ࡱ> Y[VWX[vbjbj 1ΐΐs&00ss8StPkk"`"`"`"$^dդ5`" `"`"`"դssI RRR`"Rs"R`"RRrDj=ZgF 0P6d Qdxd[@`"`"R`"`"`"`"`"դդQR`"`"`"P`"`"`"`"d`"`"`"`"`"`"`"`"`"0 9:Farmakologija anksioznih poremeaja Alma Mihaljevi-Pelea i Marina `agud Prije nego se odlu imo na primjenu psihofarmaka, moramo dobro procijeniti te~inu psihi kog poremeaja, premorbidne karakteristike osobnosti bolesnika, kao i okolnosti u kojima se poremeaj javio. Nadalje, poznavanje farmakologije neophodno je za izbor lije enja lijekovima. I dobro izabran lijek mo~e biti nedjelotvoran ili toksi an, ako se premalo ili predugo nalazi na mjestu djelovanja. Stoga treba imati na umu principe famakologije, jer lijek mo~e biti nedjelotvoran kako zbog farmakodinamskih, tako i zbog farmakokinetskih razloga (Mihaljevi-Pelea i `agud, 2006.) ANTIDEPRESIVI Antidepresivi su lijekovi razli ite kemijske strukture i s raznovrsnim mehanizmima djelovanja kojima je zajedni ki povoljan u inak na simptome depresivnih poremeaja. U inak antidepresiva o ituje se u poboljaanju raspolo~enja, poboljaanju voljno nagonskih funkcija, reguliranje psihomotorike, spavanja, apetita i vegetativnih funkcija, smanjenju tjeskobe i straha, te uklanjajnju depresivnih misaonih sadr~aja (Jakovljevi, 1998.). Klasifikacija antidepresiva Postoje razne podjele antidepresiva od kojih niti jedna ne zadovoljava u potpunosti. Podjele na tricikli ke antidepresive i inhibitore MAO neopravdane su, jer mijeaaju strukturalnu podjelu s podjelom po mehanizamu djelovanja. Zato danas ponajviae egzistira podjela po generacijama antidepresiva, povijesnim slijedom kako su se javljali. Okvirno mo~emo rei da su I. generacija antidepresiva neselektivni antidepresivi s ozbiljnim nuspojavama (TCA - s kardiotoksi noau i IMAO  s hipertenzivnim krizama). Potom slijedi II. generacija antidepresiva (maprotilin, mianserin, trazodon), s kojima su se nastojali izbjei nuspojave kardiotoksi nost i antikolinergi ke u inke. III. generaciju antidepresiva karakterizira selektivni mehanizam djelovanja (selektivna inhibicija ponovne pohrane serotonina ili noradrenalina i selektivna i reverzibilna inhibicija MAO tipa A). U mnogim psihofaramakoloakim ud~benicima nai emo i farmakoloaku podjelu antidepresiva, koja se temelji na najva~nijim farmakoloakim u incima antidepresiva  vidi Tablicu 1. FARMAKOLO`KI MEHANIZAM DJELOVANJAPREDSTAVNICIIMAO (inhibitori monoaminooksidaze)Neselektivni i ireverzibilni: iproniazid Selektivni i reverzibilni: mokolobemid Neselektivni inhibitori ponovne pohrane monoaminaTricikli ki antidepresivi (TCA): imipramin, dezipramin,klomipramin i sl.SSRI (SIPPS) (selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina)Fluvoksamin, fluoksetin, paroksetin, sertralin, citalopram RIMA/SSRI (reverzibilni i selektivni inhibitori MAO-A i ponovne pohrane serotoninaBrofarominNRI (selektivini inhibitori ponovne pohrane noradrenalina Maprotilin, viloksazin, reboksetin, tomoksetin NDRI (adrinergi ki modulatori  inhibitori ponovne pohrane noradrenalina i dopamina)Bupropion SNRI (dualni inhibitori  inhibitori ponovne pohrane serotonina i noradrenalinaKlovoksamin, venlafaksin, duloksetinAntagonisti 5-HT2/alfa 2NA receptoraMianserin SARI (dualni serotoninski antidepresivi  antagonisti 5 HT2 receptora i inhibitori ponovne pohrane serotoninaTrazodon, nefazodonPoja iva i ponovne pohrane serotoninaTianeptinAgonisti 5-HT1a receptoraBuspironNaSSA ( noradrinergi ki i specifi ni serotoninergi ki antidepresivi)MirtazapinPoja iva i adrinergi kih funkcija preko sustava drugog glasnikaRolipram Tablica 1. Farmakoloaka podjela antidepresiva Iz prilo~ene tablice 1. vidljivo je da postoji jako puno razli itih vrsta antidepresiva, s razli itim mehanizmima djelovanja, meutim treba imati na umu da je izlo~ena podjela uvjetna, jer mogi autori opisuju i druge mehanizme djelovanje za pojedine antidepresive. Mehanizam djelovanja Antidepresivi su u klini koj praksi prisutni ve nekoliko desetljea, ali se potpuni mehanizam djelovanja joa uvijek istra~uje. Glavni mehanizam djelovanja temelji se na biogenoj hipotezi o nastanku depresije, koja upuuje na sni~enu koncentraciju noradrenalina, serotonina i dopamina u sredianjem ~iv anom sustavu. Antidepresivi ostvaruju svoj u inak djelovanjem na transporter (serotoninski, noradrenergi ki, dopaminergi ki), enzime (MAO), i receptore (serotonergi ke, adrenergi ke). Meutim ini se da je mehanizam razli itih antidepresiva vrlo razli it i ne mo~e se podvesti pod djelovanje samo na neurotransmitorski sustav. U tablici 2. prikazali smo sve mogue pretpostavljene mehanizme djelovanja do danas poznatih antidepresiva. MEHANIZAMU INAKPoveanje koncentracije monoaminablokiranje inaktivacije monoamina inhibicijom enzima MAO inhibicija ponovne pohrane monoamina u presinapti ke zavraetkeDown regulacija receptorazbog manje koncentracije monamina, javlja se hipersenzitivnost (up regulacija) receptora, antidepresivi smanjuju tu hipersenzitivnost poveanjem koncentracije biogenih aminaNormalizacija funkcije drugog glasnikapoveanje koli ine cAMP, koji ima funkciju drugog glasnika u NA sustavuU inak na neurotransmitorske receptoreu inci na razli ite receptore: na DA receptore, tuma i se antipsihoti ni u inak u inak na NA receptore, imaju antidepresivni u inak u inak na hiperaktivnost 5-HT2 receptora i na hipoaktivnost 5-HT1 receptora