ࡱ> '`bjbj{P{P .::7%***8bL$|L"kKmKmKmKmKmKmK$bNhPKK6LtkKkK6:%= 6**Oa;OKLL0|L};rRlrR8%=%= rRJ8KKd|L$ ** Panger i Ana, Bukovski Suzana, Barai Bruno Lipopeptidi i oksazolidinoni- novi lijekovi u lije enju MRSA infekcija Uvoenje penicilina u terapiju stafilokoknih infekcija 1940-tih godina zna ajno je smanjilo smrtnost uzrokovanu tim infektivnim uzro nikom. No ve nakon nekoliko godina pojavile su se penicilin-rezistentne kolonije S. aureusa kao posljedica proizvodnje penicilinaze, koje su se relativno brzo po ele airiti. Do 1950-tih penicilin rezistentne kolonije imale su multiplu rezistenciju na tetracikline, kloramfenikol i eritromicin. Penicilinazom uzrokovana rezistencija prevladana je pojavom meticilina 1959, no onda se razvila MRSA (meticilin-rezistentni S.aureus). Upravo je MRSA predstavljala veliku zdravstvenu prijetnju u nekim europskim zemljama 1960tih i u SAD tijekom 1970-tih. Tijekom proteklih desetljea, MRSA kolonije sa multiplom rezistencijom su se pojavile i proairile diljem svijeta. 1-3 Posljednjih nekoliko godina doalo je do pojave vankomicin intermedijarnih S. aureusa, kao i vankomicin rezistentnih sojeva, ime se pokazuje potreba za preispitivanjem na ina upotrebe vankomicina u lije enju stafilokoknih infekcija, ali i potreba za novom generacijom antibiotika. Porast neuspjeha vankomicina Uspjeanost lije enja S. aureusa pojednim antibiotikom obi no se vidi u minimalnoj inhibitornoj koncentraciji lijeka, te stupnjem baktericidne aktivnosti (smanjenjem broja kolonija kao log10 CFU/mL). Uspjeanost lije enja vankomicinom u MRSA bakterijemije takoer se odra~ava u minimalnoj inhibitornoj koncentraciji lijeka (MIK) i brzini ubijanja kolonija.4 Studije pokazuju kako MIK d" 2 mg/L ozna ava soj zlatnog stafilokoka osjetljiv na vankomicin, s tim da i unutar osjetljivih vrijednosti MIK-a ishod lije enja varira. Tako primjerice lije enje MRSA bakterijemije s vankomicin MIK d" 0,5 mg/L ima 55,6 % uspjeanost, za razliku od vankomicin MIK 1-2 mg/L koja ima svega 9,5 % uspjeanost lije enja.4 Druga je pak studija pokazala kako je kod vankomicin MIK e"1,5 mg/L vjerojatnost od neuspjeha lije enja MRSA bakterijemije ak 2,4 puta vea nego kod lije enja vankomicin MIK d"1 mg/L.5 Studije pokazuju kako zna ajan rizik od klini kog neuspjeha lije enja MRSA bakterijemije vankomicinom zapravo ozna ava visoka vankomicin MIK in vitro. 4,5,6 Antimikrobni lijekovi koji imaju baktericidnu aktivnost pokazali su se zna ajno boljim rjeaenjem od onih s bakteriostatskom aktivnoau u lije enju MRSA infekcija, pogotovo kad je rije  o infektivnom endokarditisu.7-9 Osim porasta vankomicin MIK-a u MRSA infekcijama tijekom godina10, vankomicin ima i smanjenu u inkovitost lije enja MRSA pneumonija (osobito pneumonija nastalih u uvjetima prolongirane mehani ke ventilacije, tzv. VAP-ova). Neuspjeh lije enja ovih pneumonija prema nekim istra~ivanjima dose~e 40-50%. 