ࡱ>  5@hbjbj22 4xXX,,,8,4,!Q2..":.:.:.///OOOOOOO$SRRTP/////P:.:.PQEQEQE/6 :.:.OQE/OQE"QEsE:J,XK:. . ~g *,K<J KP0!QKR5UMD5UXK5UXK//QE/////PP(,AE,UPORABA LIJEKOVA U TRUDNOI PETRA TUR I, mr.pharm Zavod za farmakologiju, Farmaceutsko-biokemijski fakultet, Sveu iliate u Zagrebu, Domagojeva 2, Zagreb SA}ETAK Trudnoa je posebno stanje u ~ivotu ~ene u kojem se odvija niz fizioloakih promjena ali i potencijalno patoloakih, koje zahtjevaju lije enje. Zbog navedenih fizioloakuih promjena farmakokinetika lijekova je promijenjena, a uz to zbog prolaska lijekova kroz placentu postoji opasnost od teratogenog u inka na plod. Ured za hranu i lijekove (FDA-Food and Drug Administration) preporu io je klasifikaciju lijekova za primjenu u trudnoi i dojenju. Iz eti kih razloga ne provode se pokusi na trudnicama, pa je oprez u primjeni lijekova joa va~niji. U radu je dat prikaz lijekova izbora za razli ita patoloaka stanja u trudnoi, te navedeni potencijalni rizici prema recentnoj literaturi. Obuhvaene su naj eae bolesti koje se susreu u trudnica, a zahtjevaju kontinuitet u lije enju ili predstavljaju nu~nu indikaciju za primjenu lijeka u trudnoi. Skrenuta je pa~nja na nekontroliranu primjenu ljekovitih tvari koje se mogu kupiti bez recepta, uzimanje vitamina te potencijalnu opasnost od primjene pripravaka na ko~i koji apsorbirani mogu oatetiti plod. Istaknuta je potreba pravilnog pristupa trudnici, njenim tegobama, bri~ljivom odabiru neakodljivog lijeka kada je to nu~no uz aktivno sudjelovanje lije nika i ljekarnika. UVOD Trudnoa, ili kako se esto naziva  drugo stanje upravo opisuje dio ~ivota ~ene pri kojem se u njenom tijelu dogaa niz promjena od kojih se veina nakon poroda vraa na normalu. Uz niz fizioloakih promjena javljaju se uobi ajene tegobe kao edemi, varikoziteti, ~garavica, ~elja za udnim jelima, ptijalizam (obilno slinjenje), neodreena bol i sl. Uz te uobi ajene tegobe, javljaju se i druge koje zahtjevaju hitno praenje i obradu simptoma kao ato su: trajne glavobolje, mu nine, povraanje, omaglice, smetnje vida, krvarenje, oticanje, retencija mokrae i sli no. Takva stanja zahtjevaju uzimanje lijekova koji mogu izazvati smrtonosan, toksi an ili teratogeni u inak na embrij ili fetus. Tijekom trudnoe se u tijelu budue majke dogaaju zna ajne promjene koje utje u na farmakokinetiku lijekova (1). Povean je minutni volumen, poveana je glomerularna filtracija, smanjena je koncentracija proteina, smanjen je gastrointestinalni motilitet i drugo. Zbog brzog razvoja ploda farmakodinamski u inak lijeka je na njega poja an. Za prolaz lijeka kroz placentarnu barijeru va~na su fizikalna svojstva lijeka kao ato su liposolubilnost, stupanj ionizacije i veli ina molekule. `to je lijek topljiviji u mastima bolje e prolaziti kroz placentu, dok e vei stupanj ionizacije i vea molekularna te~ina usporiti, pa ak i onemoguiti prolazak. Heparin zbog velike molekularne te~ine ne prolazi placentu, pa je u slu aju indikacje lijek izbora za trudnice. Placenta je organ u kojem se neki lijekovi i metaboliziraju, a injenica da lijek prolazi kroz placentu mo~e se koristiti i za terapijski u inak na plod. Kada se o ekuje prerani porod mogu se davati kortikoidi radi ciljanog poticanja sazrijevanja plua. Zbog eti kih razloga ne mogu se provoditi klini ko farmakoloaka ispitivanja u trudnoi ato limitira znanstvena istra~ivanja. U praksi se opa~a nekontrolirana i prevelika uporaba lijekova u trudnoi pa tako ve jednokratna izlo~enost nekom lijeku zbog intenzivnog rasta ploda mo~e utjecati na strukturne promjene odnosno imati teratogen u inak. Studije o potroanji lijekova u trudnoi pokazuju da vrlo velik broj trdnica uzima lijekove. Veina lijekova mo~e proi placentu