ŠĻą”±į>ž’ śüž’’’ųł’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’ģ„Į5@šæī'bjbjĻ2Ļ2 0H­X­X܋’’’’’’ˆTTTTTTThlAlAlA8¤A,ŠAŒhĶqDhBhB"ŠBŠBŠBŠBŠBŠB1j3j3j3j;nj~mŽp$sRcuˆ²pÕTĆDŠBŠBĆDĆD²pTTŠBŠB‡qWiWiWiĆD*TŠBTŠB1jWiĆD1jWiŠWiįiTTįiŠB\B ĄĮ¦‹jÅlAķ]2 įij,q0Ķqįiėui"ėuįihhTTTTėuTįi$ŠB *CrWiœC\ųCĖŠBŠBŠB²p²phh;lAAihhlA A N E M I J E U D J E C E SRANA ULI* *Klini ka bolnica Split, Odjel za dje je bolesti, Odsjek za hematologiju, onkologiju i imunologiju Adresa za dopisivanje: Mr.sc.dr.Srana uli, Klini ka bolnica Split Odjel za dje je bolesti, Spin ieva 1. 21000 Split Tel. 385-21-556-256; Fax: 385-21-365-738; E-mail: srdjana.culic@st.tel.hr Sa~etak: Anemija mo~e biti razli itog uzroka, a naj eaa je bolest krvi u dojena ko doba i u djetinjstvu. Mo~e nastati zbog neadekvatnog stvaranja crvenih krvnih zrnaca radi deficita koatane sr~i, jakog gubitka, poveanog uniatavanja crvenih krvnih zrnaca ili mo~e biti kombinacija svih ovih faktora. Definira se kao smanjenje volumena eritrocita ili koncentracije hemoglobina ispod vrijednosti normalnih za dob. Osim deficita ~eljeza, ato je u cijelom svijetu naj eaa hematoloaka bolest dojena kog doba i djetinjstva, ostali nedostatci u ishrani mogu potaknuti pojavu anemije. Megaloblasti na anemija uzrokovana nedostatkon B12 vitamina i folne kiseline mo~e nastati zbog siromaanog unosa ili malapsorpcije, ato se manifestira pojavom ovalnih makrocita i hipersegmentiranih granulocita u perifernoj krvi. Anemija kroni ne bolesti je uzrokovana nedostatkom ~eljeza, a rezultat je poveanog uniatavanja i smanjene produkcije eritrocita. Va~no je razlu iti anemiju zbog deficita ~eljeza od anemije kroni ne bolesti. Kod anemije uzrokovane nedostatkom ~eljeza zalihe ~eljeza u koatanoj sr~i su smanjene, dok kod anemije kroni ne bolesti su prisutne. Poveano razaranje crvenih krvnih zrnaca mo~e biti uzrokovano imunom ili mikroangiopatskom hemolizom, a rijetko uslijed nastanka hemofagocitnog sindroma. Ostale anemije predstavljaju uroene bolesti metabolizma, proteinske sinteze i strukture. U svakom sluaju kod dijagnosticiranja anemije va~no je opisati morfoloake karakteristike crvenih krvnih zrnaca, odrediti njihovo stvaranje i razaranje, te odrediti osnovni uzrok nastanka. Summary Anemia in childhood is multifactorial in origin and constitutes the major category of blood disorders of infancy and childhood. May result from inadequate production of red blood cell due to deficiency states or bone marrow failure, excessive loss or increased red cell destruction, or the combination of these factors. It is defined as a reduction of the red blood cell volume or the hemoglobin concentrations below the range of values normal for age. In addition to iron deficiency, which is the most common hematological disease of infancy and childhood worldwide, other nutritional deficiencies can induce anemia in childhood. Megaloblastic anemia due to vitamin B12 and folate deficiency can result from poor oral intake or malapsorption, which on peripheral blood film is characterized by oval macrocytes and hypersegmented neutrophils. The anemia of chronic disease is second to iron deficiency and results from both increased red blood cell destruction and decreased red blood cell production. The primary differential diagnosis for the anemia seen in patients with iron deficiency is the anemia of chronic disease. In iron deficiency, marrow iron stores are absent; while in anemia of chronic disease marrow stores are present. Increased red cell destruction may be due to immune hemolysis, microangiopatic hemolytic anemia and rarely the hemophagocitic syndrome. Others anemias represent inherited disorders of metabolism, protein synthesis and structure. In every case of anemia it is important to describe the morphologic characteristic of the red blood cells, to determine their production and destruction and to identify the basic etiologic process. Key words: anemia, infancy, childhood Anemija mo~e biti definirana kao stanje kod kojeg je smanjen broj eritrocita ili/i koncentracija hemoglobina u volumnoj jednici krvi, ato ima za posljedicu smanjenu sposobnost krvi za prijenos kisika. Ovo stanje rezultira smanjenom koli inom kisika u tkivima i razvojem anemi ne hipoksije. KLASIFIKACIJA Klasifikacija anemija mo~e biti patofizioloaka ili morfoloaka (Tab. 1, 2, 3). Patofizioloaka klasifikacija Anemia mo~e nastati zbog: 1. poveanog gubitka 2. poveanog razaranja 3. smanjene produkcije eritrocita Gubitak krvi je uzrokovan akutnom ili kroni nom hemoragijom, koja mo~e biti unutraanja ili vanjska, ili ekscesivnom hemolizom zbog intrakorpuskularnih defekata ili ekstrakorpuskularnih faktora. Stvaranje eritrocita i hemoglobina mo~e biti poremeeno zbog deficita genetskih, humoralnih ili nutricionalnih faktora, koji su potrebni za njihovu sintezu. Defekti crvenih krvnih zrnaca mogu biti kongenitalni ili steeni, ato bez obzira na uzrok rezultira smanjenim brojem eritrocita, ako je njihovo razaranje vee i br~e od nastanka. DEFICITARNE ANEMIJE Metabolizam ~eljeza i anemija zbog nedostatka ~eljeza Nedostatak ~eljeza je naj eai nutricionalni deficit u svijetu. Anemija zbog nedostatka ~eljeza se smatra naj eaom od svih vrsta anemija, a 10-20% odraslih imaju negativnu bilancu ~eljeza. Prevalencija je vea kod mladih ljudi i trudnica. Upravo zbog specifi