicine: Misquided rockets? The Yournal of Pediatrics. 2000; 137:1-2. Finner NN, Craft A, Vaucher YE, Clark RH, Sola A. Postnatal steroids: Short-term gain, long-term pain ? The Yournal of Pediatrics. 2000; 137:9-13. Shantarina EV, Levitina EV, Zhuravleva TD. The significance of determination of the serum levels of nitrites for assesing severity of perinatal ischemia and predicting the nervous and mental development of child. Klin Lab Diagn. 2006;4:17-20. 10. }IVOTOPIS DARINKA `UMANOVI-GLAMUZINA Datum i mjesto roenja: DJE JI ODJEL, KB MOSTAR 17.8.1956. Osijek BIJELI BRIJEG BB Kuna adresa: tel. 00387/36 341 987 Rudarska 105/1, 88260 itluk tel. 036/ 647 OBRAZOVANJE OSNOVNA `KOLA  IVAN GORAN KOVA I U AKOVU GIMNAZIJA  BRAA RIBAR U AKOVU 1974-1979.: MEDICINSKI FAKULTET U ZAGREBU 1979.-1980. Lije ni ki sta~ u MC Mostar 1981. polo~en dr~avni ispit; 1987.-1991. Specijalisti ki sta~ u Mostaru i Zagrebu na odjelima za pedijatriju 1991. Specijalist ki ispit iz PEDIJATRIJE NA KLINICI ZA PEDIJATRIJU `ALATA, ZAGREB STRU NO USAVR`AVANJE: 1997. tromjese no usavraavanje na odjelima neonatalne i pedijatrijske intenzivne njege u Staphordshire University Hospital, Keel, Engleska. Zavraen te aj iz pedijatrijske reanimacije u Manchesteru (APLS) 1999. dvotjedni boravak na odjelima neonatalne i pedijatrijske intenzivne njege u Montpellieru, Francuska 2000. trotjedni boravak na odjelima neonatalne i pedijatrijske intenzivne njege u Charlestonu, Ju~na Karolina, USA. Polo~en kurs za edukatora neonatalne reanimacije u MUSC, J.Karolina, USA i dozvola ameri ke pedijatrijske akademije za licencu edukatora. Kontinuirana edukacija na te aju trajne izobrazbe pedijatara iz neonatologije na Klinici za pedijatriju Rebro, Zagreb 2004. polo~en te aj Napredne reanimacije u pedijatriji u organizaciji britanskog pedijatrijskog udru~enja za pedijatrijsku reanimaciju iz Manchestera u Sarajevu. 2005. ovlaateni instruktor Napredne reanimacije u pedijatriji britanskog udru~enja APLS iz Manchestera, UK. AKADEMSKO USAVR`AVANJE 1990. Poslijediplomski studij iz KLINI KE GENETIKE pod vodstvom Prof.dr.sc. Ljiljane Zergollern- upak 1998. Magistarski rad: INCIDENCIJA MINOR I MAJOR MALFORMACIJA U JEDNOGODI`NJOJ KOHORTI DJECE . Mentor Prof.dr.sc. Ljiljana Zergollern- upak. TRENUTNA AKTIVNOST Pedijatar na odsjeku za neonatologiju i intenzivno lije enje Dje jeg odjela KB Mostar Sudjelovala na mnogim stru nim sastancima i kongresima kao aktivni sudionik. Objavila viae stru nih radova u kongresnim i simpozijskim zbornicima te dva indeksirana u CC, a dva u Excerpta medica.     PAGE  PAGE 1  EMBED Prism4.Document  PGI2 kontrola (likvor) Vx|JLZ^rzďЏ$<>p|28:LN\\(BF`d`bſh+j5CJaJhl heOheO heOCJ heOCJH* h+jCJ jah+j h+jH* jmh+j heOH*heO h+jH* h+j5h}h+jCVXb|KEE<<< $$Ifa$$Ifkd$$IflrW#AABBB t0644 la̍֍B<<$Ifkd}$$IflrW#AABBB t0644 la $$Ifa$B<<$Ifkd-$$IflrW#AABBB t0644 la $$Ifa$(4@BHbB<<$Ifkd$$IflrW#AABBB t0644 la $$Ifa$blxB<$Ifkd$$IflrW#AABBB t0644 la $$Ifa$ʎ֎<kd=$$IflrW#AABBB t0644 la $$Ifa$$If ,8 $$Ifa$$If8:^hr|KE<<<< $$Ifa$$Ifkd$$IflrW#AABBB t0644 laďЏKEE<<< $$Ifa$$Ifkd$$IflrW#AABBB t0644 laЏ܏ޏB<<$IfkdM$$IflrW#AABBB t0644 la $$Ifa$&24@XdB<<$Ifkd$$IflrW#AABBB t0644 la $$Ifa$dp|B<$Ifkd$$IflrW#AABBB t0644 la $$Ifa$̐ؐڐB<$Ifkd]$$IflrW#AABBB t0644 la $$Ifa$$027kd $$IflrW#AABBB t0644 la $$Ifa$  p#$If24NPRjX\^`(B $$Ifa$$If@&gdxUR  p#dhdhBDFT`ypp $$Ifa$$Ifkd$$Ifl40` t0644 la f4`bdrlcZZZZ $$Ifa$ $$Ifa$kdc$$Ifl4`FH  @ t06    44 la f4œƜМڜF===== $$Ifa$kd$$Ifl4r@ H 8 t0644 la f4&I@@@@@ $$Ifa$kd$$Iflr@ H8 t0644 la &(,6BNXKBBBBB $$Ifa$kd$$Iflr@ H8 t0644 la XZ^jt~KBBBBB $$Ifa$kd$$Iflr@ H8 t0644 la KBBBBB $$Ifa$kd$$Iflr@ H8 t0644 la ĝΝ؝KBBBBB $$Ifa$kdo$$Iflr@ H8 t0644 la  KBBBBB $$Ifa$kdH$$Iflr@ H8 t0644 la  $0:DNKBBBBB $$Ifa$kd!$$Iflr@ H8 t0644 la NPTVXdnKBBBBB $$Ifa$kd$$Iflr@ H8 t0644 la npvKBBBBB $$Ifa$kd$$Iflr@ H8 t0644 la ƞОI@@@@@ $$Ifa$kd$$Iflr@ H8 t0644 la ОҞ؞KBBBBB $$Ifa$kd$$Iflr@ H8 t0644 la 46p@BKIID>DD@&gdxUR$a$kdb$$Iflr@ H8 t0644 la b68hjlnp~8:<>DT*zRfThjrtƣʣ ">@^`z|ΤФ"ha+5CJaJ jmha+ha+CJaJha+hljh4%UjCmcI h+jUV h+j5j;h4%Uj4lcI h+jUVjh+jUh+jCJaJh+jCJH*aJh+joccc $$Ifa$gd(Qkd$$IflFT TT t06    44 lal>@DP^occc $$Ifa$gd(Qkd"$$IflFT TT t06    44 lal^`dnzoccc $$Ifa$gd(Qkd$$IflFT TT t06    44 lalz|occc $$Ifa$gd(Qkd$$IflFT TT t06    44 laloccc $$Ifa$gd(Qkdr$$IflFT TT t06    44 lal¤Τoccc $$Ifa$gd(Qkd$$IflFT TT t06    44 lalΤФ֤occc $$Ifa$gd(QkdR$$IflFT TT t06    44 laloccc $$Ifa$gd(Qkd$$IflFT TT t06    44 lal "occc $$Ifa$gd(Qkd2$$IflFT TT t06    44 lal"$&`b¥ĥ ojecZjjjjc dh@&gdxURgdbcdhkd$$IflFT TT t06    44 lal "$&(XZ\^`ĥ§xzثګB"$b,αر&*0ڳn48VX,ѾѹѹѰѡѝѹѹѡѹјђ h+jCJ h>XH*heO jmh+jh+jCJaJh+jCJH*aJ h+jH*h+j5CJaJ h+j5 h+j\h+jjhbcUj$dha$$a$kd $$Iflr$ s#$ fah t0644 lal,.fhPLN "|8hptB*04FH^r4 ſh+j5CJaJ ha+5h>Xh+jOJPJQJaJnHtHheOheOCJ heOCJ heOCJH* jmh+jheOh+jH* heOH*heO h+jH* h+j5h+j h+jCJ h+jCJH*:LP޿"bv~ $$Ifa$ $@&a$gdxUR$a$$dha$KBBBBB $$Ifa$kd$$Iflr\ d'# t0644 lal,KBBBBB $$Ifa$kd$$Iflr\ d'# t0644 lal,.P\hvKBBBBB $$Ifa$kd$$Iflr\ d'# t0644 lal "KFFFFFF$a$kd_$$Iflr\ d'# t0644 lal"nfhjlnprt*@ $$Ifa$gd] $$Ifa$ $@&a$gdxUR$a$$dha$ dh*$1$@BX\{o $$Ifa$gd] $$Ifa$zkd8$$Ifl0  T t0644 lal\^{o $$Ifa$gd] $Ifgd]zkd$$Ifl0  T t0644 lal{o $$Ifa$gd] $$Ifa$zkdf$$Ifl0  T t0644 lal"&{o $$Ifa$gd] $$Ifa$zkd$$Ifl0  T t0644 lal&(*\24JrvnnneT$qq$If]q^qa$ $$Ifa$$dha$ $@&a$gdxUR$a$zkd$$Ifl0  T t0644 lal r $qq$If]q^qa$  kd+$$Ifl4ִ| r-#{{{9 t0#    44 lalf4 |024tx`np02p  2J\LN@NTVfFH *P"$8>Vz $ h!hNBhnhoj h+j6 h+jH*h9' h+j5 h+jCJH* h+jCJ h+jH*h+jN (4>HR^l $$Ifa$lnkd!$$Iflִ| r-#{{{9 t0#    44 laln $$Ifa$kd$$Iflִ| r-#{{{9 t0#    44 lal, $$Ifa$,.kd$$Iflִ| r-#{{{9 t0#    44 lal.0t>BF` $$Ifa$$dha$$a$ `b^UUUU $$Ifa$kd$$Ifl\#   t0644 lal^UUUU $$Ifa$kdh$$Ifl\#   t0644 lal0p  J^YYQEQQ $dh@&a$gdxUR$dha$$a$kd$$Ifl\#   t0644 lalJP|B@$,39<?DGK8NY $dh`a$ $dha$gdz $dh`a$$dha$$ v         T    "f0LRV`,V `   !!$$2'^'))d)t),,X..F00z444456B99<<==>>*@,@BBzCC\0]2]x]z]^^`,a2a>abcccccd~de~eeg(gLggggmmmmo`ooppp>pnpqqFqHqqq`rdrlrrrsss(twww.xxxxxxxx,|l||haQ^h&@h% h%5hXhi h+j5h$hLhAhah+jQY^0a2a,fVƫȫ<>n:°İаҰhjƱȱ|~²IJ68:rtz|ijƳFHnpzȴʴ24ص h3"H* h3"h3"hWh.;h3"h|hh h+jH*h+jTjlrtxֺغT\`h&fpjl>FHb8$d`npD  hjz~>@hND h&H*h` h&h& h+jH*h* h3"h+j h+j5H* h+j5h3"h+jh&MlfVhl$ ~     $ & F dha$$hdh`ha$gd$dh`a$gdND$dha$ $dh`a$t BDp24pv 0h.tXfb,lnv|(  $ L : <   2 4      " N    : z V hh0hrN~h & hNDH* h+jH* h+j6hNDh+jV   d H P     " T    j x ~     n t `      * ,     b  t x   & :$ $ d% % ' ( "( * + + , V, j, , - - - - / 0 2 L2 b2 2 2 2 4 4 `5 b5 5 5 6 6 d6 h?hLhaQ^h+j5h$F haQ^5 h+j5hB1h0hh+jS  t , & (( + - (1 : : D E RK S S S S S S S S S S $a$ $dh`a$$dh`a$gdaQ^$dh@&`a$gdxUR$dha$d6 : "; > > A PA C D D (D E F F VF XI \I bM M "O $O P 8Q ZQ Q ^R `R R R R S S S S T T T T U $U 8U V V V W :X @X LX VX \X X X X X V[ X[ ] ] v^ ^ ^ ^ &` *` ` ` ` a a a b Lb Vb db Ld Nd $h Jh (l ,l Fl l pm m m m n n o h h+jH*hN6hEhLh? h+j5h+jXS S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S $a$S S S S S S S S V V X @X Z Z [ [ \ \ ^ ^ _ _ ` ` $dh^a$ $ & F dha$$dha$ $@&a$gdxUR$a$` pb rb d d e e vg xg li ni pi &l (l nm pm n n n p p r r r r r $a$$dha$ $dh^a$ $ & F dha$o o @o ~o

@ B Ԃ " V l   ҈ Ԉ  0 2 B H L | F J T ܒ ޒ    F hHH* h+jH*hc h+jH*hH h+j5h Wh+jhUr r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r r $dh@&a$gdxUR$a$gddcH$a$r r lx | | n    ˜ Ę Ƙ Ș ʘ ̘ ʦ +dh]+ @&]gdxUR $dh`a$$dha$F H 6 v ̘ Θ , ^ X   R T X   j p ~ ֲ $ Z º . D   , @ B \ " $ . v x ѺѺƯѯѺѺѯѯѧhuhI haQ^5 hC25 h+j5hC2h+j5hC2hw-ZOJQJhC2h+jH*OJQJhC2h=X7OJQJhC2h+jOJQJhC2h+j5OJQJ\hC2haQ^5OJQJ\h+jhc8ʦ   $ ƺ .              " $ & ( * , $dha$dhdh`, . 0 2 4 6 8 : < > @ \ ^ F ` ( 4 D @ B R > t @ $ & F dha$ $dh@&a$gdxUR$dha$  N X  " & t ~     & F L $ & 2  4 : 2 B D , . d  . r B F t v p  "  ^ T z 6 h{\h4[hw-Zh8 huH*huhDh> >hIh+jU@ J * z  v B   * Z $ & F dha$6 r V \ Z f l $ 8     j  " L   l 4 j r d z J h * ^ ` " 4 > @ r " b F hhWShw-ZhsKh(lh+jh{\ZZ   z p r F H        " v 0 $ & F dha$F \ z . R d      @   x    T f           N d \ p (  ( 8 B           b  0 < B D     ` ~    . :    $ F T V ` t    h$kh<hnh(lhQh"hWSh+jX0 8   ,  R     D x |  b" # h% & ' d) + \, - . 0 d1 *3 $ & F dha$  Z n   >" Z" .# ~# D% `% x& & ' ' ( <) >) R) \) * * <, J, - - . . / / 1 V1 ^1 3 3 4 b4 j4 4 5 6 26 :6 Z7 h7 v7 8 8 9 9 j: : : (< 6< H< < < < < < < j> l> x> |> > ? ? ? @ @ @ @ A A A B B B C C C .E ? @ A B C VE 2G H I FK L M TO P $ & F dh`a$$ & F dh`a$gdH $ & F dha$2G H XH xH H H H H H I I I "K $K @K FK L L L M M M N DO LO O O O O P P "R 8R @R lS S S T U $V (V 2V 8V VW jW rW zW W W W W pX ~X X 6Z 8Z bZ pZ Z [ \ \ $\ \ \ \ \ r] t] ] ] ] ^ ^ _ l_ n_ T` l` t` b .b h^<h> h*H*h* hZ> H*hn h+jH*h+jh hChZ> h"QP HR S U ZV zW X Z $\ ] _ z` >b c xd e Hg h i j k l nn o p 0r fs u |v $ & F dh`a$.b 6b dc c Zd \d nd e e "g 6g g g i i i j j j k k l l $n ^n dn ln o o p p r r "s ^s $u Hu nu u Zv pv w w y $y >y fy ny lz z z ({ h{ t{ { | F| N| } } ~ ~   ځ ܁ 0 D @ ȇ ܇ މ ċ hThnh h^z hCh+jh^<X|v w vy z { V| } ~   ƒ V Ĉ ҋ ֋   $@&a$gdxUR$a$gdT $hdh^ha$$dha$$ & F dh`a$  ޏ ޒ ^ v     " $ & * , . ^ ` b d h n p ɸӰߡߊzh( Kh( KCJH*OJQJaJh( Kh( KCJOJQJaJjh+jUj\cI h+jCJUVaJjh+jUhxUR0JmHnHu h+j0Jjh+j0JUhQjhQUh+jhThT6hT hTCJ haQ^5 hT5+ V  ޏ N 4 n  | P 8 L 8 4 \ ^ X t v $@&a$gdxUR$a$gdTv J ؞ ڞ ܞ ޞ   & ( * , f $a$h]h&`#$dhgdT$a$gdT $@&a$gdxURf h dh h+jh( Kh( Kh( KCJOJQJaJh( KCJOJQJaJ0&P 1h. A!"n#$% $$If!vh5#5$#v##v$:V l t065$$$If!vh5#5$#v##v$:V l t065$$$If!vh5#5$#v##v$:V l t065$$$If!vh5#5$#v##v$:V l t065$$$If!vh5#5$#v##v$:V l t065$$$Ifl!vh555p5#v#v#vp#v:V l t06555p5al$$Ifl!vh555p5#v#v#vp#v:V l t06555p5al$$Ifl!vh555p5#v#v#vp#v:V l[ t06555p5al$$Ifl!vh555p5#v#v#vp#v:V lf t06555p5al$$Ifl!vh55 5 5&#v#v #v&:V l t0655 5&al$$Ifl!vh55 5 5&#v#v #v&:V l t0655 5&al$$Ifl!vh55 5 5&#v#v #v&:V l t0655 5&al$$Ifl!vh55 5 5&#v#v #v&:V l t0655 5&al$$Ifl!vh55 5 5&#v#v #v&:V l t0655 5&al$$Ifl!vh556#v#v6:V l t06556al$$Ifl!vh55 5 5 #v#v :V l t0655 al$$Ifl!vh55 5 5 #v#v :V l t0655 al$$Ifl!vh55 5 5 #v#v :V l t0655 al$$Ifl!vh55 5 5 #v#v :V l t0655 al$$Ifl!vh55 5 5 #v#v :V l t0655 al$$Ifl!vh55 5 5 #v#v :V l t0655 al1$$Ifl!v h55559595959595 85  5  #v#v#v#v9#v 8#v #v :V l4 t0N6)v , 5555 5 55 4alf4Rkd $$Ifl4 n R#54 t0N6,,,,44 lalf4$$Ifl!v h55559595959595 85  5  #v#v#v#v9#v 8#v #v :V l t0N65555 5 55 4alHkdB$$Ifl n R#54 t0N6,,,,44 lal$$Ifl!v h55559595959595 85  5  #v#v#v#v9#v 8#v #v :V l t0N65555 5 55 4alHkd$$Ifl n R#54 t0N6,,,,44 lal$$Ifl!v h55559595959595 85  5  #v#v#v#v9#v 8#v #v :V l t0N65555 5 55 4alHkd$$Ifl n R#54 t0N6,,,,44 lal$$Ifl!v h55559595959595 85  5  #v#v#v#v9#v 8#v #v :V l t0N65555 5 55 4alHkdw$$Ifl n R#54 t0N6,,,,44 lal$$Ifl!v h55559595959595 85  5  #v#v#v#v9#v 8#v #v :V l t0N65555 5 55 4alHkd$$Ifl n R#54 t0N6,,,,44 lal$$Ifl!v h55559595959595 85  5  #v#v#v#v9#v 8#v #v :V l t0N65555 5 55 4alHkdE"$$Ifl n R#54 t0N6,,,,44 lal$$Ifl!v h55559595959595 85  5  #v#v#v#v9#v 8#v #v :V l t0N65555 5 55 4alHkd%$$Ifl n R#54 t0N6,,,,44 lal$$Ifl!v h55559595959595 85  5  #v#v#v#v9#v 8#v #v :V l t0N65555 5 55 4alHkd)$$Ifl n R#54 t0N6,,,,44 lal$$Ifl!v h55559595959595 85  5  #v#v#v#v9#v 8#v #v :V l t0N65555 5 55 4alHkdz,$$Ifl n R#54 t0N6,,,,44 lal$$Ifl!v h55559595959595 85  5  #v#v#v#v9#v 8#v #v :V l t0N65555 5 55 4alHkd/$$Ifl n R#54 t0N6,,,,44 lal$$Ifl!v h55559595959595 85  5  #v#v#v#v9#v 8#v #v :V l t0N65555 5 55 4alHkdH3$$Ifl n R#54 t0N6,,,,44 lal$$Ifl!v h55559595959595 85  5  #v#v#v#v9#v 8#v #v :V l t0N65555 5 55 4alHkd6$$Ifl n R#54 t0N6,,,,44 lal$$Ifl!v h55559595959595 85  5  #v#v#v#v9#v 8#v #v :V l t0N65555 5 55 4alHkd:$$Ifl n R#54 t0N6,,,,44 lal$$Ifl!v h55559595959595 85  5  #v#v#v#v9#v 8#v #v :V l t0N65555 5 55 4alHkd}=$$Ifl n R#54 t0N6,,,,44 lal$$Ifl!v h55559595959595 85  5  #v#v#v#v9#v 8#v #v :V l t0N65555 5 55 4alHkd@$$Ifl n R#54 t0N6,,,,44 lal$$Ifl!v h55559595959595 85  5  #v#v#v#v9#v 8#v #v :V l t0N65555 5 55 4alHkdKD$$Ifl n R#54 t0N6,,,,44 lal$$Ifl!v h55559595959595 85  5  #v#v#v#v9#v 8#v #v :V l t0N65555 5 55 4alHkdG$$Ifl n R#54 t0N6,,,,44 lal$$Ifl!v h55559595959595 85  5  #v#v#v#v9#v 8#v #v :V l t0N65555 5 55 4alHkdK$$Ifl n R#54 t0N6,,,,44 lal$$Ifl!v h55559595959595 85  5  #v#v#v#v9#v 8#v #v :V l t0N65555 5 55 4alHkdN$$Ifl n R#54 t0N6,,,,44 lal$$Ifl!v h55559595959595 85  5  #v#v#v#v9#v 8#v #v :V l t0N65555 5 55 4alHkdQ$$Ifl n R#54 t0N6,,,,44 lal$$Ifl!v h55559595959595 85  5  #v#v#v#v9#v 8#v #v :V l t0N65555 5 55 4alHkdNU$$Ifl n R#54 t0N6,,,,44 lal$$Ifl!v h55559595959595 85  5  #v#v#v#v9#v 8#v #v :V l t0N65555 5 55 4alHkdX$$Ifl n R#54 t0N6,,,,44 lal$$Ifl!v h55559595959595 85  5  #v#v#v#v9#v 8#v #v :V l t0N65555 5 55 4alHkd\$$Ifl n R#54 t0N6,,,,44 lal$$Ifl!v h55559595959595 85  5  #v#v#v#v9#v 8#v #v :V l t0N65555 5 55 4alHkd_$$Ifl n R#54 t0N6,,,,44 lal$$Ifl!v h55559595959595 85  5  #v#v#v#v9#v 8#v #v :V l t0N65555 5 55 4alHkdb$$Ifl n R#54 t0N6,,,,44 lal$$Ifl!v h55559595959595 85  5  #v#v#v#v9#v 8#v #v :V l t0N65555 5 55 4alHkdQf$$Ifl n R#54 t0N6,,,,44 lal$$Ifl!v h55559595959595 85  5  #v#v#v#v9#v 8#v #v :V l t0N65555 5 55 4alHkdi$$Ifl n R#54 t0N6,,,,44 lal$$Ifl!v h55559595959595 85  5  #v#v#v#v9#v 8#v #v :V l t0N65555 5 55 4alHkdm$$Ifl n R#54 t0N6,,,,44 lal$$Ifl!v h55559595959595 85  5  #v#v#v#v9#v 8#v #v :V l t0N65555 5 55 4alHkdp$$Ifl n R#54 t0N6,,,,44 lal$$Ifl!v h55559595959595 85  5  #v#v#v#v9#v 8#v #v :V l t0N65555 5 55 4alHkds$$Ifl n R#54 t0N6,,,,44 lal$$Ifl!v h55559595959595 85  5  #v#v#v#v9#v 8#v #v :V l t0N65555 5 55 4alHkdTw$$Ifl n R#54 t0N6,,,,44 lal$$Ifl!v h55559595959595 85  5  #v#v#v#v9#v 8#v #v :V l t0N65555 5 55 4alHkdz$$Ifl n R#54 t0N6,,,,44 lal$$Ifl!v h55559595959595 85  5  #v#v#v#v9#v 8#v #v :V l t0N65555 5 55 4alHkd"~$$Ifl n R#54 t0N6,,,,44 lal$$Ifl!v h55559595959595 85  5  #v#v#v#v9#v 8#v #v :V l t0N65555 5 55 4alHkd$$Ifl n R#54 t0N6,,,,44 lal$$Ifl!v h55559595959595 85  5  #v#v#v#v9#v 8#v #v :V l t0N65555 5 55 4alHkd$$Ifl n R#54 t0N6,,,,44 lalc$$Ifl!v h5?55)5n55&5&5(5 &5 (5 &#v?