uz mogunost farmakoloakog i teratogenog u inka na embrio i fetus. Uzrok malformacija nepoznat je u 70%, a lijekovi, kemikalije i zra enje ine 2% uzroka. Danas je poznato manje od 30 lijekova s dokazanim teratogenim djelovanjem. Lijekovi mogu djelovati atetno na plod u bilo kojem razdoblju trudnoe. Budui da je ak 50% trudnoa neplanirano, tu je injenicu va~no imati na umu prilikom propisivanja lijekova ~enama generativne dobi. Vrsta malformacija ovisna je o organu koji se najintenzivnije razvija u vrijeme primjene teratogena. U stadiju blastociste prije implantacije koji traje 10-14 dana nakon oplodnje, embrio reagira principom sve ili niata, ato zna i da propada ili se oateene stanice nadomjeste novim nediferenciranim stanicama. Zatim slijedi faza organogeneze koja je najosjetljivije razdoblje za pojavu veine anomalija (15-60 dan trudnoe). Tipi ne manifestacije teratogeneze su smrt fetusa, zastoj rasta, malformacije ograna (morfoloake i/ili funkcionalne) te karcinogeneza. Pri izboru lijeka treba se odlu iti za lijekove koji su do sada esto propisivani u trudnoi i za koje se pokazalo da su neakodljivi. Takvim lijekovima traba dati prednost pred novim ili neispitanim lijekovima, a uvijek treba primjeniti najmanju djelotvornu dozu. Trudnice treba upozoriti da ne uzimaju lijekove koji se izdaju bez recepta  u ru noj prodaji (tzv. OTC lijekovi npr. NSAR koji su kontraindicirani u III. trimestru trudnoe, osim paracetamola koji se mo~e uzimati tijekom cijele trudnoe) i bez prethodnog dogovora s lije nikom. Lije nici i trudnice mogu zatra~iti konzultaciju klini kog farmakologa o uzimanju lijekova u trudnoi. Neobi no je va~no trudnicama objasniti tzv. normalnu u estalost malformaciju u trudnoi (bez uzimanja lijekova) koja iznosi 1-3%, te rizik povezan sa samom boleau, kako bi se izbjegao poba aj ili nelije enje bolesti trudnice (2). KATEGORIZACIJA LIJEKOVA Openito kada se ordinira lijek trudnici potrebno je razmotriti da li je primjena lijeka neophodna, kakvi su podaci o pokusima na ljudima i ~ivotinjama, kakvo je djelovanje u trudnoi, te kakvo je doziranje u trudnoi. Najpoznatija je ameri ka Food and Drug Administration (FDA) klasifikacija (kategorije rizika A,B,C,D,X) lijekova u trudnoi s obzirom na mogunost teratogeneze temeljena na animalnim studijama i kontroliranim studijama u ~ena /tablica1/. Tablica 1: FDA kategorije rizika lijekova u trudnoi Kategorije rizika Akontrolirane studije u ~ena nisu pokazale rizik za fetus u I. trimestru, te nema dokaza rizika u II. I III. trimestruBstudije na gravidnim ~ivotinjama nisu pokazale rizik na fetus, ali nema kontroliranih studija u ~ena ili su studije na ~ivotinjama pokazale atetan u inak koji nije potvren u kontroliranim studijama kod ~ena tijekom I. trimestra, te nema dokaza rizika u kasnijim trimestrimaCstudije na ~ivotinjama pokazale su teratogeni u inak i nema kontroliranih studija u ~ena ili studije u ~ena i ~ivotinja nisu dostupne; lijek dati samo ako potencijalna korist opravdava mogui rizik na fetusDpostoje dokazi humanog fetalnog rizika, ali korist od primjene lijeka mo~e opravdati mogui rizik (u ~ivot opasnim situacijama; teake bolesti za koje nema drugog lijeka, a sama bolest ima veu u estalost malformacija npr. hipertireoza, epilepsija)XStudije na ~ivotinjama i ~enama pokazale su teratogeni u inak ili je dokaz fetalnog rizika potvren ljudskim iskustvom; rizik ne opravdava bilo koju moguu korist; kontraindicirani u trudnica ili ~ena generativne dobi U trudnoi su visoko rizi ni, pa rizik ne opravdava bilo koju moguu korist lijeka, tj. kontraindicirani su (kategorija X): RETINOIDI (kategorija X) imaju visoku teratogenost oko 30%, a manifestira se kao malformacija