povezuje se antidepresivnim u inkom u inak na kolinergi ke receptore (muskarinske) dovodi se u svezu s nuspojavamaU inak na neurotransmitorske transporteredjelovanje na transporter (serotoninski, noradrenergi ki, dopaminergi ki)Stabilizacija stani ne membraneinhibicija brzog prolaza natrija kroz membranske kanale uvjetuje stabilizaciju neuronske membraneNormalizacija HHA (hipotalami no-hipofizno-adrenalne) osipostoji izostanak lu enja kortizola u DST testu, ato se primjenom antidepresiva normaliziraNormalizacija imunoloakih u inakanormalizacija proinflamatornih citokina interleukina-1 (IL-1) i faktora nekroze tumora Tablica 2. Mehanizmi djelovanja antidepresiva Ukratko ini se da naj eai mehanizam djelovanja sastoji se u inhibiciji ponovne pohrane biogenih amina u presinapti ki zavraetak. Ovisno o kemijskoj strukturi antidepresivi mogu biti neselektivni, kao npr. tricikli ki antidepresivi (TCA) i selektivni kao npr. selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina (SIPPS). Antidepresivi mogu inhibirati i enzime koji razgrauju amine, to su npr. inhibitori monoaminooksidaze (IMAO). IMAO mogu biti neselektivni inhibirati MAO A i MAO B, ili selektivni IMAO. Drugi va~an u inak je na receptore, u inak na tzv. down regulaciju receptora. U inci na ostale receptore odgovorni su za razli ite klini ke u inke antidepresiva. U inak na funkciju drugog glasnika, stabilizaciju membrane i na hipotalami no-hipofizno-adrenalnu os takoer se ubraja u zna ajne u inke antidepresiva. Obzirom je poremeaj neurotransmisije monoamina utvren u brojnim psihi kim poremeajima, antidepresivi se primijenjuju i u brojnim psihijatrijskim poremeajima, ato prikazuje Tablica 3. ( modificirano prema Richelson, 2001., Hamon i Bourgoin, 2006.) Tablica 3. Poremeaj neurotransmisije monoamina i psihi ki poremeaji. MONOAMINSEROTONINNORADRENALINDOPAMINDepresija+++Opi anksiozni poremeaj++Pani ni poremeaj++OKP+Premensturalni disfori ni poremeaj+Fobije++Puaenje++ADHD++Debljina++PTSP++ U lije enju OKPa i pani nog poremeaja neophodna je sna~na blokada serotoninskog transportera, koja se posti~e samo vrlo potentnim inhibitorima ponovne pohrane serotonina (Richelson, 2001). Stoga su serotonergi ki antidepresivi u inkoviti u lije enju OKPa, ali nisu u lije enju ADHD, dok je obrnut slu aj za noradrenergi ke antidepresive (Hamon i Bourgoin, 2006). Danas znamo da svi antidepresivi nisu jednako u inkoviti na sve psihijatrijske simptome, ato prikazuje slika 1. Slika 1. Poremeaji monoamina u pojedinim simptomima depresivnog poremeaja (Nutt, 2008)       Ovisno o ciljnim simptomima, odabiremo i antidepresive. Dok je poremeaj i serotonina i noradrenalina i dopamina utvren u sni~enom raspolo~enju, ostali simptomi povezuju se s poremeajem nekog od navedenih monoamina. Stoga danas odabiremo antidepresiv s ciljem djelovanja na dominantne simptome. Takoer, biramo antidepresiv i prema nuspojavama koje ~elimo izbjei, odnosno, u ~elji da umanjimo nuspojave (`agud i sur.,2009.) Farmakokinetika: Antidepresivi se openito dobro apsorbiraju i veina se ve~e za proteine plazme izuzev venlafaksina. To je osobito va~no zbog bioloakog u inka antidepresiva, koji bi bio puno ja i kada ne bi bilo njihovog vezanja za proteine plazme. Nadalje fluoksetin se zna ajno razlikuje od ostalih SSRI/SIPPS antidepresiva po dugom poluvremenu eliminacije koje iznosi 2-4 dana, a njegov metabolit norfluoksetin 7- 15 dana. Liposolubilni lijekovi uglavnom se metaboliziraju u jetri u manje aktivne supstance. Antidepresivi uglavnom se metaboliziraju tijekom prvog prolaska kroz jetru. Neki od psihofarmaka imaju i metabolite koji su psihoaktivni. Metaboliziranje lijekova tijekom prvog prolaska kroz jetru objanjava zato parenteralna primjena lijekova ima sna~niji u inak od peroralne. U jetri se lijekovi razgrauju procesima oksidacije i konjugacije oksidiranih metabolita. Oksidacija se odvija pomou monooksigenaze ili citokroma P450 (CYP) enzimskog sustava. Konjugacijom kao posljednjim procesom u metabolizmu lijekova lijekovi se pretvaraju u tvari podobne za ekskreciju. U metabolizmu lijekova sudjeluju enzimi citokroma P450. Postoji dvanaest obitelji enzima citokroma P450 od kojih 4 (CYP1- CYP4) direktno sudjeluju u metabolizmu lijekova (Kerwin and Arranz,2004.) Naj eae spominjani i najbolje prou eni su polimorfni enzimi citokroma P450  CYP 2D6, CYP 2C9 (Oscarson, 2003.). Jedan od najmanje prou avanih enzima CYP2B6 igra va~nu ulogu u metabolizmu antidepresiva (bupropiona), ali i citostatika (ciklofosfamida), potom HIV lijekova (efavirenz i nevirapin), , antimalarika (artemisinina), anestetika (propofola) i sintetskog opioida (metadona), koji su supstrati spomenutog vrlo polimorfnog enzima. Stoga je od neobi ne va~nosti znati koji lijekovi su supstrati kojih enzima citokroma P450. U Tablici 4. naveli smo potencijalne supstrate, inhibitore i induktore nekih poznatijih enzima citokroma P450. CYP 450 SUPSTRATI INHIBITORI AD INHIBITORI DRUGI LIJEKOVIINDUKTORI 1A2 fluvoxamin mirtazepin duloxetin fluvoxamin +++ fluoxetin + paroxetin + sertralin + Cimetidin fluorkinoloni ticlopidin Cigarete Omeprazol Brokula Prokulica Meso s rotilja 2B6bupropion bupropion tiotepa Fenobarbital rifampicin 2C9sertralin fluoxetinfluvoxamin +++ fluoxetin ++ sertralin + Soniazid Lovastatin Trimetoprim Fluconazol Fluvastatin