ࡱ> RTOPQ'`Dbjbj{P{PjJ::i\%       $, tctctcPcd\, Xf.f"PfPfPfggg """"""$hQNF kggkkF .L $PfPfgKkp lPf Pf k X , tPf f P>tc]6ܼ(ԿL a0pPt t`ghitigggFF!pgggkkkk, , , DApN, , , pN, , ,    p p p  ORIGINALNI LANAK Rezistencija uropatogenih sojeva bakterije Escherichia coli u trudnica i ~ena generativne dobi u usporedbi s potroanjom antibiotika u Zagrebu Josip ulig1,2, Ana Mlinari-D~epina3, Marcel Leppee1, Jasmina Vranea3,4 1Referentni centar za farmakoepidemiologiju, Zavod za javno zdravstvo Dr. Andrija `tampar, Zagreb, 2 Katedra za farmakologiju, Medicinski fakultet, Sveu iliate Josipa Jurja Strossmayera, Osijek, 3Slu~ba za mikrobiologiju, Zavod za javno zdravstvo Dr. Andrija `tampar, Zagreb, 4Katedra za medicinsku mikrobiologiju i parazitologiju, Medicinski fakultet Sveu iliata u Zagrebu, Zagreb; Hrvatska Running title: Antibiotici i rezistencija u trudnoi Corresponding author: Marcel Leppe Zavod za javno zdravstvo  Dr. Andrija `tampar , Odjel za farmakoepidemiologiju Mirogojska 16, 10000 Zagreb, Hrvatska tel: +385 1 469 6166, mob: ++385914696167, fax: +385 1 467 8013 E-mail:  HYPERLINK "mailto:marcel.leppee@stampar.hr" marcel.leppee@stampar.hr SA}ETAK Skratio sam na to no 250 rije i. Cilj Usporedba rezistencije uropatogenih sojeva Escherichia coli (UPEC) na antibiotike izoliranih u ~ena generativne dobi i trudnica u dvogodianjem razdoblju (2004. i 2008.) u Zagrebu, te usporedba rezistencije i potroanje antibiotika. Metode Ispitivanje osjetljivosti na 16 antibiotika provedeno je standardnom disk-difuzijskom metodom. Pomou prikupljenih podataka o potroanji antibiotika izra unate su definirane dnevne doze (DDD) i DDD na 1000 stanovnika pomou Anatomsko-Terapijsko-Kemijske (ATK)/DDD metodologije. Podaci o potroanji antibiotika u trudnoi prikupljeni su anketiranjem 893 ~ene nakon poroda. Rezultati Tijekom 2004. rezistencija UPEC utvrena u trudnica nije se razlikovala od rezistencije utvrene u ~ena generativne dobi koje nisu bile trudne. osim za amoksicilin i nitrofurantoin gdje je utvrena statisti ki zna ajno viaa rezistencija u trudnica (p<0.01). etiri godine kasnije je opa~ena statisti ki zna ajno eaa rezistencija samo na norfloksacin u ~ena koje nisu bile trudne (p<0,01). Usporeujui rezistenciju u 2004. i 2008. godini, u svih ~ena je zapa~eno statisti ki zna ajno smanjenje rezistencije na cefaleksin i nitrofurantoin (p<0,01). Izvanbolni ka potroanja antimikrobnih lijekova u Zagrebu je zna ajno porasla od 32 na 39 DDD/1000 stanovnika na dan. Najviae upotrebljavani antibiotik bio je koamosiklav, a njegova potroanja porasla je od 9,6 na 12,2 DDD/1000/dan. Amoksicilin ili koamoksiklav je upotrebljavalo ak 9,6% anketiranih ~ena tijekom trudnoe. Zaklju ak Zbog opa~enog zna ajnog pada rezistencije, cefaleksin je lijek izbora u lije enju infekcija mokranog sustava ~ena generativne dobi, te se uz koamoksiklav mo~e davati u trudnoi. Potrebno je i daljnje praenje rezistencije uzro nika urinarnih infekcija u trudnica, ato osigurava u inkovitost empirijske terapije ije su varijacije su~ene zbog potencijalno atetnog u inka antibiotika na plod. Klju ne rije i: infekcije mokranog sustava, potroanja lijekova, trudnoa Originalna prijava: 29. septembar 2009.; Korigirana verzija: 12. decembar 2009.; Prihvaeno: 18. decembar 2009. Resistance of uropathogenic strains of Escherichia coli in pregnant women and other women in generative ages in comparison with antibiotics consumption in Zagreb Josip ulig1,2, Ana Mlinari-D~epina3, Marcel Leppee1, Jasmina Vrane3,4 1Reference Center for Pharmacoepidemiology, Andrija Stampar Institute of Public Health, Zagreb, Croatia, 2 Department of Pharmacology, Josip Juraj strossmayer University Medical School, Osijek, Croatia, 3Department of Microbiology, Andrija Stampar Institute of Public Health, Zagreb, Croatia, 4Department of Microbiology and Parasitology, Zagreb University Medical School, Zagreb, Croatia ABSTRACT Aim To compare the resistance of uropathogenic strains of Escherichia coli (UPEC) to antibiotics in women in generative ages and pregnant women during two year period (2004 and 2008) in Zagreb, and comparison of resistance and the consumption of antibiotics. Methods The standard disk-diffusion method was used for sensitivity testing to 16 different antibiotics. Data on antibiotic utilization were used to calculate the number of defined daily doses (DDD) and DDD per 1000 inhabitants using Anatomical-Therapeutic-Chemical/DDD methodology. Data on antibiotic consumption during pregnancy were collected using a questionnaire from 893 women after delivery. Results During 2004 the resistance of UPEC to antimicrobial drugs was not different in pregnant and in nonpregnant women, with the exception of amoxicillin and nitrofurantoin, with statistically higher resistance in pregnant women (p <0.01). Fore years later the statistically higher resistance to norfloxacin was observed in nonpregnant women (p <0.01). Comparing the resistance in 2004 and 2008, in the both groups of women statistically significant decrease of resistance to cefalexin and nitrofurantoin was detected (p <0.01). Outpatient utilization of antimicrobial drugs in Zagreb increased significantly, from 