nih metaboli kih potreba djeteta vezanih uz rast i razvoj, djeca su eae izlo~ena mogunosti nastanka anemije zbog nedostatka ~eljeza u organizmu. Sideropeni na anemija se razvija postepeno. U po etku se manjak ~eljeza nadoknauje iz rezervi u organizmu, kada imamo fazu latentne sideropenije sa normalnim vrijednostima ~eljeza u serumu, pove anim vrijednostima transferina i sni~enim vrijednostima feritina u serumu. Dalje nastaje manifestna sideropenija sa iscrpljenim rezervama ~eljeza i sni~enim vrijednostima ~eljeza u serumu. Posljednja faza je vezana uz manifestnu sideropeni nu anemiju, koja mo~e biti blaga normocitna normokromna ili teaka mikrocitna, hipokromna anemija sa svim prelaznim varijantama. (1). }ivi organizmi ovise o ~eljezu, jer ono sudjeluje u prijenosu i izmjeni plinova kisika i uglji nog dioksida. }eljezo sudjeluje u stvaranju hemoglobina i sazrijevanju eritrocita. O koli ini i kvaliteti hemoglobina ovisi oksifornost eritrocita. Ono se nalazi u hemoglobinu, mioglobinu, topljivom feritinu i netopljivom stabilnijem hemosiderinu. Prete e eritrocita su stanice sa jezgrom, proeritroblasti i eritroblasti i nalaze se u koatanoj sr~i. Iznimno se mogu nai i u perifernoj krvi normalno kod mladog novoroen eta ili ako je koatana sr~ iznimno aktivna i kasnije. Zreli oblici namaju jezgru, diskoidnog su oblika, a ~ive u cirkulaciji 120 dana. Normalan eritrocit je ispunjen hemoglobinom, koji se sastoji od hema i globina sa atomom ~eljeza kao sredianjim dijelom. Kisik se prenosi hemoglobinom vezan za ~eljezo. Struktura molekule feritina: Feritin je sferi na molekula, koja se sastoji od 24 polipeptidne pod jedinice i centralnog dijela, atoma ~eljeza. Naziv feritin karakterizira ne samo jednu molekulu, nego cijelu seriju raznih izoferitina iz razli itih organa. Ovi izoferitini su sastavljeni od razli itih kvantitativnih proporcija kiselih isoferitina (miokard, karcinom, fetalno tkivo) i bazi nih isoferitina (jetra, slezena). Svima je zajedni ka konstrukcija poput akoljke od 24 virtualno identi nih pod-jedinica oko aupljine u kojoj je ~eljezo pohranjeno u formi ~eljeznog oksihidrofosfata. Feritin ima funkciju da pohranjuje ~eljezo u stabilnoj netoksi noj formi. Forma feritina, koja je neophodna u metabolizmu ~eljeza je bazi ni isoferitin iz jetre i slezene. Feritin u bolestima metabolizma ~eljeza Feritin se mo~e dokazati u svim organima, a takoer i u tumorskim stanicama. Najve e koncentracije su naene u jetri, slezeni i koatanoj sr~i. To je najva~niji protein za pohranu ~eljeza u tijelu. Zajedno sa bioloaki manje va~nim hemosiderinom sadr~i oko 15-20% totalnog ~eljeza u tijelu. To iznosi oko 800 mg izvan totalno 3-5 g ~eljeza. Glavna indikacija za odreivanje serumskog feritina je odvajanje nedostatka ~eljeza od ostalih uzroka anemije. U slu aju nedostatka ~eljeza diferencijacija mora biti u injena izmeu: prelatentnog, latentnog i manifestnog nedostatka ~eljeza. Poviaene vrijednosti serumskog feritina mogu se nai kod kroni nih upalnih bolesti, diseminiranih malignih bolesti, akutnih leukemija, akutnih i kroni nih bolesti jetre, leishmaniaze. Hemosiderin To je kompleks proteina i ~eljeza, koji se mo~e vidjeti pod mikroskopom u obliku zlatnih intracelularnih granula. Konverzija feritina u hemosiderin pove ava se kada se poveava koli ina ~eljeza u tkivu. Dok je feritin raspodijeljen u parenhimalnim stanicama i makrofazima, hemosiderin je prvenstveno deponiran primarno u Kupfferovim stanicama jetre i makrofazima slezene i koatane sr~i. U stanjima preoptereenja ~eljezom jako deponiranje hemosiderina vidi se u jetri i u drugim organima (2). Transferin To je globulin, koji vrsto ve~e ione ~eljeza u neutralnoj ili slabo alkalnoj sredini. Jedna molekula transferina ve~e 2 atoma trovalentnog ~eljeza. Molekularna te~ina mu je oko 90000 i predstavlja 3% svih serumskih proteina i mo~e se u plazmi nai slobodan 2/3 (UIBC) ili u spoju sa ~eljezom 1/3. Spoj ~eljeza i transferina je mali netoksi ni depo ~eljeza u cirkulaciji. TIBC- total iron binding capacity je zbroj vrijednosti ~eljeza s transferinom, i vrijednosti slobodnog transferina (UIBC). Ako u organizmu imamo nedostatak ~eljeza i ako to traje du~e, vrijednost transferina raste. Metabolizam ~eljeza u djetinjstvu Tijekom djetinjstva koli ina ~eljeza u tijelu polako raste paralelno sa tjelesnom te~inom. U prvim mjesecima ~ivota dijete raste sporije i za vrijeme ovog perioda koncentracija serumskog ~eljeza i saturacija transferina je mala kao i serumske vijednosti feritina. Vrijednost feritina ispod 12g/L zna i da su smanjene rezerve ~eljeza bez obzira na dob (2). Slijedei period kada dijete po inje ubrzano rasti je oko jedanaeste godine kod djevoj ica i etrnaeste godine kod dje aka. Porastom absorpcije ~eljeza organizam se prilagoava porastu volumena krvi i miaine mase. Deficit ~eljeza nastaje, kada je apsorpcija ~eljeza nedovoljna da pokrije potrebe, koje su odreene ubrzanim rastom ili gubitkom ~eljeza (Tablica 4.). Nutricionalni nedostatak ~eljeza se esto javlja, a da nije vezan uz pridr~avanje dijete. Naj eae se manifestira u periodu najbr~eg rasta. U prvoj godini ~ivota se tjelesna masa utrostru uje, a cirkulirajua masa hemoglobina udvostru uje. Prijevremeno roena djeca joa br~e rastu, ato rezultira kadkada i aesterostrukim porastom tjelesne te~ine. Kako