11,12,13 Osim neuspjeha lije enja, neki sojevi MRSA-e pokazuju i razistenciju na vankomicin ili pak intermedijarnu osjetljivost, pa je tako u svijetu zabilje~eno tek desetak slu ajeva VRSA-e (vankomicin rezistentnih S.aureusa) i nekoliko stotina VISA-e (vankomicin intermedijarno osjetljivih S.aureusa). 14,15,16 Joa je nekoliko loaih strana pripisano vankomicinu; spora baktericidna aktivnost i relativno slabo prodiranje u tkiva. U kombinaciji s neadekvatnim doziranjem lijeka sve navedeno samo pridonosi loaoj u inkovitosti vankomicina u lije enju MRSA infekcija. 17 Zbog svega navedenog zapo ela je primjena novih antibiotika u lije enju MRSA infekcija. To su prije svega daptomicin i linezolid, ali i noviji lijekovi poput oritavancina, dalbavancina i telavancina. Prednosti novih lijekova Daptomicin je lipopeptid koji predstavlja zna ajan doprinos lije enju MRSA infekcija. On djeluje na Gram-pozitivne bakterije uniatavajui njihovu plazmatsku membranu na viae na ina bez prodiranja u citoplazmu. Ireverzibilno se ve~e za plazmatsku membranu gram-pozitivnih bakterija, brzo depolarizira stani nu membranu i na taj na in dovodi do stani ne smrti (inhibira proizvodnju proteina, DNA i RNA). Daptomicin tako djeluje sna~no baktericidno bez lize stanice (ato je bito jer smanjuje vjerojatnost razvoja SIRS-a). 18-22 U studiji LaPlante i Rybak pokazalo se kako daptomicin djeluje i u kraem vremenskom razdoblju, pa je tako daptomicin uniatio 99.9% MSSA i MRSA u 72h, za razliku od vankomicina i linezolida koji u tom vremenskom razdoblju nisu postigli baktericidne koncentracije.23 Daptomicin ima nekoliko klju nih prednosti u lije enju MRSA bakterijemije i endokarditisa. To su brza baktericidna aktivnost i klini ki dokazana efikasnost protv MRSA infekcije i jednaka potentnost protiv MSSA infekcija. Sigurnost daptomicina vidljiva je u klini kim studijama u kojima je bio primijenjivan tijekom 42 dana. 19, 24-27 Indikacije za primjenu daptomicina su: ko~ne i mekotkivne infekcije, bakterijemija i infektivni endokarditis, uklju ujui i endokarditis trikuspidalnog zalistka.25 U inak daptomicina prije svega ovisi o koncentraciji, a uobi ajna doza je 6 mg/kg. U toj dozi izra~ena je baktericidna aktivnost daptomicina protiv MRSA i VRSA sojeva. U toj dozi takoer ima bolju baktericidnu aktivnost od vankomicina i teikoplanina.28 Sigurna doza je do 12mg/kg, pri emu je izra~en bolji baktericidni u inak.19 Neke studije navode i uspjeh kombinacije daptomicin i rifampicin za lije enje infektivnog endokarditisa (klini ki uspjeh 77%) ato je pokazala CORE studija.28 Daptomicin predstavlja zna ajan doprinos lije enju MRSA infekcija osim pneumonija. Dobro je