32 to 39 DDD/1000 inhabitants per day. The most used antibiotic was co-amoxiclav, and his utilization increased from 9.6 to 12.2 DDD/1000/day. Amoxicillin and co-amoxiclav were used during pregnancy by 9.6% interviewed women. Conclusion The observed significant decrease of resistance to cefalexin makes that antibiotic the drug of choice for treatment of urinary tract infections in women in generative ages, and together with co-amoxiclav can be administered in pregnancy. Constant monitoring of urinary tract pathogens resistance to antimicrobial agents ensures the effectiveness of empirical therapy, which versatile are narrowed because of the potentially harmful effects of antimicrobial drugs on the fetus. Key words: urinary tract infections, drug utilization, pregnancy Original submission: 29 September 2009.; Revised version: 12 December 2009; Accepted: 18 December 2009. UVOD Jedna od naj eaih lokalizacija infekcija kod ljudi je mokrani sustav, pa je to jedna od estih indikacija za primjenu antimikrobne terapije. Naro ito su im sklone ~ene u kojih je zbog kratkoe mokrane cijevi uroinfekcije prosje no tri puta eaa nego u muakaraca (). Escherichia coli je uzro nik 80% nekompliciranih infekcija mokranog sustava, a neki sojevi mogu pokazati otpornost koja je u porastu kao posljedica airoke i esto neadekvatne primjene antibiotika (). U estalost rezistencije na antibiotike je u korelaciji s njihovom upotrebom. Bakterije imaju razvijene mehanizme genetske prilagodbe i posljedica uporabe antibiotika je uvijek br~i ili sporiji razvoj rezistencije (,). Zbog porasta rezistencije bakterija na antibiotike neophodno je stalno praenje i poznavanje stope rezistencije za pojedine patogene u vlastitoj sredini. Ukoliko je rezistencija na odreeni antibiotik viaa od 20%, taj antibiotik ne treba propisivati u empirijskom antimikrobnom lije enju (3). U trudnoi su este uroinfekcije koje zahtijevaju terapiju. Pojava infekcije kod trudnice mo~e ugroziti i majku i plod, pa se u trudnica i asimptomatska bakteriurija lije i. Uz to, postoji mogunost da tijekom poroaja doe i do intrauterine fetalne infekcije zbog rupture fetalnih membrana, koje su jedan od va~nih uzroka perinatalne smrtnosti i poroda (-7). Lije enje infekcija u trudnoi, puerperiju i laktaciji razlikuje se od lije enja izvan trudnoe, izmeu ostaloga i zbog toga ato se mora voditi ra una o zdravlju fetusa/djeteta i majke (). Svi antimikrobni lijekovi prolaze kroz placentnu membranu u manjoj ili veoj mjeri te stoga svaka primjena antimikrobnog lijeka zna i izravno izlaganje djeteta moguim atetnim u incima. Danas se kao sigurni u trudnoi smatraju penicilini (kategorija B prema FDA - Food and Drug Administration), cefalosporini (B) i makrolidi (osim klaritromicina koji je ozna en s C). Cilj rada bio je utvrditi postoje li razlike u rezistenciji E. coli na antimikrobne lijekove u ovisnosti o tome je li soj izoliran u trudnice ili ~ene generativne dobi koja nije trudna, te usporediti rezistenciju s potroanjom antibiotika u promatranom razdoblju, te potroanjom antibiotika u trudnoi. MATERIJAL I METODE U Laboratoriju za urogenitalne infekcije Zavoda za javno zdravstvo  Dr. Andrija `tampar obraivani su uzorci mokrae izvanbolni kih pacijenata s podru ja grada Zagreba. Usporeena je rezistencija UPEC utvrena tijekom 2004. i 2008. godine. Antimikrobna osjetljivost je ispitivana na 16 antibiotika standardnom standardnom metodom disk difuzije, pomou antibiotskih diskova (BIO-RAD, Marnes-la Coquette, Francuska). Izvanbolni ka potroanja antibiotika prikazana je pomou dnevnih definiranih doza na 1000 stanovnika na dan (DDD/1000/dan). Pomou prikupljenih podataka iz zagreba kih ljekarni o potroanji za svaki antibiotik registriran u Hrvatskoj izra unate su definirane dnevne doze (DDD) i DDD na 1000 stanovnika upotrebom Anatomsko-Terapijsko-Kemijske (ATK) klasifikacije lijekova i definiranih dnevnih doza, odnosno ATK/DDD metodologije Svjetske zdravstvene organizacije (9). Istra~ivanje o koriatenju antibiotika u trudnoi provedeno je u razdoblju od mjesec dana (svibanj 2004. godine) u sva etiri zagreba ka rodiliata, a obuhvaeno je 893 rodilja od ukupno 11 430 u 2004. godini. Provedeno je putem jednostavno strukturiranog standardiziranog upitnika, koji se sastojao od dva dijela: intervjua majke i bolni kih podataka. Rodilje je u prvom tjednu nakon poroda intervjuirao bolni ki lije nik ginekolog zajedno s lije nikom specijalistom javnog zdravstva. REZULTATI U analizi dviju godina (2004 i 2008) bio je uklju en gotovo jednak broj izolata (n=17447, 2004; n=17906, 2008). Neato vei broj rezistentnih izolata evidentiran je u 2004. godini s time da je odnos rezistentnih izolata izmeu trudnica i ostalih ~ena u dobi 15-50 godina gotovo jednak u obje istra~ivane godine. Tablica 1. prikazuje senzitivne i rezistentne izolate kod trudnica i ostalih ~ena na pojedine antimikrobne lijekove u 2004. i 2008. godini. Na vodeem mjestu meu antimikrobnim lijekovima na koje bakterije E. coli pokazuju rezistenciju nalazi se amoksicilin (ukupno 1614 rezistentnih izolata), zatim slijede sulfametoksazol + trimetoprim (792), cefaleksin (577), gentamicin (150), nitrofurantoin (130), norfloksacin (80), amoksicilin + klavulanska kiselina (74), cefuroksim (60), cefiksim (28) i ceftibuten (27). Tijekom 2004. rezistencija E. coli utvrena u trudnica nije se razlikovala od rezistencije utvrene u ~ena generativne dobi koje nisu bile trudne na pojedine antimikrobne lijekove, osim za amoksicilin i nitrofurantoin gdje je utvrena statisti ki zna ajno viaa rezistencija u trudnica nego u ostalih ~ena generativne dobi koje nisu bile trudne (2=6,79; p<0.01, odnosno 2=4,61; p<0.01). etiri godine kasnije opa~ena statisti ki zna ajno eaa rezistencija na norfloksacin u ~ena koje nisu bile trudne (2=8,62; p<0,01), dok se rezistencija na ostale ispitivane antibiotike nije razlikovala. Usporeujui rezistenciju u 2004. i 2008. godini, u trudnica je zapa~eno statisti ki zna ajno smanjenje rezistencije na cefaleksin (2=18,04; p<0,01), i nitrofurantoin (2=14,98; p<0,01), a isto je zapa~eno u ostalih ~ena generativne dobi (2=67,17; p<0,01; odnosno 2=47,39; p<0,01), dok se rezistencija na ostale ispitivane antibiotike nije statisti ki zna ajno mijenjala tijekom promatranog razdoblja. Izvanbolni ka potroanja antimikrobnih lijekova u Zagrebu je zna ajno porasla u promatranom razdoblju, od 32 na 39 DDD/1000 stanovnika na dan (Tablica 2). Najviae upotrebljavani antibiotik bio je koamosiklav, a njegova potroanja porasla je od 9,6 na 12,2 DDD/1000/dan u promatranom razdoblju. Tablica 3 pokazuje koje su antibiotike tijekom trudnoe koristile intervjuirane rodilje u 2004. godini. Ukupno, potroanja potroanja antibiotika u ovih 893 ~ene bila je visoka, te su 31,6% trudnica koristile antibiotike, a najviae su koriateni ampicilin/amoksicilin (zajedno 6,4%), koamoksiklav, cefaleksin i cefuroksim (oko 5% intervjuiranih ~ena svaki), a 2% ~ena koristilo je azitromicin tijekom trudnoe, dok se zabilje~ena potroanja ostalih antibiotika kretala oko 1%. DISKUSIJA Kombinacija amoksicilina i klavulanske kiseline je ve godinama najpropisivaniji antibiotik ija je potroanja i dalje u porastu, te u Zagrebu ini gotovo treinu izvanbolni ke potroanje antibiotika, iako bi prednost trebalo davati antibioticima uskog spektra djelovanja. esto empirijsko propisivanje antibiotika airokog spektra prijeti razvojem rezistencije mikroorganizama koja ima niz nepovoljnih posljedica, kako za bolesnike, tako i za zdravstvo u cjelini te u kona nici poskupljuje lije enje, inei antibiotik neu inkovitim. Visoka potroanja antibiotika u Zagrebu pokazana u rezultatima ovog istra~ivanja, koja k tome pokazuje zabrinjavajui trend stalnog rasta, povezuje se s trendom porasta rezistencije na antibiotike. Dodatno zabrinjava upotreba antibiotika u trudnoi, ne samo zbog razvitka rezistencije mikroorganizama, ve i zbog moguih ne~eljenih djelovanja na plod. U ovom istra~ivanju utvreno je da je 31% ispitivanih ~ena rabilo antibiotike u trudnoi, ato je sli no finskoj studiji koju su objavili Malm i sur.(10). U Maarskoj provedena velika studija o uporabi antibiotika u trudnih ~ena. Bilo je obuhvaeno 38 151 trudnica koje su rodile djecu bez kong"$z* > @ B X ^ L \ ` b   ݿݴ~~v~~ld\hOf#B*phhsB*phhsB*H*phhaRB*phh1\0h CB*phh1\0h CB*H*ph h*Zhsh*ZhsH*h*Zh CH* h*Zh Ch*ZhpgmH sH  h*Zhb; h*ZhKPh*Zhs6h*Zhpg6 h*ZhpghOf#h1\05B*ph *hOf#hOf#5B*ph$@ B V X Z Ddgdd[$\$gd$d[$\$a$gdOf# g d[$\$gd g [$\$gd*Z [$\$gd*Z$d[$\$a$gd1\0:B  T V X Z D~"$~wjhOf#h CU hOf#h C hOf#hOf#hOf#hs7B*phhOf#h C7B*phhOf# h1\0h ChshOf#B*phhsB*phh CB*phh1\0hpgB*phhOf#hOf#5B*phh1\0h CB*phh1\0hsB*ph+~  (*BlnHfȽ{sohod\W\hdhSOhdOoh1h:F h?.6h1\0h C6hKP h1\0h Ch>ah?.B*phh1\0h CB*phh?.h C5B*phhOf#h C56B*phh:Fh:F56B*ph33 h ]+56 hOf#56 *hOf#h C56 *hT56 hOf#h ChOf#h C0J>*B*phjhOf#h CUjhOf#h CU |\ !"""D##$d[$\$a$gd ]+$d[$\$a$gd:F$ g d[$\$a$gdOf#$d[$\$a$gdOf# d7$8$H$gddgdOf#dgdYdgd $da$gd fz|.J`f, "bv68:<hU0htJ h1\0hU0h1\0h CB*phhh C5B*ph h1\0h1\0hYh:FhU h*hThUHh?.h C5hOf#hOf#5B*phh1Kh>ahKPhei h1\0h Ch?.hn4<"&D.r:<hzDFjzƾwlhOf#h CB*phhb[h CB*phh&r\h1KB*ph h1Kh1K h1Khei h1Kh Ch1Kheihoh(h] h1\0h Chh C5 hYhU0h1KB*PJphhnB*PJphh&B*PJphhYB*PJphhU0B*PJph$z| * , 2 6 < > X Z \ ^ !!n\nQhOf#hOf#B*ph#hOf#hOf#56B*mH phsH  hOf#hOf#5B*mH phsH  h?.PJh*ZB*PJphhrAFh*Z5h*Zh*Z5mHsHh[h*Z5h*Z hrAFh*ZhrAFh*Z5\h*Zh*Z5\mHsHh?.B*PJphhUHB*PJphh1\0h CB*PJph *hOf#h C5B*PJph!!!!""""""""""""#C#D#E########öèr\H'hOf#h C0J56B*mH phsH * *hOf#h C0J56B*mH phsH hOf#h:FB*PJphh ]+h:F5B*PJph33h ]+h:F5B*ph33h ]+h ]+5B*ph33h ]+h:F5B*H*ph33h:Fh ]+5B*ph33h ]+5B*ph33h:Fh:F5B*ph33h:Fh:F5B*H*ph33hOf#hOf#B*phhOf#hOf#B*H*ph###$A&)v++>,J,4V88;==@DfHzHJ d7$8$H$gd d1$gd $da$gddgddgdGMd[$\$gd d7$8$H$gd?.$d7$8$H$a$gdOf#########$$$n$o$p$~$$$$$$$$$%%@&A&H&J&Z&[&m&/'͋͋zn͋fnͮ^^h5bmH sH h*mH sH h+ h25mH sH  hOf#h25B*mH phsH hG.mH sH h+ h?.mH sH hsomH sH hTmH sH htJmH sH h+ hE7@mH sH h+ hE7@6mH sH h+ h2mH sH hOf#hOf#B*mH phsH hE7@mH sH  hOf#hOf#5B*mH phsH  /'2'3'4'''P(S(((((())))))),*l*x****+&+T+b+v+w+++¶ʮʦʦ|i$h+ h C0J6B*mH phsH 'h+ h C0J56B*mH phsH h+ h8umH sH h+ h2mH sH hsomH sH h(mH sH h+ h25mH sH h&mH sH h]mH sH hTmH sH h+ hCmH sH hCmH sH h5bmH sH h+ h5bmH sH !++++++++++++++,,,<,>,@,H,J,j-- .>.`.b.d.f.üüüǯürkgc_k_kL%jh1\0h C0J#B*H*UphhGMhUHhT h1\0h ChOf#h C5B*ph *hOf#h C5B*phhUHhB*mH phsH $h+ h*Z0J6B*mH phsH  h*Z5h[h*Z5 h`yh*Zh*Zh`yh*Z5h CmH sH h+ hUHmH sH h+ h CmH sH $h+ hUH0J6B*mH phsH f.j.l.n...