se koli ina cirkulirajueg hemoglobina rapidno poveava, potreban je poveani unos ~eljeza da bi adekvatano pratio masu stvorenog hemoglobina. Masa cirkulirajueg hemoglobina kod dje aka adolescenata se pribli~no dvostruko viae poveava nego kod djevoj ica, meutim djevoj ice gube ~eljezo menstruacijom. U prvoj godini ~ivota anemija zbog nedostatka ~eljeza je izuzetno rijetka u dojen adi koja se hrane maj inim mlijekom, jer ~eljezo u maj inu mlijeku ima visoku biloaku vrijednost. Od 20-80% ~eljeza u maj inu mlijeku se apsorbira, tako da je nutricionalni status dojen adi hranjenih maj inim mlijekom sa 6 mjeseci bolji nego one hranjene kravljim mlijekom. Nakon 6 mjeseci ~ivota ishrana na maj inom mlijeku ne atiti dijete od nedostatka ~eljeza (3). Ako ~eljezo nije dodavano, vei postotak djece, koja su nakon 6 mjeseci hranjena isklju ivo maj inim mlijekom, razvija u dobi izmeu 6 i 12 mjeseci deficijenciju ~eljeza. }eljezo se resorbira u cijelom probavnom sistemu, a najviae u duodenumu, dok se prema distalnim djelovima cijeva apsorpcija smanjuje. Dvovaljano fero se bolje resorbira od trovaljanog feri, kojega uglavnom ima u hrani. Solna ~elu ana kiselina reducira feri u fero formu, dok gastroferin proizveden u stanicama ~eludca ve~e ~eljezo i omoguuje bolju asimilaciju. Ono se fizioloaki ve~e za specifi ne proteine stvarajui reverzibilne labave spojeve. Apoferitin, protein mukoze crijeva predaje ~eljezo proteinu plazme transferinu. Svaka molekula apoferitina mo~e prihvatiti 4500 atoma ~eljeza u svojoj unutraanjosti, a normalno je iskoriateno samo oko 20% ovog kapaciteta. U spoju ~eljeza sa specifi nim proteinima nastaju hemoglobin, mioglobin, feritin, hemosiderin. Kod sideropenije vrijednost nezasi enog transferina je poviaena, a kod infekcije je sni~ena ili normalna. Nakon ato se eritrociti razore hemoglobin se ve~e za haptoglobin ato onemoguava filtriranje hemoglobina u bubregu, zbog toga su vrijednosti haptoglobina kod brzog razaranja eritrocita sni~ene. Kada je sav haptoglobin iskoriaten javlja se hemoglobin u urinu. Zato mo~emo naglasiti da haptoglobin omoguava da organizam ne gubi ~eljezo. Malena koli ina ~eljeza se gubi fizioloaki probavnim traktom, ko~om, ili pri rastu kose i noktiju. Ukupni gubitak ~eljeza u 24 sata ne prelazi 1 mg. Simptomi sideropeni ne anemije Simptomi su karakteristi ni blijedilo ko~e i sluznica, umor, slabost, tahikardija i sistoli ki aum nad srcem, a posljedica su smanjene opskrbe tkiva kisikom. Mogu se povremeno javiti edemi na gle~njevima, podbulo lice, sni~en krvni pritisak i ubrzan slabije punjen puls. Adinamija, razdra~ljivost, sklonost infekcijama, anoreksija mogu biti izra~eni. Nerijetko djeca jedu zemlju, kredu ili ~buku sa zida. Nau se krhki nokti i kosa. Laboratorijski nalazi Broj eritrocita esto nije pouzdana pretraga, jer ispo etka mo~e biti normalan zato ato deficit ~eljeza uzrokuje najprije smanjenu sintezu hemoglobina, dok eritropoeza bude smanjena u kasnijoj fazi bolesti. Vrijednosti ~eljeza u serumu mogu biti normalne, ali koli ina sveukupnog ~eljeza u organizmu sni~ena, tada je vrijednost transferina poveana, a vrijednost feritina sni~ena. Eritrocti su slabije obojani, pa govorimo o hipokromiji, manji su (mikrociti), razli ite veli ine (anizociti), razli itog oblika (poikilociti), a kod te~e sideropenije mogu izgledati poput prstena (anulociti). Hematokrit je sni~en, kao i MCV (srednji stani ni volumen), MCH (srednji stani ni hemoglobin) i MCHC (srednja stani na koncentracija hemoglobina u eritrocitu). Automatski broja i mjere direktno MCV, MCH,MCHC I RDW. RDW ( od engleskog red cell volumen distribution width) ato zna i airina raspona volumena crvenih krvnih zrnaca, mjeri anzocitozu, a biti e povean ako se registriraju eritrocitri razli ita volumena. Posljedice anemije u djece Promjene epitela, retardacija rasta, promjene u ponaaanju, abnormalna regulacija temperature i poremeen imunoloaki odgovor mogu se primjetiti kod djece s anemijom. Neutrofili imaju normalnu fagocitnu sposobnost, ali smanjenu sposobnost uniatavanja bakterija. Djeca koja imaju deficit ~eljeza imaju smanjene vrijednosti T limfocita u serumu. Celularnost koatane sr~i je uveana zbog hiperplazije pretea eritrocita, a isto tako dva do etri puta su uveane vrijednosti trombocita u perifernoj krvi. 30%-50% djece, koja imaju deficit ~eljeza u organizmu su ispod desete percentile u te~ini, ato je prvenstveno vezano uz anoreksiju. Brzi porast te~ine uz poboljaanje apetita nastupa nakon terapije ~eljezom. Lije enje Lije enje ide u dva smijera: nadoknada ~eljeza i uklanjanje faktora, koji je doveo do sideropenije. Peroralna terapija ~eljezom je efikasna, sigurna i jeftina. Samo u iznimnim slu ajevima, kada uzimanje ~eljeza per os nije mogue (povraanje, proljevi, slaba asimilacija ~eljeza, konstitucionalne anomalije probavnog trakta, resekcije crijeva ili duodenuma, graft versus host disease crijeva nakon transplatacije koatane sr~i) ~eljezo se daje parenteralno. Lije enje treba zapo eti subterapijskim dozama radi mogue iritacije probavnog trakta, pa kada se navikne sluznica probavnog trakta onda se postepeno poveava do pune doze. Du~ina lije enja ~eljezom ovisi o deficitu ~eljeza i brzini normalizacije krvnih nalaza. Ako je lije enje uspjeano nakon 3-5 dana dolazi do porasta broja