#v#v)#vn#v#v&#v(#v &#v (#v &:V l4 t0N6)v , 5:55D55-555 5 5 alf4RkdW$$Ifl4 ?] ?g #:D- t0N6,,,,44 lalf4M$$Ifl!v h5?55)5n55&5&5(5 &5 (5 &#v?#v#v)#vn#v#v&#v(#v &#v (#v &:V l t0N65:55D55-555 5 5 alHkd$$Ifl ?] ?g #:D- t0N6,,,,44 lalM$$Ifl!v h5?55)5n55&5&5(5 &5 (5 &#v?#v#v)#vn#v#v&#v(#v &#v (#v &:V l t0N65:55D55-555 5 5 alHkd$$Ifl ?] ?g #:D- t0N6,,,,44 lalM$$Ifl!v h5?55)5n55&5&5(5 &5 (5 &#v?#v#v)#vn#v#v&#v(#v &#v (#v &:V l t0N65:55D55-555 5 5 alHkdB$$Ifl ?] ?g #:D- t0N6,,,,44 lalM$$Ifl!v h5?55)5n55&5&5(5 &5 (5 &#v?#v#v)#vn#v#v&#v(#v &#v (#v &:V l t0N65:55D55-555 5 5 alHkdۖ$$Ifl ?] ?g #:D- t0N6,,,,44 lalM$$Ifl!v h5?55)5n55&5&5(5 &5 (5 &#v?#v#v)#vn#v#v&#v(#v &#v (#v &:V l t0N65:55D55-555 5 5 alHkdt$$Ifl ?] ?g #:D- t0N6,,,,44 lalM$$Ifl!v h5?55)5n55&5&5(5 &5 (5 &#v?#v#v)#vn#v#v&#v(#v &#v (#v &:V l t0N65:55D55-555 5 5 alHkd $$Ifl ?] ?g #:D- t0N6,,,,44 lalM$$Ifl!v h5?55)5n55&5&5(5 &5 (5 &#v?#v#v)#vn#v#v&#v(#v &#v (#v &:V l t0N65:55D55-555 5 5 alHkd$$Ifl ?] ?g #:D- t0N6,,,,44 lalM$$Ifl!v h5?55)5n55&5&5(5 &5 (5 &#v?#v#v)#vn#v#v&#v(#v &#v (#v &:V l t0N65:55D55-555 5 5 alHkd?$$Ifl ?] ?g #:D- t0N6,,,,44 lalM$$Ifl!v h5?55)5n55&5&5(5 &5 (5 &#v?#v#v)#vn#v#v&#v(#v &#v (#v &:V l t0N65:55D55-555 5 5 alHkdب$$Ifl ?] ?g #:D- t0N6,,,,44 lalM$$Ifl!v h5?55)5n55&5&5(5 &5 (5 &#v?#v#v)#vn#v#v&#v(#v &#v (#v &:V l t0N65:55D55-555 5 5 alHkdq$$Ifl ?] ?g #:D- t0N6,,,,44 lalM$$Ifl!v h5?55)5n55&5&5(5 &5 (5 &#v?#v#v)#vn#v#v&#v(#v &#v (#v &:V l t0N65:55D55-555 5 5 alHkd $$Ifl ?] ?g #:D- t0N6,,,,44 lalM$$Ifl!v h5?55)5n55&5&5(5 &5 (5 &#v?#v#v)#vn#v#v&#v(#v &#v (#v &:V l t0N65:55D55-555 5 5 alHkd$$Ifl ?] ?g #:D- t0N6,,,,44 lalM$$Ifl!v h5?55)5n55&5&5(5 &5 (5 &#v?#v#v)#vn#v#v&#v(#v &#v (#v &:V l t0N65:55D55-555 5 5 alHkd<$$Ifl ?] ?g #:D- t0N6,,,,44 lalM$$Ifl!v h5?55)5n55&5&5(5 &5 (5 &#v?#v#v)#vn#v#v&#v(#v &#v (#v &:V l t0N65:55D55-555 5 5 alHkdպ$$Ifl ?] ?g #:D- t0N6,,,,44 lalM$$Ifl!v h5?55)5n55&5&5(5 &5 (5 &#v?#v#v)#vn#v#v&#v(#v &#v (#v &:V l t0N65:55D55-555 5 5 alHkdn$$Ifl ?] ?g #:D- t0N6,,,,44 lalM$$Ifl!v h5?55)5n55&5&5(5 &5 (5 &#v?#v#v)#vn#v#v&#v(#v &#v (#v &:V l t0N65:55D55-555 5 5 alHkd$$Ifl ?] ?g #:D- t0N6,,,,44 lalM$$Ifl!v h5?55)5n55&5&5(5 &5 (5 &#v?#v#v)#vn#v#v&#v(#v &#v (#v &:V l t0N65:55D55-555 5 5 alHkd$$Ifl ?] ?g #:D- t0N6,,,,44 lalM$$Ifl!v h5?55)5n55&5&5(5 &5 (5 &#v?#v#v)#vn#v#v&#v(#v &#v (#v &:V l t0N65:55D55-555 5 5 alHkd9$$Ifl ?] ?g #:D- t0N6,,,,44 lalM$$Ifl!v h5?55)5n55&5&5(5 &5 (5 &#v?#v#v)#vn#v#v&#v(#v &#v (#v &:V l t0N65:55D55-555 5 5 alHkd$$Ifl ?] ?g #:D- t0N6,,,,44 lalM$$Ifl!v h5?55)5n55&5&5(5 &5 (5 &#v?#v#v)#vn#v#v&#v(#v &#v (#v &:V l t0N65:55D55-555 5 5 alHkdk$$Ifl ?] ?g #:D- t0N6,,,,44 lalM$$Ifl!v h5?55)5n55&5&5(5 &5 (5 &#v?#v#v)#vn#v#v&#v(#v &#v (#v &:V l t0N65:55D55-555 5 5 alHkd$$Ifl ?] ?g #:D- t0N6,,,,44 lalM$$Ifl!v h5?55)5n55&5&5(5 &5 (5 &#v?#v#v)#vn#v#v&#v(#v &#v (#v &:V l t0N65:55D55-555 5 5 alHkd$$Ifl ?] ?g #:D- t0N6,,,,44 lalM$$Ifl!v h5?55)5n55&5&5(5 &5 (5 &#v?#v#v)#vn#v#v&#v(#v &#v (#v &:V l t0N65:55D55-555 5 5 alHkd6$$Ifl ?] ?g #:D- t0N6,,,,44 lalM$$Ifl!v h5?55)5n55&5&5(5 &5 (5 &#v?#v#v)#vn#v#v&#v(#v &#v (#v &:V l t0N65:55D55-555 5 5 alHkd$$Ifl ?] ?g #:D- t0N6,,,,44 lalM$$Ifl!v h5?55)5n55&5&5(5 &5 (5 &#v?#v#v)#vn#v#v&#v(#v &#v (#v &:V l t0N65:55D55-555 5 5 alHkdh$$Ifl ?] ?g #:D- t0N6,,,,44 lalc$$Ifl!v h5A55)5n55&5&5(5 &5 (5 $#vA#v#v)#vn#v#v&#v(#v &#v (#v $:V l4 t0N6)v , 5;55D55-555 5 5 alf4Rkd$$Ifl4 A_ Ai #;D- t0N6,,,,44 lalf4M$$Ifl!v h5A55)5n55&5&5(5 &5 (5 $#vA#v#v)#vn#v#v&#v(#v &#v (#v $:V l t0N65;55D55-555 5 5 alHkd$$Ifl A_ Ai #;D- t0N6,,,,44 lalM$$Ifl!v h5A55)5n55&5&5(5 &5 (5 $#vA#v#v)#vn#v#v&#v(#v &#v (#v $:V l t0N65;55D55-555 5 5 alHkdS$$Ifl A_ Ai #;D- t0N6,,,,44 lalM$$Ifl!v h5A55)5n55&5&5(5 &5 (5 $#vA#v#v)#vn#v#v&#v(#v &#v (#v $:V l t0N65;55D55-555 5 5 alHkd$$Ifl A_ Ai #;D- t0N6,,,,44 lalM$$Ifl!v h5A55)5n55&5&5(5 &5 (5 $#vA#v#v)#vn#v#v&#v(#v &#v (#v $:V l t0N65;55D55-555 5 5 alHkd$$Ifl A_ Ai #;D- t0N6,,,,44 lalM$$Ifl!v h5A55)5n55&5&5(5 &5 (5 $#vA#v#v)#vn#v#v&#v(#v &#v (#v $:V l t0N65;55D55-555 5 5 alHkd$$Ifl A_ Ai #;D- t0N6,,,,44 lalM$$Ifl!v h5A55)5n55&5&5(5 &5 (5 $#vA#v#v)#vn#v#v&#v(#v &#v (#v $:V l t0N65;55D55-555 5 5 alHkd$$Ifl A_ Ai #;D- t0N6,,,,44 lalM$$Ifl!v h5A55)5n55&5&5(5 &5 (5 $#vA#v#v)#vn#v#v&#v(#v &#v (#v $:V l t0N65;55D55-555 5 5 alHkdP$$Ifl A_ Ai #;D- t0N6,,,,44 lalM$$Ifl!v h5A55)5n55&5&5(5 &5 (5 $#vA#v#v)#vn#v#v&#v(#v &#v (#v $:V l t0N65;55D55-555 5 5 alHkd$$Ifl A_ Ai #;D- t0N6,,,,44 lalM$$Ifl!v h5A55)5n55&5&5(5 &5 (5 $#vA#v#v)#vn#v#v&#v(#v &#v (#v $:V l t0N65;55D55-555 5 5 alHkd$$Ifl A_ Ai #;D- t0N6,,,,44 lalM$$Ifl!v h5A55)5n55&5&5(5 &5 (5 $#vA#v#v)#vn#v#v&#v(#v &#v (#v $:V l t0N65;55D55-555 5 5 alHkd $$Ifl A_ Ai #;D- t0N6,,,,44 lalM$$Ifl!v h5A55)5n55&5&5(5 &5 (5 $#vA#v#v)#vn#v#v&#v(#v &#v (#v $:V l t0N65;55D55-555 5 5 alHkd $$Ifl A_ Ai #;D- t0N6,,,,44 lalM$$Ifl!v h5A55)5n55&5&5(5 &5 (5 $#vA#v#v)#vn#v#v&#v(#v &#v (#v $:V l t0N65;55D55-555 5 5 alHkdM$$Ifl A_ Ai #;D- t0N6,,,,44 lal$$Ifl!v h5$ 55555555 #v$ #v#v :V l4 t0#)v , 5$ 55 alf4kd$$Ifl4 $ @ HPX #$  t0#$$$$44 lalf4$$Ifl!v h5$ 55555555 #v$ #v#v :V l t0#5$ 55 alkd$$Ifl $ @ HPX #$  t0#$$$$44 lal$$Ifl!v h5$ 55555555 #v$ #v#v :V l t0#5$ 55 alkd$$Ifl $ @ HPX #$  t0#$$$$44 lal$$Ifl!v h5$ 55555555 #v$ #v#v :V l t0#5$ 55 alkd$$Ifl $ @ HPX #$  t0#$$$$44 lal$$Ifl!v h5$ 55555555 #v$ #v#v :V l t0#5$ 55 alkdZ $$Ifl $ @ HPX #$  t0#$$$$44 lal$$Ifl!v h5$ 55555555 #v$ #v#v :V l t0#5$ 55 alkd/#$$Ifl $ @ HPX #$  t0#$$$$44 lal$$Ifl!v h5$ 55555555 #v$ #v#v :V l t0#5$ 55 alkd&$$Ifl $ @ HPX #$  t0#$$$$44 lal$$Ifl!v h5$ 55555555 #v$ #v#v :V l t0#5$ 55 alkd($$Ifl $ @ HPX #$  t0#$$$$44 lal$$Ifl!v h5$ 55555555 #v$ #v#v :V l t0#5$ 55 alkd+$$Ifl $ @ HPX #$  t0#$$$$44 lal$$Ifl!v h5$ 55555555 #v$ #v#v :V l t0#5$ 55 alkd.$$Ifl $ @ HPX #$  t0#$$$$44 lal$$Ifl!v h5$ 55555555 #v$ #v#v :V l t0#5$ 55 alkdX1$$Ifl $ @ HPX #$  t0#$$$$44 lal$$Ifl!v h5$ 55555555 #v$ #v#v :V l t0#5$ 55 alkd-4$$Ifl $ @ HPX #$  t0#$$$$44 lal$$Ifl!v h5$ 55555555 #v$ #v#v :V l t0#5$ 55 alkd7$$Ifl $ @ HPX #$  t0#$$$$44 lal$$Ifl!v h5$ 55555555 #v$ #v#v :V l4 t0#)v , 5$ 55 alf4kd9$$Ifl4 $ @ HPX #$  t0#$$$$44 lalf4$$Ifl!v h5$ 55555555 #v$ #v#v :V l t0#5$ 55 alkd<$$Ifl $ @ HPX #$  t0#$$$$44 lal$$Ifl!v h5$ 55555555 #v$ #v#v :V l t0#5$ 55 alkd?$$Ifl $ @ HPX #$  t0#$$$$44 lal$$Ifl!v h5$ 55555555 #v$ #v#v :V l t0#5$ 55 alkdvB$$Ifl $ @ HPX #$  t0#$$$$44 lal$$Ifl!v h5$ 55555555 #v$ #v#v :V l t0#5$ 55 alkdKE$$Ifl $ @ HPX #$  t0#$$$$44 lal$$Ifl!v h5$ 55555555 #v$ #v#v :V l t0#5$ 55 alkd H$$Ifl $ @ HPX #$  t0#$$$$44 lal$$Ifl!v h5$ 55555555 #v$ #v#v :V l t0#5$ 55 alkdJ$$Ifl $ @ HPX #$  t0#$$$$44 lal$$Ifl!v h5$ 55555555 #v$ #v#v :V l t0#5$ 55 alkdM$$Ifl $ @ HPX #$  t0#$$$$44 lal$$Ifl!v h5$ 55555555 #v$ #v#v :V l t0#5$ 55 alkdP$$Ifl $ @ HPX #$  t0#$$$$44 lal$$Ifl!v h5$ 55555555 #v$ #v#v :V l t0#5$ 55 alkdtS$$Ifl $ @ HPX #$  t0#$$$$44 lal$$Ifl!v h5$ 55555555 #v$ #v#v :V l t0#5$ 55 alkdIV$$Ifl $ @ HPX #$  t0#$$$$44 lal$$Ifl!v h5$ 55555555 #v$ #v#v :V l t0#5$ 55 alkdY$$Ifl $ @ HPX #$  t0#$$$$44 lal$$Ifl!v h5$ 55555555 #v$ #v#v :V l t0#5$ 55 alkd[$$Ifl $ @ HPX #$  t0#$$$$44 lal$$If!v h555555555 8#v#v#v#v 8:V l4 t0H$)v , 5555 8f4kd^$$Ifl4 p  #8 t0H$$$$$44 laf4$$If!v h555555555 8#v#v#v#v 8:V l t0H$5555 8kda$$Ifl p  #8 t0H$$$$$44 la$$If!v h555555555 8#v#v#v#v 8:V l t0H$5555 8kdd$$Ifl p  #8 t0H$$$$$44 la$$If!v h555555555 8#v#v#v#v 8:V l t0H$5555 8kdg$$Ifl p  #8 t0H$$$$$44 la$$If!v h555555555 8#v#v#v#v 8:V l t0H$5555 8kd`j$$Ifl p  #8 t0H$$$$$44 la$$If!v h555555555 8#v#v#v#v 8:V l t0H$5555 8kd>m$$Ifl p  #8 t0H$$$$$44 la$$If!v h555555555 8#v#v#v#v 8:V l t0H$5555 8kdp$$Ifl p  #8 t0H$$$$$44 la$$If!v h555555555 8#v#v#v#v 8:V l t0H$5555 8kdr$$Ifl p  #8 t0H$$$$$44 la$$If!v h555555555 8#v#v#v#v 8:V l t0H$5555 8kdu$$Ifl p  #8 t0H$$$$$44 la$$If!v h555555555 8#v#v#v#v 8:V l t0H$5555 8kdx$$Ifl p  #8 t0H$$$$$44 la$$If!v h555555555 8#v#v#v#v 8:V l t0H$5555 8kd{$$Ifl p  #8 t0H$$$$$44 la$$If!v h555555555 8#v#v#v#v 8:V l t0H$5555 8kdr~$$Ifl p  #8 t0H$$$$$44 la$$If!v h555555555 8#v#v#v#v 8:V l t0H$5555 8kdP$$Ifl p  #8 t0H$$$$$44 la$$Ifl!vh555#55#v#v#v##v#v:V l t06555#55al$$Ifl!vh555#55#v#v#v##v#v:V l t06555#55al$$Ifl!vh555#55#v#v#v##v#v:V l t06555#55al$$Ifl!vh555#55#v#v#v##v#v:V l t06555#55al$$Ifl!vh555#55#v#v#v##v#v:V l t06555#55al$$Ifl!vh555#55#v#v#v##v#v:V l t06555#55al$$Ifl!vh555#55#v#v#v##v#v:V l t06555#55al$$Ifl!vh555#55#v#v#v##v#v:V l t06555#55al$$Ifl!vh555#55#v#v#v##v#v:V l t06555#55al$$Ifl!vh555#55#v#v#v##v#v:V l t06555#55al$$Ifl!vh555#55#v#v#v##v#v:V l t06555#55al$$Ifl!vh555#55#v#v#v##v#v:V l t06555#55al$$If(!vh5/ 5p5#v/ #vp#v:V l t065/ 5p5a(T$$If(!vh5/ 5p5#v/ #vp#v:V l t065/ 5p5a(T$$If(!vh5/ 5p5#v/ #vp#v:V l t065/ 5p5a(T$$If(!vh5/ 5p5#v/ #vp#v:V l t065/ 5p5a(T$$If(!vh5/ 5p5#v/ #vp#v:V l t065/ 5p5a(T$$If(!vh5/ 5p5#v/ #vp#v:V l t065/ 5p5a(T$$If(!vh5/ 5p5#v/ #vp#v:V l t065/ 5p5a(T$$If(!vh5/ 5p5#v/ #vp#v:V l t065/ 5p5a(T$$If(!vh5/ 5p5#v/ #vp#v:V l t065/ 5p5a(T$$If(!vh5/ 5p5#v/ #vp#v:V l t065/ 5p5a(T$$If(!vh5/ 5p5#v/ #vp#v:V l t065/ 5p5a(T$$If(!vh5/ 5p5#v/ #vp#v:V l t065/ 5p5a(T$$If(!vh5/ 5p5#v/ #vp#v:V l t065/ 5p5a(T$$If(!vh5/ 5p5#v/ #vp#v:V l t065/ 5p5a(T$$If(!vh5/ 5p5#v/ #vp#v:V l t065/ 5p5a(T$$If(!vh5/ 5p5#v/ #vp#v:V l t065/ 5p5a(T$$If(!vh5/ 5p5#v/ #vp#v:V l t065/ 5p5a(T$$If(!vh5/ 5p5#v/ #vp#v:V l t065/ 5p5a(T$$If(!vh5/ 5p5#v/ #vp#v:V l t065/ 5p5a(T$$If(!vh5/ 5p5#v/ #vp#v:V l t065/ 5p5a(T$$If(!vh5/ 5p5#v/ #vp#v:V l t065/ 5p5a(T$$If(!vh5/ 5p5#v/ #vp#v:V l t065/ 5p5a(T$$If(!vh5/ 5p5#v/ #vp#v:V l t065/ 5p5a(T$$If(!vh5/ 5p5#v/ #vp#v:V l t065/ 5p5a(T$$If(!vh5/ 5p5#v/ #vp#v:V l t065/ 5p5a(T$$If(!vh5/ 5p5#v/ #vp#v:V l t065/ 5p5a(T$$If(!vh5/ 5p5#v/ #vp#v:V l t065/ 5p5a(T$$If(!vh5/ 5p5#v/ #vp#v:V l t065/ 5p5a(T$$If(!vh5/ 5p5#v/ #vp#v:V l t065/ 5p5a(T$$If(!vh5/ 5p5#v/ #vp#v:V l t065/ 5p5a(T$$If(!vh5/ 5p5#v/ #vp#v:V l t065/ 5p5a(T$$If(!vh5/ 5p5#v/ #vp#v:V l t065/ 5p5a(T$$If(!vh5/ 5p5#v/ #vp#v:V l t065/ 5p5a(T$$If(!vh5/ 5p5#v/ #vp#v:V l t065/ 5p5a(T$$If(!vh5/ 5p5#v/ #vp#v:V l t065/ 5p5a(T$$If(!vh5/ 5p5#v/ #vp#v:V l t065/ 5p5a(T$$If!vh5 5x 5 #v #vx #v :V l t065 5x 5 aT$$If!vh5 5x 5 #v #vx #v :V l t065 5x 5 aT$$If!vh5 5x 5 #v #vx #v :V l t065 5x 5 aT$$If!vh5 5x 5 #v #vx #v :V l t065 5x 5 aT$$If!vh5 5x 5 #v #vx #v :V l t065 5x 5 aT$$If!vh5 5x 5 #v #vx #v :V l t065 5x 5 aT$$If!vh5 5x 5 #v #vx #v :V l t065 5x 5 aT$$If!vh5 5x 5 #v #vx #v :V l t065 5x 5 aT$$If!vh5 5x 5 #v #vx #v :V l t065 5x 5 aT$$If!vh5 5x 5 #v #vx #v :V l t065 5x 5 aT$$If!vh5 5x 5 #v #vx #v :V l t065 5x 5 aT$$If!vh5 5x 5 #v #vx #v :V l t065 5x 5 aT$$If!vh5 5x 5 #v #vx #v :V l t065 5x 5 aT$$If!vh5 5x 5 #v #vx #v :V l t065 5x 5 aT$$If!vh5 5x 5 #v #vx #v :V l t065 5x 5 aT$$If!vh5 5x 5 #v #vx #v :V l t065 5x 5 aT$$If!vh5 5x 5 #v #vx #v :V l t065 5x 5 aT$$If!vh5 5x 5 #v #vx #v :V l t065 5x 5 aT$$If!vh5 5x 5 #v #vx #v :V l t065 5x 5 aT$$If!vh5 5x 5 #v #vx #v :V l t065 5x 5 aT$$Ifl!vh555#v#v#v:V l4 t06+555alf4$$Ifl!vh55A5B5B5B#v#vA#vB:V l4 t06+55A5Balf4$$Ifl!vh55A5B5B5B#v#vA#vB:V l t0655A5Bal$$Ifl!vh55A5B5B5B#v#vA#vB:V l t0655A5Bal$$Ifl!vh555#v#v#v:V l t06,555al Dd $'0  # A"J \z"$Ju<ѯ'%}& @= \z"$Ju<ѯ'%}#aODxZ}l;|k;6,$)WCZ%@6(I 'jHEX ,9T6MQ*QZJ#U%F   !"#$%&'()*+,-./0123456789:;<=>?@ABCDEFGHIJKLMNOPQRSTUVWXYZ[\]^_`abcdefghijklmnopqrstuvwxyz{|}~      !"#$%&'()*+,-./0123456789:;<=>?@ABCDEFGHIJKLMNOPQRSTUVWXYZ[\]^_`abcdefghijklmnopqrstuvwxyz{|}~      !"#$%&'()*+,-./0123456789:;<=>?@ABCDEFGHIJKLMNOPQRSTUVWXYZ[\]^_`abcdefghijklmnopqrstuvwxyz{|}~      !"#$%&'()*+,-./0123456789:;<=>?@ABCDEFGHIJKLMNOPQRSTUVWXYZ[\]^_`abcdefghijklmnopqrstuvwxyz{|}~      !"#$%&'()*+,-./0123456789:;<=>?@ABCDEFGHIJKLMNOPQRSTUVWXYZ[\]^_`abcdefghijklmnopqrstuvwxyz{|}~      !"#$%&'()*+,-./0123456789:;<=>?@ABCDEFGHIJKLMNOPQRSTUVWXYZ[\]^_`abcdefghijklmnopqrstuvwxyz{|}~      !"#$%&'()*+,-./0123456789:;<=>?