//b/|/////01111111111t22222N3\340464|44b5ȭȝsgs_hGMB*phhGMB*mH$phsH$h1\0h CB*mH$phsH$h nB*phh1\0h CB*phhUHB*ph hGMPJ *hOf#h CPJ)jh1\0h C0J#B*H*PJUph hUHPJh1\0h CPJ%jh1\0h C0J#B*H*Uphh n hGM6h1\0h C6hGM h1\0h C%b56666N8P8V8`:b:f::;,;6;8;l;;;;;f<<====>>j>?^??@&@>@l@@@@ƾƳƫƜwsskckch+ B*phhB*phhKPhOf#h C5 *hOf#h C5h1\0h C6hz h1\0h Ch1\0h CB*CJaJphhUHCJaJh nh CCJaJh nCJaJh1\0h CCJaJhzB*phhOf#B*ph%jh1\0h C0J#B*H*Uphh1\0h CB*ph&@A\AAB*B0BZBrBB CfCLDDDDDDD*F8FF,GfHxHzHJJJJJJKLLLLLNNNO O&O.O PTPdPQQÀ h)H*hLSQhLSQ6 hLSQ6hLSQh1\0h>L6 h1\0h>Lh6@h5<h!hOf#h C5 *hOf#h C5h)h1\0h CB*phhzA~h./B*PJphh1\0h./B*PJphhch./h h1\0h C1JNQSVY\\LȚhΩJګ2" & F d^gddgdws dhgdwsm$ d7$8$H$gd/ d7$8$H$gdGdgdQQQQQQQQQRRRRSSSTTTTTTTTTTtUxUzUUUUUUUU(V\V~VVVVWWWYYYШСxhGB*phhGhw`EB*PJphhGB*PJphh1mDB*PJph h1\0hchS h)h__ h__H*h__h__H*h__ h)h hH*hh C h)hc hcH*hLSQh hc h)H*h) h)h)/YYYYYFZZZ[[*[[[[[[2\\\\\]]^,^4^>^X^h^`Zcfcccfdvdddddddeƻܻܳ|qh1\0h CB*phh#B*phhzA~0J#B*H*phh1\0hzA~B*phh;B*phhzA~B*phh/B*phh^B*phh(h~ |B*phhwsh}Pv5 *hwsh C5hh-h_B*phh .B*phhGB*phh(hw`EB*ph*enitalnih anomalija, a njih 17,2% su tijekom trudnoe uzimale antibiotike. Najvei broj trudnica je uzimao penicilin (14,5%) i ampicilin (6,9%). Va~no je napomenuti da je cefalosporine rabilo samo 1,2% trudnica, a tetraciklin za koje je dokazana atetnost tijekom trudnoe 0,7% trudnica. Dokazano je da je ni~a poroajna te~ina bila zna ajno eaa kod ~ena koje su tijekom trudnoe uzimale antibiotike za razliku od trudnica koje ih nisu upotrebljavale (11) U Danskoj studiji koja je raena na osnovi obrade recepata antimikrobne je lijekove rabila etvrtina trudnica (12). Istra~ivanje Lacroixa i sur. u Francuskoj, koje je obuhvatilo 1000 ~ena, kazuje da su antimikrobni lijekovi propisani u viae od polovice trudnica (13), ato sve ilustrira injenicu da se antibiotici ubrajaju meu lijekove koji se naj eae upotrebljavaju u trudnoi. Prema studiji o koriatenju lijekova u trudnoi provedenoj 2004. godine u Zagrebu visoku potroanju antibiotika tijekom trudnoe inili su u najveoj mjeri cefalosporini i penicilini, koji su lijekovi izbora u trudnoi (14) Rezultati ovog istra~ivanja pokazali su da je 1% ~ena lije eno aminoglikozidima tijekom trudnoe. Aminoglikozidi su toksi ni lijekovi koji kod fetusa mogu uzrokovati iste ne~eljene u inke kao i kod majke pa se u trudnoi mogu rabiti samo u iznimnim situacijama kada drugi antibiotici nisu u inkoviti ili se ne mogu primijeniti. Sli no, kombinacija sulfametoksazola i tirmetoprima (kategorija C) je kontraindiciran u trudnoi zbog djelovanja trimetoprima na metabolizam folata (15), a upotreba ovog antimikrobnog lijeka kao i aminoglikozida utvrena je u vom istra~ivanju. Antibiotici se ne upotrebljavaju samo u terapiji infekcija mokranog sustava ve takoer u prevenciji, no u ovom istra~ivanju upotreba antibiotika prikazana je skupno, bez obzira jesu li dani u terapijske ili profilakti ke svrhe. Hrvatske nacionalne smjernice antimikrobnog lije enja i profilakse infekcija mokranog sustava navode na in postupanja kod trudnica s ciljem spre avanja pojava infekcija mokranog sustava (16, 17). Probir na asimptomatsku bakteriuriju (e"105 bakterija/mL u dvije uzastopne kulture srednjeg mlaza urina, u razmaku e" 24 sata) treba u initi u prvom trimestru trudnoe, a u slu aju ranije prisutne infekcije ili asimptomatske bakteriurije, prilikom svake posjete lije niku do poroda (18, 1, 20), te se u slu aju asimptomatske bakteriurije prepisuju antibiotici. Veina simptomatskih infekcija u trudnica prezentira se kao akutni cistitis (21). Preporu a se koriatenje beta-laktamskih antibiotika u trudnoi (sedam dana za cistitis, 14 dana za pijelonefritis), budui su u inkoviti u lije enju infekcija mokranog sustava i sigurni za koriatenje u trudnoi (21, 22, 23). Kinoloni, tetracikini i kombinacija sulfametoksazola i trimetoprima se u trudnoi ne smiju primjenjivati (24, 25). Nitrofurantoin se mo~e koristiti u lije enju cistitisa i asimptomatske bakteriurije sedam dana, ali samo u prvom i drugom trimestru trudnoe (26). Obzirom da su rezultati ovog istra~ivanja pokazali da je doalo do statisti ki zna ajnog smanjenja rezistencije E. coli na cefaleksin (s 20% na samo 8%), ovaj antibiotik mo~e se preporu iti i za empirijsku terapiju uroinfekcija ~ena generativne dobi, a obzirom na njegovu neakodljivost opravdana je njegova upotreba u trudnoi. Potrebno je i daljnje praenje rezistencije uzro nika urinarnih infekcija u trudnica, ato osigurava u inkovitost empirijske terapije ije su varijacije su~ene zbog potencijalno atetnog u inka nekih antibiotika na plod. ZAHVALE/IZJAVE Prikazani rezultati proizaali su iz znanstvenih projekata provedenih uz potporu Ministarstva znanosti, obrazovanja i sporta Republike Hrvatske br. 121-1080114-0305 te 121, i 121-00000-0304. Komercijalni ili potencijalni dvostruki interes: ne postoji. LITERATURA Nicolle LE. Urinary tract infection in geriatric and institutionalizes patients. Curr Opin Urol 2002;12:51-5. Andraaevi S, Tambi Andraaevi A. Rezistencija uzro nika urogenitalnih infekcija na antibiotike. Medicus 2006;15:245-50. Heritage JM, Zali FH, Gascoyne-Binzi D, Hawkey PM. Evolution and spread of SHV extended-spectrum betalactamases in gram-negative bacteria. JAC 1999; 44:309-18. Thomson KS. Minimizing quinolone resistance: are the new agents more or less likely to cause resistance? JAC 2000; 45:719-23. Chaudhuri G, Giacoia GP, Yaffe SY. Drug development for pregnancy. U: Ragavan VV, ur. Drug development for women. Chichester: John Wiley and Sons, 1998:213-34. Smaill F. Infections in obstetrics. U: O'Grady F, Lambert HP, Finch R, Greenwood D, ur. Antibiotic and chemotherapy. Antiinfective agents and their use in therapy. 