znati da se mogu primijeniti doze i viae od preporu enih (8-10mg/kg) kod bolesnika sa sepsom (bakterijemijom) i infektivnim endokarditisom. U slu aju predominacije MRSA sa daptomicin MIK>2mg/L treba primijeniti lijek prve linije. Mjesto linezolida u lije enju MRSA infekcija MRSA infekcije posljednjih godina postale su jedan od najva~nijih uzroka nozokomijalnih pneumonija i kompliciranih infekcija ko~e i mekih tkiva. Nozokomijalne pneumonije izuzetno su va~ne jer produljuju vrijeme boravka u bolnici, poveavaju smrtnost, ali i velika je opasnost od razistentnih bakterija koje nisu osjetljive na dostupnu empirijsku terapiju. Linezolid, kao predstavnik oksazolidinona, pokazao je dobru aktivnost protiv gram pozitivnih bakterija, posebno u lije nenju pneumonija i kompliciranih infekcija ko~e i mekih tkiva uzrokovanih MRSA-om. 29 ini se kako je upravo njegovo svojstvo adekvatnog prodiranja i postizanje visokih koncentracija u mekim tkivima i pluima presudno za izlije enje. Posebno se isti ne srednja koncentracija u epitelnoj tekuini (epithelial lining fluid, ELF) koja je 100-450% vea u usporedbi s onom u serumu. 30-33 lanak iz Argentine navodi kako linezolid poboljaava ishod u MRSA pneumonija mehanizmima koji nisu i direktnoj vezi s antimikrobnom aktivnoau. 34 ini se kako inhibicija otpuatanja toksina 35,36 i/ili drugi imunomodulacijski u inci imaju vei u inak u borbi s rezistentnim bakterijama nego ato se o ekivalo. 30 Prednost linezolida pred vankomicinom i teikoplaninom jest i mogunost peroralne primjene, primjerice u pacijenata kod kojih2XZb< ` b P Q ~  BR(*,dfhϿϿϷϳxhoh+6h8 h5 h85h+%th+h 6h hhtBH* h8H*hhH*hh( htB6h( h$^htB6h+htBhRx$h: h*5 hS^5h*CJaJhozCJaJh*h*CJaJ,Z*,fh "####',^2>4@444=MM dhgd]dhgd]dhgd"dhgd~ dhgd~N*dz,.0dfPR:<JLNfhx|HJ28:DPRptƾƾҮҟƛƗƓhhH* hH*hhhIhhhh H* h h h h0h06h0hTOJQJhThTh+H* h8H*h+OJQJh8h8H*h( hh+%th+h+h+H*3  """ "4""""""#######'''$()**@***,,,,,,,---/ɿɷ}yqly h]H*h]h]H*h]h]\mHsHh%h]H*\ h]H*\h( h]\h]\mHsHh]h]H*\ h]\h*>nh]\h~h]5\ h]5\hsh*hS^hTh h~h9h~ hCH*h9h9H*h9*//t0x0z011>4@44445b7d777788:z:H;R;t<v<x<z<<<<<===>LMMMMMMBN̼~w h8h8h8\mH sH hhhh\mH sH  h\Uh*hS^hS^H*h/nh/nH*h/n hS^H* h]'`H*h]'`hsh"hShe%h hs5hshs5 h*5h~h]H* h]H*h]h]h]H*+ intravenski put nije mogue nai ili uspostaviti. Takoer se koristi kao alternativa vankomicinu u bolesnika s bubre~nim zatajenjem, kod onih koji se lije e vanbolni ki ili onih koji su alergi ni na glikopeptide. 