@ABCDEFGHIJKLMNOPQRSTUVWXYZ[\]^_`abcdefghijklmnopqrstuvwxyz{|}~:9Root Entry@ F`@ZData #WordDocument?2 ObjectPoolBB@Z`@Z_1231237978R? MPs B@ZB@ZOle EPRINT#CompObjh "&)*+,-./123457 R? MPs Prism4.DocumentPrism4.DocumentPrism4.Document9q  R? MPs Prism4.DocumentPrism4.DocumentPrism4.Document9q lM6 EMF#V2Pp  XX dd    V% LdV !??% !    !% %    % +65% " '% &% !&% &% 6% ( "8" !'% &% *I*(I*mG*Ep=*%P;*:*9*9* 8*! L7*It,*i+*,'*!**:**m*(*%P*Ep*  * ( *i  *  " ( !&% &% 6 % ( "8" !'% &% *I*,W=*=*t.*T(*'* 7*3**P{*x " ( !&% &%  $6: $% ( "8" !'% & % * > /*[  !*  *  *  *  * > *  *[  *  *  *; |f * > :*[  7*  -* "* > * Q > | *  > 2 *  *[ * u > *[ _ * _ * > * 4 > _ * -> X" ( !&% & % K 6i% ( "8" !' % & % *BmB*B* %9**  *E*j  *f*I*Bm* %" ( !&% 6666% & % Rp "Arial x N8h6p"|||75 c 4D|8|2| |!5V5 ||p|m|Z| m|0/ 0wvwMxd|#w47%707z#w !5dv%    66YTL`@丟@[L66eL 66YTL`@丟@[Le6 L + 66+ YTL`@丟@+ [L 6 L Z66ZYTL`@丟@Z[L 6L  Rp"SystemD|8|2| |!5V5 ||p|m|Z| m|0/ 0wvwMd|#w47%707z#w !5dvxd|#w7%7 ֺw*w#w7dv% " !&% 6666% &% %   6666TT@G`@丟@LP006@6@TX8[Gl`@丟@ LP50006J 6J T`02GC`@丟@ LT1000006T 6T T`0 G`@丟@ LT1500006^ 6^ T`0G`@丟@( LT2000006h 6h T`0G`@丟@2 LT2500006r 6r T`0G`@丟@< LT3000006|6|T`0eGv`@丟@FLT35000066T`0<GM`@丟@PLT40000066T`0G$`@丟@ZLT450000 % " !% % % " ! % Tj`@丟@LhIL-6 bolesnici60666060fTj`@丟@f Lh (likvor)066$" !% % % " ! % TH`@丟@ LhIL-6 kontrola60066$60rT6`@丟@r Lh (likvor)066$" !% % % " ! % $ Tx`@丟@$ LhIL-6 bolesnici60666060$ ~Tx`@丟@$ ~ Ld (serum)06$6H" !% % % " ! % f TZ`@丟@f  LhIL-6 kontrola60066$60f xTL`@丟@f x Ld (serum)06$6H" !% % % " ! Rp"Arial|p|m|Z| m|0/ 0wvwMd|#w47%707z#w !5dvd|#w7%7 ֺw*w#w7dvx\8T8#w 8"7ֺw$w#w48dv%  T#`@丟@ LdIL-6 (pg/mL)<$6$<<Z<$ " % % 0 K( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( " ObjInfo CONTENTS;N_1231238473 R? MPs B@ZB@ZOle ;NPCFFGRA4 dXP'gBDN: PDF4U Adobe PDF Creatorwinspool 4d,A4BArial$"BSymbol'BWingdings$@}b~b@ IL-6 (likvor i serum) : 0 $$JJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJ$J(h tt JJ@ @r @r @ @r @r<e  V 33@'qB'A'(B @ QX@'33[A QX@ 7@'QA ף@'{A E@ ? HA  Rn@.q=B'33A'+A Q='A'fB \"@ zd@@<e   p@ p@ @'@A'{JA @ H@'= +A A'ff&A @<e %% %']B.B q=@.C.fC.R(C'ffB'GUA'A'= pB'A.fC'ףA')\A'A'A'B.C'\B.\ C'+A'(gB.B.QB'_B zA'\ZA@<e  '@A'HrA'A'A'|A'}A {?'-A R? HZ@'pqA@@ IL-6 (likvor i serum) graph : 0662< d2<?@ <y@ |@<Y@Y@@1%z?d4? 0l?'w#' /' //' ^/' /?%@%zY@Z 0l$@'wY@%@%zY@Z 0l$@'wY@%@%z |@B)? 0lI@'w |@%@%zY@Z 0l$@'wY@%@%zY@Z 0l$@'wY@%@%zY@UUUUUU? 0l$@'wY@UU%@%zY@Z 0l$@'wY@%@%zY@Z 0l$@'wY@%@ " # !  :^$6;!x @   Z 6 N0(x G\@  d.@ )(@0"1"x @  / Z 6# N0(I`B)@  d.@ )(@01x @  !^ Z E: 6 -R N0( G@y@  d. )(@01x @  ' ZK i63 N0(@ ?Y9@  d.@ )(@0$ 1$ x @ 8L \\p 8~ 2"!1/0+,IL-6 (likvor i serum)-. dkd+@x @ :^666;0# *"x @ L_Zp$;66;60# *"x @   6  X 8 2"!1 /0+,Y1Title-  . dkd+@x @ `J&~"!1+,IL-6 bolesnici (likvor)- .kd+@x @ lP ,  "!1+,IL-6 kontrola (likvor)- .kd+@x @  x  z $ X "!1+,IL-6 bolesnici (serum)- .kd+@x @  rD f v"!1+,IL-6 kontrola (serum)- .kd+@x @ ^ : |  Z2"!1/0+,XTitle- . dkd+@x @ n$rHNxj,V0"!1/0/+ , IL-6 (pg/mL)- . dkd+@x @@T*Black and WhiteP@@@@EPRINT 0'CompObjhObjInfo CONTENTSK      !"#$%&'()*+,-./012345678P<=>?@ABCDEFGHIJKLMNOwRSTUVWXYZ[\]^_`abcdefghijklmnopqrstuvz{|}~lY(Fv5 EMF0'U2Pp  XX dd    \% LdY\ !??% !    !% %    % +@% " '% &% !&% &% D66"6% ( C" !'% &% *)FT*c)T*)T*)T*)T*?)jT*)"T*)T*)T*"M*F" ( !&% &% 6% ( C" !'% &% *)T*2 ]K*u" ( !&% &%  6 % ( C" !'% & % * ( S* $, O*q  E*  * ! L*  *  " ( !&% & %  '6'% ( C" !' % & % * ) T* ) T*@ )k T*)CT* # C*  %*d  *  " ( !&% A6A% & % Rp "Arial:@kD/8|||75 S54D|8|2| |!;||p|m|Z| m|0Iи5 0wvwMxd|#w436%707z#w !dv%    3A63dTL`@丟@3fLAL A6dTL`@丟@fLAj L  A6 dTL`@丟@ fLj A9 L  A6 dTL`@丟@ fL9 AL  Rp"SystemD|8|2| |!;||p|m|Z| m|0Iи5 0wvwMd|#w436%707z#w !dvxd|#w46%7 ֺw*w#w66dv% " !&% A6% &% %   A6ATT=sD`@丟@ LP006TT=SDd`@丟@LLP106TT=3DD`@丟@LP206TT=D$`@丟@ LP30C 6C TT=D`@丟@ LP40 6 TT=D`@丟@M LP50 6 TT=D`@丟@ LP60 6 TT=D`@丟@ LP70D 6D TT=sD`@丟@ LP80 6 TT=SDd`@丟@N LP906TX53DD`@丟@LP10006TX5D$`@丟@LP1100 % " !% % % " ! % 6,Td_x`@丟@6,LTIL-160RpSymbol|p|m|Z| m|0Iи5 0wvwMd|#w436%707z#w !dvd|#w46%7 ֺw*w#w66dvxd|#w>6%7 7z#w !dv%  TTy`@丟@,LPb6%  T`@丟@, L` bolesnici6660606T_`@丟@6 Lh (likvor)066$" !% % % " ! % 2Td`@丟@2LTIL-160%  TT`@丟@2LPb6%  T6`@丟@2 L` kontrola066$60T`@丟@ Lh (likvor)066$" !% % % " ! %  8TdOh`@丟@ 8LTIL-160%  TTiq`@丟@r 8LPb6%  Tr`@丟@ 8 L` bolesnici666060 TO`@丟@  Ld (serum)06$6H" !% % % " ! %  2Td`@丟@ 2LTIL-160%  TT`@丟@f 2LPb6%  T-`@丟@ 2 L` kontrola066$60 T`@丟@  Ld (serum)06$6H" !% % % " ! Rp"Arial|#w436%707z#w !dvd|#w46%7 ֺw`w`w@MvwMH6M[4wM77H6I6I6#w\J6"7ֺw$w#wpJ6dv%  Td$`@丟@bd LTIL-1<$6 RpSymbol|#w46%7 ֺw`w`w@MvwMH6M[4wM77H6`w`w@MvwML6M[4wM77L6L67#wxL6dv%   TT$`@丟@\ LPb< %   T|$`@丟@bt L\ (pg/mL)$<<Z<$ " % % 0 K( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( " KPCFFGRA4 dXP'gBDN: PDF4U Adobe PDF Creatorwinspool 4d,A4BArial$"BSymbol'BWingdings$@}b~b@ IL-1B : 0 $$JJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJ$J(h  JJ@ @r @r @ @r @r<e      G!?   #=     @<e  r   ףp? L=@<e    ? ף= <'G!A 33@ #< ף?@<e  f    (>  > Q= >@@ IL-1B graph : 0A2% d2<?@:  <($@&@ =  <Y@Y@@ %z ?w6?: 0l? < w' ' ' ' m?%@%z Y@Z 0l$@ < wY@%@%z Y@Z 0l$@ < wY@%@%z &@U]u?= 0l? < w&@U%@%z Y@Z 0l$@ < wY@%@%zY@Z 0l$@ < wY@%@%zY@UUUUUU? 0l$@ < wY@UU%@%zY@Z 0l$@ < wY@%@%zY@Z 0l$@ < wY@%@ " # !  t F!x @  FeD"A,:Y0((?  d@ )(@0g1gx @  i eAu Y0(z?  d@ )(@0616x @   e  A  Y0(@z?($@  d@ )(@0_1_x @  e A Y0(?  d@ )(@0 1 x @ @   2"!1/0+ ,IL-1B-. dkd+@x @  AAF0# * "x @ te6AA0# * "x @  * L B 2"!1 /0+ ,Y1Title-  . dkd+@x @ 6"!1+ ,IL-1b bolesnici (likvor)-8 .kd+@x @  h F "!1+,IL-1b kontrola (likvor)-8 .kd+@x @    b  @ "!1+,IL-1b bolesnici (serum)-8 .kd+@x @  V 2 "!1+,IL-1b kontrola (serum)-8 .kd+@x @ 4   h2"!1/0+ ,XTitle- . dkd+@x @  e:A\&0"!1/0^+  , IL-1b (pg/mL)-> . dkd+@x @@T*Black and WhiteP@@@@_1231239085R? MPs B@ZB@ZOle EPRINT;d(CompObj h R? MPs Prism4.DocumentPrism4.DocumentPrism4.Document9q  R? MPs Prism4.DocumentPrism4.DocumentPrism4.Document9q laG9 EMFd(_2Pp  XX dd    .% Lda.L !??% !    !% %    % +R`o% " '% &% !&% &% dP6NP% ( Pzr" !'% &% *Al**%*$**Al*$*AMlx*Bm* $K*G*@*A l!* $*A l7 *A l " ( !&% &% C6- % ( Pzr" !'% &% * K*h* OKz" ( !&% &% " 6 % ( Pzr" !'% & % * ;* f* v* * S ~*G Jr u*o 1 \* * "*G r * * * * *  * H * * * [ * *G < r g * } * *  * / " ( !&% & %  Y6Y% ( Pzr" !' % & % *  *&Q*  * - X*  " ( !&% p6fp% & % Rp "Arial8I6=!88|||75 54D|8|2| |! ||p|m|Z| m|0o9 0wvwMxd|#w7%707z#w !dv%    Yp6YTL`@丟@YLpHL 8p68TL`@丟@8Lp HL  p6 TL`@丟@ L p HL  p6 TL`@丟@ L pfHL  Rp"SystemD|8|2| |! ||p|m|Z| m|0o9 0wvwMd|#w7%707z#w !dvxd|#wh7%7 ֺw*w#wx7dv% " !&% p6R% &% %   p6pTT:A`@丟@:LP006TT:uA`@丟@fLP506TX2QAb`@丟@LP10006TX2.A?`@丟@LP1500 6 TX2 A`@丟@ LP2000L 6L TX2A`@丟@ LP2500w 6w TX2A`@丟@A LP3000 6 TX2A`@丟@m LP3500 6 TX2}A`@丟@ LP4000 6 TX2ZAk`@丟@ LP4500' 6' TX27AH`@丟@LP5000S6STX2A$`@丟@LP5500 % " !% % % " ! % dTdDf`@丟@dLTTNF-<B6RpSymbol|p|m|Z| m|0o9 0wvwMd|#w7%707z#w !dvd|#wh7%7 ֺw*w#wx7dvxd|#w7%7 7z#w !dv%  TTgq`@丟@dLPaB%  Tr`@丟@d L` bolesnici666060TD`@丟@Ll (likvor)066$" !% % % " ! % jTd`@丟@jLTTNF-<B6%  TT`@丟@jLPaB%  T.`@丟@j L` kontrola066$60T`@丟@ Lh (likvor)066$" !% % % " ! %  jTd@b`@丟@ jLTTNF-<B6%  TTcm`@丟@~ jLPaB%  Tn`@丟@ j L` bolesnici666060 T@`@丟@ Ll (serum)06$6H" !% % % " ! %  jTd`@丟@ jLTTNF-<B6%  TT`@丟@ jLPaB%  T-`@丟@ j L` kontrola066$60 T `@丟@  Ld (serum)06$6H" !% % % " ! Rp"Arial|#w7%707z#w !dvd|#wh7%7 ֺw`w`w@MvwM8M[4wM77888#wX8"7ֺw$w#wl8dv%  Td$`@丟@@LTTNF-<H<$ RpSymbol|#wh7%7 ֺw`w`w@MvwM8M[4wM778`w`w@MvwM8M[4wM77887#wt8dv%   TT$`@丟@\ LPaH %   T|$`@丟@ L\ (pg/mL)$<<Z<$ " % % 0 K( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( " ObjInfo CONTENTSQK_1231240099 (R? MPs @Z@ZOle  KPCFFGRA4 dXP'gBDN: PDF4U Adobe PDF Creatorwinspool 4d,A4BArial$"BSymbol'BWingdings$@}b~b@ TNF-a : 0 $$JJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJ$J(h (r(r JJ@ @r  @r @  @r  @r<e  'ףdA'A'(A'RbA'\A'xA'pA'A'A'pA'RA'pA'hA'pA'HA@< e  B'A'\A'ffA@< e  '+B'pA'p B'ף(B'(A'33A'QA'‘A'A'A'\=B'QA'QLA'33A'IB'ffA@< e  B'= A')\A'33wA'= A'\jA@@ TNF-a graph : 0Rfp2 d2  <Y@| <=)@ I@K@ <Y@Y@%zY@[5;j?| 0l$@'A'w' '  '  '  Y@[%@%zY@Z 0l$@'A'wY@%@%zY@Z 0l$@'A'wY@%@%zK@x9W!? 0l@'A'wK@x%@%zY@Z 0l$@'A'wY@%@%zY@Z 0l$@'A'wY@%@%zY@UUUUUU? 0l$@'A'wY@UU%@%zY@Z 0l$@'A'wY@%@%zY@Z 0l$@'A'wY@%@ " # !  b9>Rfu!x @  @x rd NpL f0(@ W,@#=@  d@ )(@0o^1o^x @  CQ Cg- p+OE 0(   0@Q2@  d@ )(@0N1Nx @  0 w"  S  $ k0(  =)@ I@  d@ )(@0-1-x @  &  0(  nQ-@Ga;@  d@ )(@0 1 x @  2p  TN 2"!1/0+,TNF-a-. dkd+@x @ Lb9p>pfu0# *"x @ 0TpRp0# *"x @ $ J ( H n  j 2"!1 /0+,Y1Title-  . dkd+@x @ ~.  p"!1+ , TNF-a bolesnici (likvor)-8 .kd+@x @ x 4h F "!1+,TNF-a kontrola (likvor)-8 .kd+@x @ f  4 z  X "!1+,TNF-a bolesnici (serum)-8 .kd+@x @ r 4 b @"!1+,TNF-a kontrola (serum)-8 .kd+@x @ p  L " "* 2"!1/0+,XTitle- . dkd+@x @ F.PjR,pt N0"!1/"0^+ , TNF-a (pg/mL)-> . dkd+@x @@T*Black and WhiteP@@@@EPRINTy|CompObj hObjInfoCONTENTSJh2lOD5 EMF|*2Pp  XX dd    v% LdOv !??% !    !% %    % +p<% " '% &% !& % & % 6% ( nP" !'% &% **C**`*@k***<g*d**G* " ( !& % & % 6x % ( nP" !'% &% *|**4_* 7 ***X" ( !&% &% \ 6$ % ( ~nV" !'% & % *( S *p  *  *  * | *L rw * Y/ * C n*( S K*( S *( AS l*( S  " ( !&% & %  6% ( ~nV" !' % & % *  *G*  *dd*D Qo |" ( !&% 6B% & % Rp "ArialA8=(;8|||75 c 4D|8|2| |!B ||p|m|Z| m|O0p6 0wvwMxd|#w7%707z#w !Bdv%    6TL`@丟@L>vL 6TL`@丟@L> vL @ 6@ TL`@丟@@ L  vL  6 TL`@丟@ L BvL  Rp"SystemD|8|2| |!B ||p|m|Z| m|O0p6 0wvwMd|#w7%707z#w !Bdvxd|#w 7%7 ֺw*w#w07dv% " !&% 6p% &% %   6oTTJpQ`@丟@chLP00s6osTd2>QO`@丟@c=LT10000000H6oHTd2 Q`@丟@cLT20000000 6o Td2Q`@丟@c LT30000000 6o Td2Q`@丟@c LT40000000 6o Td2wQ`@丟@c LT50000000 6o Td2EQV`@丟@cf LT60000000p6opTd2Q$`@丟@c:LT70000000 % " !% % % " ! % T^`@丟@LlIL-18 bolesnici600666060T^`@丟@Ll (likvor)066$" !% % % " ! % xT5`@丟@xLhIL-18 kontrola600066$60xT`@丟@x Lh (likvor)066$" !% % % " ! %  TD`@丟@ LlIL-18 bolesnici600666060 TD`@丟@ Ll (serum)06$6H" !% % % " ! %  T`@丟@ LhIL-18 kontrola600066$60 T`@丟@  Ld (serum)06$6H" !% % % " ! Rp"Arial|p|m|Z| m|O0p6 0wvwMd|#w7%707z#w !Bdvd|#w 7%7 ֺw*w#w07dvx,7$7#w7"7ֺw$w#w7dv%  T#`@丟@ LhIL-18 (pg/mL)<$66$<<Z<$ " % % 0 K( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( " JPCFFGRA4 dXP'gBDN: PDF4U Adobe PDF Creatorwinspool 4d,A4BArial$"BSymbol'BWingdings$@}b~b@ Il-18 : 0 $$JJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJ$J(h ( ( r  JJ@  @r  @r @ @r @r< e      )\/@         @< e  Z       @<e   .33C'HaB.C5ۇD.ID.RxbC'q=B5 E  µ?  ff?@<e  N @.B.R84C'!A @@ Il-18 graph : 0pB2 d2  <?@ <@X@. <Y@Y@@.!"#%z?@7? 0l?  w'  '  ' X' ?@%@%zY@Z 0l$@  wY@%@%zY@Z 0l$@  wY@%@%zX@d1: @. 0l@@  wX@%@%zY@Z 0l$@  wY@%@%z Y@Z 0l$@  wY@%@%z!Y@UUUUUU? 0l$@  wY@UU%@%z"Y@Z 0l$@  wY@%@%z#Y@Z 0l$@  wY@%@ " # !  x>gCpB!x @  z0(   @  d@ )(@0V1Vx @  z x  0(    d@ )(@01x @  8 H \ $ D < 0(6@  d@ )(@0f1fx @  E i Q0(@ f@  d@ )(@0Z 1Z x @ $ , <H Pp j rN 2"!1/0+,Il-18-. dkd+@x @ z>gCB0# *"x @ xp0# *"x @     $ n2"!1 /0+,Y1Title-  . dkd+@x @ b Rn..JP ("!1+ , IL-18 bolesnici (likvor)- .kd+@x @ 2  nV. JxP ("!1+,IL-18 kontrola (likvor)- .kd+@x @   n . J Pp ("!1+,IL-18 bolesnici (serum)- .kd+@x @  Vt 42P V."!1+ ,IL-18 kontrola (serum)- .kd+@x @   B . d Pl 2"!1/0+,XTitle- . dkd+@x @ LpnL|0"!1/0+ , IL-18 (pg/mL)- . dkd+@x @@T*Black and WhiteP@@@@R<3ܛeob",qhy~o޼7;kKq(FBBnnkB܈Y"K$hAߑPWΔ?)AEqP2((V%;OH,jYsUP"Ɛ=U ѤRzҲO! zqI _ݎi<W)*T0oq0_ړy$B古xl˛؋<[/D;_٧JH$O2T]Y zj΀Usk@E : >mCR*%`E.QvcP-Q+~Pe'e君 rՠQ_?\Kv %WJSU&|ޔC݅W@"%ނz![;["'P36o\C_:7{_oy/\ݾ\qN_o\_&s=<ϔU[B W?qD!gw4˻@.tTޥwyf1yg;l;f~-rd}1hԖ$1_`U{#ud<uxv!_;P25ϖq~6ۑz#UlPg?N9|<ĕtT8ӌDyeb$d6)}̟7PN\m;Dj}ɬ/ܳ}Ӟ]UݩpCvPv7qW/cr@G=yeϒp;Bv&C$nCH<5] !-+qL;s]SݮԳ5(ͮҿ9g<'B֌ɘŶ䯶~fc,OcyڛtTfyeb4*v.P_hOyrl˾7ڻ0SWyz>گ$xgףw_>4VW4׻i%q"Bqןy~"/i~G:Tҏ簏_ djR ^qq<_F YNkîvaܑ±Ha͢Sc 뎦E+կż:Ŧu88|߸6+Ȥs#t )c>=?.'N}U9O5o𦓃+~}oT?A>.l}j݃>1ٳv|i{l֤j"p/5'۠W<<~S9yز{ƖMyߥB:į(ӶKt$%<ҷ%0g]).Ɇq $7qdøG&ѸE_ah% ?wbfl'ͣR\GVL }V8QBc|̾D1:+'1M1KeʃƵZŬBc[j1&&фc ̬/(ܯy&.ф{mQ_gi)\E5~~[ ~[,ws&>\HA<~KoȚDsg-J?1+1kJm*vy2=g+t%?N۷K/],O}u+#u-usEbxN|O܉:U~m[؎[>k׈Ƭb Q;-;G6ܧݢ}叴_DKnkCwwpqɵkfEu3nA,8m{2L5#[)P%֡;'}ULrv}3/;wD tIYVC:n,hE_y;'=1HQзP R$1X̗@K]ZuVl RUa2  6=z\#_U /@o~ȿM{{+`ˀv?:r_И9jժ!D_$$If!vh5 5x 5 #v #vx #v :V l t065 5x 5 aT$$If!vh5 5x 5 #v #vx #v :V l t065 5x 5 aT$$If!vh5 5x 5 #v #vx #v :V l t065 5x 5 aT$$If!vh5 5x 5 #v #vx #v :V l t065 5x 5 aT$$If!vh5 5x 5 #v #vx #v :V l t065 5x 5 aT$$If!vh5 5x 5 #v #vx #v :V l t065 5x 5 aT$$If!vh5 5x 5 #v #vx #v :V l t065 5x 5 aT$$If!vh5 5x 5 #v #vx #v :V l t065 5x 5 aT$$If!vh5 5x 5 #v #vx #v :V l t065 5x 5 aT$$If!vh5 5x 5 #v #vx #v :V l t065 5x 5 aT$$If!vh5 5x 5 #v #vx #v :V l t065 5x 5 aT$$If!vh5 5x 5 #v #vx #v :V l t065 5x 5 aT$$If!vh5 5x 5 #v #vx #v :V l t065 5x 5 aT$$If!vh5 5x 5 #v #vx #v :V l t065 5x 5 aT$$If!vh5 5x 5 #v #vx #v :V l t065 5x 5 aT$$If!vh5 5x 5 #v #vx #v :V l t065 5x 5 aT$$If!vh5 5x 5 #v #vx #v :V l t065 5x 5 aT$$If!vh5 5x 5 #v #vx #v :V l t065 5x 5 aT$$If!vh5 5x 5 #v #vx #v :V l t065 5x 5 aT$$If!vh5 5x 5 #v #vx #v :V l t065 5x 5 aT$$If!vh5 5x 5 #v #vx #v :V l t065 5x 5 aT$$If!vh5 5x 5 #v #vx #v :V l t065 5x 5 aT$$If!vh5 5x 5 #v #vx #v :V l t065 5x 5 aT$$If!vh5 5x 5 #v #vx #v :V l t065 5x 5 aT$$If!vh5 5x 5 #v #vx #v :V l t065 5x 5 aT$$If!vh5 5x 5 #v #vx #v :V l t065 5x 5 aT$$If!vh5 5x 5 #v #vx #v :V l t065 5x 5 aT$$If!vh5 5x 5 #v #vx #v :V l t065 5x 5 aT$$If!vh5 5x 5 #v #vx #v :V l t065 5x 5 aT$$If!vh5 5x 5 #v #vx #v :V l t065 5x 5 aT$$If!vh5 5x 5 #v #vx #v :V l t065 5x 5 aT$$If!vh5 5x 5 #v #vx #v :V l t065 5x 5 aT$$If!vh5 5x 5 #v #vx #v :V l t065 5x 5 aT$$If!vh5 5x 5 #v #vx #v :V l t065 5x 5 aT$$If!vh5 5x 5 #v #vx #v :V l t065 5x 5 aT$$If!vh5 5x 5 #v #vx #v :V l t065 5x 5 aT$$If!vh5@55#v@#v#v:V l4 t06+5A55f4$$If!vh5@5A5B5B5B#v@#vA#vB:V l4 t06+5A5Bf4$$If!vh5@5A5B5B5B#v@#vA#vB:V l t065A5B$$If!vh5@5A5B5B5B#v@#vA#vB:V l t065A5B$$If!vh5@55#v@#v#v:V l t06,5A55 Dd 8#KJ0  # A" r>Ejb\h1@=r>Ejb\h0'ZYW^kBxZylEo{Z|xĵ- (j xj@KA I$FR#(&^xh1@(C"7.