sredianjeg ~iv anog sustava, kardijalne, kraniofacijalne, timusa i dr. Terapiju retinoidima (lokalno-tretinoin, per os izotretinoin, acitretin) treba provoditi nakon menstruacije uz negativan test na trudnou, pristanak pacijenta nakon informacije, kontracepciju tijekom terapije i jedan mjesec po zavraetku terapije izotretinoinom, odnosno 3 godine nakon terapije acitretinom. Potrebno je svaki mjesec ponavljati test na trudnou, i tijekom tih razdoblja ne davati dobrovoljno krv. CITOSTATICI (kategorija X) su takoer izrazito teratogeni. Metotreksat je izrazito opasan 8-10 tjedan trudnoe. Kod muakaraca je potrebno proi tri mjeseca nakon zavraetka terapije, a kod ~ena jedan ciklus za ponovno planiranje trudnoe. VARFARIN (kategorija X) mo~e izazvati fetalni varfarinski sindrom: nazalna hipoplazija, atrezija hoana, zastoj rasta, respiratorna insuficijencija, mentalna retardacija. RIBAVARIN (kategorija X) izaziva teratogenost u oko 29% , a u II. i III. trimestru defekte sredianjeg ~iv anog sustava, pa je potrebno provoditi kontacepciju 6 mjeseci po prekidu terapije i ne smije se uzimati za vrijeme trudnoe. Opasna je i profesionalna ekspozicija zdrastvenih radnica inhalacijskom pripravku, ako planiraju trudnou. STATINI (kategorija X) opisani su slu ajevi fetalnih malformacija, pa ih treba prekinuti uzimati u trudnoi. Ukoliko ih je trudnica ipak uzimala nije potrebno prekidati trudnou. LEFLUNOMID (kategorija X) izaziva zna ajne malformacije kod ~ivotinja, pa ga u trudnoi treba odmah prekinuti i uzeti kroz 11 dana kolestiramin 3x dnevno od 8g jer pospjeauje eliminaciju lijeka, prevenira mikrocefaliju i mentalnu retardaciju. Ako se planira trudnoa potrebno je 3 mjeseca ranije prestati uzimati lijek. ANDROGENI (kategorija X) u ~enskog fetusa mogu izazvati malformacije genitourinarnog trakta dok na muaki fetus nemaju utjecaj (2). Distribucija lijeka ovisi o viae faktora: gestacijskoj starosti, na inu na koji je lijek apliciran, fizi ko kemijskim karakteristikama lijeka, placentarnoj razgradnji lijeka u fetusu. Razvojem trudnoe poveava se povraina hemokorionske membrane kao i uteroplacentarni protok krvi ato uvjetuje vei prolaz lijeka u apsolutnom iznosu. Lijek e ja e prolaziti u fetus ako mu je koncentracija u krvi majke vea i ako se primjenjuju intravenski. Primjenom lijeka per os, koncentracija lijeka u fetusu biti e manja. Iako je trudnoa fizioloako stanje organizma ~ene, mnogi vanjski faktori kao ato su npr. infekcije ili oni unutarnji kao ato su bolesti majke druge geneze, predstavljaju zna ajan zdrastveni problem koji tra~i multidisciplinarni pristup. Bolest u trudnoi optereena je i posebnim emocionalnim stanjem budue majke i njene obitelji. ANTIMIKROBNI LIJEKOVI Pri lije enju infekcija u trudnoi va~no je znati da svi antimikrobni lijekovi prolaze placentarnu barijeru, pa je fetus direktno izlo~en potencijalnom atetnom djelovanju. Spoznaja o tome koliko je neki antibiotik akodljiv za zdravlje djeteta i ~ene temelji se na klini kom iskustvu jer pravih znanstvenih studija nema. Sa sigurnoau se zna da se u trudnoi mogu koristiti penicilini, cefalosporini, makrolidi, klindamicin i metronidazol. Puerperalna sepsa u mnogim zajednicama svijeta joa je uvijek glavni uzrok smrtnosti majke u puerperiju, pa je primjena antibiotika od vitalne va~nosti. Korioamnionitis i infekcija amnionske tekuine mo~e izazvati prerani porod (prije 29. tjedna) jer se zbog oslobaanja proinflamatornih citokina interleukina 6 i TNFa stvara arahidonska kiselina i prostaglandini koji utje u na sazrijevanje cerviksa, kontrakcije uterusa, te time na prerani porod. Kod korioamnionitisa tijek je polagan, a oateenje ploda vezano je na oateenje bijele