Amiodarone ticlopidine 2C19citalopram escitalopram sertarlinfluvoxamin +++ fluoxetin + sertralin + Cimetidin Omeprazol Lansoprazol Ketokonazol Ticlopidin Karbamazepin Noretindrone Rifampicin prednison 2D6 Fluoxetin Fluvoxamin Citalopram Escitalopram Paroxetin Venlafaxin Duloxetin Mirtazepin TCAParoxetin +++ Fluoxetin +++ Bupropion ++ Duloxetin ++ Sertralin + Citalopram + Escitalopram + Mirtazepin 0/+ Fluvoxamin 0/+ Venlafaxin 0/+ Haloperidol Tioridazin Quinidin cimetidin Amiodaron Ticlopidine Clorfenamin Clomipramin Metadon Mibefradilo Ritonavir Dexametazon Rifampicin3A4/5/7 Sertralin Escitalopram Venlafaxin Mirtazepin Nefazodon +++ fluvoxamin ++ norfluoxetin +Ciprofloxacin Sok od grejpa Ketokonazol Cimetidin Amiodaron Diltiazem Itrakonazol milbefradil verapamil Inhibitori HIV proteaze makrolidi Gospina trava Karbamazepin Barbiturati fenitoin Rifampicin  Tablica 4. Metabolizam antidepresiva i nekih drugih lijekova s najpoznatijim enzimima P450 (Ereshefsky et al, 2005 ) Postoje i zna ajne varijacije u ravnote~nim koncentracijama antidepresiva, a tricikli ki antidepresivi naru ito proizvode aktivne metabolite. Va~na razlika u farmakokinetici antidepresiva odnosi se na SSRI/SIPPS antidepresive koji razli ito inhibiraju enzime CYP 450, zbog ega dolazi do interakcija lijekova. Paroksetin i fluoksetin inhibiraju CYP 2D6 enzime sna~nije nego fluvoksamin i sertralin (Crewe et al, 1992.). Citalopram ima zanemariv u inak na enzime CYP 450 i stoga ima najmanji rizik od farmakokinetskih interkcija (Hiemke and Hrtter, 2000.) Doziranje i primjena antidepresiva Lije enje antidepresivima po inje s ni~im dozama, koje se postupno podi~u u tri do etiri dana. Ako se hoe postii hipnoti ki u inak s TCA, ordiniraju se uve e, dok e se aktivacijski u inak SSRI/SIPPS-a postii davanjem ujutro. Doze TCA kreu se od 150 do 300 mg, ali e te doze biti ni~e kod starije populacije. Doze SSRI su obi no ni~e. Vidi Tablicu 5. Za prvi klini ki u inak treba se ekati oko 10-ak dana do dva tjedna, a lije enje u punoj dozi treba trajati barem 6 tjedana. Ukoliko se odlu imo za promjenu antidepresiva zbog nedjelotvornosti, uputno bi bilo primijeniti antidepresiv s razli itim neurotransmitorskim u inkom. AntidepresivDoza MgBlokada pohrane NABlokada pohrane 5-HTBlokada pohrane DABlokada ACHBlokada histaminaOrtostatski krvni tlakAmitriptilin Klomipramin Imipramin Maprotilin Bupropion Trazodon Fluoksetin Paroksetin Sertralin Venlafaksin Nefazodon150-300 100-250 150-300 75-300 300 100-600 20-60 20-50 50-200 225-375 300-6001 2 2 4 1 1 1 1 0 1 22 4 2 0 0 2 3 4 3 3 21 1 0 1 2 0 1 1 1 0 14 2 3 2 1 0 1 2 1 0 03 0 2 3 1 1 0 0 0 0 03 2 3 2 1 3 1 1 1 1 20-4 jakost u inka Tablica 5. Doze antidepresiva i u inak na neurotransmitorske sustave (prilagoeno iz Jachna i dr. 1999.). Podnoaljivost, nuspojave i toksi nost antidepresiva Nuspojave lijekova va~ne su za uspjeh i prihvaanje farmakoloakog lije enja. Zbog nuspojava esto se pribjegava subdoziranju lijekova, kao i preranom prestanku lije enja. Ponekad profil nuspojava odreuje izbor antidepresiva. Tricikli ki antidepresivi su u kampanji protiv njih nazvani i prljavim antidepresivima, zbog svog neselektivnog u inka i brojnih, neugodnih i opasnih nuspojava. Ovakav stav je pretjeran i neprihvatljiv, jer ne treba zaboraviti da su TCA lijekovi koji su omoguili prvo djelotvorno lije enje teakih depresivnih poremeaja, koji su osigurali napredak u istra~ivanju depresije, a ako se racionalno primjenjuju, neke nuspojave mogu pridonijeti i terapijskom u inku. Meutim, pojavom antidepresiva SSRI/SIPPS koji imaju bla~e nuspojave i bolju podnoaljivost, oni postaju lijekovi prvog izbora za lije enje depresivnih i anksioznih poremeaja. Smrtnost pri slu ajnom ili namjernom predoziranju antidepresivima posljedica je ponajprije njihove kardiotoksi nosti. Analizom u estalost smrtnih ishoda naena je bitna razlika izmeu tricikli kih antidepresiva i SSRI/SIPPS-a. SIPPS-i su se pokazali zna ajno sigurniji (Henry JA et al, 1995.). U tablici 6. nastojali smo prikazati naj eae opisane nuspojave antidepresiva, koristei podjelu po mjestu nastanka. MJESTO NASTANKANUSPOJAVEPsihi ke nuspojavedelirantna stanja zbog antikolinergi kog u inka TCA pospanost i sedacija nemir i nesanica kod SIPPS-a i IMAO mani na stanja tijekom primjene AD Neuroloake nuspojaveepilepti ki napadi kod TCA i maprotilina mioklonizmi kod serotoninergi kih ADKardiovaskularne nuspojaveortostatska hipotenzija kod TCA sr ani poremeaji vezani za toksi ne doze iznenadna smrt pri primjene TCA kod neprepoznatih kardioloakih bolesnika hipertenzivne krize cheese effect pri primjeni IMAO i uzimanja hrane bogate tiraminom ili pri istodbnoj primjeni IMAO i TCAHematoloake nuspojaveleukocitoza, leukopenija, eozinofilija, trombocitopenija i purpura relativno su rijetke mianserin mo~e izazvati agranulocitozuGastrointestinalne nuspojavemu nina, povraanja, proljev i gubitak apetita kod SIPPS-a hepatotoksi nost u manje od 1% bolesnikaUroloake nuspojaveproblemi s mokrenjem i retencija urina u svezi s antikolinergi kim u inkom TCAGenitalne nuspojaveerektilna impotencija zbog antikolinergi kog u inka teakoe ejakulacije zbog blokade alfa1-adrinergi kih receptora J^  & ( J.T!