@t7/3o}{ޛ7f]n sX:YgBB\ G Q};vDQ J]fK*#d*j:@(]:fR![h}^JvlB7a bIui 'мrmEA]WM7@}1ꃃvu>}};8pRvDg.ܰ8~j.J*d%L þ1f`2P_<c׍m;l1N;8LR vi1Lsʵ_Ki9}owhw+$&hw Z$6 WP}>)uog'JX6=MqfI0Σ\UP^ߚ9;Ho&rvR&yacg>H#ίBʙ̞] P^1Byv?I9ξ}h}+uGޏ(0 ɛyeqU\ 7Q|:!g$`5T3 s:оQ)_$vjp?-<՘1.jÃqЏooȍ۪9Ktyߙ`9jl ~z>la^-+$_B{ևڈPc?4+ {zwkK .I@']6ٿtOgSep:llXutOgϡ6˞!@2))V?vG {[CȷAe[]Ksmh^-tQ1.&\\bqQVE<H0Q?.⢬x8޴X0ƸbqQVE<MqZ ֢e53rX,׉\Gv!]Gs|ڞΏ-od,}-M{ʡɀ ^̔ScvSc" JY [m-ZX7+~L9Ll3`9)Y\?[ ?&0 $ c0m 0+ րa0fsF܏@0E cN1`6G'a4`&j\c"[f0RssD.#7f>Wb긎hYk(\ )p]h|/s9u|/Ps|b#jabˠ|B J #su3%lGs1W2컄#{7)KQ=Bj.Zavu;w@89qVzǀJh֜} -kTeWiŧճE){)ޟdlwucV/@ybX zvI9FX=ù栞@k.JvP<Pn%쑈GyfX +R0烟TG6.1t#}E&Pd Ыcq|*ŋn]=졊yE쎨A|ـGnD>F_C h=kl,@6-vV'4?,=q~̟Q,4 %{p%sn͉4ϓlCc1D=4'*z s1>sI#i_#ik߷ 1cVW7A cX[;迲qo_?B u?[Ig];[?y] zB\߫{>-Mh:-sq0BGGև>,ccolK&k~;}RFb Q( \ ][nǾ[x}{w=c=,c{86±wn)HV$$If(!vh5/ 5p5#v/ #vp#v:V l t065/ 5p5a(T$$If(!vh5/ 5p5#v/ #vp#v:V l t065/ 5p5a(T$$If(!vh5/ 5p5#v/ #vp#v:V l t065/ 5p5a(T$$If(!vh5/ 5p5#v/ #vp#v:V l t065/ 5p5a(T$$If(!vh5/ 5p5#v/ #vp#v:V l t065/ 5p5a(T$$If(!vh5/ 5p5#v/ #vp#v:V l t065/ 5p5a(T$$If(!vh5/ 5p5#v/ #vp#v:V l t065/ 5p5a(T$$If(!vh5/ 5p5#v/ #vp#v:V l t065/ 5p5a(T$$If(!vh5/ 5p5#v/ #vp#v:V l t065/ 5p5a(T$$If(!vh5/ 5p5#v/ #vp#v:V l t065/ 5p5a(T$$If(!vh5/ 5p5#v/ #vp#v:V l t065/ 5p5a(T$$If(!vh5/ 5p5#v/ #vp#v:V l t065/ 5p5a(T$$If(!vh5/ 5p5#v/ #vp#v:V l t065/ 5p5a(T$$If(!vh5/ 5p5#v/ #vp#v:V l t065/ 5p5a(T$$If(!vh5/ 5p5#v/ #vp#v:V l t065/ 5p5a(T$$If(!vh5/ 5p5#v/ #vp#v:V l t065/ 5p5a(T$$If(!vh5/ 5p5#v/ #vp#v:V l t065/ 5p5a(T$$If(!vh5/ 5p5#v/ #vp#v:V l t065/ 5p5a(T$$If(!vh5/ 5p5#v/ #vp#v:V l t065/ 5p5a(T$$If(!vh5/ 5p5#v/ #vp#v:V l t065/ 5p5a(T$$If(!vh5/ 5p5#v/ #vp#v:V l t065/ 5p5a(T$$If(!vh5/ 5p5#v/ #vp#v:V l t065/ 5p5a(T$$If(!vh5/ 5p5#v/ #vp#v:V l t065/ 5p5a(T$$If(!vh5/ 5p5#v/ #vp#v:V l t065/ 5p5a(T$$If!vh5 5x 5 #v #vx #v :V l t065 5x 5 aT$$If!vh5 5x 5 #v #vx #v :V l t065 5x 5 aT$$If!vh5 5x 5 #v #vx #v :V l t065 5x 5 aT$$If!vh5 5x 5 #v #vx #v :V l t065 5x 5 aT$$If!vh5 5x 5 #v #vx #v :V l t065 5x 5 aT$$If!vh5 5x 5 #v #vx #v :V l t065 5x 5 aT$$If!vh5 5x 5 #v #vx #v :V l t065 5x 5 aT$$If!vh5 5x 5 #v #vx #v :V l t065 5x 5 aT$$If!vh5 5x 5 #v #vx #v :V l t065 5x 5 aT$$If!vh5 5x 5 #v #vx #v :V l t065 5x 5 aT$$If!vh5 5x 5 #v #vx #v :V l t065 5x 5 aT$$If!vh5 5x 5 #v #vx #v :V l t065 5x 5 aT$$If!vh5 5x 5 #v #vx #v :V l t065 5x 5 aT$$Ifl!vh555#v#v#v:V l4 t06+555alf4$$Ifl!vh55A5B5B5B#v#vA#vB:V l4 t06+55A5Balf4$$Ifl!vh55A5B5B5B#v#vA#vB:V l t0655A5Bal$$Ifl!vh55A5B5B5B#v#vA#vB:V l t0655A5Bal$$Ifl!vh555#v#v#v:V l t06,555al Dd #FE0  # A" E ǕR_\f  @=^ E ǕR_\d(bX5G, xZlW??Z3ڎʃ)9a8@%`E*ꚍ趘*IHLp33aq%did̂t°-c.9{Z6';s{}lo 0 _Zy-EPSC~oA(qJ%WINE>5I>R<M|, qҾY h }Os`+i Bme_iEwk q92i ~XWʌ(Νb]96_2G0nOES5¿LEBا47PYu1˘8vvb-zr:g]H@""(;8:бk)*flTC?m ch92ChۑI%Ț\tsY392a?Q >gn/ٿ-cw9嚚,c!~1/„m@JL-Ie/i$=iߓP=d_R1$ց3Y"?L|S!L ~=%Pf ~^(ף5Ͼk|cie#]otWMXoocCb܀ҍÔ Onj[eӸzXo'}y_pisАsrA9oQ^x iq#p@1Xr͛1}\@sQ9#~6Ev@n1зoXUva{}zeXs+>ֻҍx~0A̹is{s}cTcʧsZbu3Fj,ڛ朓07bCxk`c'>N{i ˫݆K~\£x^2qI/|GOL^*.q 5jÕFZ2vZt\q5|6x~#Qе鬌ύ\||H޶{^C+BЊuY?{ʐ%nX'Β\#RltȜ=WT)[%㫀fCWib.11}̍1[,/TE(3 Cna#mdM\%{H+nއb9ә⸋ۑ1qIàp߃5%ۛ6qIC' tq)t8>cJkﱤKĽq`}4Ywqx0qI73ܣRpÝmcܱxqܖ񮎛KY;ׂ{qI{z{LΠpüό ZS w[)VZW+fn%|&ۿYN!ymey"nl{`~?LDYg.b=-o(opd}T׃b<Ŝ`?XPx?cXg| >qy2u<ǹ08ړo&$M7svGiߏ:]{EZ+8Xk&J~?qڷbk]cl;"gd+g&79;i3qq ]'Gy ݉X:IԼ͵'^܉Ծ鐜:}d'zLyW}>3C [0?YGur-#Ck7eq!9>Ĺ)9 12ތ{jQq}ӵ6"r'sp<ۻY! -x("Wr(;y'^G zd @EB<Jy0%BT QFeyBS;ztTqs;=~u9A+KMϫz@[ |*);k&h&&q{%g.vH#T)cT_Kp> '?@oRmZ([;@l+j|pe㩭 /vF~%* Gk^P5|_ߧGA 飄o9̅Əg?``3ď OOҔ˴Q_I*h_Hm~_H T?.81X~,Hɏ&9Gޯ̏VXۼ}]L_f[rPzȏ<L 4?gcοǤp̮J՚ǔXObc޿?O(C߰KYJz _~36 4q%bO)~]Hu _6e|Vh~]cg^.S>h,O9_.nFɛ}^7üD.ʏ7rG{^8O2'X*Y6'qZ?!. ''ObjInfo!CONTENTSj_1231241177:$R? MPs @Z@ZOle       !"#$%&'()*+,-./01456789:;<=>?@ABCEFGHIJKLMNOPQRSTUVWXYZ[\]^_`abcdefijklmnopqrstuvwxyz{|}~jPCFFGRA4 dXP'5fBRL: PDF4U Adobe PDF Creatorwinspool 4d,A4BArial$"BSymbol'BWingdings$@}b~b@9 t test of NO ::{;< =?@Tabular results?@ CommentaryF_9@9 Col Stats of NO :: ?;<=>?@Column statisticsF_9@ NO : 0 $$JJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJ$J(h JJ JJ@ @s @s @ @r @r<e "" "'@>'$A'sh>'q=?''''B`=''''@'''7 @''+=@<e  2 '@\?''\?''.zB5B5B.3B.A@<e  'ffA'{A RA'GA'A p@'\A'A'q=B')\B'{BA'A' B'\A')ܐB'ףA'A'pA'zB@<e   'HA')\A G@'\A'RA @'q=A'A@@ t test of NO:Tabular results  0 JJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJ$J(h $   JJ@ @<f  Parameter f`I<IH<I{ICII{I,JIItxITable AnalyzedColumn AvsColumn BMann Whitney test P value Exact or approximate P value? P value summary Are medians signif. different? (P < 0.05) One- or two-tailed P value? Sum of ranks in column A,B Mann-Whitney U8  1 :Yj+@<f  Value HH.HPIHHJ@ I_PI'`HD@NOvs0.0688Gaussian ApproximationnsNoTwo-tailed207.5 , 198.554.508   "$ . ;@@ "Col Stats of NO:Column statistics  0 JJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJ$J(h $ J  JJ@ @ @ @ @ @<f  tI5Hfp`I.Hf`I5 H@ Hf@`IJ  I\@Hc_Number of valuesMinimum25% PercentileMedian75% PercentileMaximumMeanStd. DeviationStd. ErrorSum<%+9@@DR \\@<f  H@H@@H@H.`H' H.H'H. H'H0,170.00.00.00.80708.3840.86932.0780.504014.78< !'@<f  H@H@@H'H'H'@H'H'H' H'H/+110.00.02.26586.35103.835.8345.8613.83394.1< !&@<f  @<f  H'@H'H'H' H'H'`H'H'H'@H3/195.17018.0725.6834.2582.7430.9321.404.909587.7<  %*@<f   G' H'H'`H'H'H'@H'H'H' H2.82.27011.9416.4418.2226.6715.267.3732.607122.1< $)@@AB"(CDEA@ NO graph :0Z( 2* !d2<Y@@B "$%&<Y@[@ x #'()<Y@Y@@x $*+,%z$Y@)FP?B 0l$@'@H'w' ' ' "' 3 Y@)F%@%z%Y@Z 0l$@'@H'wY@%@%z&Y@Z 0l$@'@H'wY@%@%z'[@ř֞;?x 0l$@'@H'w[@ř%@%z(Y@Z 0l$@'@H'wY@%@%z)Y@Z 0l$@'@H'wY@%@%z*Y@UUUUUU? 0l$@'@H'wY@UU%@%z+Y@Z 0l$@'@H'wY@%@%z,Y@Z 0l$@'@H'wY@%@ " # !   V@D2Z-!x @  wLLp(X@0(} @   d@ )(@01x @  L8( @0(lY@   d@ )(@01x @  L ( @0([@ \T@   d@ )(@01x @  L ( @0(J(@ :@   d@ )(@0 y1 yx @ l | X 62"!1/0+!,NO-. dkd+@x @ V@(2(Z-0# *$"x @ % ALID((0# *'"x @ R V v 2 `  >2"!1 /0+$,Y1Title-  . dkd+@x @ fj"!1+%,NO bolesnici (likvor)- .kd+@x @ v "!1+&,NO kontrola (likvor)- .kd+@x @ Z | ~    "!1+',NO bolesnici (serum)- .kd+@x @ r |  "!1+(,NO kontrola (serum)- .kd+@x @ p  n L2"!1/0+",XTitle- . dkd+@x @ 2<LV(x0"!1/0"+# , NO (mmol/mL)-> . dkd+@x @@T*Black and WhiteP@@@@EPRINT#&3 CompObjhObjInfo%'CONTENTSDEl ?8 EMF 2Pp  XX dd    >% Ld> c !??% !    !% %    % +  % " '% &% !&% &% 6% (   " !'% &% *f$**I*!**>i***Fq*fz*sI*fC*fZ*-IX*f/*f  *fG r *f  *fa" ( !&% &%  6 % (   " !'% &% *" M *j  *  *  *  * % *" M " ( !&%  6 % &% Rp "ArialxD@H8|||75 c 4D|8|2| |!!d (||p|m|Z| m|0 0wvwMsxsd|#w̲E%707z#w !!ddv%    ~6~@TL`@丟@~BL L : 6: @TL`@丟@: BL L  Rp "SystemD|8|2| |!!d (||p|m|Z| m|0 0wvwMssd|#w̲E%707z#w !!ddvxsd|#wHE%7 ֺw*w#whEdv% " !& %  6 % & % %    6TTKrR`@丟@LP00 |6|T`;WRh`@丟@FLT100000 6T`;<RM`@丟@LT200000 868T`;!R2`@丟@LT300000  6 T`;R`@丟@` LT400000  6 T`;R`@丟@ LT500000 S 6S T`;R`@丟@ LT600000  6 T`;R`@丟@{ LT700000  6 T`;R`@丟@ LT800000 n 6n T`;R`@丟@8 LT900000  6 Td3dRu`@丟@ LT10000000 * 6* Td3IRZ`@丟@LT11000000 6Td3.R?`@丟@RLT12000000 6Td3R$`@丟@LT13000000 % " !% % % " ! % PT``@丟@PLTPGI<HRp "Arial|p|m|Z| m|0 0wvwMssd|#w̲E%707z#w !!ddvsd|#wHE%7 ֺw*w#whEdvxsd|#wE%7 7z#w !!ddv%  TT`@丟@LP2$%  T`@丟@ L` bolesnici666060P+T`@丟@P+Lh (likvor)066$" !% % % " ! %  T`[z`@丟@ LTPGE<H<%  TT{`@丟@ LP2$%  T`@丟@  L` kontrola066$60 +T[`@丟@ +Lh (likvor)066$" !% % % " ! Rp"Arial|#w̲E%707z#w !!ddvsd|#wHE%7 ֺw`w`w@MvwMw%z6?"1K ;?x 0l?.{C'w' ' ?"%@%z7Y@Z 0l$@.{C'wY@%@%z8Y@Z 0l$@.{C'wY@%@%z9P@N?7 0lY@.{C'wP@%@%z:Y@Z 0l$@.{C'wY@%@%z;Y@Z 0l$@.{C'wY@%@%z<Y@UUUUUU? 0l$@.{C'wY@UU%@%z=Y@Z 0l$@.{C'wY@%@%z>Y@Z 0l$@.{C'wY@%@  " # !  V*zp  "!x @  U65ya*)0(6 `ff@@  (d@ )(@0^1^x @   -    !0(z (@`f.f@  (d@ )(@01x @  (t JR l2"!1/0+/,PGI2-. dkd+@x @ $Hp  "0# *6"x @ VIA*z% %0# *9"x @ Z ^ ~ :    h2"!1 /0+2,Y1Title-  . dkd+@x @  .:eP\C"!1+3,PGI2 bolesnici (likvor)-, .kd+@x @    : e \v C"!1+4,PGE2 kontrola (likvor)-, .kd+@x @  4 `V^ >2"!1/0+0,XTitle- . dkd+@x @ *A:\0"!1/0+1 , PGI2 (pg/mL)-2 . dkd+@x @@T*Black and WhiteP@@@@v    65/ 5pa(T$$If(!vh5/ 5p5p#v/ #vp:V l t065/ 5pa(T$$If(!vh5/ 5p5p#v/ #vp:V l t065/ 5pa(T$$If(!vh5/ 5p5p#v/ #vp:V l t065/ 5pa(T$$If(!vh5/ 5p5p#v/ #vp:V l t065/ 5pa(T$$If(!vh5/ 5p5p#v/ #vp:V l t065/ 5pa(T$$If(!vh5/ 5p5p#v/ #vp:V l t065/ 5pa(T$$If(!vh5/ 5p5p#v/ #vp:V l t065/ 5pa(T$$If(!vh5/ 5p5p#v/ #vp:V l t065/ 5pa(T$$If(!vh5/ 5p5p#v/ #vp:V l t065/ 5pa(T$$If(!vh5/ 5p5p#v/ #vp:V l t065/ 5pa(T$$If(!vh5/ 5p5p#v/ #vp:V l t065/ 5pa(T$$If(!vh5/ 5p5p#v/ #vp:V l t065/ 5pa(T$$If(!vh5/ 5p5p#v/ #vp:V l t065/ 5pa(T$$If(!vh5/ 5p5p#v/ #vp:V l t065/ 5pa(T$$If(!vh5/ 5p5p#v/ #vp:V l t065/ 5pa(T$$If(!vh5/ 5p5p#v/ #vp:V l t065/ 5pa(T$$If(!vh5/ 5p5p#v/ #vp:V l t065/ 5pa(T$$If(!vh5/ 5p5p#v/ #vp:V l t065/ 5pa(T$$If!vh5 5x 5 #v #vx #v :V l t065 5x 5 aT$$If!vh5 5x 5 #v #vx #v :V l t065 5x 5 aT$$If!vh5 5x 5 #v #vx #v :V l t065 5x 5 aT$$If!vh5 5x 5 #v #vx #v :V l t065 5x 5 aT$$If!vh5 5x 5 #v #vx #v :V l t065 5x 5 aT$$If!vh5 5x 5 #v #vx #v :V l t065 5x 5 aT$$If!vh5 5x 5 #v #vx #v :V l t065 5x 5 aT$$If!vh5 5x 5 #v #vx #v :V l t065 5x 5 aT$$If!vh5 5x 5 #v #vx #v :V l t065 5x 5 aT$$If!vh5 5x 5 #v #vx #v :V l t065 5x 5 aT$$If!vh5 5x 5 #v #vx #v :V l t065 5x 5 aT$$If!vh5 5x 5 #v #vx #v :V l t065 5x 5 aT$$If!vh5 5x 5 #v #vx #v :V l t065 5x 5 aT$$If!vh5 5x 5 #v #vx #v :V l t065 5x 5 aT$$If!vh5 5x 5 #v #vx #v :V l t065 5x 5 aT$$If!vh5 5x 5 #v #vx #v :V l t065 5x 5 aT$$If!vh5 5x 5 #v #vx #v :V l t065 5x 5 aT$$If!vh5 5x 5 #v #vx #v :V l t065 5x 5 aT$$If!vh5 5x 5 #v #vx #v :V l t065 5x 5 aT$$If!vh5 5x 5 #v #vx #v :V l t065 5x 5 aT$$Ifl!vh5)55#v)#v:V l4 t06+5)5alf4$$Ifl!vh5)5555#v)#v#v#v#v:V l4 t06+5)5555alf4$$Ifl!vh5)5555#v)#v#v#v#v:V l t065)5555al$$Ifl!vh5)5555#v)#v#v#v#v:V l t065)5555al$$Ifl!vh5)55#v)#v:V l t06,5)5alDd $deJ  C A? "2 vyuDžW 8W`!vyuDžW 8:n8?[GxW}hVU?}~{ޙS's/eif 9?be6ܜn4C#!Z#ȯB"Y Cx+Ya$2\Ϲ_gIH"dzɝ)dhM[>φUk_5~;MNsWn4V"Qδv)#.K;kx>M25j-Դ[BOx3*+ 3gȫaWk \ y>N{ݗ ^C^COLnȻ"+y ^E̫y=Tf&x)S䅊7+wW o#y%x{l{u/=mw놬EDnv [-ŝS:i:-S(q5yo2\J)+ krmӺM +EYNYF&wLW{lQXGg:;)FVPHm,[V7Ҙ2Ts,3< X |_'{0w;.M'~yPY9?By߮BIl  XdmiC1J/ IIQ$9%/gޫ=2wg4خ0qaԑG!2)="O$$IfN!vh5k 55$ 5J#vk #v#v$ #vJ:V l t065k 55$ 5JaNT$$IfN!vh5k 55$ 5J#vk #v#v$ #vJ:V l t065k 55$ 5JaNT$$IfN!vh5k 55$ 5J#vk #v#v$ #vJ:V l t065k 55$ 5JaNT$$IfN!vh5k 55$ 5J#vk #v#v$ #vJ:V l t065k 55$ 5JaNT$$IfN!vh5k 55$ 5J#vk #v#v$ #vJ:V l t065k 55$ 5JaNT$$IfN!vh5k 55$ 5J#vk #v#v$ #vJ:V l t065k 55$ 5JaNT$$IfN!vh5k 55$ 5J#vk #v#v$ #vJ:V l t065k 55$ 5JaNT$$IfN!vh5k 55$ 5J#vk #v#v$ #vJ:V l t065k 55$ 5JaNT$$IfN!vh5k 55$ 5J#vk #v#v$ #vJ:V l t065k 55$ 5JaNT$$IfN!vh5k 55$ 5J#vk #v#v$ #vJ:V l t065k 55$ 5JaNT$$IfN!vh5k 55$ 5J#vk #v#v$ #vJ:V l t065k 55$ 5JaNT$$IfN!vh5k 55$ 5J#vk #v#v$ #vJ:V l t065k 55$ 5JaNT$$IfN!vh5k 55$ 5J#vk #v#v$ #vJ:V l t065k 55$ 5JaNT$$IfN!vh5k 55$ 5J#vk #v#v$ #vJ:V l t065k 55$ 5JaNT$$IfN!vh5k 55$ 5J#vk #v#v$ #vJ:V l t065k 55$ 5JaNT$$IfN!vh5k 55$ 5J#vk #v#v$ #vJ:V l t065k 55$ 5JaNT$$IfN!vh5k 55$ 5J#vk #v#v$ #vJ:V l t065k 55$ 5JaNT$$IfN!vh5k 55$ 5J#vk #v#v$ #vJ:V l t065k 55$ 5JaNT$$IfN!vh5k 55$ 5J#vk #v#v$ #vJ:V l t065k 55$ 5JaNT$$IfN!vh5k 55$ 5J#vk #v#v$ #vJ:V l t065k 55$ 5JaNT$$IfN!vh5k 55$ 5J#vk #v#v$ #vJ:V l t065k 55$ 5JaNT$$IfN!vh5k 55$ 5J#vk #v#v$ #vJ:V l t065k 55$ 5JaNT$$IfN!vh5k 55$ 5J#vk #v#v$ #vJ:V l t065k 55$ 5JaNT$$IfN!vh5k 55$ 5J#vk #v#v$ #vJ:V l t065k 55$ 5JaNT$$IfN!vh5k 55$ 5J#vk #v#v$ #vJ:V l t065k 55$ 5JaNT$$IfN!vh5k 55$ 5J#vk #v#v$ #vJ:V l t065k 55$ 5JaNT$$IfN!vh5k 55$ 5J#vk #v#v$ #vJ:V l t065k 55$ 5JaNT$$If!vh5 50#v #v0:V l4 t06+5 50f4$$If!vh5 5 5 #v #v :V l4 t06+5 f4$$If!vh5 5 5 #v #v :V l t065 $$If!vh5 5 5 #v #v :V l t065 $$If!vh5 50#v #v0:V l t06,5 50$$If(!vh5/ 5p5#v/ #vp#v:V l t065/ 5p5a(T$$If(!vh5/ 5p5#v/ #vp#v:V l t065/ 5p5a(T$$If(!vh5/ 5p5#v/ #vp#v:V l t065/ 5p5a(T$$If(!vh5/ 5p5#v/ #vp#v:V l t065/ 5p5a(T$$If(!vh5/ 5p5#v/ #vp#v:V l t065/ 5p5a(T$$If(!vh5/ 5p5#v/ #vp#v:V l t065/ 5p5a(T$$If(!vh5/ 5p5#v/ #vp#v:V l t065/ 5p5a(T$$If(!vh5/ 5p5#v/ #vp#v:V l t065/ 5p5a(T$$If(!vh5/ 5p5#v/ #vp#v:V l t065/ 5p5a(T$$If(!vh5/ 5p5#v/ #vp#v:V l t065/ 5p5a(T$$If(!vh5/ 5p5#v/ #vp#v:V l t065/ 5p5a(T$$If(!vh5/ 5p5#v/ #vp#v:V l t065/ 5p5a(T$$If(!vh5/ 5p5#v/ #vp#v:V l t065/ 5p5a(T$$If(!vh5/ 5p5#v/ #vp#v:V l t065/ 5p5a(T$$If(!vh5/ 5p5#v/ #vp#v:V l t065/ 5p5a(T$$If(!vh5/ 5p5#v/ #vp#v:V l t065/ 5p5a(T$$If(!vh5/ 5p5#v/ #vp#v:V l t065/ 5p5a(T$$If(!vh5/ 5p5#v/ #vp#v:V l t065/ 5p5a(T$$If(!vh5/ 5p5#v/ #vp#v:V l t065/ 5p5a(T$$If(!vh5/ 5p5#v/ #vp#v:V l t065/ 5p5a(T$$If(!vh5/ 5p5#v/ #vp#v:V l t065/ 5p5a(T$$If(!vh5/ 5p5#v/ #vp#v:V l t065/ 5p5a(T$$If(!vh5/ 5p5#v/ #vp#v:V l t065/ 5p5a(T$$If(!vh5/ 5p5#v/ #vp#v:V l t065/ 5p5a(T$$If(!vh5/ 5p5#v/ #vp#v:V l t065/ 5p5a(T$$If(!vh5/ 5p5#v/ #vp#v:V l t065/ 5p5a(T$$If(!vh5/ 5p5#v/ #vp#v:V l t065/ 5p5a(T$$If!vh5 5x 5 #v #vx #v :V l t065 5x 5 aT$$If!vh5 5x 5 #v #vx #v :V l t065 5x 5 aT$$If!vh5 5x 5 #v #vx #v :V l t065 5x 5 aT$$If!vh5 5x 5 #v #vx #v :V l t065 5x 5 aT$$If!vh5 5x 5 #v #vx #v :V l t065 5x 5 aT$$If!vh5 5x 5 #v #vx #v :V l t065 5x 5 aT$$If!vh5 5x 5 #v #vx #v :V l t065 5x 5 aT$$If!vh5 5x 5 #v #vx #v :V l t065 5x 5 aT$$If!vh5 5x 5 #v #vx #v :V l t065 5x 5 aT$$If!vh5 5x 5 #v #vx #v :V l t065 5x 5 aT$$If!vh5 5x 5 #v #vx #v :V l t065 5x 5 aT$$If!vh5 5x 5 #v #vx #v :V l t065 5x 5 aT$$If!vh5 5x 5 #v #vx #v :V l t065 5x 5 aT$$If!vh5 5x 5 #v #vx #v :V l t065 5x 5 aT$$If!vh5 5x 5 #v #vx #v :V l t065 5x 5 aT$$Ifl!vh555#v#v#v:V l4 t06+555alf4$$Ifl!vh55A5B5B5B#v#vA#vB:V l4 t06+55A5Balf4$$Ifl!vh55A5B5B5B#v#vA#vB:V l t0655A5Bal$$Ifl!vh55A5B5B5B#v#vA#vB:V l t0655A5Bal$$Ifl!vh555#v#v#v:V l t06,555alDd kjk0  # A".RuB0 @=RuB0 &|N}FxY}lTEw]*Jj[@T|jH"TlE)E J ! $ /@$Q ,)P3ܼwDHdwfofvgKutlJ+*pa{,?7J@ 5[FuC[iu?,'o.J;SXP Oxr[:@pǚ]. u#+'nK)}]4ʺÇʍ[e/\ ŵr̍UħsiԎV&I~s4ΧtgD\ǹQ9cPcN0no:;6@mE!.