7. izd. New York: Churchill Livingstone, 1997:800-14. Olive G, Sureau C. Utilisation des medicaments ches la femme enceiente. U: Giraud JP, ur. Pharmacologie clinique, Bades de la Therapeutique. 2. izd. Paris: Expansion Scientifique Francaise, 1988:199-218. Djelmia J, Franceti I, Ivaniaevi M, Stankovi A. Lijekovi u trudnoi i laktaciji. Beograd; Cosmos, 2006. ulig J, `timac D. Izvanbolni ka potroanja lijekova u gradu Zagrebu. Zagreb: Zavod za javno zdravstvo Dr. Andrija `tampar, 2008. Malm H, Martikainen J, Klaukka T, Neuvonen PJ. Prescription drugs during pregnancy and lactation  a Finnish register-based study. Eur J Clin Pharmacol 2003; 59:127-33. Czeizel AE, Rockenbauer M, Olsen J. Use of antibiotics during pregnancy. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol upisana valjana skraenica asopisa 1998; 81:1-8. Olesen C, Steffensen HT, and the Euromap group. Drug use in first pregnancy and lactation: a population-based survey among Danish women. Eur J Clin Pharmacol 1999; 55:139-44. Lacroix I, Damase-Michel C, Lapeyre-Mestre M, Montastruc JL. Prescription of drugs during pregnancy in France. Lancet 2000; 356:1735-6. Leppe M. Lijekovi u trudnoi. Disertacija. Medicinski fakultet u Osijeku, Osijek 2008. }ivkovi R. Klini ka farmakologija. Zagreb: Medicinska naklada, 2000. `kerk V, Krhen I, Kaleni S, Franceti I. Smjernice antimikrobnog lije enja i profilakse infekcija mokranog sustava. Lije  Vjesn 2004;126:169-81. `kerk Vi, Tambi-Andraaevi A, Andraaevi S, Markoti A, `kerk Ve. Prijedlog smjernica antimikrobnog lije enja i profilakse infekcija mokranog sustava  2006 godina. Infektol Glasn 2006; 26:47-52. Nicolle LE, Bradley S, Colgan R, Rice JC, Schaeffer A, Hooton TM. Infectious Diseases Society of America guidelines for the diagnosis and treatment of asymptomatic bacteriuria in adults. Clin Infect Dis 2005; 40:643-54. Romero R, Oyarzun E, Mazor M, Sirtori M, Hobbins JC, Bracken M. Metaanalysis of the relationship between asymptomatic bacteriuria and preterm delivery/low birth weight. Obstet Gyn 1989; 73:576-82. Quiroga-Feuchter G, Robles-Torres RE, Ruelas-Moran A, Gomez-Alcala AV. Symptomatic bacteriuria among pregnant women. An underestimated threat. Rev Med Inst Mex Seguro Soc 2007; 45:169-72. Krcmery S, Hromec J, Demesova D. Treatment of lower urinary tract infection in pregnancy. Int J Antimicrob Agents 2001;17:279-82. Millar LK, Wing DA, Paul RH, Grimes DA. Outpatient treatment of pyelonephritis in pregnancy: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol 1995; 86:560-4. Vrhovac B, ur. Farmakoterapijski priru nik. Zagreb: Medicinska naklada, 2007. Finch RG, Greenwood D, Norrby SR, Whitley RJ, urednici. Antibiotic and chemotherapy: anti-inefective agents and their use in therapy. New York: Churchill Livingstone, 2003. Kammerer W, Mutschler E. Drugs in pregnancy  an overview. U: Freise K, Melchert F, ur. Arzneimitteltherapie in der Frauenheilkunde. Stuttgart: Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, 2002. Boothby LA, Doering PL. FDA labeling system for drugs in pregnancy. Ann Pharmacother 2001; 35:1485-9. Tablica 1. Rezistentni izolati u trudnica i ostalih ~ena na pojedine antibiotike u 2004. i 2008. godini Antibiotik2004.2008.Trudnice (n=313)Ostale (n=1853)Trudnice (n=261)Ostale (n=1606)n%n%n%n%Amoksicilin14446,070538,010540,266041,1Amoksicilin + klavulanska kis.92,9372,020,8261,6Cefaleksin6821,734518,6228,41428,8Cefuroksim61,9261,420,8261,6Ceftibuten61,9211,1----Cefiksim----20,8261,6Gentamicin165,1663,6103,8583,6Sulfametoksazol + trimetoprim6721,436619,85521,130418,9Nitrofurantoin258,0904,920,8130,8Norfloksacin--754,020,8784,9 Tablica 2. Izvanbolni ka potroanja pojedinih antimikrobnih lijekova (DDD/1000/dan) u Zagrebu u razdoblju 2004-2008. ATK aifraAntimikrobni lijekFDA20042005200620072008J 01 CAPenicilini airokog spektraB/Camoksicilin4,834,283,963,643,48J 01 CR Kombinacije penicilina amoksicilin + klavulanska kiselina 9,639,61 10,15 11,21 12,22 J 01 CPenicilini ukupno14,8117,9918,5518,5619,72J 01 DBCefalosporini I generacijeBcefaleksin1,851,601,441,671,43J 01 DCCefalosporini II generacijeBcefuroksim2,572,535,495,216,14J 01 D.D.Cefalosporini III. gen.Bceftibuten0,010,470,450,550,58J 01 d.d.Cefalosporini III. gen.cefiksim0,010,120,160,010,00J 01 DDrugi beta-laktamski5,184,797,657,808,38J 01 E Sulfonamidi + trimetoprim B sulfametoksazol+trimetoprim2,181,65 1,39 1,41 1,11 J 01 XEDerivati nitrofuranaBnitrofurantoin0,870,910,910,760,83J 01 MAFluorokinoloniCnorfloksacin0,121,61,511,381,06J 01 MSvi kinoloni2,282,162,162,152,02J 01Antibiotici ukupno32,0734,6237,3838,3139,28 Tablica 3. }ene (n=893) koje su koristile lijekove u trudnoi (2004. godina) Antimikrobni lijek Ukupno n (%)`ifra ATK Naziv lijekaJ01AAdoksiciklin6 (0,7)  J01CAampicilin10 (1,1) amoksicilin *47 (5,3) J01CEbenzilpenicillin11 (1,2) benzatin fenoksimetilpenicillin9 (1,0) J01CFkloksacilin4 (0,4) J01CRamoksicilin+klavulanska kiselina *38 (4,3)  J01DAcefaleksin *55 (6,2) cefazolin5 (0,6) J01DCcefuroksim *13 (1,5) cefuroksimaksetil *38 (4,3) J01DDceftibuten *1 (0,1) J01EEsulfonamidi + trimetoprim *2 (0,2) J01FAeritromicin6 (0,7) azitromicin18 (2,0)J01GBgentamicin *9 (1,0) J01MAciprofloksacin4 (0,4) norfloksacin *4 (0,4)J01XDmetronidazol5 (0,6) * antibiotici ija je rezistencija istra~ivana u radu     PAGE  PAGE 1 ef8d np\pt&R,.