37 Literatura Liares J. The VISA/GISA problem: therapeutic implications. Clin Microbiol Infect 2001;7(suppl 4):8 15 Chang S et al. Infection with vancomycin-resistant Staphylococcus aureus containing the vanA resistance gene. N Engl J Med 2003;348:1342-7 Jones RN. Microbiological features of vancomycin in the 21st century: minimum inhibitory concentration creep, bactericidal/static activity, and applied breakpoints to predict clinical outcomes or detect resistant strains. Clin Infect Dis 2006;42:S13 S24 Sakoulas et al. Relationship of MIC and bactericidal activity to efficacy of vancomycin for treatment of Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus bacteremia. J Clin Microbiol 2004;42:2398 2402 Lodise TP et al. Relationship between vancomycin MIC and failure among patients with Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus bacteremia treated with vancomycin. Antimicrob Agents Chemother 2008; 52(9): 3315-20 Lodise TP et al. Predictors of high vancomycin MIC values among patients with Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus bacteremia. J Antimicrob Chemother 2008; 62:1138-41 Fowler et al. Clinical identifiers of complicated Staphylococcus aureus bacteremia. Arch Intern Med 2003 163: 2066-72. Rahal, J. J., Y. K. Chan, and G. Johnson. 1986. Relationship of staphylococcal tolerance, teichoic acid antibody, and serum bactericidal activity to therapeutic outcome in Staphylococcus aureus bacteremia. Am. J. Med. 81: 43-52 Peterson LR, A. E. Denny, D. N. Gerding, and W. H. Hall. 1980. Determination of tolerance to antibiotic bactericidal activity on Kirby-Bauer susceptibility plates. Am. J. Clin. Pathol. 74:645 650. Ho P-L, et al. Vancomycin MIC creep in MRSA isolates from 1997 to 2008 in a healthcare region in Hong Kong. J Infect (2009), doi:10.1016/j.jinf.2009.11.011 Fagon JY, Cahstre J. Management of Suspected Ventilator-Associated Pneumonia. Ann Intern Med. 2000;133(12):1009. Moise PA, Schentag JJ. Vancomycin treatment failures in Staphylococcus aureus lower respiratory tract infections. Int J Antimicrob Agents. 2000;16 Suppl 1:S31-4. Review. Rello J et al. Pneumonia caused by oxacillin-resistant Staphylococcus aureus treated with glycopeptides. Crit Care Med. 2005 Sep;33(9):1983-7 Moise PA, North D, Steenbergen JN, Sakoulas G. Susceptibility relationship between vancomycin and daptomycin in Staphylococcus aureus: facts and assumptions. Lancet Infect Dis 2009; 9:617-24 Jones RN, Fritsche TR, Sader HS, Ross JE. LEADER surveillance program results for 2006: an activity and spectrum analysis of linezolid using clinical isolates from the United States (50 medical centers). Diagn Microbiol Infect Dis 2007; 59:309-17 Appelbaum PC. Microbiology of antibiotic resistance in Staphylococcus aureus. Clin Infect Dis 2007; 45 (suppl3):5165-70 Grossi PA. Early appropriate therapy of Gram-positive bloodstream infections: the conservative use of new drugs. Int J Antimicrob Agents. 