}=~aCڇb?P?+( lOv!Wc?Oa~[P߈Ia~Q%]˼fr^Bq[s)}lPy84ٿ^@ٷ~e[3T><ܳ7sO?'PJyIsכ^B\G[0,h_@XvpA{:C¾ h?e@wh߆5k跃:2Tdn}2z~hmϒ%Fj?\+^LsOB=T^}[?1a_lKmw8`S6R뀿1ˌOr,K LgRL3>6//MQ}f|G{^\k63$C%X~CO1.cxcoȔb(q92{8.61lC/i?O'ѻ}徬_\7W:q q e|K7lO].Q7sKt>a#g\e+);-|yw󹪄D=™OﰘS-6 {2`UŞ/2%}ۗq}b.%׻S``~{o0I\SbqtŰ$OԋE]Nyjvo*R,Chǟ2o碼9nѕrpTZ|r|q ;]|w1D%o]P~(= "x~{^."̙|\S$$Ifl!vh55t5{5{55559#v#vt#v{#v#v9:V l4 t0#)v,55t5{559alf4$$Ifl!vh55t5{5{55559#v#vt#v{#v#v9:V l t0#55t5{559al$$Ifl!vh55t5{5{55559#v#vt#v{#v#v9:V l t0#55t5{559al$$Ifl!vh55t5{5{55559#v#vt#v{#v#v9:V l t0#55t5{559al$$Ifl!vh55t5{5{55559#v#vt#v{#v#v9:V l t0#55t5{559al$$Ifl!vh55t5{5{55559#v#vt#v{#v#v9:V l t0#55t5{559al$$Ifl!vh55t5{5{55559#v#vt#v{#v#v9:V l t0#55t5{559al$$Ifl!vh55t5{5{55559#v#vt#v{#v#v9:V lw t0#55t5{559al$$If!vh55585855559#v#v#v8#v#v#v9:V l4 t0H$)v,,55585559f4$$If!vh55585855559#v#v#v8#v#v#v9:V l t0H$55585559$$If!vh55585855559#v#v#v8#v#v#v9:V l t0H$55585559$$If!vh55585855559#v#v#v8#v#v#v9:V l t0H$55585559$$If!vh55585855559#v#v#v8#v#v#v9:V l t0H$55585559$$If!vh55585855559#v#v#v8#v#v#v9:V l t0H$55585559$$If!vh55585855559#v#v#v8#v#v#v9:V l t0H$55585559$$Ifl!vh55t5{5{55559#v#vt#v{#v#v9:V l4 t0#)v,55t5{559alf4$$Ifl!vh55t5{5{55559#v#vt#v{#v#v9:V l t0#55t5{559al$$Ifl!vh55t5{5{55559#v#vt#v{#v#v9:V l t0#55t5{559al$$Ifl!vh55t5{5{55559#v#vt#v{#v#v9:V l t0#55t5{559al$$Ifl!vh55t5{5{55559#v#vt#v{#v#v9:V l t0#55t5{559al$$Ifl!vh55t5{5{55559#v#vt#v{#v#v9:V l t0#55t5{559al$$Ifl!vh55t5{5{55559#v#vt#v{#v#v9:V l t0#55t5{559al$$Ifl!vh55t5{5{55559#v#vt#v{#v#v9:V l t0#55t5{559al$$Ifl!vh55t5{5{55559#v#vt#v{#v#v9:V l4 t0#)v,55t5{559alf4$$Ifl!vh55t5{5{55559#v#vt#v{#v#v9:V l t0#55t5{559al$$Ifl!vh55t5{5{55559#v#vt#v{#v#v9:V l t0#55t5{559al$$Ifl!vh55t5{5{55559#v#vt#v{#v#v9:V l t0#55t5{559al$$Ifl!vh55t5{5{55559#v#vt#v{#v#v9:V l t0#55t5{559al_1231252532"4*R? MPs @Z@ZOle EPRINT),CompObjh R? MPs Prism4.DocumentPrism4.DocumentPrism4.Document9q  R? MPs Prism4.DocumentPrism4.DocumentPrism4.Document9q l^39F EMF2Pp  XX dd    B6% Ld^B6 <!??% !    !% %    % +( % " '% &% !&% &% 6% (  " !'% &% *{l*k*3a^* 86c*1\*S-~X*'R*'R*{#N*3 ^K***{**{*3R^}*{**3^* 6*{ *{  *{( S *{D o *{R } " ( !&% &% y6] % (  " !'% &% *S l~ * : e* :6 e*S ~ $* 6 *  **S ~ *  * u6 * h " ( !&% &% Q 65 % (  " !'% & % *+ lV *s l * l *+ V *  *s  *  *+ bV *s X " ( !&% (6 % & % Rp "Arialʳk8|||@ 8:4D|8|2| |!V@˟D||p|m|Z| m| 0. 0wvw$x$d|#w 6%@0@z#w !Vdv%    6TL`@丟@L(\L l 6l TL`@丟@l L \L D 6D TL`@丟@D L  \L  Rp "SystemD|8|2| |!V@˟D||p|m|Z| m| 0. 0wvw$$d|#w 6%@0@z#w !Vdvx$d|#w7%@ ֺw*w#w 9dv% " !& % (6(% &% %   (6TTAH`@丟@NLP00(6TX9H`@丟@LP1000(6TX9H`@丟@LP2000(6TX9H`@丟@LP3000(L6LTX9{H`@丟@LP4000(~6~TX9XHi`@丟@HLP5000( 6 TX96HG`@丟@z LP6000( 6 TX9H%`@丟@ LP7000( 6 TX9H`@丟@ LP8000(F 6F TX9H`@丟@ LP9000(x 6x T`1H`@丟@B LT100000( 6 T`1H`@丟@t LT110000(6T`1hHy`@丟@LT120000 % " !% % % " ! % nT]*;`@丟@nLhIL-6 bolesnici60666060nT]<M`@丟@n Lh (likvor)066$" !% % % " ! % hT+3<`@丟@h LhIL-6 kontrola60066$60hT=!N`@丟@h Lh (likvor)066$" !% % % " ! %  TK,=`@丟@ LpIL-6 deksametazon6066000H60066 TK>O`@丟@ Lp (likvor)066$" !% % % " ! Rp"Arial|p|m|Z| m| 0. 0wvw$$d|#w 6%@0@z#w !Vdv$d|#w7%@ ֺw*w#w 9dvx$\FTF#wDG"@ֺw$w#wXGdv% /^  T#p`@丟@ LdIL-6 (pg/mL)<$6$<<Z<$ " % % 0 K( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( " ObjInfo+-CONTENTSI_12312528030R? MPs @Z@ZOle IPCFFGRA4 dXP' g  BDN: PDF4U Adobe PDF Creatorwinspool 4d,A4BArial$"BSymbol'BWingdings$@}b~b@ IL-6 tri skupine (likvor) : 0 $$JJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJ$J(h rr JJ@ @r @r @r<e  b 33@'qB'A'(B @ QX@'33[A QX@ 7@'QA ף@'{A E@ ? HA  Rn@.q=B'33A'+A Q='A'fB \"@ zd@@<e   p@ p@ @'@A'{JA @ H@'= +A A'ff&A @<e    C 'RVA ף@ A {A'33OA  G@@@ IL-6 tri skupine (likvor) graph : 0(  2 Gd&<Y@@HZ[\< G\@^@ I]^_<Y@Y@@ J`ab%zZY@wqwq? 0l$@ w' ' ' Y@w%@%z[Y@Z 0l$@ wY@%@%z\Y@Z 0l$@ wY@%@%z]^@Cڨ? 0l$@ w^@Cӆ%@%z^Y@Z 0l$@ wY@%@%z_Y@Z 0l$@ wY@%@%z`Y@UUUUUU? 0l$@ wY@UU%@%zaY@Z 0l$@ wY@%@%zbY@Z 0l$@ wY@%@ " # !  ,LMPp)( !x @  }F j R 0( G\@  d@ )(@0k1kx @  U\ y] ahu 0(`B)@  d@ )(@0C1Cx @  - NY Q r5 9 ZM 1(@ *@  d@ )(@01x @    b2"!1/0+G,IL-6 tri skupine (likvor)-. dkd+@x @ ,`MP)( 0# *Z"x @ >LQbp-(-0# *]"x @ b f B~  \2"!1 /0+J,Y1Title-  . dkd+@x @ (NL*n0"!1+K,IL-6 bolesnici (likvor)- .kd+@x @ " TF 0h6x "!1+L,IL-6 kontrola (likvor)- .kd+@x @  `Z <6 <"!1+M$,$IL-6 deksametazon (likvor)- .kd+@x @ 4  6 2"!1/0+H,XTitle- . dkd+@x @ Z^~:b0"!1/0/+I , IL-6 (pg/mL)- . dkd+@x @@T*Black and WhiteP@@@@EPRINT/2CompObjhObjInfo13CONTENTSJl!?= EMF2Pp  XX dd    j% Ld!j m !??% !    !% %    % +\% " '% &% !&% &% |6|% ( H6 " !'% &% **-X**u*U****-X*Ux*uv* U8**-X* *u**8c*-X***f*-RX}*Q|* *M x *_  " ( !&% &% )6U % ( H6 " !'% &% *' R *o  * *  ** * *Oz*K v * . *  *' yR " ( !&% &% k 6 % ( H6 " !'% & % *i  *  *! L * $ *  *A l *i  *i  K*  "*i  " ( !&% \6"% & % Rp "Arialʳ8|||@ 4D|8|2| |! ||p|m|Z| m|0ȋ 0wvwCxCd|#wT6%@0@z#w !dv%    6*TL`@丟@,L\L ? 6? *TL`@丟@? ,L L  6 *TL`@丟@ ,L "L  Rp "SystemD|8|2| |! ||p|m|Z| m|0ȋ 0wvwCCd|#wT6%@0@z#w !dvxCd|#w7%@ ֺw*w#wh9dv% " !& % \6\% &% %   \69TTCJ`@丟@-LP00\69TX;J`@丟@-LP5000\3693T`3jJ{`@丟@-LT100000\I69IT`3CJT`@丟@-LT150000\^ 69^ T`3J-`@丟@-( LT200000\t 69t T`3J`@丟@-> LT250000\ 69 T`3J`@丟@-T LT300000\ 69 T`3J`@丟@-i LT350000\ 69 T`3J`@丟@- LT400000\69T`3YJj`@丟@-LT450000 % " !% % % " ! % Tp`@丟@LhIL-6 bolesnici60666060pTp`@丟@p Ld (serum)06$6H" !% % % " ! % 8TO`@丟@8 LhIL-6 kontrola60066$608pTA`@丟@8p Ld (serum)06$6H" !% % % " ! % J T{`@丟@J LpIL-6 deksametazon6066000H60066J vT{`@丟@J vLp (serum)06$6H" !% % % " ! Rp"Arial|p|m|Z| m|0ȋ 0wvwCCd|#wT6%@0@z#w !dvCd|#w7%@ ֺw*w#wh9dvxCTELE#w8F"@ֺw$w#wLFdv% L  T#B`@丟@  LdIL-6 (pg/mL)<$6$<<Z<$ " % % 0 K( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( "                  *       ! " # $ % & ' ( ) P , - . / 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 : ; < = > ? @ A B C D E F G H I J K L M N O R S T U V W X Y Z [ \ ] ^ _ ` a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t w x y z { | } ~  JPCFFGRA4 dXP' g  BDN: PDF4U Adobe PDF Creatorwinspool 4d,A4BArial$"BSymbol'BWingdings$@}b~b@ IL-6 tri skupine (serum) : 0 $$JJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJ$J(h  r   r   JJ@ @r @r @r< e && &']B.B q=@.C.fC.R(C'ffB'GUA'A'= pB'A.fC'ףA')\A'A'A'B.C'\B.\ C'+A'(gB.B.QB'_B zA'\ZA@< e  '@A'HrA'A'A'|A'}A {?'-A R? HZ@'pqA@< e   '#B R?'1B ףD'33gA   A'TB'̤A@@ IL-6 tri skupine (serum) graph : 0\" ,2 Nd &<Y@ Ocde<y@ |@=Pfgh<Y@Y@Qijk%zcY@ev? 0l$@ w' B' BB' BY@%@%zdY@Z 0l$@ wY@%@%zeY@Z 0l$@ wY@%@%zf |@O?= 0lI@ w |@%@%zgY@Z 0l$@ wY@%@%zhY@Z 0l$@ wY@%@%ziY@UUUUUU? 0l$@ wY@UU%@%zjY@Z 0l$@ wY@%@%zkY@Z 0l$@ wY@%@ " # !  `:^\" !x @  S 7+w _ +0(u G@y@  ,dB@ )(@01x @  my +)U ym 0(3@ ?Y9@  ,dB@ )(@01x @  G  +k  S  0(zR@  ,dB@ )(@0%]1%]x @ x  r P2"!1/0+N,IL-6 tri skupine (serum)-. dkd+@x @ `\" 0# *c"x @ r:+^a\a0# *f"x @   v t T R2"!1 /0+Q,Y1Title-  . dkd+@x @ j^<"!1+R,IL-6 bolesnici (serum)- .kd+@x @ j j 8H "!1+S,IL-6 kontrola (serum)- .kd+@x @  p( J b"!1+T#,#IL-6 deksametazon (serum)- .kd+@x @ vv t P .2"!1/0+O,XTitle- . dkd+@x @ +b@0"!1/0/+P , IL-6 (pg/mL)- . dkd+@x @@T*Black and WhiteP@@@@_1231253052.6R? MPs @Z@ZOle  EPRINT58 D CompObj!h R? MPs Prism4.DocumentPrism4.DocumentPrism4.Document9q  R? MPs Prism4.DocumentPrism4.DocumentPrism4.Document9q l70BR9 EMFD 2Pp  XX dd    % Ld7P !??% !    !% %    % +pi% " '% &% !&% &% ]6]% ( n8l" !'% &% *R}*R}*ERp}*RH}*R(}*eR}*R}*R}*iR}*R$}*!RL}*ARl}*Q|*P{*Oz*Mx*{7b*&Q*" ( !&% &% ~6- ~% ( n8l" !'% &% * R }*; Rf }* R }* R }*c . Y* " M*  *  % * G  r *  $ *; f  " ( !&% &% O 6% ( n8l" !'% & % *Y  *  *Y  @* < *Y @ k*Y  *Y  :*Y Q | *Y " ( !&% j6$j% & % Rp "ArialP8|||@ a4D|8|2| | !xʹN||p|m|Z| m|0 0wvwbxbd|#wI%@0@z#w !dv%    j6TL`@丟@LjXBL  j6 TL`@丟@ LXj BL q j6q TL`@丟@q L j$BL  Rp "SystemD|8|2| | !xʹN||p|m|Z| m|0 0wvwbbd|#wI%@0@z#w !dvxbd|#wPK%@ ֺw*w#wLdv% " !& % j6p% &% %   j6jTTGN`@丟@4LP006TX?oN`@丟@dLP10006TX?MN^`@丟@LP20006TX?*N;`@丟@LP3000'6'TX?N`@丟@ LP4000V 6V TX?N`@丟@ LP5000 6 TX?N`@丟@O LP6000 6 TX?N`@丟@~ LP7000 6 TX?|N`@丟@ LP8000 6 TX?YNj`@丟@ LP9000A 6A T`76NG`@丟@ LT100000p6pT`7N$`@丟@:LT110000 % " !% % % " ! % ^T}`@丟@^ LdNO bolesniciBH666060T}`@丟@ Lh (likvor)066$" !% % % " ! %  ^T[`@丟@ ^ LdNO kontrolaBH066$60 TL`@丟@  Lh (likvor)066$" !% % % " ! %  jT~`@丟@ jLlNO deksametazonBH66000H60066 T~`@丟@ Lp (likvor)066$" !% % % " ! Rp"Arial|p|m|Z| m|0 0wvwbbd|#wI%@0@z#w !dvbd|#wPK%@ ֺw*w#wLdvxbYxY#whZ"@ֺw$w#w|Zdv% N Td$`@丟@L@LTNO (HN$ RpSymbol|#wI%@0@z#w !dvbd|#wPK%@ ֺw*w#wLdvb`w`wvwh(\hh[4wh@@(\ \@#w\dv%   TT$`@丟@Fh LPmB %   Tx$`@丟@L& L\mol/mL)Z<Z<$ " % % 0 K( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( " ObjInfo79#CONTENTS+ H_1231248522<R? MPs @Zn@ZOle $HPCFFGRA4 dXP' g  BDN: PDF4U Adobe PDF Creatorwinspool 4d,A4BArial$"BSymbol'BWingdings$@}b~b@ NO tri skupine (likvor) : 0 $$JJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJ$J(h   JJ@  @r !@r "@r<  e   \B> {A )\>  q=?    G=        @  )\=@<! e     33@  \?  'zB.B.B'3B'A@<" e   'HrA'̐A z@'q=B'QuB @'B'A'B@@ NO tri skupine (likvor) graph : 0p$j D2" Ud & !" <Y@@2 Vlmn<Y@[@ Wopq<Y@Y@@Xrst%zlY@Qkꝣ?2 0l$@'w' f ' ff!' f"Y@Q%@%zmY@Z 0l$@'wY@%@%znY@Z 0l$@'wY@%@%zo[@? 0l$@'w[@Ɇ%@%zpY@Z 0l$@'wY@%@%zqY@Z 0l$@'wY@%@%zrY@UUUUUU? 0l$@'wY@UU%@%zsY@Z 0l$@'wY@%@%ztY@Z 0l$@'wY@%@ " # !   3p$o!x @  _jk0( o` @  D"df@ )(@01x @  Q - jE 0(! Y@  D"df@ )(@01x @  + O j7 0( "Q@^T@  D"df@ )(@0=1=x @ n, <P rd 2"!1/0+U,NO tri skupine (likvor)-. dkd+@x @ F 3jj$o0# *l"x @ ,jpj0# *o"x @ , 0P lr J2"!1 /0+X,Y1Title-  . dkd+@x @ <( "!1+Y,NO bolesnici (likvor)- .kd+@x @ T (0   "!1+Z,NO kontrola (likvor)- .kd+@x @  &4  "!1+[","NO deksametazon (likvor)- .kd+@x @ B  f    2"!1/0+V,XTitle- . dkd+@x @ L $pjFH0"!1/0/+W , NO (mmol/mL)-> . dkd+@x @@T*Black and WhiteP@@@@CompObj;=%hObjInfo>'CONTENTSQ Zvb6k"!1+-,PGE2 bolesnici (likvor)-, .kd+@x @  J D n f  w"!1+.,PGE2 kontrola (likvor)-, .kd+@x @ 8 6 \\ " ~: 0"!1/0+*- . dkd+@x @ Xl|H&0"!1/0/++ , PGE2 (pg/mL)-2 . dkd+@x @ v& "J b t "!1+/ , p < 0,05-.kd+@x @@T*Black and WhiteP@@@@ $$Ifl!vh55t5{5{55559#v#vt#v{#v#v9:V l t0#55t5{559al$$If<!vh55 5 #v#v #v :V l t0655 5 a<$$If<!vh55 5 #v#v #v :V l t0655 5 a<$$If<!vh55 5 #v#v #v :V l t0655 5 a<$$If<!vh55 5 #v#v #v :V l t0655 5 a<$$If<!vh55 5 #v#v #v :V l t0655 5 a<$$If<!vh55 5 #v#v #v :V l t0655 5 a<$$If<!vh55 5 #v#v #v :V l t0655 5 a<$$If<!vh55 5 #v#v #v :V l t0655 5 a<$$Ifl!vh55Y5B5B5B#v#vY#vB:V l t0655Y5Bal$$Ifl!vh55Y5B5B5B#v#vY#vB:V l t0655Y5Bal$$Ifl!vh55Y5B5B5B#v#vY#vB:V l t0655Y5Bal$$Ifl!vh55Y5B5B5B#v#vY#vB:V l t0655Y5Bal$$Ifl!vh55Y5B5B5B#v#vY#vB:V l t0655Y5Bal$$Ifl!vh55Y5B5B5B#v#vY#vB:V l t0655Y5Bal$$Ifl!vh55Y5B5B5B#v#vY#vB:V l t0655Y5Bal$$Ifl!vh55Y5B5B5B#v#vY#vB:V l t0655Y5Bal$$Ifl!vh55Y5B5B5B#v#vY#vB:V l t0655Y5Bal$$Ifl!vh55Y5B5B5B#v#vY#vB:V l t0655Y5Bal$$Ifl!vh55Y5B5B5B#v#vY#vB:V l t0655Y5Bal$$Ifl!vh55Y5B5B5B#v#vY#vB:V l t0655Y5Bal$$Ifl!vh55Y5B5B5B#v#vY#vB:V l t0655Y5Bal$$Ifl!vh55Y5B5B5B#v#vY#vB:V l t0655Y5Bal$$If !vh55#v#v:V l t0655a $$If !vh55#v#v:V l t0655a $$If !vh55#v#v:V l t0655a $$If !vh55#v#v:V l t0655a $$If !vh55#v#v:V l t0655a $$If !vh55#v#v:V l t0655a $$If !vh55#v#v:V l t0655a $$If!vh5@5A5B5B5B#v@#vA#vB:V l t065A5B$$If!vh5@5A5B5B5B#v@#vA#vB:V l t065A5B$$If!vh5@5A5B5B5B#v@#vA#vB:V l t065A5B$$If!vh5@5A5B5B5B#v@#vA#vB:V l t065A5B$$If!vh5@5A5B5B5B#v@#vA#vB:V l t065A5B$$If!vh5@5A5B5B5B#v@#vA#vB:V l t065A5B$$If!vh5@5A5B5B5B#v@#vA#vB:V l t065A5B$$If!vh5@5A5B5B5B#v@#vA#vB:V l t065A5B$$If!vh5@5A5B5B5B#v@#vA#vB:V l t065A5B$$If!vh5@5A5B5B5B#v@#vA#vB:V l t065A5B$$If!vh5@5A5B5B5B#v@#vA#vB:V l t065A5B$$If!vh5@5A5B5B5B#v@#vA#vB:V l t065A5B$$If!vh5@5A5B5B5B#v@#vA#vB:V l t065A5B$$If !vh55#v#v:V l4 t06+55a f4$$If !vh55 5@ #v#v #v@ :V l4` t06+55 5@ a f4$$If !vh555585#v#v#v#v8#v:V l4 t06+555585a f4$$If !vh555585#v#v#v#v8#v:V l t06555585a $$If !vh555585#v#v#v#v8#v:V l t06555585a $$If !vh555585#v#v#v#v8#v:V l t06555585a $$If !vh555585#v#v#v#v8#v:V l t06555585a $$If !vh555585#v#v#v#v8#v:V l t06555585a $$If !vh555585#v#v#v#v8#v:V l t06555585a $$If !vh555585#v#v#v#v8#v:V l t06555585a $$If !vh555585#v#v#v#v8#v:V l t06555585a $$If !vh555585#v#v#v#v8#v:V l t06555585a $$If !vh555585#v#v#v#v8#v:V l t06555585a $$If !vh555585#v#v#v#v8#v:V l t06555585a $$If !vh555585#v#v#v#v8#v:V l t06555585a Dd #0  # A") 8urOEU@= 8urOEU^7GXxY}lTEwm^T*'H(-RCAli mQHh  *(+ hDE1! tq5ݙwb? !tAcz~Džx Оx(qBCykxQ*NCB %K5TI6J*AMm4f4n!r/Arң˒]%!u&}P84k\n7MmÐGþG)[aNA=:Cl\&- ƝÎ/>f~g&aHCP tW@W= u,ꙌS*o@[ݒ̭~dD,s6NSΫfSڙ?eJ #皩7WjO)YJ[AU)zڃOH>/*?DJ_$T~OWԼ !wl-ʸZDIۭ;=;ús3{=֝J\w+}HB] 5>mJ=5ӦiM&z T4nas@:qy|y ey,O'K.O'^9oJ=&)m;oŸCA2U=Ug}]hqg5xM4?KX:#ľ (3`2{ڌ-\q4v֠l60GD톸à]r͍EFg[4wo5 |yܭZ7]cعPOy̹ݓn=FV͆ŝ =Gί`xou@w_fޱ=aўrXO\3+6{zs?z2˙^c[K;NJr:3Y9VM%vs|*.