retikulocita i do 50%o. U slu aju izostanka retikulocitoze potrebno je provjeriti dali je doalo do o ekivane asmilacije ~eljeza i da li je dijagnoza ispravna. Apsorpcija dvovaljanog (fero) uspjeanija je od apsorpcije trovaljanog (feri) ~eljeza pa reduktivna sredstva kao ato je vitamin C poma~u proces apsorpcije. Uz ~eljezo obavezno je davati C-vitamin, uz eventualno B vitamine i folnu kiselinu. Potrebno je osigurati dovoljan unos ~eljeza hranom za vrijeme i nakon zavraetka terapije. Preparati ~eljeza, koji se upoptrebljavaju u lije enju anemije zbog nedostatka ~eljeza, esto izazivaju epigastri nu bol, nagon na povraanje, abdominalne boli, proljeve ili zatvor. Ovakve manifestacije lako stvaraju odbojnost prema odreenom preparatu kod djece, a zatim i kod roditelja, pa se dogaa da roditelji prerano prekidaju terapiju preparatima ~eljeza kod svoje anemi ne djece. Osim toga poznato je da preparati ~eljeza, pogotovo oni koji su prireeni kao otopine ili kapi, mijenjaju boju zubi, tako da vrlo brzo nakon uzimanja ovih preparata mo~emo primjetiti vrlo ru~ne crne naslage na dje jim zubima, koje se dugo i uporno zadr~avaju, a vrlo esto kod male djece, koja imaju mlije ne zube nikako ne nestaju. Ovaj estetski poremeaj rastu~uje roditelje i takoer doprinosi prijevremenom ukidanju terapije od strane roditelja. Zato kod odabira preparata za lije enje moramo uzeti u obzir da je terapijski efikasan, da se lako dozira, da je dobro podnoaljiv, za djecu ugodan za uzimanje i da se ne talo~i na zubima. Jedan od takvih preparata je Legofer otopina za oralnu primjenu (Alkaloid Skopje). Kod novoroen adi ili mlae dojen adi osim sirupa mogu se primjenjivati preparati ~eljeza u obliku kapi , a kod starije djece u obliku tableta ili dra~eja. ANEMIJA KRONI NE BOLESTI Odr~avanje celularne homeostaze ~eljeza je va~no za mnoge esencijalne bioloake procese kao i za rast organizma. }eljezo je takoer centralni element u regulaciji imunoloakih funkcija. Igra va~nu ulogu u citotoksi nosti vezanoj za makrofage sudjelujui i u nekoliko razli itih oksidativnih procesa. Posljedi no neravnote~a u metabolizmu ~eljeza mo~e jako pogoditi imunoloake efektorne funkcije (4). Prisustvo ~eljeza u stanicama mo~e imati lagani poticaj za proliferaciju T helper 1 (Th1) i Th 2 subpopulacija limfocita. Modulira aktivnost razli itih limfocitnih subpopulacija i njihov efektorni mehanizam. Upravo zbog toga postoji veliki interes kod takozvane anemije kroni ne bolesti (ACD), gdje poremeaji metabolizma ~eljeza koincidiraju sa razli itim imunoloakim fenomenima vezanim prete~no za stani ni imunitet. Hipoferemia i citokinska aktivnost Anemia kroni ne bolesti je karakterizirana poremeajem distribucije ~eljeza, sa niskim koncentracijama ~eljeza u serumu i pove anjem ~eljeza u depoima, ato se reflektira na nivoe serumskog feritina, ak je koncentracija serumskog transportera ~eljeza transferina kao esencijalnog proteina za vezanje ~eRī < č ü ŅÖFN^KM`d°ś ! '2'6'¢'Ś*\5¼5ų5²;<BB EöE FØJšJ@BBöE F¦JØJŖJīJšJjO¾U÷÷÷÷÷÷÷÷÷÷÷÷÷÷÷÷÷÷÷÷÷÷÷÷÷÷÷÷$dąa$¾UšZœ`d>e|eāhiōp*q°vÄv(~¶ŠøŠźŠģŠ²X‘Z‘ ‘¢‘Ę¢Ų„Ź©ų®ś®*Æ,Æ÷÷÷÷÷÷÷÷÷÷÷÷÷÷÷÷÷÷÷÷÷÷÷÷÷÷÷÷$dąa$X‘¢‘”¢4¦6¦§ §ˆ§Š§lØnØČ©Ź©:«<«†­ˆ­–­˜­ś®(Æ*Æ.ÆŌµŚµŚ»ą»ņĮĀZĆ`Ć:Ä@ÄXÄ\ēĶÄPĘRĘ ĒLĒŹĶžĶÄŅĘŅŅŅŌŌŁbŁšŽNߒāøāŠčļąŽąÓąÓąļąÓąļąÓąÓąÓąļąļąĀąĀąļąĀąĀąĀą·ą·ąļąļą¬ą¬h†tłh5·5OJQJmHsHh†tłh5·OJQJmHsH j°šh5·OJQJ jmšh5·OJQJ h†tłh5·EHų’OJQJmHsH jašh5·OJQJUh†tłh5·OJQJmHsHh†tłh5·5OJQJmHsH7ljeza, kao i njegova saturacija ~eljezom manja od normalnih vrijednosti ili je ak jako sni~ena. Vrlo popularna je hipoteza da su aktivirani makrofazi centralni element u patogenezi ACD, inducirajui hipoferemiju poveavanjem prihvaanja ~eljeza i njegovo inkorporiranje u depo protein feritin. Odlazak ~eljeza iz eritroidnih progenitor stanica rezultira redukcijom hem sinteze i redukcijom globalnog kapaciteta za transport kisika.Stani na imunost igra najva~niju ulogu u patogenezi ACD. Citokini porijeklom iz makrofaga (IL-1 i TNF-() mogu inducirati hipoferemiju poveavajui vezanje ~eljeza u monocite i makrofage, ak Th1 citokini IFN-( i IL-2 jako ubrzavaju ekspresiju transferinskih receptora (4). Citokini mogu takoer inducirati sintezu H-lanca feritina, ato se dogaa u akutnoj fazi pod utjecajem IL-1 i TNF-( (5). Neka istra~ivanja ukazuju da IL-6 mo~e u estvovati u indukciji hipoferemije pove avajui sintezu feritina i inducirajui prihvaanje ~eljeza najprije u hepatocite (6). Efekti citokina na transport ~eljeza i proteine za pohranu su izgleda najva~niji faktor, koji uzrokuje hipoferemiju za vrijeme aktivacije celularnog imuniteta. Citokini kao ato je IFN-(, koji se oslobaa za vrijeme stani nog imunoloakog odgovora jako interferira sa metabolizmom ~eljeza. Hipoferi na infekciozna anemia i bijeg ~eljeza u depoe rezultira porastom efektorskih funkcija monocitno/makrofagnog sistema protiv mikroorganizama ili tumorskih stanica. Citokini IL-1, TNF-( i IFN-( osloboeni u upalnom i patoloakom imunom procesu suprimiraju produkciju eritropoetina i smanjuju u inak na eritrocitopoezu, a ~ivot eritrocita je smanjen na oko 80 dana (7). MEGALOBLASTI NE ANEMIJE Simptomi megaloblasti ne anemije nastaju zbog smanjene produkcije zrelih eritrocita, koji su abnormalno veliki i ovalni. MCV je uvijek vei od normale i iznosi od 96 do 146 fl. Izra~ena je makroovalocitoza, anizocitoza i poikilocitoza, povean je i