2009;34 Suppl 4:S31-34 Canepari P et al. Lipoteichoic acid as a new target for activity of antibiotics: mode of action of daptomycin (LY146032). Antimicrob Agents Chemother 1990;34:1220 1226; Silverman JA, Perlmutter NG, Shapiro HM. Correlation of daptomycin bactericidal activity and membrane depolarization in Staphylococcus aureus. Antimicrob Agents Chemother 2003;47:2538 2544; Alborn WE, Allen NE, Preston DA. Daptomycin disrupts membrane potential in growing Staphylococcus aureus. Antimicrob Agents Chemother 1991;35:2282 2287; Steenbergen JN, Alder J, Thorne GM, Tally FP. Daptomycin: a lipopeptide antibiotic for the treatment of serious Gram-positive infections. J Antimicrob Chemother 2005;55:283 288; Jung D, Rozek A, Okon M, Hancock RE. Structural transitions as determinants of the action of the calcium-dependent antibiotic daptomycin. Chem Biol 2004;11:949 957 LaPlante, Rybak. Impact of high-inoculum Staphylococcus aureus on the activities of nafcillin, vancomycin, linezolid, and daptomycin, alone and in combination with gentamicin, in an in vitro pharmacodynamic model. Antimicrob Agents Chemother 2004;48:4665 4672 Moise PA, North D, Steenbergen JN, Sakoulas G. Susceptibility relationship between vancomycin and daptomycin in Staphylococcus aureus: facts and assumptions. Lancet Infect Dis 2009; 9:617-24 Fowler VG Jr et al. Daptomycin versus standard therapy for bacteremia and endocarditis caused by Staphylococcus aureus. NEJM 2006;355:653 665; Streit JM, Jones RN, Sader HS. Daptomycin activity and spectrum: a worldwide sample of 6737 clinical Gram-positive organisms. J Antimicrob Chemother 2004;53:669 674; Caron et al. Daptomycin or teicoplanin in combination with gentamicin for treatment of experimental endocarditis due to a highly glycopeptide-resistant isolate of Enterococcus faecium. Antimicrob Agents Chemother 1992;36:2611 2616 Bowker KE, Noel AR, MacGowan AP. Comparative antibacterial effects of daptomycin, vancomycin and teicoplanin studied in an in vitro pharmacokinetic model of infection. Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2009; 64:1044-1051 Stein GE, Wells EM. The importance of tissue penetration in achieving successful antimicrobial treatment of nosocomial pneumonia and complicated skin and soft tissue infectiona caused by methicillin-resistant Staphylococcus aureus:vancomcin and linezolid. Curr Med Res Opin. 2010 Jan 8; u printu Wunderink RG et al. Early microbiological response to linezolid vs vancomycin in ventilator-associated pneumonia due to methicillin-resistant Staphylococcus aureus. Chest 2008; 134:1200-1207 Boselli E, Breilh D, Rimmel T, et al. Pharmacokinetics and intrapulmonary concentrations of linezolid administered to critically ill patients with ventilator-associated pneumonia. Crit Care Med 2005; 33:1529 1533 Conte JE Jr, Golden JA, Kipps J, et al. Intrapulmonary pharmacokinetics of linezolid. Antimicrob Agents Chemother 2002; 45:1475 1480 Honeybourne D, Tobin