ǿǷwocWch&CJaJmHsHh={8CJaJmHsHhymHsHhD`h={8mHsHh,3!mHsHhD`h={85mHsHh={85mHsHhrUmHsHh={8mHsHh(S_mHsHhnemHsHh"mHsHhmHsHhNhmHsHhW<mHsHhD`mHsHhD`hD`;mHsHh";mHsH J ( .H$If$dha$dhgdrU $dha$gdW< HJ4ztt$If & F$Ifzkd$$Ifl03  t0644 la46,zt$If & F$Ifzkd$$Ifl03  t0644 la,.&zt$If & F$Ifzkd$$$Ifl03  t0644 la&(zt$If & F$Ifzkd$$Ifl03  t0644 la\zt$If & F$IfzkdH$$Ifl03  t0644 lah~zt$If & F$Ifzkd$$Ifl03  t0644 la~ jzt$If & F$Ifzkdl$$Ifl03  t0644 lajlzt$If & F$Ifzkd$$Ifl03  t0644 la zt$If & F$Ifzkd$$Ifl03  t0644 la !4!zt$If & F$Ifzkd"$$Ifl03  t0644 la4!6!j!|!zt$If & F$Ifzkd$$Ifl03  t0644 la|!~!""zt$If & F$IfzkdF$$Ifl03  t0644 la!!"""#@#&%(%P%R% '^'t'''()))**R*+8+:+n,p,. ...///0112*2żਡphhwCJaJhl&hl&CJaJmHsHhl&hb+CJaJmHsHhl&h={8CJaJmHsHhl& h Mhl&hl&mHsHhD`h={85mHsHh={85mHsHh h={8mHsHhD`mHsHhymHsHh={8mHsHh={8CJaJmHsHh7CJaJmHsH&" """zt$If & F$Ifzkd$$Ifl03  t0644 la"""##(%R%++*+8+|||||||pp $$Ifa$gd')$dha$zkdj$$Ifl03  t0644 la 8+:+~++n,xkk & F$Ifgd') $Ifgd')}kd$$IfF0C  t0644 layt')n,p,,.xk & F$Ifgd') $Ifgd')}kd$$IfF0C  t0644 layt'). .X..xk & F$Ifgd') $Ifgd')}kd, $$IfF0C  t0644 layt')..8//B0"11xkkkk & F$Ifgd') $Ifgd')}kd $$IfF0C  t0644 layt')1122xk & F$Ifgd') $Ifgd')}kd\ $$IfF0C  t0644 layt')*22223344555Z<<<===<>^>`>>>>>>"?$?t?v?????@@@@h@j@@@@@@@@@Ǹǡuuuuuuuuuuhzuh\CJaJhzuhuXCJaJ h MhS hShShShuX h Mhl&hymHsHh')mHsHhl&h')CJaJmHsHh={8mHsHhl&h={8CJaJmHsHhl&mHsHhl&hl&CJaJmHsHhl&hl&CJaJ.2223xk & F$Ifgd') $Ifgd')}kd $$IfF0C  t0644 layt')33&44xk & F$Ifgd') $Ifgd')}kd $$IfF0C  t0644 layt')44$55rZ$ & F$If^`a$gd')$dh$Ifa$gd')}kd$ $$IfF0C  t0644 layt')552646<>>"?$?6?J?d?tlll``` $$Ifa$gdzu$a$gdl& $dha$gduX$dha$xkd $$Ifl08 064 layt') d?t?v?????Rkd[ $$Ifl\8 RRSS t0644 laytzu $$Ifa$gdzu??????^RRRR $$Ifa$gdzukd $$Ifl\8 RRSS t0644 laytzu????@@^RRRR $$Ifa$gdzukd$$Ifl\8 RRSS t0644 laytzu@@@@@@^RRRR $$Ifa$gdzukdD$$Ifl\8 RRSS t0644 laytzu@@`@d@f@h@^RRRR $$Ifa$gdzukd$$Ifl\8 RRSS t0644 laytzuh@j@x@|@@@^RRRR $$Ifa$gdzukd$$Ifl\8 RRSS t0644 laytzu@@@@@@^RRRR $$Ifa$gdzukd-$$Ifl\8 RRSS t0644 laytzu@@@@@@^RRRR $$Ifa$gdzukd$$Ifl\8 RRSS t0644 laytzu@@@@@@^RRRR $$Ifa$gdzukds$$Ifl\8 RRSS t0644 laytzu@@@@@@^RRRR $$Ifa$gdzukd$$Ifl\8 RRSS t0644 laytzu@@@@@HDhDjDDDDDfEhElEnEpErEtExE|E~EEEEEEEEEEEHHHII IԾԶԂzqh`hn mHsHhn 5mHsHh={85mHsHhl&mHsHh8ophomHsH h Mhzuhzu h Mh4h4"jhoUmHnHsHtHuhl&h"jhzuUmHnHsHtHuh$< h Mhl&huXh$<huXCJaJhzuh\CJaJhzuhuXCJaJ%@@@@@DhEnEtE^VVVKKKK $dha$gd8op$a$gdl&kd$$Ifl\8 RRSS t0644 laytzutE~EEEEEEEEEH LuLDNGPVVVVVVVV $Ifgd~dhgdy $dha$gdn $dha$$a$gdo$a$gdl& $dha$gd8op I`KbK LGPSSSS VVV*VVVVVVVVVVVVVVVVVVVWW6Wݺ²誘~sdUh4hOcqCJaJmHsHh4hpCJaJmHsHh4hpCJaJh?|h(mHsHh4h(CJaJmHsH"h4h(5CJ\aJmHsHh(mHsHhSmHsHhOcqmHsHhD:mHsHhNhD`mHsHhD`mHsHhNhn mHsHhn mHsHhb+mHsHh={8mHsH!VVVVVVWC: $Ifgd?|kd\$$Iflr F!m) t03"44 layt?| $Ifgd~WWW6W7WAWOW[W\WeWoWwWWWW $Ifgd~ $Ifgd?| $IfgdOcq6W7W8W[W\WWWWWWWWWWWWWWWWWWWXXXdXfXgXlXmXwXxXXXXXXY Y!Y&YYYZZZZZZZZZZ[[[[[[[h4hb+CJaJmHsHh4hOcqCJaJmHsHh4hpCJaJmHsHh?|h(mHsHh4h~CJaJmHsHh4hSCJaJmHsHh4h(CJaJmHsHmHsHhwh={8CJaJmHsHh={85mHsHhD`h={8mHsHh7mHsHh={8mHsH hxhD: hOcqhOcqhb+mHsHhOcqmHsHhSmHsHhn mHsH,cf.f8f>fdfffffg $$Ifa$$dha$ g gkd$$IflִLDy iD%5PPPO t0%    44 la g:gRgfg|gggggggh h0h@hNhVhfhrh~hhhhhhhhhh $$Ifa$hhhhhhhhhhhhhhhiii iiiii i$i(i,i0i4i $$Ifa$4i8il(LP~V"X"h"j"%飛铛h<mHsHhS!mHsHhumHsHhxmHsHh7mHsHh h={8mHsHh={85mHsHhb+mHsHh mHsHhSmHsHUh={8mHsHhwh={8CJaJmHsH6zz"{{{~tt & F$If $$Ifa$xkd&$$IfF0  t0644 la{{||~t & F$If $$Ifa$xkd$$IfF0  t0644 la|||B}} ~ttt & F$If $$Ifa$xkd0$$IfF0  t0644 laanorgazmija, impotencija i smanjen libido pri lije enju SIPPS-imaEndokrinoloake nuspojavegalaktoreja i amenoreja kod klomipraminaOftalmoloake nuspojavepoviaenje intraokularnog tlaka i pogoraanje galukomaTablica 6. Naj eae nuspojave antidepresiva prema mjestu nastanka Spomenimo joa i pojam antikolinergi kog sindroma, koji se javljao uz lije enje TCA, a praen je bio suhoom ustiju, ~eu, poremeajem akomodacije, tahikardijom, retencijom urina, opstipacijom, te centralnim simptomima sa strane S}S-a, kao ato su delirij, agitacija, vidne i sluane halucinacije i mioklonizmi. Primjenom SSRI/SIPPS-a javlja se i serotoninergi ki sindrom, kojeg prate mioklonizmi, tremor, diskoordinacija pokreta, konfuzija, agitacija, znojenje, promjene tlaka, mu nine, povraanja i proljevi. Opisuju se i smrtni slu ajevi. Sindrom sustezanja javlja se kod naglog prekida antidepresivne terapije. Kod TCA opisuje se mu nina, povraanje, proljevi, salivacija, znojenje, anksioznost, nemir, a rijee delirium. Opisuju se i vrtoglavica, glavobolje i none more. Od SIPPS-a, kod paroksetina takoer je eae opisan sindrom sustezanja sa simptomima vrtoglavice, glavobolje, mu nine, mijalgija i parestezija (Barr i sur, 1994.). ANKSIOLITICI Anksiolitici su velika skupina psihofarmaka, koji se ve desetljeima koriste u svrhu sni~avanja anksioznosti i regulaciji sna. Budui da su anksioznost i poremeaj sna, zapravo esti simptomi nekih drugih psihijatrijskih poremeaja, ova skupina lijekova danas uglavnom predstavljaju pomonu terapiju u lije enju psihi kih poremeaja, ali su vrlo zna ajni u psihijatriji, jer djeluju odmah, vrlo su u inkoviti i relativno su sigurni lijekovi koji se vrlo dobro podnose. Ove se osobitosti odnose primarno na najveu skupinu anksiolitika - benzodiazepine. Meutim, ukupno gledajui u anksiolitike spadaju: BARBITURATI DERIVATI PROPANEDIOLA (Meprobamat, Meprodil) PARALDEHID KLOR-ALHIDRAT KLOR-METIAZOL (Heminevrin) BETA ADRINERGI KI BLOKATORI BENZODIAZEPINI ZOLPIDEM (Sanval) BUSPIRON (Buspar) Za