MCH, dok je MCHC normalan. Polimorfonuklearni leukociti su abnormalno veliki i hipersegmentirani. Nastaje kod djece zbog nedostatka vitamina B12 ili folne kiseline, koji sudjeluju u intracelularnim metaboli kim procesima i sintezi DNA. Kod nedostatka ovih vitamina nastaje poremeaj u sazrijevanju eritrocita, granulocita , megakariocita i stanica sluznice usta, ~eludca i crijeva. Posljedica nedostatka ovih vitamina je makrocitna megaloblasti na anemija. Nedostatak mo~e nastati zbog defektne apsorpcije, infekcija i anomalija gastrointestinalnog trakta, zbog poremeenog metabolizma ili transporta B12 i zbog djelovanja lijekova i nekih kemijskih spojeva. Ako je promijenjena struktura i funkcija parijetalnih stanica ~eludca ili ileuma takoer mo~e nastati anemija (Tablica 5.). U koatanoj sr~i nalazimo zna ajnu destrukciju prekursora eritrocita, iji je rezultat neefektivna eritropoeza i skraeni poluvijek eritrocita. Poja an je metabolizam ~eljeza i smanjena inkorporacija ~eljeza u cirkulirajue eritrocite. Povean je nivo nekonjugiranog bilirubina i vrijednosti LDH u serumu. Citogenetika koatane sr~i je poremeena, nau se elongirani kromosomi, lomovi kromosoma i proairene centromere. Abnormalno velike stanice su prisutne u bukalnoj vaginalnoj, nazalnoj i lingvalnoj sluznici. Ove velike stanice imaju karakteristi ne velike jezgre. U slu aju nedostatka B12 vitamina mogu biti prisutne i neuroloake manifestacije: parestezije do klonusa uz pozitivan Babinski. Prisutni su klasi ni simptomi oateenja ki mene mo~dine nesiguran hod, slabost ruku i nogu. Neuroloake promjene nazivamo funikularna mijeloza i nastupaju mnogo prije nego promjene krvne slike. Nedostatak folne kiseline ne izaziva neuroloake promjene. Prava perniciozna anemija dje je dobi javlja se veoma rijetko. Po etak je podmukao, ko~a je blijeda poput slame, a sluznice su takoer blijede. Izra~en je nedostatak apetita, umor, klonulost, promjene na jeziku sa atrofi nim papilama crvenilom i pe enjem. Tipi na megaloblasti na anemija mo~e se javiti u dojen adi hranjenoj isklju ivo na kozjem mlijeku, a uzrok joj je sni~ena koli ina folne kiseline u kozjem mlijeku. Terapija Lije enje je nadomjesno. U slu aju da nije jasan uzrok najbolje je nadoknaditi oba vitamina. Visoke doze folne kiseline mogu potaknuti hematoloaki odgovor u bolesnika sa B12 deficitom, meutim mogu pogoraati neuroloake simptome, tako da su kontraindicirane u terapiji bolesnika sa B12 deficitom. B12 vitamin primjenjuje se intramuskularno 1000(g dva puta tjedno. Oporavak je brz, a retikulocitna kriza nastupa treeg i etvrtog dana. Folna kiselina je obi no djelotvorna peroralno, pa se ak dobro resorbira i u malapsorpcionim bolestima. 100 do 200(g folata dnevno dati e dobar odgovor. Normalizacija hemoglobina mo~e se o ekivati za 6 do 8 tjedana. HEMOLITI KA ANEMIJA To je stanje, kod kojeg je skraen polu~ivot eritrocita zbog poja ane razgradnje istih. Rezultat je hemoliti ka bolest, koja ako nije kompenzirana rezultira anemijom. Razaranje eritrocita mo~e nastati intravaskularno i mo~e biti uzrokovano traumatskim oateenjem eritrocita, djelovanjem toksina, vezanjem komplementa na memebranu ili ekstravaskularno pomou makrofaga, ato mo~e biti uzrokovano aktivacijom makrofaga zbog patoloakog imunoloakog procesa na eritrocitu ili zbog promjena u strukturi membrane eritrocita. Hemoliti ke anemije dijelimo na ekstrakorpuskularne, koje mogu biti izazvane imunim ili neimunim faktorima i intrakorpuskularne koje nastaju zbog defekata u eritrocitu. Ekstrakorpuskularne anemije uvijek su ste ene, dok korpuskularne mogu biti ste ene ili priroene (8). Eritrociti su strukturalno normalni. Imune hemoliti ke anemije Imune hemoliti ke anemije mogu biti izoimune ili autoimune.Izoimune hemoliti ke anemije nastaju zbog neslaganja krvnih grupa (AB0, Rh). Primjer su hemoliti ka bolest novoroen eta i hemoliti ke reakcije, koje nastaju nakon transfuzije krvi (Tablica 6.). Autoimuna hemoliza klasificira se u tri grupe na temelju termalne reaktivnosti antitijela. Autoimune hemoliti ke anemije (AIHA) su uzrokovane imunoglobulinima klase IgG i IgM, a rijee IgA. Ova antitijela uz pomo komplementa obla~u i oateuju membranu eritrocita. IgG antitijela ne aglutiniraju eritrocite in vitro i njihov termalni optimum je oko 37(C(9). Nazivamo ih inkompletnim ili toplim antitijelima i nalaze se kod 70% AIHA. IgM obi no uzrokuju in vitro aglutinaciju i ve~u se na temperaturi ispod 20(C. Nazivamo ih kompletna ili hladna antitijela (10). Oateene eritrocite iz cirkulacije odstranjuje monocitno-makrofagni sistem. Simptomi bolesti mogu biti vrlo teaki, ako vrijednosti hemoglobina brzo padaju. U bolesnika sa autoimunom hemolizom mo~emo nai: AIHA sa inkompletnim toplim antitijelima; sa inkompletnim toplim antitijelima i toplim hemolizinima; s toplim hemolizinima; s hladnim aglutininima i hemolizinima; bifazi nu hemolizu. Intrakorpuskularne hemoliti ke anemije su uroene i vezane su uz defekte membrane (membranopatije), hemoglobina (hemoglobinopatije) ili nastaju zbog poremeaja metabolizma eritrocita (enzimopatije). Anemije vezane uz defekte membrane eritrocita Hereditarna sferocitoza je naj eaa nasljedna hemoliti ka anemija, koju karakteriziraju loptasti mali eritrociti, ija je mambrana fragilnija zbog manjka ili stvaranja nestabilnog spektrina