ұ⢬xȸe~XqQVE<ԇk 5'l͚0\JT,D{+3o>;7Gp 'h8CYm&ؽc,9^a\vc @ 7hY,0a8k=H9{;^ -yO Y8旦4UA)r֐=1L9HCbPE&ܓ6;ph'6)q pST\9r]g0ܕi[EmpwŽ"q w 踅g*.7psmppMp4N!q]69IRq?7nDiĝ޽pNgR'ھa˧#FEXFwG"6;h=oN q=_{nw/HP?,@^,1Ċ[B-a& !I>Bc%Nn"{KmPOe؛u/ub1ؽ@_(\/#!\P;ôH}@͙=BL!jd|qi 4TΧrRbz֦<۩Mxwޓ>5/`s{ c;Aӱh RjGm`zn=9vL",D6cl^Wm$=pkZz-I :ȱd0h抦}|ˑ]i&-ע=1?2N-ٟȟ%Qb ­YE~c &/jlXk5p;Z<V~f[pa $6^ ).!cϖhȬ,׆'Cf;Αf),i/8y>FRtb@v}iaz^}e' ۧsjD۞HLͯ y6_=M$yA&@*LA{,e׃߅vBͯ,uN:YT]X'w?vbyBy>5 xL~r7zp^'vXy$1{XY`3w^R:.⍦\R]\kŕxޱ3Kf\ɧ+uOړ{[=M^=a\y1O6[[sK{~n# X}c4>m`a=, :eAQٝ!4w f% mjFנ#l~QJt28fSoY)1bpD;~a3%P?p_Rϴp_O #SA39~gc ߷e%(;|f%~h_:~V_0KOmw3_km[J_O |7?'[;[ҷ3=ձpqSjp?Z׺!X? }y1rV@=6r5QxaD 8hR6GxY{lEzgHє'F=b8JAbxil ZF@ !A14h yX01:s;ͷJ5bdwfg73 !DyIB/Diw a By  eڭ^LANP(&h%(f <@{BTRY)jGҭ @q}PykHN֯>zyUC)){yo$h4&Ģbkg.|8еT2T_~)%(eL뢇eאWB%y&WJ};b0 Ƣ yjea3X6Z탹x]>UIr'Eӿ/S4Rnj FZ "H^?)M"Ӥv i&';!]䝠?!]䛠4Cˁ>䧁|/6ǥŭqbˍsh|E47%oƹ!}^KY- Y{{H[IH*_I4Aftr Is{vĤ=bV!) [5d_HyEگo_?' 8dmTvq`+'A's`xN*;?鱸U0W3y1_w@ZWǤ~c*DU#M>HEV!):4p ʟg?ޭ e3Z yʀ}|~_ng >"_\qùbjNfNO}IxB4Έ+ψwiNNmđwϵy8w2>'E\ֲ8vcԥh?31fzFb)KiQbDs}܊<>aD;}1+.w>h6wQ+.w$n+V O%6"q8"qO[p-"q?"/lp̙wΰyp߲]Ώ;y&6xˇ[倛p}h0?x܉A+. ;F-7gR'Yںak2G_E6672U|P}?\kbBuS@@·*mPE.}ώt8/?$ N%0$(B6%R$㓔rƽ`.|u#.6.̞+Fm7N,dWPٿx05֣}}tY#b8Ef}Wr3R; CRg}}-@+`ڧҍG%jV[Xk|ƈ}"ݨpGg8cu'CmwUw+{rjrSN1'caIo܌QN`?WH{'ج~X]͢gx8i |TpZ/3;Ojzgw7;ǁ wfz7>Tm\O@n@c{@jycg qQ HhǪ} pU10tNz3ڝbylh8L6}pxD80mF-{\;(KfͷV?[ c*&jụɾ%<&Mn7`&;mdo"&Q ΢h$$Ifl!vh55{5{5{55559#v#v{#v#v9:V l4 t0#)v,55{559alf4$$Ifl!vh55{5{5{55559#v#v{#v#v9:V l t0#55{559al$$Ifl!vh55{5{5{55559#v#v{#v#v9:V l t0#55{559al$$Ifl!vh55{5{5{55559#v#v{#v#v9:V l t0#55{559al$$Ifl!vh55 5 5 5 5 #v#v :V l t0655 al$$Ifl!vh55 5 5 5 5 #v#v :V l t0655 al$$Ifl!vh55 5 5 5 5 #v#v :V l t0655 al$$Ifl!vh55 5 5 5 5 #v#v :V l t0655 al$$Ifl!vh5$ 5f55a5h#v$ #vf#v#va#vh:V l t065$ 5f55a5hal$$Ifl!vh5$ 5f55a5h#v$ #vf#v#va#vh:V l t065$ 5f55a5hal$$Ifl!vh5$ 5f55a5h#v$ #vf#v#va#vh:V l t065$ 5f55a5hal$$Ifl!vh5$ 5f55a5h#v$ #vf#v#va#vh:V l t065$ 5f55a5hal$$Ifl!vh55555##v#v#v#v#v#:V l t0655555#al$$Ifl!vh55555##v#v#v#v#v#:V l t0655555#al$$Ifl!vh55555##v#v#v#v#v#:V l t0655555#al$$Ifl!vh55555##v#v#v#v#v#:V l t0655555#al$$Ifl!vh5 5T#v #vT:V l t065 5Tal$$Ifl!vh5 5T#v #vT:V l t065 5Tal$$Ifl!vh5 5T#v #vT:V l t065 5Tal$$Ifl!vh5 5T#v #vT:V l t065 5Tal$$Ifl!vh5 5T#v #vT:V l t065 5Tal$$Ifl!vh55{5{5{55559#v#v{#v#v9:V l4 t0#)v,55{559alf4$$Ifl!vh55{5{5{55559#v#v{#v#v9:V l t0#55{559al$$Ifl!vh55{5{5{55559#v#v{#v#v9:V l t0#55{559al$$Ifl!vh55{5{5{55559#v#v{#v#v9:V l t0#55{559al$$Ifl!vh55 5 5 #v#v :V l t0655 al$$Ifl!vh55 5 5 #v#v :V l t0655 al$$Ifl!vh55 5 5 #v#v :V l t0655 al1 Dd X S%CB\   c $A ? ?#" `"6:çH]@=U6:çHT#(~9P\#xݚilTUL3N;(XʦOGH5KD:E#?-V5n!MP %&$Ww͜w{ߛY9{r޽X. /AT !4J @5o@}5n:8J eQXI,lC5|(:m-t.R1m@I*]`4'syUAכ^hJNp|=*}:|&b?xOuOeP[a7?e.Et_} e85.`GexxuJ>Q6 жbBdu8D|!"[!8P dybZxKrA}-o~ Qo~"eP_Z7M)?i~$?Ny3Rْb?2c?M*{U~:Uq;{P6`qK mr^Ѩt[F3n>qmLGؾ-9o {E:~)M7R~~JyN)S?`̯7ZCg6%tju>lJH{/b"U-քCS.X yC šPV"oo3~C1fEm9&Z[+?l;ʞϣu8'Hq>"_eamlAF;)6;vn(U?o[[3Yop],N/9Y5u`W,뎽j{MoDz;ƙڳ| =qޓhܫEsN:!tuQRHa=CЙؐ*ݘrIK&xbƕg<f(r%32o\ƕ_ln>aז};f,q,Im[XS>֩ U7x)fI. +0;q},(1>ߝ/sE(13caV}bļr^.}HqvTm~rIm¥sW%Ln &npk̝].;bή;ۇN%]roe}Cvn n7sWX_6V].2= [ ^.;gX|qgn6Y&Џm6~O']e~˟^@^>wZkC?d72I@~w']aS~KUYu^>-[×JwP~t=yNkvg}Bo1أm·Kb^/:9X\ݣu|Ϡ~> w-ш}{;3ybV>{s)qFycOKL*XsRb>܌ %mgn;WZs*cqr/t%6ЮvlJXp˶I΋>Lcy_GKp:q, m{8x," ݋i=׿P<>gD{>^P}WU87Y泅#Q"iܗ`[^Ĵ2bhŵ[h|%Gvo96۽J>~[F -eݘȐ=5~}b>C!}9ϓ-iaw$Iϝ-'Ʀ*_הS{&oa #>_B1yb-0Q1L s}Ecc]PzBRcܜnmsfNVhCc01cHR+~mX⮯ p6> tᚪ4G{=jCG2obY3w`W:6S3tPAYhĚ|G@(9s8K!{4OGWv|;ۺNo戳#yqnts"Ovo) 36;AEJOTYZ_bglqv{  %*/49>?@m*+@CWmu/26;?CGLQRdgkptx}"&+05:;@CHNSX]bghux}      ! " # N s  !T!U!V!W!X!Y!Z![!\!]!^!_!`!a!b!c!d!e!f!g!h!i!j!!!!!!!""","5"6"D"G"L"Q"V"["`"e"j"k"z"}"""""""""""""""""""""""## #####"#&#*#.#3#7#;#@#A#X#[#b#h#n#u#{########################$$ $$$$$"$($)$4$6$;$@$E$J$O$T$Z$[$_$a$f$k$o$t$x$}$$$$$$$$$$$$$$$%V%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%-&K&L&M&Y&c&o&v&&&&&&&&&&&&&&&&&&'''''!'*'0'5'>'D'E'L'M'Y']'^'e'q'{''''''''''''''''''''''((((((%()(,(3(8(:(@(D(E(M(N(O(T([(\(`(h(m(r({(((((((((((((((((()))))$)%)*)4)>)C)L)V)[)e)o)p)x)y)))))))))))))))))))))*****(*2*3*:*;*@*A*B*F*O*X*\*e*n*s*|*****+<++++J,[--.x//0n2o2p2q2r2s2t2u2v2w2x2y2z2{2|2}22(3)38393H3I33333333333333333444 44444!4"4$4*4142454;4A4B4E4J4P4Q4T4Y4_4`4c4i4o4p4s4x4~44444444444444444444444444444444555 55555!5"5%5*5051545:5@5A5D5I5P5Q5T5Z5a5b5e5k5q5r5u5z55555555555555555555555566 66#6*6+646;6B6C6D66y777788888&8'878<8B8C8S8X8^8_8o8t88888888888888888889999-9297989H9N9S9T9W9\9b9c9x9}99999999999999999999999: :::::::::::: ;;(;8;F;W;X;b;e;j;m;s;t;};;;;;;;;@@@ NormalCJ_HaJmHsHtH>A@> Zadani font odlomkaZi@Z Obi na tablica :V 44 la .k. Bez popisa t@t a+Reaetka tablice7:V0ZB@Z Tijelo teksta$x*$1$a$OJPJQJaJtH8 @8 Podno~je  p#2)@!2  Broj stranice`Y@2` xURKarta dokumenta-D M CJOJQJ^JaJ:K&:=K& AB~ TI'cb!#&&*....[0\0]0a000i11122'27282:2V2W2[2s2t2x2222222 4^6F89I9J9::x;<<<+>R@AAAAABCDDEmEEFFFFaH}HHH0II~JL L!L1xsްZ[׶ضٶڶ\]^_`abcqrpq|}~Cuv'(?:Z @{[&'-39?@GMSYZagjmno #(+,7<ADEQV\_`gjmpqr89`a67pqr=OP]} .Ruvwx8:;<=?\]!"fgGOPQmn`buvbHIZ[!34GF8_`G  (j()*Kvwx  "$',059>BGLMOQTY]afkpv{|~  $(-2357:?CHMRV[^_acfkosw| !%).37<ABEGJOSX]bglqruwz #(),.16:>CHLQVWZ\_dhmrw| "',15:?@CEHMQUZ_dinortw|   %*+.038<@EJNSXY\^afjnsx| #'+05:?@CEHMQUY^chmn 7 8                    # ' , - / 1 4 9 = A E K P U Z [ ] _ b g m q u z ~                                            $ ( - 2 6 ; @ A C E H M R V Z _ d i n o q s v {                                          " ' ( + - 0 5 ; ? D I N S X Y \ ^ a f j n s x ~                                           ! % ) . 3 8 = B C F H K P T X \ a f k p q t v y ~                                   "',-025:@DHMRW\]`bejptx} Hklmnopqrs (37<V^kpu|  !%*/49:<>AFJOTY^chikmpuy~ !#&+/39>CHMNQSV[_chmpuz{~+sJKLadx  !(/6=>PSW\`dhlpq;;;;T<<l===(>)>*>+>;><>>>9?@BAEAFAGAAAAAAAAAAAAAAAAAABBBBBBBBB B%B*B+B.B3B9B:B=BBBGBHBKBPBUBVBYB^BcBdBgBlBqBrBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBCCCCCCCsCCC D D!D0D>D?DADFDKDLDODTDYDZD]DcDhDiDlDpDvDwDzDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDEEEEE&E+E0E1EEEJEOEPEYE^EcEdEeEEEEU?UBUGUMUNUQUVU]U^UaUfUnUoUrUwU~UUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUVV V VVVV$V)V.V/VBVGVLVMVUVZVaVbVvV{VVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVRWSWWWWWWWWWWWWWWWWWWWWWWWWWWXXX XXXXXXX2X7X=X>XAXFXMXNXVX[X`XaXtXyX~XXXXXXXXXXXXXXXYYYYYYYYYYYYZZ&Z4ZEZFZPZXZhZsZZZZZZZZZZZZZZb[c[[[[[[[[[[[[[[[[\\\\\\\\\ \ \\ \.]/]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]^^^ ^^^^^^"^#^%^*^0^1^3^8^>^?^B^G^M^N^Q^V^\^]^`^e^k^l^o^t^x^y^|^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^___"_)_*_2_7_<_=_P_U_[_\_d_i_o_p____________________H`I`J```g`m`n`p`u`{`|`~````````````````````````````````````aa a aaaaa1a7a=a>aAaHaNaOaWa\aaabauazaaaaaaaaaaaaaaaaaabbbbbbbbbb cc+c=c>cHcKcPcScYcZcccfckcmcsctcccccc#f$f%fBfCffffffffgg5h6hAhSh^hohphrhxhzhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhiiii iiiiiiiii i#i*i+i,i-i0i6i7i8i9im?m@mAmBmCmDmmmmmmnnoo1o8o>o?oAoHoOoPoRoXo^o_oaoiopoqosozooooooooooooooooooooooooooooooooooopppppppp"p)p.p/p2p9p@pApDpJpOpPpSpYp^p_pbphpmpnpppppppppppppppppppppq qqqq$q+q,q-qqqqqqqqqqqqqqqqqqqqqqqqqrr r rrrrr r%r&r;rArFrGrJrQrVrWr_rerjrkr~rrrrrrrrrrrrrrrrr s s sssssssssss tt(t9t:tDtGtMtOtVtWt`tbthtitntot{tttttttvvv4v5vvvvvvvvwwxKxLxxxxxxxy yy%y&y4y:y@yEyJyOyUy\y]yjyoytyyy~yyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyz zzzzz$z)z*z;zBzIzNzTzZz`zhzizzzzzzzzzzzz { {|}}}}~~~$~8~N~V~d~l~{~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~&./=DJPV\bhiv|=>?456789:;<=>?@ABCDт+05:?DJPQ_dinsx}ÃɃ΃ԃڃ "#39>DJPV\]jpv|^_k…˅̅م߅#(-23AGMRW]dklzƆ̆҆؆نچ79:ƇLJȇ҇ %,-3:ABHOVWZahinuz{‰ÉĉʼnƉlj#$%DEFQ]ivÍɍʍۍ',16=>MSY`ghxɎώՎ܎   &,34BHNT[\lszŏƏ4ADxpqϘژۘ<>?acdxz{؜ٜ $%*7<BHNOT_diopqwƝҝ؝ޝ (-27=>COU[aghny͞Ӟٞߞ J%'mn¤ɤ٤ڤܤ   %&(.38>?AFLSXY[`ekpqsx~åȥɥ̥ѥ֥ܥ1|$.;<=DEFM]^`flmou{|~ĨŨǨͨҨӨըڨ   )*Z[OP 5=KSbklu{«ȫΫϫثޫ5ef$.:<>@AIQ^lr{ĭŭͭխȯɯDZȱ/0DNYersŲƲײݲ,LMLMNhcdez·ӷطݷ!'-4;<=Sh0޼,-./0123vwɾ˾̾   AB' "(/09>CHMRW]^djpv|1!Y7dHf  C =60g*) "e#&&'L*01334p9:=>A-EGI9LOQST WZ=[[]_{aaa3bc}ijlXm ossxey"|<=>?@ABCDEFGHIJKLMNOPQRSTUVWXYZ[\]^_`abcdefstuyz@Aх҅[\ԆՆʈˈ]^45/0101֍׍؍ÏďŏƏǏȏɏʏˏ̏͏ΏϏЏяҏӏԏՏ֏׏؏ُڏۏ܏ݏޏԔՔ0MNǜGڢۢܢݢޢߢWXީ ܳz{|}~aGl"3R_^LR~VPfY61iDc{PVn4sQ"p<Q5f=-b+Ty+8^or$gV#A6>Vf   N  `   W,Hs4FwrZ$nobdklz{$ht0 !!!""9#####%$$$$%%%%%%%%%%%%%%%%&& & &&&,&-&;&H&L&00 00 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0000000000000000000000000000000000.0.0.0.0.0.0.0.0.0.00101 01 01 01 01 01 01 01 01 01 01 01 01 01 01 010101010101010101 01 01 01010101010101010101010101010101010100F0F0F0F0F0F0F0F0F0F0F00!L0!L0!L0!L0!L0!L0!L0!L0!L0!L0!L0!L0!L0!L00\00\0\0\0\0\0\00h0h0h0h0h00^q0^q0^q00|u0|u0|u0|u0|u0|u0|u0|u0|u0|u0|u0|u00,0,0,0,00000000000000b0b0b0b0b00^0^0^0^0^0^0^0^0^00000000[0[0[0[0[00ڶ0ڶ0ڶ0ڶ0ڶ0ڶ0ڶ0ڶ0ڶ0ڶ0ڶ 00c0c0c0c0c0c0c0c0c0c0c0c0c0c0c0c0c0c0c0c0c0c0c0c0000000000000000000000000000000000000000000000000000000000 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0000000000000 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 000009090900707 07 07 07 07 07 07 07 07 07 07 07 07 07 07 07 07 07 07 07 07 07 07 07 07 07 07 07 07 07 07 07 07 07070707070707070707070707 07070707070707070700Q0Q0Q0Q00b0b0b00000000000000I0I0I0I0I00!0!0!00000000000000000000000 0 0 000000000 0 0 0 0 00000000000000000000 0 0 000000000000000 00 000 00 00 00 0 00 0 00 00 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0                          ! " # $ % & ' ( ) * + , - . / 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 : ; < = > ? @ A B C D E F G H I J K M N O P Q R S T U V W X Y Z [ \ ] ^ _ ` a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t u v w x y z { | } ~   0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 000000008 08  08 08  08 08 08  08 08  08 08  08 08  08  08 08  08  08 08  08 08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08 08 08 08 08 08 08 08 08 08 08 08 08 08 08 08 08  08 08  08 08 08  08 08  08 08  08 08  08  08 08  08  08 08  08 08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08 08 08 08 08 08 08 08 08 08 08 08 08 08 08 08 08 08 08 08 08 08 08 08 08 08 08 08 08 08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08 08 08 08 08 08 08 08 08 08 08 08 08 08 08 08 08 08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08  08 08 08 08 08 08 08 08 08 08 08 08 08 08 08 08 08 08 08 08 08 08 08 08 08 08 08 08 00j!0j! 0j! 0j! 0j! 0j! 0j! 0j! 0j! 0j! 0j! 0j! 0j! 0j! 0j! 0j! 0j! 0j! 0j! 0j! 0j! 0j! 0j! 0j! 0j! 0j! 0j! 0j! 0j! 0j! 0j! 0j! 0j! 0j! 0j! 0j! 0j! 0j! 0j! 0j! 0j! 0j! 0j! 0j! 0j! 0j! 0j! 0j! 0j! 0j! 0j! 0j! 0j! 0j! 0j! 0j! 0j! 0j! 0j! 0j! 0j! 0j! 0j! 0j! 0j! 0j! 0j! 0j! 0j! 0j! 0j! 0j! 0j! 0j! 0j! 0j! 0j! 0j! 0j! 0j! 0j! 0j! 0j! 0j! 0j! 0j! 0j! 0j! 0j! 0j! 0j! 0j! 0j! 0j! 0j! 0j! 0j! 0j! 0j! 0j! 0j! 0j! 0j! 0j! 0j! 0j! 0j! 0j! 0j! 0j! 0j! 0j! 0j! 0j! 0j! 0j! 0j! 0j! 0j! 0j! 0j! 0j! 0j! 0j! 0j! 0j! 0j! 0j! 0j! 0j! 0j! 0j!0j!0j!0j!0j!0j!0j!0j!0j!0j!0j!0j!0j!0j!0j!0j!0j!0j!0j!0j!0j!0j!0j!0j!0j!0j!0j!0j!0j!0j!0j!0j!0j!0j!0j!0j! 0j!0j! 0j!0j! 0j!0j! 0j!0j! 0j! 0j!0j!0j! 0j! 0j! 0j! 0j!0j! 0j! 0j!0j!0j! 0j!0j!0j! 0j!0j!0j! 0j!0j!0j! 0j!0j! 0j! 0j!0j!0j! 0j!0j!0j! 0j!0j!0j! 0j!0j!0j! 0j! 0j! 0j!0j!0j! 0j!0j!0j! 0j!0j!0j! 0j!0j!0j! 0j!0j! 0j! 0j!0j!0j! 0j!0j!0j! 0j!0j!0j! 0j!0j!0j! 0j!0j!0j! 0j! 0j!0j!0j! 0j!0j!0j! 0j!0j!0j! 0j!0j!0j! 0j!0j! 0j! 0j!0j! 0j!0j!0j! 0j!0j!0j! 0j!0j!0j! 0j!0j! 0j! 0j!0j!0j! 0j!0j!0j! 0j!0j!0j! 0j!0j!0j! 0j!0j! 0j! 0j!0j!0j! 0j!0j!0j! 