@DHJ&,ܘǼDZڱ|ttthKahB*phh/B*phh(hB*phh]oShB*ph hhhB*phh#B*phh(h#B*phh(h; B*phh(h CB*phhzA~B*phhzA~hzA~0J#B*H*phh1\0h CB*phUhhB*ph( "$DĚƚȚМP "lnR\^`f̴̠ypjpjYpjS hIPJ jh1\0h C0J#H*PJU hpPJh1\0h CPJh1\0h; PJhKah0J#H*PJ hpPJ hIPJh1\0h CPJh1\0hIPJh/h+B*phh+B*mH$phsH$h/B*mH$phsH$hIB*mH$phsH$hpB*mH$phsH$hKahB*mH$phsH$h1\0h CB*mH$phsH$ ̡Ρ>R.24:\`fhFT$&ΩHJ«īثګ}nhwsh5B*PJph *hwsh5B*PJphhB*PJph hshwshwshshws5hwsB*PJphh Ch&r\B*ph h1Kh&r\h&r\ h&r\h&r\ h&r\PJ h;6PJ h;PJ hIPJ hPJ h+PJh1\0h CPJ'ګܫhЮҮԮ̯ίЯlپseZOGOGhjCJaJhhjCJaJhjhjCJaJ *hwshjCJPJaJhwsB*CJPJaJphhjhjCJPJaJhjhCJaJhwsCJPJaJ *hwshCJPJaJhhCJPJaJhh0J$CJaJh0J$B*CJaJph!hh0J$B*CJaJphhhCJaJh=hCJaJȰʰ"02ұHJ^`jlxzزܲƳȳnpFbd&f24·Tκᯤh ]+h ]+CJaJh ]+hjCJaJ *hwshzA~CJaJhzA~CJaJhjhzA~CJaJhjCJaJhhjCJaJhwsB*CJaJphhwsCJaJ>df·Xr"Խ`TJ"$ & F d^a$gdZ" & F d^gdj" & F d^gdzA~" & F d^gdʸܸ6@BVXVXZpr "ҽԽ*ZHJL^`˿˴~qqhjhjCJPJaJhCJaJhhjCJaJ *hwshjCJaJhjCJaJ hjhjhwsCJaJhjhjCJaJ *h ]+hjCJaJh ]+hjCJaJh ]+5B*CJaJph33 h ]+hws5B*CJaJph33h ]+hwsCJaJ+02<>@RTr~HJZްư闊vmhhZPJhZCJPJaJhCJPJaJhZhZCJPJaJhZhjCJaJhwsB*CJPJaJphhhjCJPJaJhhjPJhjCJPJaJ *hwshjCJPJaJhjhjCJaJhjhjCJPJaJhwsCJPJaJ(Jbdf|$d$Ifa$gd1\0 $da$gd1\0dgd]"$ & F d^a$gdS'" & F d^gdwsvxz$2`bdfnz|Ž{n{ni^Z^hhhB*ph h CH*hh C5B*ph *hh5B*ph h!h C h1\0h Chh C5 *hh]5 *hh 5 *hh C5hB*phhS'hCJaJhwsCJPJaJ *hwshZCJPJaJhZhZCJPJaJhZhZCJaJ! teVVVVVVV$d$Ifa$gd$d$Ifa$gd1\0kd$$Ifl4F& e#` ?  t0    4 laf4  Jt *h1h:5B*PJph *h1h C5B*PJph *h1h 5B*PJphh1B*PJphh1\0h]B*PJphh(B*PJph h1\0h Ch] h!h!hhB*phhhB*phh C h!h C hh(  ?)$d$If[$\$a$gd1\0kd$$Ifl4r& e}#   t04 laf4$d$Ifa$gd $(,048<@BZblt~Ff $$Ifa$ $$Ifa$d$If[$\$gd1\0Ff$d$Ifa$gdL}$d$Ifa$gd1\0.4>FPV^fnpFf FfP $$Ifa$ $$Ifa$ d$Ifgd1\0 $,2:Ff  d$Ifgd1\0Ff $$Ifa$ $$Ifa$:<RX`fnt| ,2:FfFf $$Ifa$ $$Ifa$ d$Ifgd1\0FfH:@HLTZbd~dgd1\0 $da$gd1\0Ff@$ d$Ifgd1\0Ff! $$Ifa$ $$Ifa$"$4jrd$2&`#$/Ifgd1\0Ffn'$d$2&`#$/Ifa$gd=$d$2&`#$/Ifa$gd1\0dgdllKdgd1\0Jh4hF6>@bfhXhjl~vkvkh(h=CJaJh CCJaJh=CJaJhSCJaJhCJaJh__CJaJhd0CJaJh(h CCJaJhllKCJaJ h1\0h=h1h C5B*PJph *h1h:5B*PJph *h1h C5B*PJph *h1hllK5B*PJph*8JLV`bnp|~$d$2&`#$/Ifa$gd1\0d$2&`#$/Ifgd1\0Ff*$d$2&`#$/Ifa$gd=HLblvFf0$d$2&`#$/Ifa$gd=$d$2&`#$/Ifa$gd1\0d$2&`#$/Ifgd1\0Ff-  *,@ptFfJ7$d$2&`#$/Ifa$gd=$d$2&`#$/Ifa$gd1\0d$2&`#$/Ifgd1\0Ff4 *4>HJXFf=$d$2&`#$/Ifa$gd=$d$2&`#$/Ifa$gd1\0d$2&`#$/Ifgd1\0Ffv:>HRT^`jlvxzFfC$d$2&`#$/Ifa$gd=$d$2&`#$/Ifa$gd1\0d$2&`#$/Ifgd1\0Ff@lz Z^`btxBfhx{qi{qiqh1h15 *h1h15h1 hh1hh1h C5h1h=5 *h1h=5 *h1h C5 *h1h 5hhh- h1\0h Chd0CJaJh(hCJaJhSCJaJhCJaJh(h=CJaJh(h CCJaJ)z 8<V`hr|$d$2&`#$/Ifa$gd1\0d$2&`#$/Ifgd1\0Ff&G$d$2&`#$/Ifa$gd=d$2&`#$/Ifgd=(4@LXFf~M$d$2&`#$/Ifa$gd=$d$2&`#$/Ifa$gd1\0d$2&`#$/Ifgd1\0FfRJXZ\`hjxSkdR$$IfTl4+0hj`:4 laf4T$d$Ifa$gd1\0 d$Ifgd1\0 $da$gd1\0FfP $&(.02XZ\bd*,.468:8:<BDxz| BDFLNrtvhh1CJaJh1h1B*phh1B*phh1 hh1h1h15Qth $$Ifa$gdT# $$Ifa$gd1 d$Ifgd1\0 d$Ifgd1fkd;S$$IfTl4+Fh>j, :    4 laf4T 24yp $Ifgdj $$Ifa$gdT# d$Ifgd1\0 d$Ifgd1akdS$$IfTlFh>j,:    4 laT468Tfv $$Ifa$gdj d$Ifgd1\0 d$Ifgd1dkdpT$$IfTl4Fh>j`,:    4 laf4Tfhjvy $$Ifa$gdj $Ifgd d$Ifgd1dkdT$$IfTl4Fh>j :,:    4 laf4Ttk $Ifgdj $$Ifa$gdj d$Ifgd1\0 d$Ifgd1fkdU$$IfTl4nFh>j`,:    4 laf4T(8<th $$Ifa$gdj $$Ifa$gdT# d$Ifgd1\0 d$Ifgd1fkdV$$IfTl4kFh>j :,:    4 laf4T<>Jyp $Ifgdj $$Ifa$gdT# d$Ifgd1\0 d$Ifgd1akdV$$IfTlFh>j,:    4 laTyp $Ifgdj $$Ifa$gdT# d$Ifgd1\0 d$Ifgd1akdW$$IfTlFh>j,:    4 laT vv $$Ifa$gdT# d$Ifgd d$Ifgd1dkdW$$IfTl4Fh>j`,:    4 laf4T 4FHtk $Ifgdj $$Ifa$gdT# d$Ifgd1\0 d$Ifgd1fkd!X$$IfTl4Fh>p :24    4 laf4THJLtvm $Ifgdj $$Ifa$gdT# d$Ifgd1\0 d$Ifgd1dkdX$$IfTl4Fh>j`,:    4 laf4Tvm $Ifgdj $$Ifa$gdT# d$Ifgd1\0 d$Ifgd1dkd7Y$$IfTl4Fh>j :,:    4 laf4Typ $Ifgdj $$Ifa$gdT# d$Ifgd1\0 d$Ifgd1akdY$$IfTlFh>j,:    4 laT(@PRyp $Ifgdj $$Ifa$gdT# d$Ifgd1\0 d$Ifgd1akd>Z$$IfTlFh>j,:    4 laTRTVnv $$Ifa$gdj d$Ifgd1\0 d$Ifgd1dkdZ$$IfTl4Fh>j`,:    4 laf4Tv|~ &(TVX^`f "$&(*,.02468:зڳ hh Chh CCJaJhhT0J+mHnHuhZqh h0J+jh0J+UhlvjhlvU h1\0h Ch1h1B*ph hh1>vm $Ifgdj $$Ifa$gdT# d$Ifgd1\0 d$Ifgd1dkdE[$$IfTl4Fh>j :,:    4 laf4Typ $Ifgdj $$Ifa$gdT# d$Ifgd1\0 d$Ifgd1akd[$$IfTlFh>j,:    4 laT*v $$Ifa$gdj d$Ifgd1\0 d$Ifgd1dkdL\$$IfTl4Fh>j`,:    4 laf4T*,8Rbdvv $$Ifa$gd1 d$Ifgd1\0 d$Ifgd1dkd\$$IfTl4Fh>j :,:    4 laf4Tdf~*h]hgd *&`#$gdZqdgd1\0akd^]$$IfTlFh>j,:    4 laT "$&(*,.02468:<>@BDdgd1\0 $da$gd&w2 d7$8$H$gd&w2"dgd&w2*h]hgd:BD h1\0h Ch C3 01hBP. A!"#$% 3 01hBP. A!"#$% DyK marcel.leppee@stampar.hryK @mailto:marcel.leppee@stampar.hr$$If!vh5 5? 5 #v #v? #v :V l4 t0+5 5? 