potrebe lije enja anksioznih poremeaja danas su zanimljivi benzodiazepini, zatim zolpidem (Sanval) i beta adrinergi ki blokatori. Drugi stari anksiolitici prete~no se povla e iz klini ke uporabe, a buspiron nije zauzeo tako zna ajno mjesto u lije enju anksioznosti. Benzodiazepini Benzodiazepini su lijekovi koji se openito dobro podnose i imaju relativno malo nuspojava. Naj eae se koriste za kontrolu anksioznosti, ali takoer su u airokoj primjeni kao hipnotici. Zbog svojih osobitih svojstava koriste se kao antikonvulzivi i miorelaksansi. Zbog tako povoljnih u inaka u airokoj su primjeni u cjelokupnoj medicini. Bez obzira na tu airoku primjenu njihovo strogo indikacijsko podru je su anksiozni poremeaji u u~em smislu (pani ni poremeaj, generalizirani anksiozni poremeaj, fobi ni poremeaji i opsesivno-kompulzivni poremeaji), te anksiozni poremeaji u airem smislu (akutna reakcija na stres, posttraumatski stresni poremeaj i poremeaji prilagodbe). Ostale psihijatrijske indikacije su psihoti ni poremeaji, afektivni poremeaji, akatizija i razli ita agitirana stanja. Spomenimo svakako da to nisu lijekovi koji lije e odreene bolesti, ve da su to pomoni lijekovi za rjeaavanje akutnih stanja, a da se svako psihi ko stanje koje zahtjeva dugotrajniju primjenu lijekova treba adekvatno dijagnosticirati i zatim i na pravi na in lije iti. Benzodiazepini samostalno u terapiji nikad ne mogu biti dugotrajno rjeaenje. Farmakodinamika: Bezodiazepini su lijekovi koji svoj u inak ostvaruju poja avajui GABA-ergi ku aktivnost. GABA je glavni inhibitorni neurotransmitor, koji svoje djelovanje ostvaruje putem specifi nih receptora GABA-A, GABA-B i GABA-C. Benzodiazepini poveavaju u estalost otvorenog stanja kloridnog kanala, koji je sastavni dio GABA receptora, ali pri tom ne mijenja niti njegovu vodljivost niti duljinu otvorenosti kanala. Razlike izmeu pojednih benzodiazepina potje u od razlika u njihovoj farmakokinetici (Ashton H, 1994.). Farmakokinetika: benzodiazepini se brzo apsorbiraju iz GI trakta. Intramuskularna apsorpcija je varijabilna, osim za lorazepam i midazolam. Openito benzodiazepini su lipofilni i imaju brzi po etak djelovanja. Diazepam je najlipofilniji i zato ima najbr~i nastup djelovanja, meutim zbog redistribucije u masno tkivo brzo dolazi do slabljenja djelovanja. S druge strane lorazepam je najmanje lipofilan i stoga ima polaganiji nastup djelovanja, ali i du~i u inak. Metabolizam ovih lijekova usporavaju godine ~ivota, interakcije lijekova i bolest jetre. U Tablici 7. prikazane su neke interakcije benzodiazepina. Poja avaju u inak benzodiazepinaUbrzavaju resorpcijuAlkohol HranaPovisuju koncentracijuInhibitori mikrosomalnih enzima jetre: cimetidien disulfiram eritromicin oralni kontraceptivi fluoksetin, flovoksamin, sertralinSmanjuju u inak benzodiazepinaUsporavaju resorpcijuAntacidi RanitidinSnizuju koncentraciju Induktori mikrosomalnih enzima jetre: karbamazepin heparin inhibitori MAO rifampicin nikotin Tablica 7. Interakcije benzodiazepina i nekih lijekova (modificirano prema Hotujac i `agud) Benzodiazepini kratkog i srednjeg djelovanja s brzim nastupom djelovanja rabe se kao hipnotici, a oni dugog djelovanja kao anksiolitici. Doziranje i primjena: Benzodiazepini se individualno doziraju ovisno o razlogu primjene i potrebi klini kog u inka. Dnevna doza diazepama od 40 mg/dan obi no je dostatna za veinu klini kih stanja, premda su u odreenim slu ajevima dozvoljene i viae doze. Benzodiazepini veim brojem miligrama su obi no niskopotentni, dok su benzodiazepini malim brojem miligrama visokopotentni. Tako e npr. za alprazolam, visokopotentni benzodiazepin biti uputne doze od 4-8 mg/ dan. Benzodiazepina ima i u pripravcima za parenteralnu primjenu (kod nas uglavnom diazepam i midazolam). Neke osobitosti naj eae upotrebljavanih benzodiazepina vidljive su u Tablici 8. LijekAktivni metabolitPolu~ivot metabolita (sati)Du~ina djelovanjaDoza mg/danAlprazolam -hidroksi-alprazolam, 4-hidroksi-alprazolam12kratko0.5-6KlonazepamNema34dugo0.5-10LorazepamNema15kratko2-6DiazepamDesmetildiazepam, oksazepam100dugo2-60FlurazepamDezalkilflurazepam, N-1-hidroksietilflurazepam100dugo15-30Midazolam1-hidroksimetilmidazolam2.5kratko1-5OksazepamNema8kratko30-120 Tablica 8. Osobitosti farmakokinetike i doziranja nekih benzodiazepina. Nuspojave: Najvea mana benzodiazepina je razvoj dnevne sedacije, koja se da izbjei pravilnim titriranjem doze. Najvei strah pri primjeni benzodiazepina je strah od razvoja ovisnosti. Benzodiazepine se savjetuje primjenjivati samo oko 4 tjedna u kontinuitetu. No u klini koj praksi jako je teako to postii, te je strah od ovisnosti vrlo opravdan. Predmjeva se da je bolesnika koji su razvili nekakvu vrst ovisnosti danas oko 35%. Pored toga kod starijih bolesnika i djece uo en je i paradoksalni u inak benzodiazepina tj. poja ana anksioznost i iritabilnost. Kod starijih osoba zbog sedacije i miorelaksacije ovi lijekovi mogu dovesti do padova i posljedi nih trauma, a takoer se mo~e javiti oateenje pamenja. Osim toga mogu izazvati konfuzna stanja, vrtoglavicu i ataksiju. Benzodiazepini imaju respiratorni depresorni u inak, o kojem se treba voditi ra una kod davanja plunim bolesnicima. Zbog svoje velike terapijske airine, teako se intoksicirati benzodiazepinima, te se oni openito smatraju sigurnim