unutar membrane. Bolest se nasljeuje autosomalno dominantno, a ekspresija ovisi o veli ini nedostatka spektrina. Polu~ivot eritrocita je skraen. Dijagnoza se postavlja na temelju klini ke slike kroni ne hemoliti ke anemije sa splenomegalijom i nalazom sferocita u razmazu periferne krvi. Terapija izbora u te~im oblicima bolesti je splenektomija, koja se ne preporua kod djece prije sedme godine ~ivota. Prije splenektomije obavezno je cijepljenje dijece meningokoknom, pneumokoknom i hemofilus influence vakcinom. Anemija zbog poremeaja metabolizma eritrocita Naj eai je nedostatak enzima glukoza-6-fosfat dehidrogenaze, koji se nasljeuje spolno vezano. Naj eae se manifestira hemoliti kim krizama nakon uzimanja nekih lijekova ili tvari kao ato je bob, pa se iz istog razloga bolest zove favizam. Ovi lijekovi i tvari uzrokuju denaturaciju hemoglobina tzv. oksidacijski stres, a s obzirom da su ovi eritrociti posebno osjetljivi na oksidanse nastaje njihova brza hemoliza. Hemoglobinopatije Nastaju zbog stvaranja patoloakih hemoglobina (kvalitativni) ili poremeaja u stvaranju normalnih hemoglobina (kvantitativni). Kvantitativni poremeaj u stvaranju alfa i beta globinskih lanaca o ituje se klini kom slikom talasemije. Razlikujemo talasemiju major, koja se pojavljuje u slu aju da su oba roditelje prenosioci talasemije i potpuni je nedostatak ili se stvara samo mala koli ina beta-lanaca. Talasemija intermedija je srednje teakog stupnja i ne zahtijeva lije enje transfuzijama. Talasemija minor je heterozigotna, obi no je bez simptoma, sa minimalnim poremeajem crvene krvne slike. Kod nas se susree beta talasemija. Eritrociti hemoliziraju u slezeni, pa se bolesnici esto splenektomiraju. Kod teakih anemija indicirana je transplantacija koatane sr~i (11). LITERATURA 1. Labar B, Hauptman E i sur. Anemije zbog poremeaja u sazrijevanju U: Hematologija. `kolska knjiga-Zagreb, 1998: 118-22. 2. Lukens JN. Iron metabolism and iron deficiency anemia. U: Miller DR, Baehner RL, McMillan CW. Blood Diseases of Infancy and Childhood. St.Louis, Toronto, Princeton. The C.V. Mosby Company, 1984: 115-46. 3. Woodruff C.W., Latham C, McDavid S. Iron nutrition in the brest-fed infant. J Pediatr 1977;90:36. 4. Weiss G, Wachter H, Fuchs D. Linkage of cell-mediated immunity to iron metabolism. Immunology Today 1995;Vol.16 No.10:495-99. 5. Bomford AB, Munro HN. Pathobiology 1992; 60:10-18. 6. Kobune M, Kogho Y, Kato J, Miyazaki E, Nitsu Y. Hepatology 1994;19:1468-1475. 7. Labar B, Hauptman E i sur. Anemija kroni ne bolesti U: Hematologija. `kolska knjiga Zagreb, 1998; 116-117. 8. Aurer I. Anemije. Medicus 1995; Vol.4 .Br 2/3:125-139. 9. Engelfriet CP. Overbeeke MAM. von dem Borne AEG Kr et al. Autoimmune hemolytic anemia. Semin Hematol. 1992;29:3-12. 10.Winkelstein A, Kiss JE. Immunohematologic disorders. JAMA 1997; Vol 278(22):1982-1992. 11.Weatherall D. Bone marrow transplantation for thalassemia and other inherited disorders of hemoglobin. Blood 1992;8:1379-81. Tablica 1. Podjela anemija prema etiologiji Table 1. Classification of the anemias based on etiology 1. Gubitak krvi: akutan ili kroni an 1.1. unutraanji 1.2. vanjski 2. Intenzivna destrukcija 2.1. Unutarstani ni ili unutraanji defekti, obi no hereditarni 2.1.1. defekti membrane (sferocitoza, eliptocitoza, stomatocitoza, xserocitoza) 2.1.2. defekti hemoglobina 2.1.3. strukturalne anomalije (sickle cell anemia, HbC bolest, bolesti nestabilnog hemoglobina) 2.1.4. anomalije sinteze ( talasemija sindromi) 2.1.5. defekti enzima (glukoza 6-fosfat dehidrogenaze, piruvat kinaze) 2.2. Izvan stani ni faktori 2.2.1. imuni mehanizmi: AIHA uzrokovana toplim antitijelima AIHA uzrokovana hladnim antitijelima aloimune hemoliti ko transfuzijske reakcije hemoliti ka bolest novoroen eta hemolize uzrokovane lijekovima alogena transplantacija koatane sr~i 2.2.2. neimunimehanizmi mikroorganizmi (bakterije, paraziti, opekotine,bakterijski toksini, hemolizini) kemijske i fizikalne tvari (teaki metali) sindrom fragmentacije eritrocita (umjetni zalisci, arterijski presadak, hemoliti ko- uremi ki sindrom, DIK, TTP, meningokokna sepsa) sekundarne udru~ene sa akutnom ili kroni nom infekcijom (bolesti bubrega i jetre, maligne bolesti) splenomegalija i hipersplenizam 3. Smanjena ili oateena produkcija 3.1. deficit supstanci potrebnih za stvaranje eritrocita i hemoglobina ( ~eljezo, B12, folna kiselina, askorbinska kiselina, piridoksin, bakar, riboflavin) 3.2. depresija ili inhibicija koatane sr~i ( infekcija, kemikalije, fizikalni agensi metaboli ki produkti, imuni mehanizmi) 3.3. infiltracija abnormalnim stanicama ili nadomjeatanje (maligne bolesti, osteopetroza, mielofibroza) 3.4. sekundarno oateenje koatane sr~i udru~eno sa infekcijom, bubre~nim, jetrenim, endokrinim i kroni nim upalnim bolestima. 