0j! 0j!0j! 0j!0j!0j! 0j!0j! 0j! 0j!0j!0j! 0j!0j!0j! 0j!0j!0j! 0j!0j!0j! 0j!0j! 0j! 0j!0j!0j! 0j!0j!0j! 0j!0j!0j! 0j!0j!0j! 0j! 0j! 0j!0j!0j!0j!0j!0j!0j!0j!0j!0j!0j!0j!0j!0j!0j!0j!0j!0j!0j!0j!0j!0j!0j!0j!0j!0j!0j!0j!0j!0j!0020202009300I30I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I30I30I30I30I30I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I30I30I30I30I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I30I3 0I3 0I30I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I3 0I30I30I30I30I30I30I30I30I30I30I300+>0+>0+>0+>0+>0+>0+>0+>0+>00GA0GA 0GA 0GA 0GA 0GA 0GA 0GA 0GA 0GA 0GA 0GA 0GA 0GA 0GA 0GA 0GA 0GA 0GA 0GA 0GA 0GA 0GA 0GA 0GA 0GA 0GA 0GA 0GA 0GA 0GA 0GA 0GA 0GA 0GA 0GA 0GA 0GA 0GA 0GA 0GA 0GA 0GA 0GA 0GA 0GA 0GA 0GA 0GA 0GA 0GA 0GA 0GA 0GA 0GA 0GA 0GA 0GA 0GA 0GA 0GA 0GA 0GA 0GA 0GA 0GA 0GA 0GA 0GA 0GA 0GA 0GA 0GA 0GA 0GA 0GA 0GA 0GA0GA0GA0GA0GA0GA0GA 0GA 0GA 0GA 0GA 0GA 0GA 0GA 0GA 0GA 0GA 0GA 0GA 0GA 0GA 0GA 0GA 0GA 0GA 0GA 0GA 0GA 0GA 0GA 0GA 0GA 0GA 0GA 0GA 0GA 0GA 0GA 0GA 0GA 0GA 0GA 0GA 0GA 0GA 0GA 0GA 0GA 0GA 0GA 0GA 0GA 0GA 0GA 0GA 0GA 0GA 0GA 0GA 0GA 0GA 0GA 0GA 0GA 0GA 0GA 0GA 0GA 0GA 0GA 0GA 0GA 0GA 0GA 0GA0GA0GA0GA0GA0GA0GA 0GA 0GA 0GA 0GA 0GA 0GA0GA 0GA 0GA0GA 0GA 0GA 0GA 0GA 0GA 0GA 0GA 0GA 0GA 0GA 0GA 0GA 0GA 0GA 0GA 0GA 0GA 0GA0GA0GA0GA0GA0GA0GA0GA0GA0GA0GA0GA00H0H0H0H0H0H0H 0H 0H 0H 0H 0H 0H 0H 0H 0H 0H 0H 0H 0H 0H 0H 0H 0H 0H 0H 0H 0H 0H 0H 0H 0H 0H 0H 0H 0H 0H 0H 0H 0H 0H 0H 0H 0H 0H 0H 0H 0H 0H 0H 0H 0H 0H 0H 0H 0H 0H 0H 0H 0H 0H 0H 0H 0H 0H 0H 0H 0H 0H 0H 0H 0H 0H 0H 0H 0H 0H 0H 0H 0H 0H 0H 0H 0H 0H 0H 0H 0H 0H 0H 0H 0H 0H 0H 0H 0H 0H 0H 0H 0H 0H 0H 0H0H0H0H0H0H0H0H0H0H0H0H0H0H0H 0H 0H 0H 0H 0H 0H 0H 0H 0H 0H 0H 0H 0H 0H 0H 0H 0H 0H 0H 0H 0H 0H 0H 0H 0H 0H 0H 0H 0H 0H 0H 0H 0H 0H 0H 0H 0H 0H 0H 0H 0H 0H 0H 0H 0H 0H 0H 0H 0H 0H 0H 0H0H0H0H0H0H0H0H0H 0H 0H 0H 0H 0H 0H0H 0H 0H0H 0H 0H 0H 0H 0H 0H 0H 0H 0H 0H 0H 0H 0H 0H 0H 0H 0H 0H0H0H0H0H0H0H0H0H0H0H0H0H0H0H0H0H0H0H0H0H0H0H0H0H0H0H0H0H0H0H0H0H00\S0\S0\S0\S00{T0{T0{T0{T0{T0{T 0{T 0{T 0{T 0{T 0{T 0{T 0{T 0{T 0{T 0{T 0{T 0{T 0{T 0{T 0{T 0{T 0{T 0{T 0{T 0{T 0{T 0{T 0{T 0{T 0{T 0{T 0{T 0{T 0{T 0{T 0{T 0{T 0{T 0{T 0{T 0{T 0{T 0{T 0{T 0{T 0{T 0{T 0{T 0{T 0{T 0{T 0{T 0{T 0{T 0{T 0{T 0{T 0{T 0{T 0{T 0{T 0{T 0{T 0{T 0{T 0{T 0{T 0{T 0{T 0{T 0{T 0{T 0{T 0{T 0{T 0{T 0{T 0{T 0{T 0{T 0{T 0{T 0{T 0{T 0{T0{T00V0V0V0V0V0V0V0V0V0V0V0V0V0V00V0V0V0V0V 0V 0V 0V 0V 0V 0V 0V 0V 0V 0V 0V 0V 0V 0V 0V 0V 0V 0V 0V 0V 0V 0V 0V 0V 0V 0V 0V 0V 0V 0V 0V 0V 0V 0V 0V 0V 0V 0V 0V 0V 0V 0V 0V 0V 0V 0V 0V 0V 0V 0V 0V 0V 0V 0V 0V 0V 0V 0V 0V 0V0V0V0V0V0V0V0V 0V 0V 0V 0V 0V 0V0V 0V 0V0V 0V 0V 0V 0V 0V 0V 0V 0V 0V 0V 0V 0V 0V 0V 0V 0V 0V 0V0V0V0V0V0V0V0V0V0V0V0V0V0V0V0V0V0V0V0V0V0V0V0V0V0V0V0V0V00 \0 \0 \00/]0/] 0/] 0/] 0/] 0/] 0/] 0/] 0/] 0/] 0/] 0/] 0/] 0/] 0/] 0/] 0/] 0/] 0/] 0/] 0/] 0/] 0/] 0/] 0/] 0/] 0/] 0/] 0/] 0/] 0/] 0/] 0/] 0/] 0/] 0/] 0/] 0/] 0/] 0/] 0/] 0/] 0/] 0/] 0/] 0/] 0/] 0/] 0/] 0/] 0/] 0/] 0/] 0/] 0/] 0/] 0/] 0/] 0/] 0/] 0/] 0/] 0/] 0/] 0/] 0/] 0/] 0/] 0/] 0/] 0/] 0/] 0/] 0/] 0/] 0/] 0/] 0/] 0/] 0/] 0/] 0/] 0/] 0/] 0/] 0/] 0/] 0/] 0/] 0/] 0/] 0/] 0/] 0/] 0/] 0/] 0/] 0/] 0/] 0/] 0/] 0/] 0/] 0/] 0/] 0/] 0/] 0/] 0/] 0/] 0/] 0/] 0/] 0/]0/]0/]0/]0/]0/]0/]0/]0/]0/]0/]00_0_0_ 0_ 0_ 0_ 0_ 0_ 0_ 0_ 0_ 0_ 0_ 0_ 0_ 0_ 0_ 0_ 0_ 0_ 0_ 0_ 0_ 0_ 0_ 0_ 0_ 0_ 0_ 0_ 0_ 0_ 0_ 0_ 0_ 0_ 0_ 0_ 0_ 0_ 0_ 0_ 0_ 0_ 0_ 0_ 0_ 0_ 0_ 0_ 0_ 0_ 0_ 0_ 0_ 0_ 0_ 0_ 0_ 0_ 0_ 0_ 0_ 0_ 0_ 0_ 0_ 0_ 0_ 0_ 0_ 0_ 0_ 0_ 0_ 0_ 0_ 0_ 0_ 0_ 0_ 0_ 0_0_0_0_0_0_0_ 0_ 0_ 0_ 0_ 0_ 0_0_ 0_ 0_0_ 0_ 0_ 0_ 0_ 0_ 0_ 0_ 0_ 0_ 0_ 0_ 0_ 0_ 0_ 0_ 0_ 0_ 0_0_0_0_0_0_00Cf0Cf0Cf0Cf00f0f0f00g0g 0g 0g 0g 0g 0g 0g 0g 0g 0g 0g 0g 0g 0g 0g 0g 0g 0g 0g 0g 0g 0g 0g 0g 0g 0g 0g 0g 0g 0g 0g 0g 0g 0g 0g 0g 0g 0g 0g 0g 0g 0g 0g 0g 0g 0g 0g 0g 0g 0g 0g 0g 0g 0g 0g 0g 0g 0g 0g 0g 0g 0g 0g 0g 0g 0g 0g 0g 0g 0g 0g 0g 0g 0g 0g 0g 0g 0g 0g 0g 0g 0g 0g 0g 0g 0g 0g 0g 0g 0g 0g 0g 0g 0g 0g 0g 0g 0g 0g 0g 0g 0g 0g 0g 0g 0g 0g 0g 0g 0g 0g 0g 0g 0g 0g 0g 0g 0g 0g 0g 0g 0g 0g 0g 0g 0g 0g 0g 0g 0g 0g 0g 0g 0g 0g 0g0g0g0g0g0g0g0g0g0g0g0g0g0g 0g 0g 0g 0g 0g 0g 0g 0g 0g 0g 0g 0g 0g 0g 0g0g 0g 0g 0g0g0g0g0g0g0g0g0g0g0g0g0g0g0g0g0g0g0g0g0g0g0g0g0g0g0g0g0g0g0g0g0g0g0g00Dm0Dm00m0m0m00n0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n0n0n0n0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n0n0n0n0n0n0n0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n0n 0n 0n0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n0n 0n 0n 0n 0n0n0n0n0n0n0n005v@05v@05v05v@05v@05v05v05v05v05v05v05v05v05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v05v05v05v05v05v05v05v05v05v05v05v05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v05v05v05v05v05v05v05v05v05v05v05v05v05v05v05v05v05v05v05v05v05v05v05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v05v05v05v05v05v05v05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v05v05v05v05v05v05v05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v 05v05v05v05v05v05v05v05v05v05v05v00lj0lj0lj0lj0lj000000 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 000000000D0D0D0D0D00q0q 0q 0q 0q 0q 0q 0q 0q 0q 0q 0q 0q 0q 0q 0q 0q 0q 0q 0q 0q 0q 0q0q0q0q0q0q 0q 0q 0q 0q 0q 0q0q 0q 0q 0q 0q 0q 0q0q 0q 0q 0q 0q 0q 0q0q 0q 0q 0q 0q 0q 0q0q 0q 0q 0q 0q 0q 0q0q 0q 0q 0q 0q 0q 0q0q 0q 0q 0q 0q 0q 0q 0q 0q 0q 0q 0q 0q0q 0q 0q 0q 0q 0q 0q0q 0q 0q 0q 0q 0q 0q0q 0q 0q 0q 0q 0q 0q 0q 0q 0q 0q 0q 0q0q 0q 0q 0q 0q 0q 0q0q0q0q0q0q0q0q0q0q0q0q0q00n0n0n0n0n0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n                          ! " # $ % & ' ( ) * + , - . / 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 : ; < = > ? @ A B C D E F G H I K L M N O P Q R S T U V W X Y Z [ \ ] ^ _ ` a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t u v w x y z { | } ~  0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n 0n0n0n001010100000 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 00000*0*0*0*0*0* 0* 0* 0* 0* 0* 0* 0* 0* 0* 0* 0* 0* 0* 0* 0* 0* 0* 0* 0* 0* 0* 0* 0* 0* 0* 0* 0* 0* 0* 0* 0* 0* 0* 0* 0* 0*0*0*0*0*0*0* 0* 0* 0* 0* 0* 0* 0*0* 0* 0* 0* 0* 0* 0* 0*0* 0* 0*0* 0* 0* 0* 0* 0*0* 0* 0* 0* 0* 0* 0* 0*0*0*0*0*0*0*0000000 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0000000000N0N0N0N0N0N0N0N0N0N0N0N0N 0N0N 0N 0N0N 0N 0N 0N 0N 0N 0N 0N 0N 0N 0N 0N 0N 0N 0N 0N 0N 0N 0N 0N 0N 0N0N0N0N0N0N0N0N0N0N0N0N0N0N0N0N0N00303 03 03 03 03 03 03 03 03 03 03 03 03 03 03 03000000 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0000000 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 00000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000 0 0000000a0a0a0a0a0a0a0a0a0a0a0a0a0a0a0a0a0a0a0a0a0a0a0a0a0a0a0a0a0a0a0a0a0a0a0a0a0a0a0a0a0a0a0a0a0a0a0a0a0a0a0a0a0a00f0f 0f0f 0f0f0f 0f0f 0f0f 0f0f 0f0f 0f0f 0f0f 0f0f 0 f0f 0 f0f 0 f0f 0 f0f0f 0 f0f 0f0f 0f0f0f 0f0f 0f0f0f0f0f0f0f0f0f0f0f0f0f0f0f0f0f0f0f0f0f0f0f0f0f0f0f0f0f0f00ޏ0ޏ0ޏ0ޏ0ޏ0ޏ0ޏ0ޏ0ޏ0ޏ0ޏ0ޏ0ޏ0ޏ0ޏ0ޏ0ޏ0ޏ00ߢ0ߢ0ߢ0ߢ0ߢ0ߢ0ߢ0ߢ0ߢ0ߢ0ߢ0ߢ0ߢ0ߢ0ߢ0ߢ0ߢ0ߢ0ߢ0ߢ0ߢ0ߢ0ߢ0ߢ0ߢ0ߢ0ߢ0ߢ0ߢ0ߢ0ߢ0ߢ0ߢ0ߢ0ߢ0ߢ0ߢ0ߢ0ߢ0ߢ0ߢ0ߢ00 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0  0  0  0  0  0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0  0! 0" 0# 0$ 0% 0& 0' 0( 0) 0* 0+ 0, 0- 0. 0/ 00 01 02 03 04 05 06 07 08 09 0: 0; 0< 0= 0> 0? 0@ 0A 0B 0C 0D 0E 0F 0G 0H 0I 0J 0K 0L 0M 0N 0O 0P 0Q 0R 0S 0T 0U 0V 0W 0X 0Y 0Z 0[ 0\ 0] 0^ 0_ 0` 0a 0b 0c 0d 0e 0f 0g 0h 0i 0j 0k 0l 0m 0n 0o 0p 0q 0r 0s 0t 0u 0v 0w 0x 0y 0z 0{ 0| 0} 0~ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 000000l0l0l0l0l0l000t0t0t0t0t0t0t000000000000#0#0#00$0$0$0$0$0$0$@000@000@000@000@0@0@0@0@0@0000000 AB~ TI'cb!#&&*....[0\0]0a000i11122'27282:2V2W2[2s2t2x2222222 4^6F89I9J9::x;<<<+>R@AAAAABCDDEmEEFFFFaH}HHH0II~JL L!L1xsްZ[׶ضٶڶ\]^_`abcqrpq|}~Cuv'(?:Z @{[&'-39?@GMSYZagjmno #(+,7<ADEQV\_`gjmpqr89`a67pqr=OP]} .Ruvwx8:;<=?\]!"fgGOPQmn`buvbHIZ[!34GF8_`G  (j()*Kvwx  "$',059>BGLMOQTY]afkpv{|~  $(-2357:?CHMRV[^_acfkosw| !%).37<ABEGJOSX]bglqruwz #(),.16:>CHLQVWZ\_dhmrw| "',15:?@CEHMQUZ_dinortw|   %*+.038<@EJNSXY\^afjnsx| #'+05:?@CEHMQUY^chmn 7 8                    # ' , - / 1 4 9 = A E K P U Z [ ] _ b g m q u z ~                                            $ ( - 2 6 ; @ A C E H M R V Z _ d i n o q s v {                                          " ' ( + - 0 5 ; ? D I N S X Y \ ^ a f j n s x ~                                           ! % ) . 3 8 = B C F H K P T X \ a f k p q t v y ~                                   "',-025:@DHMRW\]`bejptx} Hklmnopqrs (37<V^kpu|  !%*/49:<>AFJOTY^chikmpuy~ !#&+/39>CHMNQSV[_chmpuz{~+sJKLadx  !(/6=>PSW\`dhlpq 36;AEJOTYZ_bglqv{  %*/49>?@m*+@CWmu/26;?CGLQRdgkptx}"&+05:;@CHNSX]bghux}      ! " # N s  !T!U!V!W!X!Y!Z![!\!]!^!_!`!a!b!c!d!e!f!g!h!i!j!!!!!!!""","5"6"D"G"L"Q"V"["`"e"j"k"z"}"""""""""""""""""""""""## #####"#&#*#.#3#7#;#@#A#X#[#b#h#n#u#{########################$$ $$$$$"$($)$4$6$;$@$E$J$O$T$Z$[$_$a$f$k$o$t$x$}$$$$$$$$$$$$$$$%V%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%-&K&L&M&Y&c&o&v&&&&&&&&&&&&&&&&&'''''!'*'0'5'>'D'E'L'M'Y']'^'e'q'{''''''''''''''''''''''((((((%()(,(3(8(:(@(D(E(M(N(O(T([(\(`(h(m(r({(((((((((((((((((()))))$)%)*)4)>)C)L)V)[)e)o)p)x)y)))))))))))))))))))))*****(*2*3*:*;*@*A*B*F*O*X*\*e*n*s*|*****+<++++J,[--.x//0n2o2p2q2r2s2t2u2v2w2x2y2z2{2|2}22(3)38393H3I33333333333333333444 44444!4"4$4*4142454;4A4B4E4J4P4Q4T4Y4_4`4c4i4o4p4s4x4~44444444444444444444444444444444555 55555!5"5%5*5051545:5@5A5D5I5P5Q5T5Z5a5b5e5k5q5r5u5z55555555555555555555555566 66#6*6+646;6B6C6D66y777788888&8'878<8B8C8S8X8^8_8o8t88888888888888888889999-9297989H9N9S9T9W9\9b9c9x9}99999999999999999999999: :::::::::::: ;;(;8;F;W;X;b;e;j;m;s;t;};;;;;;;;;;;;T<<l===(>)>*>+>;><>>>9?@BAEAFAGAAAAAAAAAAAAAAAAAABBBBBBBBB B%B*B+B.B3B9B:B=BBBGBHBKBPBUBVBYB^BcBdBgBlBqBrBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBCCCCCCCsCCC D D!D0D>D?DADFDKDLDODTDYDZD]DcDhDiDlDpDvDwDzDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDEEEEE&E+E0E1EEEJEOEPEYE^EcEdEeEEEEU?UBUGUMUNUQUVU]U^UaUfUnUoUrUwU~UUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUVV V VVVV$V)V.V/VBVGVLVMVUVZVaVbVvV{VVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVWWWWWWWWWWWWWWWWWWWWWWWWWXXX XXXXXXX2X7X=X>XAXFXMXNXVX[X`XaXtXyX~XXXXXXXXXXXXXXXYYYYYYYYYYYYZZ&Z4ZEZFZPZXZhZsZZZZZZZZZZZZZZb[c[[[[[[[[[[[[[[[[\\\\\\\\\ \ \\ \.]/]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]^^^ ^^^^^^"^#^%^*^0^1^3^8^>^?^B^G^M^N^Q^V^\^]^`^e^k^l^o^t^x^y^|^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^___"_)_*_2_7_<_=_P_U_[_\_d_i_o_p____________________H`I`J```g`m`n`p`u`{`|`~````````````````````````````````````aa a aaaaa1a7a=a>aAaHaNaOaWa\aaabauazaaaaaaaaaaaaaaaaaabbbbbbbbbb cc+c=c>cHcKcPcScYcZcccfckcmcsctcccccc#f$f%fBfCffffffffgg5h6hAhSh^hohphrhxhzhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhiiii iiiiiiiii i#i*i+i,i-i0i6i7i8i9im?m@mAmBmCmDmmmmmmnnoo1o8o>o?oAoHoOoPoRoXo^o_oaoiopoqosozooooooooooooooooooooooooooooooooooopppppppp"p)p.p/p2p9p@pApDpJpOpPpSpYp^p_pbphpmpnpppppppppppppppppppppq qqqq$q+q,q-qqqqqqqqqqqqqqqqqqqqqqqqrr r rrrrr r%r&r;rArFrGrJrQrVrWr_rerjrkr~rrrrrrrrrrrrrrrrr s s ssssssssss tt(t9t:tDtGtMtOtVtWt`tbthtitntot{ttttttvvv4v5vvvvvvvvwwxKxLxxxxxxxy yy%y&y4y:y@yEyJyOyUy\y]yjyoytyyy~yyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyz zzzzz$z)z*z;zBzIzNzTzZz`zhzizzzzzzzzzzzz { {|}}}}~~$~8~N~V~d~l~{~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~&./=DJPV\bhiv|>?456789:;<=>?@ABCDт+05:?DJPQ_dinsx}ÃɃ΃ԃڃ "#39>DJPV\]jpv|^_k…˅̅م߅#(-23AGMRW]dklzƆ̆҆؆نچ79:ƇLJȇ҇ %,-3:ABHOVWZahinuz{‰ÉĉʼnƉlj#$%DEFQ]ivÍɍʍۍ',16=>MSY`ghxɎώՎ܎   &,34BHNT[\lszŏƏ4ADxpqϘژۘ<>?acdxz{؜ٜ $%*7<BHNOT_diopqwƝҝ؝ޝ (-27=>COU[aghny͞Ӟٞߞ J%'mn¤ɤ٤ڤܤ   %&(.38>?AFLSXY[`ekpqsx~åȥɥ̥ѥ֥ܥ1|$.;<=DEFM]^`flmou{|~ĨŨǨͨҨӨըڨ   )*Z[OP 5=KSbklu{«ȫΫϫثޫ5ef$.:<>@AIQ^lr{ĭŭͭխȯɯDZȱ/0DNYersŲƲײݲ,LMLMNhcdez·ӷطݷ!'-4;<=Sh0޼,-./0123vwɾ˾̾   AB' "(/09>CHMRW]^djpv|1!Y7dHf  C =60g*) "e#&&'L*01334p9:=>A-EGI9LOQST WZ=[[]_{aaa3bc}ijlXm ossxey"|<=>?