lijekovima. Na kraju recimo i nekoliko rije i o primjeni benzodiazepina u trudnoi. Pri tom moramo istai da nema jednostavnih niti sigurnih naputaka, premda se tra~e precizni odgovori. Problem je vrlo delikatan i treba ga rjeaavati od slu aja do slu aja. Rukovodimo se time da u prvom i drugom trimestru trudnoe nije preporu ljivo uzimati benzodiazepine, jer su praenja pokazala veu u estalost rascjepa usana i nepca, kongenitalnih sr anih deformacija i sl. U treem trimestru mogue je davanje benzodiazepina, ali je dalje potreban velik oprez pri njihovoj primjeni. Dojenje s benzodiazepinima takoer nosi sa sobom odreeni rizik, te nije preporu ljivo dojiti kada postoji potreba uzimanja benzodiazepina. Zolpidem Naj eaa indikacija za primjenu zolpidema je kratkotrajno lije enje nesanice, koja je nastala zbog stresnog dogaaja, promjene vremenskog pojasa ili rada u smjenama. Kratkotrajno se zolpidem mo~e primjenjivati i u slu ajevima kao ato su razvod braka, gubitak drage osobe ili promjena posla. Kroni na primjena zolpidema javlja se u psihijatrijskim indikacijama ili kod loae higijene spavanja. Farmakodinamika: Pokazuje vei afinitet vezivanja za benzodiazepinske receptore tipa 1 nego za benzodiazepinske receptore tipa 2. Istovjetno se ve~e gdje i benzodiazepini i ima isti antagonist flumazenil. Farmakokinetika: brzo i dobro se resorbira nakon peroralne primjene i dose~e vrau koncentraciju za jedan do dva sata. Ima vrijeme polu~ivota oko dva do tri sata i nema aktivnih metabolita. Doziranje: Postoje tablete od 5 i 10 mg. Starijim osobama preporu a se po etna doza od 5 mg, a ostali bolesnici mogu odmah zaop eti s 10 mg. Po potrebi doza se mo~e poveati do 20 mg. Nuspojave: mogua je pojava anterogradne amnezije i anksioznosti, te povraanje i disfori ne reakcije. Mogua je tolerancija i ovisnost, a smatra se da ne ometa upravljanje motornim vozilima. Beta adrinergi ki blokatori Beta blokatori blokiraju beta adrinergi ke receptore, koji utje u na aktivnost autonomnog ~iv anog sustava. Postoje 1adrinergi ki receptori, koji uzrokuju kardijalnu stimulaciju i mobilizaciju masnih kiselina i 2 adrinergi ki receptori, koji uzrokuju bronhodilataciju, vazodilataciju, sni~enje motiliteta ~eluca i crijeva, glikoneogenezu, poveanje izli ivanja inzulina i sl. Djelimo iha na selektivne i neselektivne beta blokatore. Selektivni djeluju samo na 1 receptore, a selektivni na 1 i 2 receptore. Propranolol neselektivni je beta blokator, koji je ve dugo u primjeni u medicini. Usporava rad srca, produ~uje trajanje sistole i sni~ava krvni tlak. U inkovit je antihipertenziv i modificira metabolizam ugljikohidrata i masti. Obzirom da prolazi krvno-mo~danu barijeru, nuspojave su mu umor, pospanost, depresija, vrtoglavice, mu nina, nesanica i none more. Izaziva simptome sustezanja nakon naglog prekida uzimanja.Uz propranolol u uporabi su joa atenolol i metoprolol, koji su kardioselektvni beta blokatori. Glavno indikacijsko podru je u psihijatriji je pani ni poremeaj i generalizirani anksiozni poremeaj, kada klini kom slikom dominiraju tjelesni simptomi straha, koji posebno plaae bolesnika. Lije enje beta blokatorima mo~e se pokuaati kada je prethodno lije nje benzodiazepinima bilo neuspjeano. Doze propranolola kreu se od 80 do 360 mg dnevno, a doziranje mora ii postupno po 10 mg dnevno. Najbolji u inci posti~u se u dozama od 80 do 160 mg dnevno. Zbog kratkog vremena polu~ivota lijek treba davati u etiri doze i nakon jela, zbog izbjegavanja ~elu anih tegoba. Prije propisivanja lijeka treba u initi kompletnu kardiovaskularnu obradu, jer se lijek ne smije davati kod bradikardije, sr anog bloka i astme. U lije enju anksioznih stanja spominje se joa centralni adrinergi ki agonist  klonidin, koji djeluje centralno agonisti ki na 2 presinapti ke receptore. Efikasan je u lije enju anksioznosti i pani nih napada. U lije enju anksioznosti dolaze u obzir i barbiturati, meprobamat, klor alhidrat, antikonvulzivi i novi antipsihotici. LITERATURA: Mihaljevi-Pelea A i `agud M: Psihofarmakologija, u ( R. Gregurek i su. Suradna i konzultativna psihijatrija) `kolska knjiga,Zagreb, 2006., 193- 225. Jakovljevi M: Depresija: Prepoznavanje i lije enje u primarnoj zdravstvenoj zaatiti,1998. Pro mente d.o.o Zagreb, A.G. Matoa d.d. Samobor Richelson E. Pharmacology of antidepressants. Mayo Clin Proc 2001; 76: 511-527 Hamon M i Bourgoin S (2006) Pharmacological profile of antidepressants: a likely basis for their efficacy and side effects? Eur Neuropharmacol 16: 625-632 `agud M, Mihaljevi-Pelea A, Muck-`eler D, Pivac N. Mehanizam djelovanja antidepresiva, u (A. Mihaljevi-Pelea i M. `agud. Antidepresivi u klini koj praksi),Medicinska naklada Zagreb, 2009. Nutt D. Relationship of the neurotransmitters to the symptoms of major depression. J Clin Psychiatry 2008; 69 (Suppl E1): 4-7 Kerwin R.W. and Arranz MJ: Psychopharmacogenetics. In Psychiatric Genetics&Genomics ed. Peter McGuffin, Michael J. Owen and Irving I. Gottesman, 2004. Oxford University Press, Oscarson M: Pharmacogenetics of drug metabolising enzymes: importance for personalised medicine. Clin Chem Lab Med, 2003. 