Naslov
Mehanizmi regulacije signalnog puta Hedgehog/Patched/Gli u tumorima i nasljednim oboljenjima
(Mechanisms of Hedgehog/Patched/Gli signaling pathway regulation in tumors and hereditary diseases)

Autori
Musani, Vesna

Vrsta, podvrsta i kategorija rada
Ocjenski radovi, doktorska disertacija

Fakultet
Prirodoslovno-matematički fakultet

Mjesto
Zagreb

Datum
13.05

Godina
2008

Stranica
172

Mentor
Levanat, Sonja

Ključne riječi
epigenetske promjene ; Gorlinov sindrom ; Hedgehog-Patched-Gli ; mRNA ; mutacije ; tumori
(epigenetic changes ; Gorlin syndrome ; Hedgehog-Patched-Gli ; mRNA ; mutations ; tumors)

Sažetak
Signalni put Hedgehog/Patched/Gli ima važnu ulogu tijekom embrionalnog razvoja i sudjeluje u normalnom razvoju cijelog niza organa. Evolucijski je visoko očuvan put prijenosa signala od stanične membrane do jezgre, a njegovo poremećeno funkcioniranje povezuje se s razvojnim deformacijama i rakom. U normalnom funkcioniranju toga puta, lučeni protein Hh (Hedgehog) veže se na transmembranski protein Patched (Ptch), čime se Smo (Smoothened, također membranski protein) oslobođa represivnog utjecaja Ptch, te pokreće kaskadu događaja u citoplazmi koja dovodi do translokacije aktivnog oblika transkripcijskog faktora Gli1 u jezgru i stimulira ekspresiju ciljnih gena signalnog puta (Gli, Ptch, članova WNT puta poput beta-katenina, obitelji TGF beta, BMP, brojnih ciklina). Veći broj ciljnih gena Gli1 povezani su s proliferacijom stanica, a među njima je i PTCH koji ograničava i konačno zaustavlja aktivnost signalnog puta. Gorlinov sindrom ili Sindrom nevusa bazalnih stanica (engl. Basal Cell Nevus Syndrome BCNS) je rijetka autosomno dominantna nasljedna bolest karakterizirana razvojnim deformacijama i predispozicijom za razvitak raznovrsnih tumora, kao što su bazeocelularni karcinomi kože, meduloblastomi, fibromi i dermoidi jajnika, fibrosarkomi i drugi tumori. Mutacije u genu PTCH1 uzrokuju Gorlinov sindrom. Uloga Hedgehog/Patched/Gli puta u manjem broju tumora tipičnih za Gorlinov sindrom, proučava se već desetak godina, no tek u zadnje vrijeme otkriva se njegova uloga u tumorima pluća, dojke, prostate, probavnog trakta i drugima, čime su i istraživanja ovog puta pobudila veći interes. Ovo istraživanje rađeno je na uzorcima Gorlinovog sindroma, bazeocelularnim karcinomima kože (BCC), te fibromima i dermoidima jajnika. Analizirane su mutacije i ekspresije najznačajnijih gena signalnog puta (SHH, PTCH1, SMO, GLI1, SUFU) na razini DNA i RNA, te kad se moglo i na razini proteina. Razvijene su metode analize velikih i malih mutacija, koje bi mogle imati i dijagnostičku primjenu. Rezultati su pokazali širok raspon promjena u genima signalnog puta Hedgehog/Patched/Gli. U uzorcima Gorlinovog sindroma nađene su velike i male delecije u regiji gena PTCH1 i oko nje, te nekoliko točkastih mutacija. Na uzorcima tumora pokazana su dva različita načina deregulacije signalnog puta, na razini genetičkih promjena kod bazeocelularnih karcinoma i epigenetičkih kod tumora jajnika. Kod bazeocelularnih karcinoma mutacije su nađene u tri gena signalnog puta (SHH, PTCH1 i SUFU), dok su se promjene u ekspresiji mogle vidjeti u svim promatranim članovima puta. Svi detalji kompleksnog funkcioniranja Hh-Gli puta nisu još poznati, a ovaj rad je doprinos njegovom upoznavanju u nalazima mutacija u genima SHH, PTCH1 i SUFU, te podacima dobivenima analizom ekspresije na razini RNA i proteina.

Izvorni jezik
Hrvatski

Znanstvena područja
Biologija

POVEZANOST RADA