5 4f4$$If!vh5 5555#v #v#v#v#v:V l4 t0+5 55554f4G$$If!v h5 555555055 #v #v#v#v#v#v#v0#v#v :V l4 t0+,, 5 555555055 4f4kd$$Ifl4 & weM}b # 0 t0$$$$4 laf4J$$If!v h5 555555055 #v #v#v#v#v#v#v0#v#v :V l t0,, 5 555555055 / 4kd$$Ifl & weM}b # 0 t0$$$$4 laJ$$If!v h5 555555055 #v #v#v#v#v#v#v0#v#v :V l t0,, 5 555555055 / 4kd $$Ifl & weM}b # 0 t0$$$$4 laJ$$If!v h5 555555055 #v #v#v#v#v#v#v0#v#v :V l t0,, 5 555555055 / 4kdB $$Ifl & weM}b # 0 t0$$$$4 laJ$$If!v h5 555555055 #v #v#v#v#v#v#v0#v#v :V l t0,, 5 555555055 / 4kd$$Ifl & weM}b # 0 t0$$$$4 laJ$$If!v h5 555555055 #v #v#v#v#v#v#v0#v#v :V l t0,, 5 555555055 / 4kd$$Ifl & weM}b # 0 t0$$$$4 laJ$$If!v h5 555555055 #v #v#v#v#v#v#v0#v#v :V l t0,, 5 555555055 / 4kd$$Ifl & weM}b # 0 t0$$$$4 laJ$$If!v h5 555555055 #v #v#v#v#v#v#v0#v#v :V l t0,, 5 555555055 / 4kd:$$Ifl & weM}b # 0 t0$$$$4 laJ$$If!v h5 555555055 #v #v#v#v#v#v#v0#v#v :V l t0,, 5 555555055 / 4kdx$$Ifl & weM}b # 0 t0$$$$4 laJ$$If!v h5 555555055 #v #v#v#v#v#v#v0#v#v :V l t0,, 5 555555055 / 4kd$$Ifl & weM}b # 0 t0$$$$4 laJ$$If!v h5 555555055 #v #v#v#v#v#v#v0#v#v :V l t0,, 5 555555055 / 4kd"$$Ifl & weM}b # 0 t0$$$$4 la:$$If!v h555555555 #v#v#v#v#v#v#v#v :V l0,, 55555555 / 4kd2&$$Ifl T d4< !#0$$$$4 la:$$If!v h555555555 #v#v#v#v#v#v#v#v :V l0,, 55555555 / 4kd^)$$Ifl T d4< !#0$$$$4 la:$$If!v h555555555 #v#v#v#v#v#v#v#v :V l0,, 55555555 / 4kd,$$Ifl T d4< !#0$$$$4 la:$$If!v h555555555 #v#v#v#v#v#v#v#v :V l0,, 55555555 / 4kd/$$Ifl T d4< !#0$$$$4 la:$$If!v h555555555 #v#v#v#v#v#v#v#v :V l0,, 55555555 / 4kd2$$Ifl T d4< !#0$$$$4 la:$$If!v h555555555 #v#v#v#v#v#v#v#v :V l0,, 55555555 / 4kd6$$Ifl T d4< !#0$$$$4 la:$$If!v h555555555 #v#v#v#v#v#v#v#v :V l0,, 55555555 / 4kd:9$$Ifl T d4< !#0$$$$4 la:$$If!v h555555555 #v#v#v#v#v#v#v#v :V l0,, 55555555 / 4kdf<$$Ifl T d4< !#0$$$$4 la:$$If!v h555555555 #v#v#v#v#v#v#v#v :V l0,, 55555555 / 4kd?$$Ifl T d4< !#0$$$$4 la:$$If!v h555555555 #v#v#v#v#v#v#v#v :V l0,, 55555555 / 4kdB$$Ifl T d4< !#0$$$$4 la:$$If!v h555555555 #v#v#v#v#v#v#v#v :V l0,, 55555555 / 4kdE$$Ifl T d4< !#0$$$$4 la:$$If!v h555555555 #v#v#v#v#v#v#v#v :V l0,, 55555555 / 4kdI$$Ifl T d4< !#0$$$$4 la:$$If!v h555555555 #v#v#v#v#v#v#v#v :V l0,, 55555555 / 4kdBL$$Ifl T d4< !#0$$$$4 laH$$If!v h555555555 #v#v#v#v#v#v#v#v :V l0,, 55555555 / / 4kdnO$$Ifl T d4< !#0$$$$4 la$$If!vh55:#v#v::V l4++55:/ / 4af4T$$If!vh55,5:#v#v,#v::V l4++55,5:/ / 4af4T$$If!vh55,5:#v#v,#v::V l55,5:/ 4aT$$If!vh55,5:#v#v,#v::V l4+55,5:4af4T$$If!vh55,5:#v#v,#v::V l4+5:5,5:4af4T$$If!vh55,5:#v#v,#v::V l4n+55,5:4af4T$$If!vh55,5:#v#v,#v::V l4k+5:5,5:4af4T|$$If!vh55,5:#v#v,#v::V l55,5:4aT|$$If!vh55,5:#v#v,#v::V l55,5:4aT$$If!vh55,5:#v#v,#v::V l4+55,5:4af4T$$If!vh55254#v#v2#v4:V l4+5:52544af4T$$If!vh55,5:#v#v,#v::V l4+55,5:4af4T$$If!vh55,5:#v#v,#v::V l4+5:5,5:4af4T|$$If!vh55,5:#v#v,#v::V l55,5:4aT|$$If!vh55,5:#v#v,#v::V l55,5:4aT$$If!vh55,5:#v#v,#v::V l4+55,5:4af4T$$If!vh55,5:#v#v,#v::V l4+5:5,5:4af4T|$$If!vh55,5:#v#v,#v::V l55,5:4aT$$If!vh55,5:#v#v,#v::V l4+55,5:4af4T$$If!vh55,5:#v#v,#v::V l4+5:5,5:4af4T$$If!vh55,5:#v#v,#v::V l55,5:/ 4aT,@@@ NormalCJ_HaJmHsHtHX@X Naslov 1$<@&5CJ KH OJQJ\^JaJ L@"L Naslov 2dd@&[$\$5CJ$\aJ$L@L Naslov 3$$7$8$@&H$a$ 6B*PJ>A@> Zadani font odlomkaZi@Z Obi na tablica :V 44 la .k@. Bez popisa F^@F Standard (Web)dd[$\$0X@0 Istaknuto6]0W@0 Naglaaeno5\<O< Pa21d7$8$H$OJQJ<O< Pa18d7$8$H$OJQJ<O< Pa32d7$8$H$OJQJ8OQ8 A65B*CJ\^JaJph<O< Pa28d7$8$H$OJQJ<O< Pa10d7$8$H$OJQJ<O< Pa36d7$8$H$OJQJ<O< Pa33dA7$8$H$OJQJ8O8 A75B*CJ \^JaJ phTB@T Tijelo teksta$a$CJaJmH$sH$tH uTP@T Tijelo teksta 2$a$aJmH$sH$tH u4U@4 Hiperveza >*phPOP fulltext-referencesdd[$\$2O2 topicsubtitle6O6 mainproba dd>Q@> Tijelo teksta 3!B*P+@"P Tekst krajnje biljeake"CJaJP*@1P Referenca krajnje biljeakeH*8OA8 apple-style-spanF'QF Referenca komentaraCJaJB@bB Tekst komentara&CJaJDjabD Predmet komentara'5\NN Tekst balon ia(CJOJQJ^JaJ`Y` Karta dokumenta)-D M CJOJQJ^JaJ8 @8 Podno~je * _$2)@2  Broj stranice2g'.=\ \u(\J5Juv"Il t .  DAv%+}!N#3%=%t&u()*_,-\/f/&8d:?AABB[CCuDDE{FGGG3HH}I,JJKWKKLMQN OO*PxP%QQHRRRRRRRRRRRRRRRSSSSSSSSSSS S!S-S1S6S:S?SCSHSLSQSRSqSsSwSzS~SSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSST T TTTTTTTT)T,T0T3T7T:T>TATETFTdTgTlTpTuTxT}TTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTUUVU`UsUwUxU}UUUUUUUUUUUUUUUUUUUVVV%V&V+V0V1V7V8V>V?VEVFVGVNV`VaVbVhVnVtVzVVVVVVVVVVVVVVVVVWW WWWW W8W:WEWJWOWTWYW^W_WiWWWWWWWWWWWWWWWWWWWWWWWXXXX$X)X*X/X0X5X6X;XTETFTlTuT}TTTTTTTTTTTTTWWXXYYYYZ3ZUZZZZZ$[D[a[[[[[[\2\\00000000000000000(0000000000000000000000000000000000000000000000 "0 "0 "0 "0 "0 "0 "0 "0 "0 "0  "0  "0 Z "0 Z "0 Z "0Z "0Z "0Z "0Z "0Z "0Z "0Z "0Z "0Z "0Z "0Z00Ux@000Tx@0 00<^000000*e0 $00t^0000P00P*e0 $ 00^000000"@!0#'( 00^00L00002\ 00 00 _00 00 00 00 0 0 `0 0 0 0 00 0 0@,S0PZ\ 0 0 b0 0 0 0 h0 0 h@,K 00 c00T0000R@eZ0Z 00 `0000؛00؛8PZ 00X`0080000@0 j00,aI00300300H00.K00 @00PYx 00000000(0 0 0 0 00O00(P00 Q00 @Q00 xQ00 0 0 !H0"0#0(0)( 0*0+` 0,0- 0.0/ 0 $$$$$$$$$' ~f<!#/'+f.b5@QYeګJlv:D3679:;<>?@ABCEFpqrstvwy{#JJ ::zX4f< HR*dD48=Duxz|}~B5\X  '! !?2$]iT BE؂62$0,z^/62$|c?+^& /n<5@0(  B S  ?\]|&V]|&\V]|&V]|&V]|& ]|& ]|& ]|& ]|& ]|&4 ]|&4 ]|& ]|& ]|&C hhFQX\        nnGQX\ 8*urn:schemas-microsoft-com:office:smarttagsCity9*urn:schemas-microsoft-com:office:smarttagsplaceC*urn:schemas-microsoft-com:office:smarttagsmetricconverter>*urn:schemas-microsoft-com:office:smarttags PersonName L01 M2008, inJasmina Vraneala Therapeutique.LA, Doering PL. Marcel Leppee ProductID+=HIMv} !