3.5. dizeritropoeza: inefektivna eritropoeza 3.5.1. primarna tip I, II, III, IV 3.5.2. sekundarna (nutricionalna, defekti sinteze hema i globina) Tablica 2. Podjela hemoliti kih bolesti Table 2. Classification of the hemolytic diseases 1. Unutraanji defekti eritrocita 1.1. bolesti membrane 1.1.1. Hereditarna sferocitoza 1.1.2. Hereditarna eliptocitoza 1.1.3. Hereditara stomatocitoza 1.2. bolesti hemoglobina 1.2.1. Hemoglobinopatije (S, C, D) 1.2.2. Talasemija sindromi 1.2.3. Bolesti nestabilnog hemoglobina 1.3. bolesti enzima 1.3.1. deficit enzima Embden-Meyerhofovog puta (piruvat kinaze, heksokinaze) 1.3.2. deficit enzima pentoza fosfatnog aanta (G-6-PD) 1.4. nutricionalni defekti 1.4.1. ~eljezo 1.4.2. vitamin B12 1.4.3. folna kiselina 1.4.4. vitamin E 2. Vanjski defekti eritrocita 2.1. immune 2.1.1. izoantitijela (fetalna eritroblastoza, transfuzijske reakcije) 2.1.2. autoimuna hemoliti ka anemija (topla IgG i hladna IgM antitijela) 2.1.3. vezana uz lijekove (hapteni, imuni kompleksi, penicilin) 2.1.4. maligne bolesti (limfomi) 2.1.5. kolagene vaskularne bolesti (sistemski lupus eritematodes) 2.1.6. udru~ena sa infektivnom bolesti (inf. mononukleoza, mikoplazma pneumonije) 2.2. toksini, kemikalije 2.3. traumatska ili mikroangiopatska hemoliti ka anemia 2.3.1. sr ani zalisci 2.3.2. diseminirana intravaskularna koagulacija 2.3.3. uve ana slezena 2.3.4. hemoliti ko uremi ki sindrom, tromboti ka trombocitopeni ka purpura 2.3.5. teake opekotine 2.3.6. vaskulitis 2.3.7. maligna hipertenzija Tablica 3. Podjela anemija prema morfologiji Table 3. Clasification of the anemias based on morphology 1. normocitna normokromna 1.1. akutni gubitak krvi 1.2. hemoliti ke anemije (intrakorpuskularne, ekstrakorpuskularne) 1.3. deficiti mase eritrocita i hemoglobina: kroni ne bolesti, toxi ni agensi, malignitet, splenomegalia, endokrine bolesti, oateenje koatane sr~i 2. mikrocitna normokromna 2.1. deficiti mase eritrocita i hemoglobina: kroni ne bolesti, toxi ni agensi, malignitet, splenomegalia, endokrine bolesti, oateenje koatane sr~i 3. mikrocitna hipokromna anemia 3.1. nedostatak ~eljeza 3.2. talasemija sindromi 3.3. kroni na trovanja 3.4. ostalo: vitamin B6 abnormalnosti, sideroblasti na anemia, familjarna hipokromna mikrocitna anemia, idiopatska pulmonalna hemosideroza 4. makrocitna normokromna 4.1. perniciozna anemia 4.2. megaloblasti na anemija djetinjstva 4.3. gastrointestinalne abnormalnosti 4.4. dijetalni deficit vitamina B12, folne kiseline, vitamina C 4.5. uzimanje antikonvulzivnih lijekova i antimetabolita folne kiseline 4.6. aplazija ili hipoplazija koatane sr~i, uremija, Diamond Blackfan sindrom. 4.7. udru~ena sa retikulocitozom kao odgovor koatane sr~i na hemolizu ili hemoragiju 4.8. udru~ena sa infiltracijom koatane sr~i 4.9. infestacija Diphyllobothrium latum Tablica 4. Uzroci nedostatka ~eljeza Table 4. Etiologic factors in iron deficiency 1. Poveane fizioloake potrebe 1.1. rast u dojena koj dobi 1.2. rast u adolescenciji 1.3. menstrualno krvarenje 1.4. trudnoa 2. Smanjen unos ~eljeza 2.1. smanjeni unos ~eljeza zbog dijete 2.2. loaa apsorpcija ~eljeza ( celijakija, resekcija ~eludca, dvanaesnika i crijeva) 3. Gubitak krvi 3.1. gastrointestinalno krvarenje 3.2. fetalno maternalna-transfuzija 3.3. hemoglobinurija Tablica 5. Uzroci megaloblasti ne anemije Table 5. The causes of megaloblastic anemia 1. Nedostatak B12 vitamina 1.1. neadekvatan unos 1.2. defektna apsorpcija 1.2.1. nedostatak unutraanjeg faktora 1.2.2. crijevna malapsorpcija 1.3. defektni transport 1.4. metaboli ke bolesti B12 vitamina 2. Nedostatak folne kiseline 2.1. neadekvatan unos 2.2. defektna apsorpcija 2.3. poveane potrebe 2.4. metaboli ke bolesti 3. Ostalo 3.1. kongenitalne bolesti DNA sinteze 3.2. steene bolesti DNA sinteze Tablica 6. Podjela imunohemoliti kih anemija prema etiologiji Table 6. Classification of the immune anemias based on etiology 1. Idiopatske nedefiniranog uzroka ili bolesti Obi no su vezane uz topla antitijela 2. Postinfekcijske ili post imunizacijske 2.1. Topla antitijela CMV, hepatitis, imunizacija (DPT, poliomielitis, tifoid) 2.2. Hladna antitijela -mikoplazma pneumonije -infekciozna mononukleoza 2.3. Bifazi na hemoliza (ospice, mumps, vari ele, infekciozna mononukleoza, kongenitalni sifilis) 3. Vezana uz lijekove 3.1. topla antitijela (bolest imunih kompleksa, penicilinski tip) 4. Sekundarna udru~ena uz neinfektivne bolesti 4.1. topla antitijela (bolesti vezivnog tkiva, maligne bolesti, imunodeficijencije) 4.2. hladna antitijela (maligne bolesti limfoidnog tkiva) PAGE  PAGE 13 ,Æ>·‚ŗØĄņĮĀjÅ Ē"ĒJĒLĒ Č^ĖŹĶžĶŠvףbŁšŽNߒā”āøāĢčĪčŠčŅčŌč÷÷÷÷÷÷÷÷÷÷÷÷÷÷÷÷÷÷÷÷÷÷÷÷÷÷÷÷$dąa$ŌčÖčŲčŚčÜčŽčąčöčųčśčšéŽėXģZķĘķhīDļŗļŖš^ń^ņ`ņvņøņŗņĢņ,ó.óxó÷÷÷÷÷÷÷÷÷÷÷÷÷÷÷÷÷÷÷÷÷õõõõõõõ$dąa$Ščųč¦édź²źDļŗļąš,óLóøórōvō*÷˜÷€łŌłdś˜śøśųśČū>üšü,ż0żŚżŽżžhŽÜņ,f°“t Ø Ę l ‚„ų^’‚¶š0öļąŲÉŲŗÉŲ±Ų±Ųąļąļąļąļąļą”ŗąąŗąļąļąļąļąąļąŗąļąļąŲ±Ų±Ų”ŗ h†tłh5·EHų’OJQJmHsHh†tłh5·5OJQJmHsHh5·5OJQJh†tłh5·OJQJmHsHh†tłh5·OJQJmHsHh5·OJQJh†tłh5·OJQJmHsHh†tłh5·5OJQJmHsH7xózóœóøóŗóīóņórō õZõ.ö˜ö*÷,÷f÷h÷¢÷š÷@ųXų¤ųģų0ł€ł‚ł^śøśĀū"üżżżżżżżżżżżżżżżżżżżżżżżżżż÷ż„p^„p"ü”üŚüÜüŽüąüāüäü,ż.ż¾żržŹžx’RģfĘšœž ¢¤¦ØŖżżżżżżżżżżżżżżżżżżżżżżżżżżżżżŖ¬®°²“¶øŗ¼¾ĄĀÄĘČŹĢĪŠŅŌÖŲ(*ŽŅŌżżżżżżżżżżżżżżżżżżżżżżżżżżżżżŌL–Übžņø,fŠ¶čNRn ¢ ( p ś Ā ų l żżżżżżżżżóżżżżżżżżżżżżżżżżżż „@ „0ż^„@ `„0żl ž  8 ā @~€‚„œāäųZ^’”ČP€‚¶øīš02dżżżżżżżżżżżżżżżżżżżżżżżżżżżżżd˜ČęčP¤ņtØZ“   "żżżżżżżżżżżżżżżżżżżżżżżżżżżżżöųč¦6:†ŌŽ0ģ„Ģģš,\^`dz¶x z | ~ € ” &!F!j!ę!^"ŗ" #b#x%¤%0&Ž&<'°'¶'ø'ļąŠąĮ°Į Į˜˜ąŠąŠąŠą˜„˜Į Į°Į Į Į Į Į Įą˜˜˜˜˜Į Įh5·5EHų’OJQJh5·5OJQJh5·OJQJh†tłh5·5OJQJmHsH h†tłh5·EHų’OJQJmHsHh†tłh5·OJQJmHsHh†tłh5·5OJQJmHsHh†tłh5·OJQJmHsH h†tłh5·EHų’OJQJmHsH4"$:pr†ŠŅŌN†¾ÜŽ` .0vĄģīšņōżżżżżżżżżżżżżżżżżóżżżżżżżżżż „Š„0ż^„Š`„0żōöųśüž  2pr„ŹĢ4høżżżżżżżżżżżżżżżżżżżżżżżżżżżżżøų*xz¶ä F | € ” ā &!(!*!,!.!0!2!4!6!8!:!!@!B!D!F!