@ABCDEFGHIJKLMNOPQRSTUVWXYZ[\]^_`abcdefstuyz@Aх҅[\ԆՆʈˈ]^45/0101֍׍؍ÏďŏƏǏȏɏʏˏ̏͏ΏϏЏяҏӏԏՏ֏׏؏ُڏۏ܏ݏޏԔՔ0MNǜGڢۢܢݢޢߢWXީ ܳz{|}~aGl"3R_^LR~VPfY61iDc{PVn4sQ"p<Q5f=-b+Ty+8^or$gV#A6>Vf   N  `   W,Hs4FwrZ$nobdklz{$ht0 !!!""9#####%$$$$%%%%%%L&00 00000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000 0 0 00000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000 00000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000 000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000 0 0 000000000 0 0 0 0 00000000000000000000 0 0 000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000 000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000@0000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000 000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000 00000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000 0000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000                          ! " # $ % & ' ( ) * + , - . / 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 : ; < = > ? @ A B C D E F G I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z [ \ ] ^ _ ` a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t u v w x y z { | } ~  0000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000 00000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000 000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000 0000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000 00000000000000000000000000000000@0@0@0@0@0@000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000 0000 00000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000 000 000000 0 000 0 0 00 0 0 00 0 0D 00 0 0D 00 0 0 00 0 0 00 0 0 00 0 0 00 0 0 00 0 0 00 0 0 0000000000 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0000000 0 0 0 0 0 0 00 0 0 0 0 0 0 00 0 00 0 0 0 0 00 0 0 0 0 0 0 00000000000000 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 000000000000000000000 00 0 00 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 00000000000000000000 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0000000 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0000000 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 00000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000 0 000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000 00 000 00 00 00 00 00 00 00 0 0 0 0 0 0 0 00 0 0 00 000 00 0000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0  0  0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0! 0" 0# 0$ 0% 0& 0' 0( 0) 0* 0+ 0, 0- 0. 0/ 00 01 02 03 04 05 06 07 08 09 0: 0; 0< 0= 0> 0? 0@ 0A 0B 0C 0D 0E 0F 0G 0H 0I 0J 0K 0L 0M 0N 0O 0P 0Q 0R 0S 0T 0U 0V 0W 0X 0Y 0Z 0[ 0\ 0] 0^ 0_ 0` 0a 0b 0c 0d 0e 0f 0g 0h 0 i 0j 0k 0l 0m 0n 0o 0p 0q 0r 0s 0t 0u 0v 0w 0x 0y 0z 0{ 0| 0} 0~ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 000000000000000000000000000000000000000000 $$$'kV<J<'0>DRJcuP@:NMPb", $ G|ȣ d6 o F 6 F  2G .b Z7gyPo7hjlll2mhm" .iNƋD(JخʯṞ\T V  j  }  LX >f8 r H!""#()X*"++,-0!22S334>@@HAArBEGHH5IIKMM NdNNNNOAOfOOOO'PVPPPPQRQpQQTbc dd)d9dIdYdhdwdddddddddee'e9eHeXeheyeeeeBffffff6gfgk.kfkkk8lrlllmPmmmmn.njnnnohppppdr4w~~~~~6Tp$JBx΃">ZB܈ p,;JZjzӐ<^Ȓ4`TЖ4T~*VFzPP>^|ޥ>Zv>zĨLhĪ\|ޫHt:%d4Rlڶ0Nlķ<ZLtv»޻0Pp̼2X,LH| t$Fh6Nf|.fpNBj *9IZiyFlHz4Pn6^lP.lnPQJKtvLN<>DF pr"#XYhj>@p 8 \    PN:6))$***+:+Vb8Џd2B`&XNnОBȣ >^zΤ"JLʭҮF,"@\&r  ln,.`JYl S S ` r r ʦ , @ Z 0 *3 P |v v f       !"#$%&'()*+,-./0123456789:;<=>?@ABCDEFGHIJKLMNOPQRSTUVWXY[\]^_`abcdefghijklmnopqrstuvwxyz{|}~      !"#$%&'()*+,-./012345689:;<=>?@ABCDEFGHIJKLMNOPQRSTUVWXYZ[\]^_`abcdefhijklmnopqrstuvwxz{|}~QRSTUVWXYZ[\]^_`abcdefghijklmnpqrstuvwxyz{|}~ l===GHHRRRc[|[~[%f>f@fv0v2v-/| %'K&:::::::::  '! !=:8@@(  B    \  3 "` B S  ?#mvK&1 Td t OLE_LINK1 OLE_LINK2 OLE_LINK4 OLE_LINK3 OLE_LINK7 OLE_LINK8 OLE_LINK5 OLE_LINK6 OLE_LINK9 OLE_LINK10 OLE_LINK11 OLE_LINK128bJbJM]n`phphhqڤڤL&   c9KKN^ahii&rL&2 {2 |{2 {2 |{2 {2 {2 <{2 {2 |{2 <{2 |{2 {2 <{2 |{2 {jb pL&     qg # tL& C*urn:schemas-microsoft-com:office:smarttagsmetricconverter  v 0 C-20 C2001. g-20C2200 g2500 g6 in-70 C-70C ProductID               vvvvvvvv56< = 3"3"&&q)r)%%%%%%%%%%%%%%& &L& @B}~   STHI&'bcab!!##&&((%*&*....Z00h1i11122&2'26282U2W2Z2[2r2t2w2x2222222 4 444]6^6E8F8999H9J9:: ;w;x;;<<<<*>+>Q@R@AAAABBCCDDDDEElEmEEEFFFFlG`HaH|H}HHHHH/I0III}J~JL!L;L=LMMMlOOPPPPQQoSqSSSz?z{{|"}j~~*,5LNwxABΓГDE`b̠͠[^=>\ v01wxrsݰްY[iGij7 ٶڶ ȻϾadpr oBGtv&(>C9:YZ ?@z{Z[%',-2389>@FGLMRSXZ`afgijlo "#'(*,67;<@ACEPQUV[\^`fgijlmor79_a57o<=NP\]|} -.QRtx7?[] "egFGNQln_btvabGIY[G!24FGkEF78^`FGc  '(ij'((*JKux   &'+,/04589=>ABFGKMSTXY\]`aefjkopuvz|  #$'(,-139:>?BCGHLMQRUVZ[]_efjknorsvw{|~   !$%()-.2367;<@BDEIJNORSWX\]abfgklprtuyz~  "#')+,01569:=>BCGHKLPQUWYZ^_cdghlmqrvw{|  !"&'+,01459:>@BCGHLMPQTUYZ^_cdhimoqrvw{|    $%)+-.2378;<?@DEIJMNRSWY[\`aefijmnrswx{|  "#&'*+/0459:>@BCGHLMPQTUXY]^bcghln  6 8                               " # & ' + - 3 4 8 9 < = @ A D E J K O P T U Y [ a b f g l m p q t u y z } ~                                                                 # $ ' ( , - 1 2 5 6 : ; ? A G H L M Q R U V Y Z ^ _ c d h i m o u v z {                                                                     ! " & ( * + / 0 4 5 : ; > ? C D H I M N R S W Y [ \ ` a e f i j m n r s w x } ~                                                                      ! $ % ( ) - . 2 3 7 8 < = A C E F J K O P S T W X [ \ ` a e f j k o q s t x y } ~                                                          !"&'+-/0459:?@CDGHLMQRVW[]_`deijopstwx|}  GHjs  '(367;<UVptu{|   !$%)*./348:@AEFIJNOSTXY]^bcgioptuxy}~   !%&*+./2389=>BCGHLNPQUVZ[^_bcghlmoptuy{}~*+rs~IL`acdwx    !'(./56<>OPRSVW[\_`cdghkloq  2356:;@ADEIJNOSTXZ^_abfgklpquvz{   $%)*./3489=@)+?@BCVWlmtu ./1256:;>?BCFGKLPRcdfgjkopstwx|}!"%&*+/0459;?@BCGHMNRSWX\]abfhtuwx|}             # M N r s   S!j!!!!!!!!!!!""""""+","4"5"6"C"D"F"G"K"L"P"Q"U"V"Z"["_"`"d"e"i"k"y"z"|"}"""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""#### # # ######!#"#%#&#)#*#-#.#2#3#6#7#:#;#?#A#W#X#Z#[#a#b#g#h#m#n#t#u#z#{#######################################$$$ $ $$$$$$$$!$"$'$)$3$4$:$;$?$@$D$E$I$J$N$O$S$T$Y$[$^$_$e$f$j$k$n$o$s$t$w$x$|$}$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$%%U%V%%%%,&-&K&M&X&Y&b&c&n&o&u&v&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&'''''''' '!')'*'/'0'4'5'='>'C'E'K'M'X'Y'\'^'d'e'p'q'z'{'''''''''''''''''''''''''''''''(((((($(%((()(+(,(2(3(7(8(?(@(C(E(L(O(S(T(Z(\(_(`(g(h(l(m(q(r(z({((((((((((((((((((((((((((((())))))#)%)))*)3)4)=)>)B)C)K)L)U)V)Z)[)d)e)n)p)w)y)~))))))))))))))))))))))))))))))))**********'*(*1*3*9*;*?*B*E*F*N*O*W*X*[*\*d*e*m*n*r*s*{*|*****++;+<+++I,J,Z-[---..w/x///00m2}222'3)37393G3I3333333333333333344 4 44444 4"4)4*404244454:4;4@4B4D4E4I4J4O4Q4S4T4X4Y4^4`4b4c4h4i4n4p4r4s4w4x4}44444444444444444444444444444444444444444444444445555 5555555 5"5$5%5)5*5/515354595:5?5A5C5D5H5I5O5Q5S5T5Y5Z5`5b5d5e5j5k5p5r5t5u5y5z5~5555555555555555555555555555555555666 666"6#6)6+63646:6;6A6D666x7y7777788888888%8486878;8<8A8P8R8S8W8X8]8l8n8o8s8t88888888888888888888888888 999999*9,9-9192969E9G9H9M9N9R9T9V9W9[9\9a9c9w9x9|9}999999999999999999999999999999999::: ::::::::::::; ;;;';(;7;8;E;F;V;X;a;b;d;e;i;j;l;m;r;t;|;};;;;;;;;;;;;;;;S<T<<<k==='>+>:><>>>>>8?9?@@AAGAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAABBBBBBBBBBBBB B$B%B)B+B-B.B2B3B8B:B N   R `     DW, Hct45FfwIrF;Z$_nZoTl%%%%%%%%%%%%&&-&:&;&G&L&vvvv%%%%%%%%%%%%&&-&H&L&}NA"B )%kl!16\ 7fp>u3@Fzhc2Jp=jML1DWzl}[(fyX[vV\F(^YeX7h>kzOmn`R5tԝ({d]L^`o(.hhhhhhhh^`o(.^`o(..T0T^T`0o(...0^`0o(.... ^`o( ..... ^`o( ......  ` ^ ``o(.......  ` ^ ``o(........   ^ `o(.........^`OJPJQJ^Jo(-^`OJQJ^Jo(hHopp^p`OJQJo(hH@ @ ^@ `OJQJo(hH^`OJQJ^Jo(hHo^`OJQJo(hH^`OJQJo(hH^`OJQJ^Jo(hHoPP^P`OJQJo(hHh^`OJQJo(hHh^`OJQJ^Jo(hHohpp^p`OJQJo(hHh@ @ ^@ `OJQJo(hHh^`OJQJ^Jo(hHoh^`OJQJo(hHh^`OJQJo(hHh^`OJQJ^Jo(hHohPP^P`OJQJo(hHhh^h`o(hh^h`o(.0^`0o(..0^`0o(... 88^8`o( .... 88^8`o( ..... `^``o( ...... `^``o(....... ^`o(........\^`\o(  \ ^ `\o(.0^`0o(..0^`0o(...   ^ `o( .... @ @ ^@ `o( ..... `^``o( ...... x`x^x``o(....... HH^H`o(........^`OJPJQJ^Jhhhhhhhh^`o(. ^`hH. pLp^p`LhH. @ @ ^@ `hH. ^`hH. L^`LhH. ^`hH. ^`hH. PLP^P`LhH.^`o(.^`o(..0^`0o(...0^`0o(.... 88^8`o( ..... 88^8`o( ...... `^``o(....... `^``o(........ ^`o(.........l^`lo(.HlH^H`lo(..808^8`0o(...0^`0o(.... ^`o( ..... ^`o( ......  ` ^ ``o(.......  ` ^ ``o(........   ^ `o(.........h88^8`OJQJo(hHh^`OJQJ^Jo(hHoh  ^ `OJQJo(hHh  ^ `OJQJo(hHhxx^x`OJQJ^Jo(hHohHH^H`OJQJo(hHh^`OJQJo(hHh^`OJQJ^Jo(hHoh^`OJQJo(hHhh^h`o(.hh^h`o(..0^`0o(...0^`0o(.... 88^8`o( ..... 88^8`o( ...... `^``o(....... `^``o(........ ^`o(......... ^` o(.  ^` o(..0^`0o(...0^`0o(.... 88^8`o( ..... 88^8`o( ...... `^``o(....... `^``o(........ ^`o(.........hh^h`o(.SummaryInformation(A(DocumentSummaryInformation80TCompObj6sOh+'0 ( 8D d p | 8 MEDICINSKI FAKULTET GlamuzinaNormalFilip2Microsoft Office Word@G@tJ@=Z@=ZIx՜.+,0$ hp  domaO$' 6 MEDICINSKI FAKULTET Naslov  F!Microsoft Office Wordov dokument MSWordDocWord.Document.89q^`o(..0^`0o(...0^`0o(....   ^ `o( ..... @ @ ^@ `o( ...... `^``o(....... x`x^x``o(........ HH^H`o(......... ^` o(.  ^` o(..0^`0o(...0^`0o(.... 88^8`o( ..... 88^8`o( ...... `^``o(....... `^``o(........ ^`o(.........^`o(.hhhhhhhh^`o(. ^`hH. pLp^p`LhH. @ @ ^@ `hH. ^`hH. L^`LhH. ^`hH. ^`hH. PLP^P`LhH.h^`OJPJQJ^J.h ^`hH.h pLp^p`LhH.h @ @ ^@ `hH.h ^`hH.h L^`LhH.h ^`hH.h ^`hH.h PLP^P`LhH.} 73@FDWOml!1ML({ )2J}[R5tA"^Yep>yX[V\7h>k FTH|;";&Sh d~D6W|ğYt"ZRFzb+^܋>8;> LyZkmj*FkȺTuhv;k.QCMX+kPP|0 a*+}]J`Ik$kLu,N6Z> ^z z 3"$%9'"7(*b(Tf(*O*dx*a+t,B1C2=X78.;> >>~>g?&@NBkDYcHdcH( KsK1MeOxUR W>Xw-Z4[{\aQ^,_Dcbch hIOhi(Mioj(lnrN~t!V^[8nH8+j<"CWS8h[_aOpEH !F9%?Q8.ND S$FL <!%4%',A>%~|WQXnl&-/=^C7^<E$MkM U0` &+?L(QDscT2'27282:2V2W2[2s2t2x222222&'-39?@GMSYZagjmn #(+,7<ADEQV\_`gjmpqqr=OP]} .Ruvx  "$',059>BGLMOQTY]afkpv{|~  $(-2357:?CHMRV[^_acfkosw| !%).37<ABEGJOSX]bglqruwz #(),.16:>CHLQVWZ\_dhmrw| "',15:?@CEHMQUZ_dinortw|   %*+.038<@EJNSXY\^afjnsx| #'+05:?@CEHMQUY^chmn          # , - / 1 4 9 = A E K P U Z [ ] _ b g m q u z ~                                            $ ( - 2 6 ; @ A C E H M R V Z _ d i n o q s v {                                          " ' ( + - 0 5 ; ? D I N S X Y \ ^ a f j n s x ~                                           ! % ) . 3 8 = B C F H K P T X \ a f k p q t v y ~                                   "',-025:@DHMRW\]`bejptx} 3<Vkp|  !%*/49:<>AFJOTY^chikmpuy~ !#&+/39>CHMNQSV[_chmpuz{~Ladx  !(/6=>PSW\`dhlpq 36;AEJOTYZ_bglqv{  %*/49>?+@CWmu/26;?CGLQRdgkptx}"&+05:;@CHNSX]bghux}      ! " !!!!!""","5"6"D"G"L"Q"V"["`"e"j"k"z"}"""""""""""""""""""""""## #####"#&#*#.#3#7#;#@#A#X#[#b#h#n#u#{########################$$ $$$$$"$($)$4$6$;$@$E$J$O$T$Z$[$_$a$f$k$o$t$x$}$$$$$$$$$$$$$M&c&v&&&&&&&&&&&''0'D'L'M'^'{'''''''''((()(8(D(N(O(\(m(((((((()))%)>)V)o)x)y))))))))**2*:*;*B*X*n****333333333333333444 44444!4"4$4*4142454;4A4B4E4J4P4Q4T4Y4_4`4c4i4o4p4s4x4~44444444444444444444444444444444555 55555!5"5%5*5051545:5@5A5D5I5P5Q5T5Z5a5b5e5k5q5r5u5z55555555555555555555555566 66#6*6+646;6B6C67788888&8'878<8B8C8S8X8^8_8o8t88888888888888888889999-9297989H9N9S9T9W9\9b9c9x9}99999999999999999999999: ::::::::: ;(;8;W;X;b;e;j;m;s;t;};;;;;;;;;;AAAAAAAAAAAAAAAABBBBBBBBB B%B*B+B.B3B9B:B=BBBGBHBKBPBUBVBYB^BcBdBgBlBqBrBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBCCCCCC D!D0D>D?DADFDKDLDODTDYDZD]DcDhDiDlDpDvDwDzDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDEEEEE&E+E0E1EEEJEOEPEYE^EcEdE=FHFfFFFFFFFFFFFFFFFG GGGGG2G=GGGHG+JAJRJaJbJdJjJpJqJsJyJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJK K K KKKKK#K)K*K-K3K9K:KVK\KbKcKKKKKKKKKKKKKKKKKKKKKKLL LL#L)L*L3L9L?L@LMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMNNNN#N)N*N-N3N9N:NBNHNNNONbNhNnNoNwN}NNNNNNNNNNN'P2PPPlPmPnP~PPPPPPPPPPPPPPPQQ!Q,Q7Q8QTU U.U/U2U7U>U?UBUGUMUNUQUVU]U^UaUfUnUoUrUwU~UUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUVV V VVVV$V)V.V/VBVGVLVMVUVZVaVbVvV{VVVVVVVWWWWWWWWWWWWWWWWWWWWWWWXXX XXXXXXX2X7X=X>XAXFXMXNXVX[X`XaXtXyX~XXXXXXXXXXXXXXYYYYYYYZ&ZEZFZPZXZhZsZZZZZZZZZZZZZ]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]^^^ ^^^^^^"^#^%^*^0^1^3^8^>^?^B^G^M^N^Q^V^\^]^`^e^k^l^o^t^x^y^|^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^___"_)_*_2_7_<_=_P_U_[_\_d_i_o_p_________J```g`m`n`p`u`{`|`~````````````````````````````````````aa a aaaaa1a7a=a>aAaHaNaOaWa\aaabauazaaaaaaaaaaaaaaabbbbbbb cc=c>cHcKcPcScYcZcccfckcmcsctccccc6hAhSh^hohphrhxhzhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhiiii iiiiiiiii i#i*i+i,i-i0i6i7i8i9io?oAoHoOoPoRoXo^o_oaoiopoqosozooooooooooooooooooooooooooooooooooopppppppp"p)p.p/p2p9p@pApDpJpOpPpSpYp^p_pbphpmpnpppppppppppppppppppppq qqqq$q+q,qqqqqqqqqqqqqqqqqqqqqqqrr r rrrrr r%r&r;rArFrGrJrQrVrWr_rerjrkr~rrrrrrrrrrrrrrrrsssssss tt9t:tDtGtMtOtVtWt`tbthtitntotttttxxxxxy yy%y&y4y:y@yEyJyOyUy\y]yjyoytyyy~yyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyz zzzzz$z)z*z;zBzIzNzTzZz`zhzizzzzzzzzzz~$~8~N~V~d~l~{~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~&./=DJPV\bhiv|т+05:?DJPQ_dinsx}ÃɃ΃ԃڃ "#39>DJPV\]jpv|_k…˅̅م߅#(-23AGMRW]dklzƆ̆҆؆نȇ҇ %,-3:ABHOVWZahinuz{FQ]ivÍɍʍۍ',16=>MSY`ghxɎώՎ܎   &,34BHNT[\lszϘژۘ<>?acdxz{ٜ $%7<BHNO_diopqҝ؝ޝ (-27=>OU[aghy͞Ӟٞߞ ¤ɤ٤ڤܤ   %&(.38>?AFLSXY[`ekpqsx~åȥɥ̥ѥ֥ܥ$.;<=DEFM]^`flmou{|~ĨŨǨͨҨӨըڨ   5=KSbklu{«ȫΫϫثޫ$.:<>@AQ^lr{ĭŭխ0DNYersŲƲײݲez·ӷطݷ!'-4;<wɾ˾̾    "(/09>CHMRW]^djpv|nL&@df #4:;<>@DEMNOZabjcjqjsjtjujyj{jjjjjˌˍː˓˔˕˚ˠ˥˩˪˭˶˼˾      !"$&*-0235689:;=@ABDEFIJKLMNPRUVWXYZ[^`abcdfghijklmnnpnqnrnsotouovoxoyz|}~ʁʂʃ̄̅̆̇̈̋̌yK&,|@@FNp|~H@@@ <@ "(.`@2<HR@\bt@@ @ "(*,0d@46>@BDF@J@RX^b@fhln@rv|~ @\@@@@@ $@*Unknown Gz Times New Roman5Symbol3& z Arial?& Arial Black7CenturyI& ??Arial Unicode MS5& zaTahoma?5 z Courier New;Wingdings"1 冗冲=fIxIx 4dO$O$W2QXR?+j25 MEDICINSKI FAKULTET GlamuzinaFilipT