41:573-80. Ereshefsky L., Stanford J, Grothe D. Antidepressant Drug-Drug Interaction Profile Update. Drugs R D 2005; 6 (6): 323-336 Crewe HK, Lennard MS, Tucker GT, Woods FR, Hadock RE:The effect of selective serotonine re-uptake inhibitors on cytochrome P4502D6 (CYP2D6) activity in human liver microsome.Br J Pharmacol 1992; 24:262-5 Hiemke C and Hrtter S. Pharmacocinetics of selective serotonin reuptake inhibitors. Pharmacol Ther 2000. 85:11-28. Jachna SJ, Lane RD, Gelenberg AJ: In Rundell JR, Wise MG. Psychophramacology, essential of consultation  liason psychiatry. 1999. Washington DC, London, England: American Psychiatry Press Henry JA, Alexander CA, Sener EK. Relative mortalitiy from overdose of antidepressants, BMJ 1995.310:221-4 Barr LC, Goodman WK, price LH. Phisical symptoms associated with paroxetine discontinuitation (letter). Am J Psychiatry, 1994. 151-289 Ashton H. Guidelines for the rational use of benzodiazepines: when and what to use. Drugs 1994. 48:25-40 Hotujac LJ i `agud M. Benzodiazepini. U Durakovi i sur. Ur. Klini ka toksikologija. 2000. Zagreb, Grafos, 345-9     PAGE  PAGE 15 DOPAMIN NORADRENALIN SEROTONIN Pa~nja Motivacija Zadovoljstvo Apetit Sex Raspolo~enje Emocije Gubitak interesa Opsesije i kompulzije Anksioznost iritabilnost Energija alertnost    ~t & F$If $$Ifa$xkd$$IfF0  t0644 la  :  ~t & F$If $$Ifa$xkd: $$IfF0  t0644 la  * , bZrsssdd$ & F dha$ $ dha$$dha$xkd $$IfF0  t0644 la 4l%2)--<.>. $ $Ifa$ $ dha$$ & F dha$%0%2)R)*N*P*R*T*V*X---<.>.@.../////N0P0~0081<1N13035P55578 888 99@9D9`9b99999D:F:::뿰뿰밡밊hwhS!CJaJmHsHhL mHsHhwhkCJaJmHsHhwh={8CJaJmHsHhwh={85CJaJmHsHhSmHsHhkmHsHhkh={85mHsHh={8mHsHhuh={85mHsH6>.@.j.z..zzz $ $Ifa$xkdD!$$IfF0?  t0644 la...//0/H/r//zzzzzzz $ $Ifa$xkd!$$IfF0?  t0644 la////zz $ $Ifa$xkdj"$$IfF0?  t0644 la//(0:0N0zzz $ $Ifa$xkd"$$IfF0?  t0644 laN0P0~00001(181zzzzzzz $ $Ifa$xkd#$$IfF0?  t0644 la81:1<113|78 8,8P8888{{{{{{nnnnn $ $Ifa$ $ dha$xkd#$$$IfF0?  t0644 la 88889@9F9T9`9hkd$$$Ifrx~          634a $ $Ifa$`9b9x99999uhhhhh $ $Ifa$kd%$$IfGrx~      634a9999999uhhhhh $ $Ifa$kd&$$Ifrx~      634a999(:0:::D:uhhhhh $ $Ifa$kd'$$Ifrx~           634aD:F:\:::::uhhhhh $ $Ifa$kd($$Ifrx~           634a::: ;(;6;>;uhhhhh $ $Ifa$kd)$$Ifrx~           634a:>;@;~;;;<(<x?z?IIQQRRRRRSSV WW WWZZ[[[[\\\]]]^^^$c&c0cHc鰧|thlMmHsHh"\&hT(mHsHhcmHsHhT(mHsHhwmHsHh"\&mHsHhlM5mHsHh"\&5mHsHhXCh={8mHsHh={85mHsHhXCmHsHhXCh={85mHsHhSmHsHh={8mHsHhwh={8CJaJmHsH,>;@;T;^;b;p;~;uhhhhh $ $Ifa$kd+$$Ifrx~           634a~;;;<<z?2BCDIILPNuiiiiiiiiiii $ dha$kd,$$Ifrx~           634a PNO:QRRRVZL]`&c(c*c,c.c0cHctde*f`gh & FgdC$ & Fdd[$\$a$gd & FgdD:dhgdT( $ dha$Hctd6666666666666666666666666666666666666666666666666hH6666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666666662 0@P`p2( 0@P`p 0@P`p 0@P`p 0@P`p 0@P`p 0@P`p8XV~_HmHnHsHtH@`@ NormalCJ_HaJmH sH tH RR  Heading 1$$dh@&a$5CJ]mHsHDA`D Default Paragraph FontVi@V  Table Normal :V 44 la (k (No List NBN Body Textx5$7$8$9DH$ aJmH sH D D Footer  9r OJQJaJtH$.)@. Page Number4@"4 Header  9r j3j ( Table Grid7:V0N^BN p0 Normal (Web)dd[$\$ mHsHtHHRH zu0 Balloon TextCJOJQJ^JaJZaZ zu0Balloon Text Char CJOJQJ^JaJmH sH tH PK![Content_Types].xmlj0Eжr(΢Iw},-j4 wP-t#bΙ{UTU^hd}㨫)*1P' ^W0)T9<l#$yi};~@(Hu* Dנz/0ǰ $ X3aZ,D0j~3߶b~i>3\`?/[G\!-Rk.sԻ..a濭?PK!֧6 _rels/.relsj0 }Q%v/C/}(h"O = C?hv=Ʌ%[xp{۵_Pѣ<1H0ORBdJE4b$q_6LR7`0̞O,En7Lib/SeеPK!kytheme/theme/themeManager.xml M @}w7c(EbˮCAǠҟ7՛K Y, e.|,H,lxɴIsQ}#Ր ֵ+!,^$j=GW)E+& 8PK!Ptheme/theme/theme1.xmlYOo6w toc'vuر-MniP@I}úama[إ4:lЯGRX^6؊>$ !)O^rC$y@/yH*񄴽)޵߻UDb`}"qۋJחX^)I`nEp)liV[]1M<OP6r=zgbIguSebORD۫qu gZo~ٺlAplxpT0+[}`jzAV2Fi@qv֬5\|ʜ̭NleXdsjcs7f W+Ն7`g ȘJj|h(KD- dXiJ؇(x$( :;˹! I_TS 1?E??ZBΪmU/?~xY'y5g&΋/ɋ>GMGeD3Vq%'#q$8K)fw9:ĵ x}rxwr:\TZaG*y8IjbRc|XŻǿI u3KGnD1NIBs RuK>V.EL+M2#'fi ~V vl{u8zH *:(W☕ ~JTe\O*tHGHY}KNP*ݾ˦TѼ9/#A7qZ$*c?qUnwN%Oi4 =3ڗP 1Pm \\9Mؓ2aD];Yt\[x]}Wr|]g- eW )6-rCSj id DЇAΜIqbJ#x꺃 6k#ASh&ʌt(Q%p%m&]caSl=X\P1Mh9MVdDAaVB[݈fJíP|8 քAV^f Hn- "d>znNJ ة>b&2vKyϼD:,AGm\nziÙ.uχYC6OMf3or$5NHT[XF64T,ќM0E)`#5XY`פ;%1U٥m;R>QD DcpU'&LE/pm%]8firS4d 7y\`JnίI R3U~7+׸#m qBiDi*L69mY&iHE=(K&N!V.KeLDĕ{D vEꦚdeNƟe(MN9ߜR6&3(a/DUz<{ˊYȳV)9Z[4^n5!J?Q3eBoCM m<.vpIYfZY_p[=al-Y}Nc͙ŋ4vfavl'SA8|*u{-ߟ0%M07%<ҍPK! ѐ'theme/theme/_rels/themeManager.xml.relsM 0wooӺ&݈Э5 6?$Q ,.aic21h:qm@RN;d`o7gK(M&$R(.1r'JЊT8V"AȻHu}|$b{P8g/]QAsم(#L[PK-![Content_Types].xmlPK-!֧6 +_rels/.relsPK-!kytheme/theme/themeManager.xmlPK-!Ptheme/theme/theme1.xmlPK-! ѐ' theme/theme/_rels/themeManager.xml.relsPK] "COewt      "COew t  %%%%%(!*2@ I6W[y%:Hclthvv?MUdgjuH4,&~j 4!|!""8+n,..12345d???@@h@@@@@@tEVWWWWfXX YSYZZ[cg gh4iiiitu`wyz{|   >..//N0818`999D::>;~;PNhufvv@ABCDEFGHIJKLNOPQRSTVWXYZ[\]^_`abcefhiklmnopqrstvwxyz{|}~ !(!!8@(  P2  3 I}"?P2  3 "?P2  3 "?P   "?  P    "? P    "?  n   # S"?? t   3 S"??  t   3 S"?? t  3 S"?? t  3 S"??  t  3  S"??  t  3  S"??  B S  ?YZt M t t Q t> %tt< t,!t l "t O$Pt t @ t t A zt#$%*/;`dqw"buDE`akqru    r s ? @ i j   Y [ c f  %13BDRU[cdenp~)+79tu   &24CESVophiLNUYbcst}~ '05678@JQU^_opyz{| %&/5;BI[cz"$-6;<>?MN[\firswy|}   #%34<>ABKLQ[`dnox{  !"/012:;BEMNZ\bckltz        # $ ( ) / 0 7 9 @ D I J L M U V _ a f g h u !!i"u"}""""####$$%%&&2&3&M&O&T&a&~&&&&&&''''''''(( (((()(*(8(E(I(J(T(U(_(k(l(w(z({((((((((((((((()) ) )))!)#)/)=)@)A)B)K)L)U)d)e)p)|)~))))))))))))))))**** *"*+*6*A*N*Y*Z*f*g*s***************+++++!+,+-+9+:+H+I+U+X+Y+h+t+x+y+++++++++++++++,,,,,,',3,>,?,L,M,[,\,j,k,x,},,,,,,,,,,,---&-0-4-<-?-X-Y-p-s--------////11[1^1s2t222?4@4D4E4_4b4444455?8A8V8Z88899999999::::;;;;G<H<<<_=`===>>>>??%?(?)?1?C?I?^?`???