żżżżżżżżżżżżżżżżżżżżżżżżżżżżżF!H!J!L!N!P!R!j!Š!Ņ!ę!Z"\"^"¼"Ą" ##b#d#’#$8$j$¢$Ō$t%x%¤%¦%żżżżżżżżżżżżżżżżżżżżżżżżżżżżż¦%.&0&Ž&&:'°'²'“'¶'ø'Ź'Ģ'Ī'ę'č'ź'ģ'ī'żżżżżżżżżżōīżōīżżż„h]„h„ų’„&`#$ø'ŗ'Ę'Č'Ź'Ī'Š'Ü'Ž'ā'ä'ę'ģ'ī'õļõļėõļõąõļėŃh†tłh5·OJQJmHsHh†tł0J mHnHuh5· h5·0J jh5·0J U . 00 P@PBP°Š/ °ą=!°"°# $ %°!œ<@ń’< NormalCJ_HmH sH tHDA@ņ’”D Default Paragraph FontVi@ó’³V  Table Normal :V ö4Ö4Ö laö (k@ō’Į(No List 8+ņ8  Endnote TextCJPžOń’P Word4095NullOJQJ_HkH'mH sH tHPžOP Heading 11„Š„Š^„Š`„ŠCJOJQJkH'DžO"D Heading 215CJOJQJkH'@žO2@ Heading 31CJOJQJkH'4žOB4 Heading 415LžORL Heading 51 „X^„X5CJOJQJkH'PžObP Heading 61$dąa$5CJOJQJkH'XžOrX Heading 71$„pdą^„pa$5CJOJQJkH'PžO‚P Heading 81$dąa$6CJOJQJkH'RžO’R Heading 91$dąa$56CJOJQJkH'fžOń’¢f Default Paragraph Font1OJQJ_HkH'mH sH tH>B@²> Body TextCJOJQJkH'NP@ĀN Body Text 2$dąa$CJOJQJkH'PžO”ŅP Comment Reference1CJOJQJkH'4ā4  Comment Text4 @ņ4 Footer  ĘąĄ!.)@¢. Page Number÷‹H’’’’)*=>?@ABCD§Ø©Ŗ«¬­®Æ°±²÷*tu~£¤„¦§Æ012XY|}‹ŒŪų)Ekl/‚ƒ„…™š›ŃŅlØŽüŲŁWH ū!"S$T$U$w$x$µ&ß)M,N/ 1Ÿ1¾1q3ˆ3z7•7X:b:>[D\DuDvDŁF¬G­GŠGŃGcIģJåL|O}O•O–OŸSAUTXłXYµZ[‘[„[¦[P\Æ]å^’^`»cƒd±dxg§gIiJi\iflglhliljlklllmlnlolpl{l|l}lųlĒm,n­nćn4o¢oŻoUpÆp/q0q;q\q]qfq–q—q¼q½qĪqÜqŻq÷qłq9rr­rsLs•s–s³s“sŃsųs t,tRtvt˜tĄtĮt/u\uįuvJvmvnvovpvqvrv–v—vßv9wew¼w x)xvx³xāxyLyMyNyOyPyQyRySyTyUyVyWyXyYyZy[y\y]y^y_y`yaybycydyeyfygyhyiyjykyly”y•yĒyČyéyźyz&zKznz‹z±zĻzłz{\{–{³{Å{Ū{ō{| |'|)|7|€|Ń|}8}}}į}ü}6~O~‚~œ~ń~  ?@ABNqr|­ÆÉŹä(€Ą€Į€Ū€Ü€wx˜™²Ģäs‚t‚Ž‚‚Ø‚Ņ‚ł‚:ƒ„ƒŌƒ-„Z„ƒ„„„…„†„‡„ˆ„‰„Š„‹„Œ„„Ž„„„‘„’„„ø„¹„Ć„č„é„ź„ …'…C…_…n…o…‡…ˆ…°…††††;†`†v†w†x†y†z†{†|†}†~††€††‚†ƒ†„†…†††‡†ˆ†‰†Š†‹†Œ††™†ø†¹†Ā†å†ę†‡‡4‡\‡|‡•‡¼‡½‡Ū‡ņ‡ ˆ#ˆ>ˆ@ˆJˆqˆ“ˆ”ˆ•ˆ–ˆ—ˆ˜ˆ™ˆšˆ›ˆœˆˆžˆŸˆ ˆ”ˆ¢ˆ£ˆ¤ˆ„ˆ¦ˆ§ˆØˆ©ˆµˆčˆéˆóˆ-‰.‰/‰^‰`‰†‰‡‰±‰²‰É‰ŠŠ5ŠQŠjŠŗŠ¼ŠŅŠÓŠ‹‹G‹H‹‹Ų‹Ł‹Ś‹Ū‹Ü‹å‹ę‹ē‹ó‹ō‹õ‹ų‹M90M90€M90€M90€M90€M90€M90€M90€M90€M90€M90€M90€M90€M90€M90€M90€M90€M90€M90€M90€M90€M90€M90€M90€M90€M90€M90€M90€M90€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€˜0€€ˆ˜0€€p˜0€€p˜0€€p˜0€€p˜0€€p˜0€€p˜0€€˜0€€p˜0€€p˜0€€˜0€€p˜0€€p˜0€€˜0€€p˜0€€p˜0€€˜0€€p˜0€€p˜0€€˜0€€p˜0€€p˜0€€p˜0€€˜0€€p˜0€€p˜0€€p˜0€€p˜0€€p˜0€€˜0€€˜0€€p˜0€€p˜0€€p˜0€€p˜0€€p˜0€€p˜0€€pMy0 My0My0@0€€˜@0€€My0”@å X‘Ščöø'ī'JP–£č '¾U,ÆŌčxó"üŖŌl d"ōøF!¦%ī'KMNO”•—˜™š›œžŸ ”¢ģ'L !•!’•€’’ H" <łįI" ?GHOPRSZ[cdkmpqxyƒ„—˜žŸ¦©±²¶·¹ŗĀÄĒČĖĢÓŌÜŻäåēčšņśū   $%/067:;LMVZabijrs‚ŠŒ®Æµ¶øĘŌ0 : ­ ŗ Ü å   & 3 4 : R X ˆ • ¹ Ę Ļ Ł Ž ģ ķ ų ž  Ä Ź ų ž O U ø Į Ć Ņ Ó Ü Ż ć ó    {  Õ × Ų į ā ē =CY`bfgklvwz{‚…†‹ŒŽ–—›œ¦§Ŗ«¬­ŗ»ĘÉŃŅŁŚŽąćäēčźėõöž’  !#&'-.78ABKLRU\]^_ghpqzš›¢£§Ø¬­»¼æĄŹŪéź÷ųž’   '09:CLTU_`jmtuyz|}†‡Ž’“œØŖ®Æ³“ø¹ĆÄĒČĻŃŌÕąįźėļš  %&-09:DEFGRSWX\]ghlmuv‹ŒžŸ¦Ø¬­Æ°ø¹»¼ĆÄĖĶŌÕÜŻćäźėļšōõ  !&'01:;ABLNQRTU\]fgklmnrsuv~›¦§®Æ°±ø¹½¾ČÉŠÓŻŽåęčéńņ’  *+26<=FGIJNOTU\gopuv€‡ˆ‘ž ”„¦©Ŗ°±¶·ø¹ĮĆÉŹĪĻŚŪēčļš÷ų’   !)*45=?FGKLVW^ajmcIģJķJKKKK„K†KÄKÅK6L9LäLåLM MĆNÅNĖNĶN|O}O”O—O«P\Z]Z`ZaZ*[+[1[2[gaiaqaratauaa‚a…a†aŒaa™aša›aœa¢a£a„a¦a©aŖa­aÆa³aµaøa¹aæaĄaČaÉaĖaĢaŃaŅaŽaßaąaįaåaęačaéaėaģa÷aųażažabb b bŚlŪlčlźlīlļl3m5m;mm@mGmHmJmLmTmUmWmYm^m_mgmhmbocojokolomoƒo„oŠo‹o‘o’op‚p‹pp»q¾qĮqĆqĶqĻqŅqŌq rrrrrr$r&r,r-r8r;r‰ŠŒõöżž€€^€_€f€h€o€p€v€{€…€†€²€³€ŗ€»€æ€Į€Ā€Ä€#$*/9:fjqrvxĢ„Ķ„Ō„Õ„õ„ö„……… …Å†Ę†Ģ†Ķ†S‡T‡[‡^‡c‡d‡‰‰‰‰g‰h‰j‰k‰`ŠaŠiŠlŠsŠtŠ„Š†Š‘Š’ŠžŠŸŠ.‹/‹1‹2‹”‹£‹©‹Ŗ‹“‹µ‹½‹¾‹Å‹Ę‹Š‹Ń‹×‹Ü‹ä‹ē‹ņ‹ō‹ō‹ų‹÷~ŽuxŠÓ}),PR7:Œ¢/īYf#{¼æ09LT’ŒÓGI‘Ā5Fm§©’ŻŽūż×ŁVWGH’ ś!ū!""R$U$v$y$“&¶&Ž)ą)L,N,M/O/1 1ž1Ÿ1½1æ1p3q3‡3‰3y7z7”7–7W:X:a:c:>>ZD\DtDwDŲFŁF«G­GĻGŅGbIcIėJķJäLåL{O}O”O—OžS S@UBUSXUXųXłXYY“ZµZ[‘[¤[§[O\Q\®]°]ä^å^ž^_’_`ŗc¼c‚dƒd°d²dwgxg¦gØgHiJi[i]ielplzl}lÓl2mYmm‚mŸm¶m½m$n*n—nžnĘnān|o”o¢oÜoŻoTpUpppŒp±p¼p#q*q0q:q]qeqÆq²qĆqĶqŌqŪqśq$r;rr’r¬rÆrssKsNs”s—s²s¶sŠsŌs÷sūst#t+t/tQtUtutyt—t›tætĆt.u2u[u\uąuäuvvIvMvlvrv•v˜vŽvįv8w:wdwgw»w½w x x(x*x/x0xuxx²x“xįxäxy yKyly“y•yĘyČyčyģyzz%z)zJzNzmzpzŠzŽz°z“zĪzŅzųzūz{{[{_{•{˜{²{¶{Ä{Č{Ś{Ž{ó{÷{| |&|+|6|:||ƒ|Š|Ō|}}7};}|}€}ą}ć}ū}ž}5~9~N~R~~…~›~Ÿ~š~ō~ #>BMNpr{²¼ŠÖźõ.€6€Ä€Ī€ā€ź€x—š±³ĖĶćår‚t‚‚‚§‚©‚Ń‚Ó‚ų‚ś‚9ƒ;ƒƒƒ…ƒÓƒÕƒ,„.„Y„[„‚„’„œ„„·„¹„Ā„ …&…(…B…D…^…`…m…o…†…‰…Æ…±…††††:†<†_†a†u††˜†™†·†¹†Į† ‡‡ ‡(‡=‡G‡e‡m‡‚‡Š‡–‡»‡½‡Ś‡Ü‡ń‡ó‡ ˆ ˆ"ˆ$ˆ=ˆ@ˆIˆKˆpˆrˆ’ˆ©ˆ“ˆµˆēˆéˆņˆóˆ‰R‰U‰š‰‰mŠsŠŁŠŽŠN‹S‹ž‹×‹Ü‹õ‹ų‹333333333333333333333333333333333333333333333333333333*܋õ‹ų‹܋õ‹ų‹’’xxxxPrimoracPrimoracPrimoracPrimorac uliCulicå5·7ē†tł‹Ū‹Ü‹õ‹ų‹’@Xerox DocuPrint P1202LPT1:winspoolXerox DocuPrint P1202Xerox DocuPrint P1202Ü4Cļ€ š 4d’’’’DINU"4?¾č]Xerox DocuPrint P1202Ü4Cļ€ š 4d’’’’DINU"4?¾č]€ųµõŠ "+.48:>?@FI÷‹000@00$0<0B0F0X0^0j0r0v0~0€0‚0Ž0¢’’Unknown’’’’’’’’’’’’Gī‡: ’Times New Roman5€Symbol3&ī ‡: ’Arial3ī‡z €’TimesY New YorkTimes New Roman"€õŠ)S;fb3–&Ė43ĘßżvGżßżvGż!€õ;„„Ą““€24•‹•‹€õ;„ßßH(š’?ā’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’†tł’’% A N E M I J E U D J E C E uliCulicž’ą…ŸņłOh«‘+'³Ł0Œ˜ČŌäš   < H T `lt|„ā& A N E M I J E U D J E C Eof AČulię Euli Normal.dotICulic.d3liMicrosoft Word 10.0@źVś@j…Nōg¾@†äh+æ@Dó”‹jÅßżvž’ÕĶ՜.“—+,ł®0 hp„Œ”œ ¤¬“¼ Ä öā KB SplitMżG•‹A & A N E M I J E U D J E C E Title  !"#$%&'()*+,-./0123456789:;<=>?@ABCDEFGHIJKLMNOPQRSTUVWXYZ[\]^_`abcdefghijklmnopqrstuvwxyz{|}~€‚ƒ„…†‡ˆ‰Š‹ŒŽ‘’“”•–—˜™š›œžŸ ”¢£¤ž’’’¦§Ø©Ŗ«¬ž’’’®Æ°±²³“µ¶·ø¹ŗ»¼½¾æĄĮĀĆÄÅĘĒČÉŹĖĢĶĪĻŠŃŅÓŌÕÖ×ŲŁŚŪÜŻŽßąįāćäåęēž’’’éźėģķīļž’’’ńņóōõö÷ž’’’ż’’’ż’’’ūž’’’ž’’’ž’’’’’’’’’’’Root Entry’’’’’’’’ ĄF čѦ‹jÅż€Data ’’’’’’’’’’’’„1Table’’’’­ėuWordDocument’’’’0HSummaryInformation(’’’’’’’’’’’’čDocumentSummaryInformation8’’’’’’’’šCompObj’’’’’’’’’’’’j’’’’’’’’’’’’ž’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’ž’ ’’’’ ĄFMicrosoft Word Document MSWordDocWord.Document.8ō9²q