C, Jevons G, et al. Intrapulmonary penetration of linezolid [erratum appears in J AntimicrobChemother 2003;52:536]. J Antimicrob Chemother 2003; 51:1431 143 Luna CM, Bruno DA, Garcia-Morato J et al. Effect of linezolid compared with glycopeptides in methicillin-resistant Stapyhlococcus aureus severe pneumonia in piglets. Chest 2009; 135 (6):1564-1571 Stevens DL, Ma Y, Salmi DB, et al. Impact of antibiotics on expression of virulence-associated exotoxin genes in methicillin-sensitive and methicillin-resistant Staphylococcus aureus. J Infect Dis 2007; 195:202-211 Micek ST, Dunne M, Kollef MH. Pleuropulmonary complications of Pantnon-Valentine leukocidine-positive community-acquired methicillin-resistant Staphylococcus aureus:importance of treatment with antimicrobials inhibiting exotoxin production. Chest 2005; 128:2732-2738 Plosker GL, Figgitt DP. Linezolid: a pharmacoeconomic review of its use in serious Gram-positive infections. Pharmacoeconomics. 2005;23(9):945-64.     PAGE  PAGE 5 MMMNOQ4STnBNnNNNNNNNtOvOOOOOOjQlQQQQQQQQQR0RDRfRRRRRRRS2SȽ䡪䘑{w{w{w{wmh{w^hh6] h&v]h&vh&v6]h&v h&vh&v h&vhh&vh] hhhh\mH sH h8\mH sH  h8h8h86\]mH sH h8\]mH sH h8hh\]mH sH hhhh5\mH sH hhhh\mH sH hhhh6\]mH sH $2S T6T8TJT~TTTUUUUV:Vn 7$8$H$gd&v,1h. A!"#$% @@@ NormalCJ_HaJmHsHtHR@R  Heading 1dd@&[$\$5CJ0KH$\aJ0DA@D Default Paragraph FontRiR  Table Normal4 l4a (k(No List 4U@4 8 Hyperlink >*ph4O4 titledd[$\$:O: rprtbodydd[$\$0O"0 auxdd[$\$O1 src OA jrnl:OR: Ncitationdd[$\$<Ob< N auth_listdd[$\$4 @r4 g.Footer  _$.)@. g. Page NumberE7-tu  iI9:ghQRS^PN !!"T##q$$%&/''z(9))**+.,,}-$. //1120334~567777!7"7$7%7'7(7*7+7475767A7B7C7F700000000000000000@000000000 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0' 0' 0' 0' 0' 0' 0' 0' 0' 0' 0 0 0 0 0  0! 0" 0# 0$06060600~0000~0000~00@000@00000@0@00000 $$$'/BN2S]n\~ #$%CDEGHMgJ!BFI"  '!!8@0(  B S  ?  ,-89suVWQR <=<=CD12MN<=@A> ?       | } YZ uvachi    _`  STVWHI   8:fhVWxyPS^ei259Z-.2:=N]^l n !!\!]!!!!!!!!"?"@"""""""Y#Z#g#i#########7$8$O$Q$o$q$$$&&-'/'''I(J((() )))$)9)B)D)Y)Z))))))))*\*]***++:+;++,,,-,.,,,,,,,--d-e-----.... / ///11 1!1d1e111111111333333444444}5~5y6{666777!7!7"7"7$7%7'7(7*7+7C7F7,-su    hiHI8:fhPS]iZ.N !!!!""S#T###p$q$$$%%&&.'/'''y(z( )9)))**)+*+-,.,,,|-}-#.$. / ///111122/3033344}5~566777!7!7"7"7$7%7'7(7*7+7C7F7 (1 u u | :TTUVNPRR !!!!?"@"""""$$'/777F7-877!7!7"7"7$7%7'7(7*7+7C7F7 E$N j~+ ns d^a\ZS*/@"(G{`JG  aUbJ`4 *~p"h ^`hH.h ^`hH.h pLp^p`LhH.h @ @ ^@ `hH.h ^`hH.h L^`LhH.h ^`hH.h ^`hH.h PLP^P`LhH. ^`OJQJo("  ^`OJQJo("  pp^p`OJQJo("  @ @ ^@ `OJQJo("  ^`OJQJo("  ^`OJQJo("  ^`OJQJo("  ^`OJQJo("  PP^P`OJQJo("  ^`OJQJo("  ^`OJQJo("  pp^p`OJQJo("  @ @ ^@ `OJQJo("  ^`OJQJo("  ^`OJQJo("  ^`OJQJo("  ^`OJQJo("  PP^P`OJQJo(" ^`5o(. ^`hH. pLp^p`LhH. @ @ ^@ `hH. ^`hH. L^`LhH. ^`hH. ^`hH. PLP^P`LhH. ^`OJQJo("  ^`OJQJo(  pp^p`OJQJo("  @ @ ^@ `OJQJo("  ^`OJQJo("  ^`OJQJo("  ^`OJQJo("  ^`OJQJo("  PP^P`OJQJo("  ^`OJQJo("  ^`OJQJo("  pp^p`OJQJo("  @ @ ^@ `OJQJo("  ^`OJQJo("  ^`OJQJo("  ^`OJQJo("  ^`OJQJo("  PP^P`OJQJo("  ^`OJQJo( ^`OJQJo( pp^p`OJQJo( @ @ ^@ `OJQJo( ^`OJQJo( ^`OJQJo( ^`OJQJo( ^`OJQJo( PP^P`OJQJo( ^`OJQJo("  ^`OJQJo("  pp^p`OJQJo("  @ @ ^@ `OJQJo("  ^`OJQJo("  ^`OJQJo("  ^`OJQJo("  ^`OJQJo("  PP^P`OJQJo("  ^`OJQJo("  ^`OJQJo(  pp^p`OJQJo("  @ @ ^@ `OJQJo("  ^`OJQJo("  ^`OJQJo("  ^`OJQJo("  ^`OJQJo("  PP^P`OJQJo("  ^`OJQJo(- ^`OJQJo(- pp^p`OJQJo(- @ @ ^@ `OJQJo(- ^`OJQJo(- ^`OJQJo(- ^`OJQJo(- ^`OJQJo(- PP^P`OJQJo(-^`5OJPJQJ^Jo(-^`OJQJ^Jo(hHopp^p`OJQJo(hH@ @ ^@ `OJQJo(hH^`OJQJ^Jo(hHo^`OJQJo(hH^`OJQJo(hH^`OJQJ^Jo(hHoPP^P`OJQJo(hH J`+ nS{`Ja*~ aU/@E  XuBM0b&@FȘd QR*ZwM|N+H,;²"`4䑦28Gnψl@^܏v-@22v6f)̟VpE(^O*ʰ,޼j\BN(&ԥbH怌:ܴ&t/f;4B*T:K$4ue:Եxf1:f5搌`3Z4 <zb4 A5r0|D?U.Ml~?d{Z"KQĐh  K1kXZ-Nk2VY8Q xIW5^+7f'OMH1^|S $} `NkMU `>#5jq/ +F ] o LLL3{ H1z Y|M+ OVio?@= b%nFL Y8Q b0Q'a +F q/ oP Foa @3\ fMr8Z2V;lwVJ}*lh@3{<a Qod1 \ :i 5la<%5^|&Mb%nn:d":K1kPH1EPp`FoooqgdQod/_;Z3E ~=D65o;K{/fjl2'a %vp`b:5%{ l<^ r8>*[%v3od:iH1 Zw?+~=p.FI!:gn>#+f#:!K%,R7f'+ P 'lx)1 V*W5^`*L.[3-a ]-L.It9'.DD<( .a ?0Z0F&%1&TH1JT1Qod?g3sh3H1;nE4Db4lh65jt5lx),5ZYbT8,5K#8r8 9I!< :@,*:iQ:?::ln6;/_;< :DD<O>:B@o;K\7@p`Xk@:AP Ba __C&TBCC'a i[E.FZ0F8@@Fb%nJ4FH1qH>*j}IXQkI`nM\K1kP\p`W5^P '<^i[E/W^&TU _o }1I_a V4V_lhC_+U"`?g3p`n6;La;aZ33:8bo ZYbS#cB@!xdQod:(evfK1k+f 9Phhp`lh(ehiS#ch"jW5^rDgjlhj'a K1kqg"k5c:/kKnKkAXQk=[kIBP3blK1kjlomRO`n5wb%n] :gnOVioT8oooU:o@,*:;2sp+'qG<=R|qQodvNtW5^&u[%v5w!xdZwy"hwH1xxBC8x+?xpyQod"yo ULhzQodnL|Qod&}5K W5^HGZwo ( S~+nX/!P!X!Rx$e% l&(g.v09:\<NHR$^]'`*N`%h*>n+%t&vcvly~Wzs*8+gozf?9]#iCTCWb I)/n"^R%S^ n 1{D$*0|=hgtBm - F71@--@+!--  xE7@@@@@@@@ @"@(@*@4@:@LUnknownGz Times New Roman5Symbol3& z Arial;& Tw Cen MT?Wingdings 27&{ @Calibri?5 z Courier New;Wingdings"1^F:.d:.dY4d77 2QHP ?X2Vankomicin ve dugo godina ima prihvatljivo loa u inak; prigovaraju mu se nuspojave, nedovoljno dobar klini ki u inak naro ito kod VAP-a, a i MIK na vankomicin raste Administrator Ana Pangercic8         Oh+'00P\t      (Vankomicin ve dugo godina ima prihvatljivo lo uinak; prigovaraju mu se nuspojave, nedovoljno dobar kliniki uinak naroito kod VAP-a, a i MIK na vankomicin rasteAdministratorNormalAna Pangercic3Microsoft Office Word@G@,F@:@*:.՜.+,0 hp|  nMEFd7' Vankomicin ve dugo godina ima prihvatljivo lo uinak; prigovaraju mu se nuspojave, nedovoljno dobar kliniki uinak naroito kod VAP-a, a i MIK na vankomicin raste Title  !"#$%&'()*+,-./0123456789:;<=>?@ABCDEFGHIJLMNOPQRSTUVWXYZ[\]^_`abcdefghijklmnopqrstvwxyz{|~Root Entry F*1TableKRWordDocument.SummaryInformation(uDocumentSummaryInformation8}CompObjq  FMicrosoft Office Word Document MSWordDocWord.Document.89q