@@@@zA{AAAAAAA CCDDEEEE2E5ELENEEEEE3F4F>FIF^FeFpFsFFFFFFFHHIIuJvJ~JJKKMMqNxNOOPPEPGPhPjPPP&Q'QFQHQqQrQQQQQQQCRDRRRSS8T9TUUVUZUUUUUUUUUUUVV8V9VlVmVVVVVVV W WWWSWTWYYYY^^0b7bbbbbbbc c/c0cJcRcddddddddddeeLePekeyeeeNfPfhfkfff1g3g;g=gIgOgcgigggggggggggSh[hphvhhh ii'i)iiiiiiiiiijjj%j-jGjRjjjjjk kpkskkkkkkkkkkkkkkkkkkklllClGl_ldlglhlilqllllllm"m*m.mQmTmUmXmsmumm nn'n,n6nlnxnnnnnnnnnHoNolomozo|ooooooooo5p>pepipppppppqq%q&q2q6qqqqqqqqqrr9r;rMrNrrrrrrrrr*s/s9s>sHsKscsdsespsvswsxs{sssssssssssssssssssssssss ttt"t$t8t:tJtLtWtXtbtdt|t~ttt$%IJDE`asu  L M   f g q s 3 4 > @ T U h j     O P X [ 68ST+,su ! VuvnpMN JTUx5y| 3[cm r u " "t"u"##$$''(( (((()(*(8(9(C(E(I(U(_(`(j(k(z({((((((((((((((((((((()) ) )))!)#)/)0);)=)@)A)J)K)T)U)d)e)q)r)~))))))))))))))))))))))))**** *"*+*,*5*6*A*B*M*N*Y*Z*f*g*s*t*~**************************++++!+"+-+.+:+;+I+J+X+Y+h+i+x+y+++++++++++++++++++++++++,,,,,,',(,2,3,>,?,L,M,[,\,j,k,x,y,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,------%-&-0-4---////]1^1s2t2222222222222222222333333'3(31323:3;3E3F3P3Q3Z3[3f3g3p3q3y3z333333333333333333333D4E4V4W44444Y8Z89999::::#:$:W:X:m:n:::::::::;;5;6;U;V;;;;;F<H<]<^<<<<<<<5=6=^=`=r=s===== > >I>J>>>>>>>>>??^?`?@@zA{A CCCCvEwEEEEEEEEEEEEFFF F!F2F4FAGBGPGQGKKMMEPGPgPjP~PPPPPPPPPPPPPPPPQQ%Q'QEQHQ]Q^QfQgQpQrQQQQQQQQQQQQQQQCRDRRRUUXUZU_U`UqUrUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUVV V V VVVVVV$V%V)V*V,V-V3V4V7V9VAVBV]V^VaVbVfVgVkVmVwVxVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVWWW WRWTWYYbZcZZZV[W[^^^^__q`r`.a/aaabbbbddffggiijjjjkkllm6nnnlomooopp%q&qqqMrNrrr=s>sssssssssssssssssssssssst ttttt"t$t0t1t8t:tAtBtJtLtWtXtbtdtotpt|t~ttttt3333333333333/c0cddejjjsssssssssssssst/c0cddejjjt |b ' _>x!M>"vQgTv_%Ht^5c~*Tt0}.xcz553mGl6zdq9Ա$@V$G@1H~[KqJOK0ojBwQ:@@~:[F(Fc`´Inidx&W6%g2Xin !k kI+h&lέnInn\V"r2fu$;pLvP~rDiAvD$-Zy~\yuEoiK^`o(.^`.pLp^p`L.@ @ ^@ `.^`.L^`L.^`.^`.PLP^P`L.h^`.h^`.hpLp^p`L.h@ @ ^@ `.h^`.hL^`L.h^`.h^`.hPLP^P`L.h^`.hpp^p`.h@ L@ ^@ `L.h^`.h^`.hL^`L.h^`.hPP^P`.h L ^ `L.z^`zo(.^`.pLp^p`L.@ @ ^@ `.^`.L^`L.^`.^`.PLP^P`L.^`o(. ^`hH. pLp^p`LhH. @ @ ^@ `hH. ^`hH. L^`LhH. ^`hH. ^`hH. PLP^P`LhH.GG^G`o(. ^`hH.  L ^ `LhH.   ^ `hH. xx^x`hH. HLH^H`LhH. ^`hH. ^`hH. L^`LhH.hh^h`CJo(.088^8`CJo(.p0p^p`0CJo(..  ^ `CJo(... xx^x`CJo( .... `^``CJo( ..... `^``CJo( ...... ^`CJo(....... ^`CJo(........^`o(. ^`hH. pLp^p`LhH. @ @ ^@ `hH. ^`hH. L^`LhH. ^`hH. ^`hH. PLP^P`LhH.z^`zo(.^`.pLp^p`L.@ @ ^@ `.^`.L^`L.^`.^`.PLP^P`L. ^`OJQJo("  ^`OJQJo("  pp^p`OJQJo("  @ @ ^@ `OJQJo("  ^`OJQJo("  ^`OJQJo("  ^`OJQJo("  ^`OJQJo("  PP^P`OJQJo(" h ^`hH.h ^`hH.h pLp^p`LhH.h @ @ ^@ `hH.h ^`hH.h L^`LhH.h ^`hH.h ^`hH.h PLP^P`LhH.hh^h`o(. ^`hH. pLp^p`LhH. @ @ ^@ `hH. ^`hH. L^`LhH. ^`hH. ^`hH. PLP^P`LhH.hh^h`o(.88^8`o() ^`hH.  L ^ `LhH.   ^ `hH. xx^x`hH. HLH^H`LhH. ^`hH. ^`hH. L^`LhH. ^`hH. ^`hH. pL^p`LhH. @ ^@ `hH. ^`hH. L^`LhH. ^`hH. ^`hH. PL^P`LhH.88^8`o(. ^`hH.  L ^ `LhH.   ^ `hH. xx^x`hH. HLH^H`LhH. ^`hH. ^`hH. L^`LhH.^`o(.^`.pLp^p`L.@ @ ^@ `.^`.L^`L.^`.^`.PLP^P`L.88^8`o(.))^)`o(. ^`hH.  L ^ `LhH.   ^ `hH. ii^i`hH. 9L9^9`LhH.   ^ `hH. ^`hH. L^`LhH.h^`OJPJQJ^Jo(-^`OJQJ^Jo(hHopp^p`OJQJo(hH@ @ ^@ `OJQJo(hH^`OJQJ^Jo(hHo^`OJQJo(hH^`OJQJo(hH^`OJQJ^Jo(hHoPP^P`OJQJo(hH^`o(. ^`hH. pL^p`LhH. @ ^@ `hH. ^`hH. L^`LhH. ^`hH. ^`hH. PL^P`LhH.88^8`OJPJQJ^Jo(-^`OJQJ^Jo(hHo  ^ `OJQJo(hH  ^ `OJQJo(hHxx^x`OJQJ^Jo(hHoHH^H`OJQJo(hH^`OJQJo(hH^`OJQJ^Jo(hHo^`OJQJo(hHGG^G`OJPJQJ^Jo(hH-^`OJQJ^Jo(hHopp^p`OJQJo(hH@ @ ^@ `OJQJo(hH^`OJQJ^Jo(hHo^`OJQJo(hH^`OJQJo(hH^`OJQJ^Jo(hHoPP^P`OJQJo(hHh ^`o(hH. ^`hH. pL^p`LhH. @ ^@ `hH. ^`hH. L^`LhH. ^`hH. ^`hH. PL^P`LhH.^`o(. ^`hH. pLp^p`LhH. @ @ ^@ `hH. ^`hH. L^`LhH. ^`hH. ^`hH. PLP^P`LhH.h ^`hH.h p^p`hH.h @ L^@ `LhH.h ^`hH.h ^`hH.h L^`LhH.h ^`hH.h P^P`hH.h  L^ `LhH.h^`OJQJo(hHh^`OJQJ^Jo(hHohp^p`OJQJo(hHh@ ^@ `OJQJo(hHh^`OJQJ^Jo(hHoh^`OJQJo(hHh^`OJQJo(hHh^`OJQJ^Jo(hHohP^P`OJQJo(hH@^`56>*CJOJQJo(.  ^`hH. ^`hH. pL^p`LhH. @ ^@ `hH. ^`hH. L^`LhH. ^`hH. ^`hH. PL^P`LhH.88^8`o() ^`hH.  L ^ `LhH.   ^ `hH. xx^x`hH. HLH^H`LhH. ^`hH. ^`hH. L^`LhH.88^8`OJPJQJ^Jo(-^`OJQJ^Jo(hHo  ^ `OJQJo(hH  ^ `OJQJo(hHxx^x`OJQJ^Jo(hHoHH^H`OJQJo(hH^`OJQJo(hH^`OJQJ^Jo(hHo^`OJQJo(hHh^`OJQJo(hHh^`OJQJ^Jo(hHohp^p`OJQJo(hHh@ ^@ `OJQJo(hHh^`OJQJ^Jo(hHoh^`OJQJo(hHh^`OJQJo(hHh^`OJQJ^Jo(hHohP^P`OJQJo(hH Lv1Hc`}.!l6M>" ' ~:[|K-Zy$GInid6%gzdq9$@wQ5c~*InTv_%\y k !kh&lo553XiV"rJOKDiAvu                            5u        :        Hv        $$$$$$$$$5u        r6^^6X%1^C oG          ~[        ԝ                         @Ǿ$$$$$$$$` $$$$$$$$q6<                 *4>g        A        `ʌ        #J#S-5ua 53 h = 33bqNqVdY9%()5v=cgK-KOLN0NR3S$%Y[K]=naY3Yb b_m9vi(W:c>S5&&TpT(')A\4xxL{ey<{,z6n zu*<ss@ 0 "j#j$j%j'j-j/j3j9j:j<j=J>tXXXXXXXX X*X6X>X@X@XNX@XRX@X\X`XhXtXvXzX|X UnknownG*Ax Times New Roman5Symbol3. *Cx ArialcPalatino-BoldTimes New Roman5. *[`)Tahoma?= *Cx Courier New;WingdingsA BCambria Math"1hl+s(qDkb;Dkb;!4tsts 2qHP?v2!xxPSIHOFARMAKOLOGIJAGegurekUser                           Oh+'0x  4 @ LX`hpPSIHOFARMAKOLOGIJAGegurekNormalUser40Microsoft Office Word@{@x@:jDkb՜.+,0 hp|  ;ts PSIHOFARMAKOLOGIJA Title  !"#$%&'()*+,-./0123456789:;<=>?@ABCDEFGHIJKLMNOPQRSTUVWXYZ[\]^_`abcdefghijklmnopqrstuvwxyz{|}~      !"#$%&'()*+,-./0123456789:;<=>?@ABCDEGHIJKLMOPQRSTUZRoot Entry FHSj\Data  -1TableWordDocument1SummaryInformation(FDocumentSummaryInformation8NCompObjy  F'Microsoft Office Word 97-2003 Document MSWordDocWord.Document.89q