_btw".6ABF*w< G  y     = J & , - 0 1 E O V d j k q #)*0S_dpylw ).<MV[dTa 6ACG > +01_a!!\!b!f!n!%%%%&&&&E'I'j'u'''''''''''''(((%(((3(C(M(T(\(d(n(((2)=)@)N)B*N*?+I+a+o+"----.v.........../r/~/////00d3h33 4444444J6R677e8u888w9::::::S:T:`:d:K;R;<'<(<4<<<<<<<F=S=T=`===->;>>>>>>>>> ?.?Y?f?g?s???&@*@.@8@@@vBxBBBBCCCCCCC"C3C4CCBCCCGCHCLC[CeCiCoCpCzCCCCCCCCCCCCDDDDD$D,D-D5D6DDDVD^DuD|DDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDEE EEE&E'E*E+E4E9E@ETE_E`EcEdEiEkEuEwE{E|EEEEEEEEEEEEEEEEEEEFFFF#F$F*F/F4FI?IEIFIJI}IIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIJJ J JJJJ,J3J7J=J>JDJHJOJPJVJZJdJiJuJyJ~JJJJJJJJJJJWK\K`KeKiKpKtK}KKKKKKKKKKL LLLL#L(L)L+LLLLLLLLLLLLLLLLLLLLMM MMMM#M$M'M(M+M,M5M:MCMGMSMTM_McMiMkMoMpMvMwMzMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMNN NNNN"N#N&N'N,N-N3N5N;NQCQGQPQVQ^QcQiQmQuQ}QQQQQQQQQQQQQQQRR RRRRRR$R&R)R*R6R`RgR!S,SRS]S`SkSSSSSSSSTT(TFTUTXTcTTTTTUUV VVVVVVVVVVV W-W:WDWiWvWWWWWWWWWXXXXNXYX\XjXXXXXXXYYZZZ'Z;ZKZXZ`ZaZwZZZZZZZZZZZ [[&[7[K[U[h[s[v[[[[[[[[[ \\(\i\i\k\k\l\l\n\o\q\r\t\u\\\\\tv!"HIkl s t -   CDAPu $%*+|!}!M#N#2%3%<%=%s&t&t(u())**^,_,--[/\/e/f/p3q3%8&8c:d:??AAAABBBBBBZC[CCCtDuDDDEEzF{FFGGGGG2H3HHH|I}I+J,JJJKKVKWKKKLLMMPNQN O OOO)P*PwPxP$Q%QQQGRIRRRRRRRRRRRRRRRRRRRRRSS SS S!S,S-S0S1S5S6S9S:S>S?SBSCSGSHSKSLSPSRSpSqSvSwSySzS}S~SSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSTTTTTTTT(T)T+T,T/T0T2T3T6T7T9T:T=T>T@TATDTFTcTdTfTgTkTlToTpTtTuTwTxT|T}TTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTUVU_U`UrUsUvUxU|U}UUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUVVV$V&V*V+V/V1V6V8V=V?VDVGVMVNV_VbVgVhVmVnVsVtVyVzVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVWWWW W WWWWWW W7W8WDWEWIWJWNWOWSWTWXWYW]W_WhWiWWWWWWWWWWWWWWWWWWWWWWWWWWWWWWWWXXXXX#X$X(X*X.X0X4X6X:X=XDXEXYXZXjXkXoXpXtXuXyXzX~XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX YYYYYYY Y%Y&Y+Y1Y~YYYYYYYYYYYYYYYYYZZZZZZZ)Z*Z2Z5Z:Z;ZKZLZTZXZwZxZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZ[[ [ [[["[&[9[:[B[E[J[K[W[X[_[b[g[h[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[ \ \\\\\(\)\0\3\h\i\i\k\k\l\l\n\o\q\r\t\u\\\\\\\3TT3\i\i\k\k\l\l\n\o\q\r\t\u\\\\\Tai\i\k\k\l\l\n\o\q\r\t\u\\\\\>u, jR ({() i~1n)'3§p!*:Z6aC4ܶtuHuivQ,6V) tZcBCaG.f9 w" NiwhD~) o~k3h^`OJPJQJ^J.h ^`hH.h pLp^p`LhH.h @ @ ^@ `hH.h ^`hH.h L^`LhH.h ^`hH.h ^`hH.h PLP^P`LhH.hh^h`.^`.^`.pp^p`.@ @ ^@ `.^`.^`.^`.^`.PP^P`.h^`OJQJo(hHh^`OJ QJ ^J o(hHohpp^p`OJ QJ o(hHh@ @ ^@ `OJQJo(hHh^`OJ QJ ^J o(hHoh^`OJ QJ o(hHh^`OJQJo(hHh^`OJ QJ ^J o(hHohPP^P`OJ QJ o(hHh^`OJQJo(hHh^`OJ QJ ^J o(hHohpp^p`OJ QJ o(hHh@ @ ^@ `OJQJo(hHh^`OJ QJ ^J o(hHoh^`OJ QJ o(hHh^`OJQJo(hHh^`OJ QJ ^J o(hHohPP^P`OJ QJ o(hH^`CJOJQJo(^`o(.pp^p`CJOJ QJ o(@ @ ^@ `CJOJ QJ o(^`CJOJ QJ o(^`CJOJ QJ o(^`CJOJ QJ o(^`CJOJ QJ o(PP^P`CJOJ QJ o(h88^8`OJQJo(hHh^`OJ QJ ^J o(hHoh  ^ `OJ QJ o(hHh  ^ `OJQJo(hHhxx^x`OJ QJ ^J o(hHohHH^H`OJ QJ o(hHh^`OJQJo(hHh^`OJ QJ ^J o(hHoh^`OJ QJ o(hH^`.^`.pp^p`.@ @ ^@ `.^`.^`.^`.^`.PP^P`.h^`OJQJo(hHh aa^a`o(hH.h1 1 ^1 `OJ QJ o(hHh^`OJQJo(hHh^`OJ QJ ^J o(hHoh^`OJ QJ o(hHhqq^q`OJQJo(hHhAA^A`OJ QJ ^J o(hHoh^`OJ QJ o(hH^`.^`.pp^p`.@ @ ^@ `.^`.^`.^`.^`.PP^P`.h ^`hH.h ^`hH.h pLp^p`LhH.h @ @ ^@ `hH.h ^`hH.h L^`LhH.h ^`hH.h ^`hH.h PLP^P`LhH.hh^h`o(.^`o(. ^`hH. pLp^p`LhH. @ @ ^@ `hH. ^`hH. L^`LhH. ^`hH. ^`hH. PLP^P`LhH.h^`o(.h^`OJQJo(hH pLp^p`LhH. @ @ ^@ `hH. ^`hH. L^`LhH. ^`hH. ^`hH. PLP^P`LhH.h^`OJQJo(hHh aa^a`o(hH.h1 1 ^1 `OJ QJ o(hHh^`OJQJo(hHh^`OJ QJ ^J o(hHoh^`OJ QJ o(hHhqq^q`OJQJo(hHhAA^A`OJ QJ ^J o(hHoh^`OJ QJ o(hH^`.^`.pp^p`.@ @ ^@ `.^`.^`.^`.^`.PP^P`.^`OJPJQJ^Jo(-^`OJ QJ ^J o(hHopp^p`OJ QJ o(hHh@ @ ^@ `OJQJo(hH^`OJ QJ ^J o(hHo^`OJ QJ o(hH^`OJQJo(hH^`OJ QJ ^J o(hHoPP^P`OJ QJ o(hH({(tuHo~RBCa,6VD~ wuivQNiwC)'3i~1p!*:>utZ.f                  s!=^@v+ heikK-Z( Cc1\Mb[T#Of#*+ ]+ ./U01\0d02&w2:v9:!:";5<L<6@E7@1mDw`E:FUH:-HtJ1KllKGMKPLSQaR]oST*Z{[p\&r\5bKah nFnbLnoso}Pvlvpy~ |L}zA~jh-);do _ Cp3'RU&Zq>a+'?.; n`~U ./c#5+QT*1]]S'>Lj=T: 9G.pg# } z^s8u3[__PS3'?I(1 YX~pws3WGb;"!&>T:  HRRRRRRRRRRRSSSSSSSSSS S!S-S1S6S:S?SCSHSLSQSRSqSsSwSzS~SSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSST T TTTTTTTT)T,T0T3T7T:T>TATETFTdTgTlTpTuTxT}TTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTVU`UsUwUxU}UUUUUUUUUUUUUUUUUVV%V+V1V8V?VFVGVNV`VaVbVhVnVtVzVVVVVVVVVVVVVVVVVWW WWWW W8W:WEWJWOWTWYW^W_WiWWWWWWWWWWWWWWWWWWWWWXXX$X*X0X6X@DFNPTVXUnknown G:Ax Times New Roman5Symbol3& :Cx ArialYArialMTArial Unicode MSFranklinGothic-BookObliqueArial Unicode MSqFranklinGothic-BookArial Unicode MSc Arial-BoldMTArial Unicode MS? DINHRArial5& :[`)Tahoma?5 :Cx Courier New;Wingdings"1QQ N/ N/!4d:\:\+ 2qXR ?'?2UVODMLEPPEEmleppeeP            Oh+'0  0 < H T`hpxUVODMLEPPEENormalmleppee2Microsoft Office Word@@@;*@;* N՜.+,D՜.+,T hp  (Zavod za javno zdravstvo grada Zagreba/:\' UVOD Naslov 8@ _PID_HLINKSAxK> mailto:marcel.leppee@stampar.hr  !"#$%&'()*+,-./0123456789:;<=>?@ABCDEFGHIJKLMNOPQRSTUVWXYZ[\]^_`abcdefghijklmnopqrstuvwxyz{|}~      !"#$%&'()*+,-./0123456789:;<=>@ABCDEFHIJKLMNSRoot Entry F2>UData ]1TableWordDocumentjJSummaryInformation(?DocumentSummaryInformation8GCompObjs  F!Microsoft Office Wordov dokument MSWordDocWord.Document.89q