supstancije mozga i plua. Uzro nici ovih stanja su vrlo esto infekcije kojima je uzro nik: Ureaplasma urealyticum, Mycoplasma hominis,Chlamidia trachomatis, Bacteroides spp., Gardnerella vaginalis, streptokoki skupine B i Escherichia coli. Iste se aire ascedentnim putem iz rodnice u ~ene sa vaginalnom infekcijom ali i u onih bez manifestnih simptoma. Obi no se primjenjuju ampicilin i gentamicin. Za infekcije klamidijom, mikoplazmom i ureaplazmom lijek izbora je azitromicin ili eritromicin. Jedna od naj eae spolno prenosivih infekcija je infekcija Clamydia trachomatis. Ista u trudnica mo~e izazvati upalu zdjelice, te oftalmiju i subakutnu upalu plua izmeu 1. i 3. mjeseca djeteta. }ene s baktrijskom vaginozom (poremeaj vaginalne flore s dominacijom anaeroba: Gardnerella vaginalis, Bacteroides spp., te Mycoplasma hominis) imaju povean rizik poba aja i prijevremenog poroda (3). Lije enje bakterijske vaginoze mo~e smanjiti u estalost preranog poroda (4). Trudnice imaju ponekad asimptomatske bakterijurije koje u 20-30% trudnica mogu prijei u akutni pijelonefritis (5). Naj eae se u lije enju koriste penicilini i cefalosporini. Trudnoa zbog poviaene razine spolnih hormona i smanjene stani ne imunosti omoguuje i razvoj virusnih infekcija kao ato je to HPV-humani papiloma virus koji inficira stanice epitela, a javlja se u dva oblika ko~nom (kondilomi) i sluzni nom. }ene s aktivnom HPV infekcijom sklone su spontanom poba aju. Tablica 2. prikazuje podjelu antimikrobnih lijekova s obzirom na prihvatljivost primjene u trudnoi (6-8). Tablica 2: PODJELA ANTIMIKROBNIH LIJEKOVA PREMA FDA KLASIFIKACIJI (antibiotici i antifungici) KATEGORIJA BKATEGORIJA C KATEGORIJA Dklavulonska kiselinapeniciliniimipenem s cilastatinomamikacincefalosporiniGentamicintobramicinmeropenemKlaritromicinmetilmicineritromicinsulfametoksazol s trimetoprimomizepamicinazitromicinLinezolidstreptomicinklindamicinVankomicintetraciklinlinkomicinKinolonimetronidazolMikonazolnitrofurantoinKetokonazolamfotericinFlukonazolvankomicinItrakonazol Meu antimikrobnim lijekovima se penicilini najviae upotrebljavaju jer prolaze placentu, a zbog niske liposolubilnosti ne posti~u visoku koncentraciju u fetusu. Primjena u prvom trimestru kod velikog broja trudnica nije pokazala poveanu u estalost kongenitalnih malformacija. Veina antivirusnih lijekova se nalazi u kategorijama od C do X prema FDA klasifikaciji. Gancilovir je npr. u pokusnih ~ivotinja teratogen, karcinogen, embriotoksi an, izaziva zastoj rasta i aspermatogenezu. Smije se koristiti samo u vitalnoj ugro~enosti npr. kod citomegalo virus (CMV) infekcije. U kategoriji B je aciklovir koji nije teratogen, ali u visokim dozama mo~e uzrokovati oateenja kromosoma. Centar za kontrolu i prevenciju bolesti smatra da je kod primarnog genitalnog herpesa kao i kod teakih recidivirajuih stanja indiciran u trudnoi (9). BOLESTI PLUA I SRCA Kroni na opstruktivna bolest plua (KOBP) kod trudnica mo~e zbog hipoksije znatno ugroziti rast razvoj ploda. Kod trudnica koje boluju od astme trudnoa mo~e pogoraati respiratorni status, popraviti, ili biti bez utjecaja na njega. Uporaba lijekova je opravdana da se osigura dobra oksigenacija ploda, porod u terminu i urednu porodnu te~inu. Salbutamol-Ventolin kao jedan od naj eae koriatenih bronhodilatatora se nalazi u kategoriji C jer je pri visokim dozama izazvao rascijep nepca kod atakora. Kod primjene u trudnoi nema pouzdanih podataka za atetni u inak na dijete. Upotrebljava se i aminofilin- Aminophyllin, a da nema podataka o uo enoj teratogenosti. Pri lije enju opstruktivne bolesti plua i nekontrolirane opstrukcije dianih putova vea je opasnost za trudnicu i dijete od potencijalne atetnosti lijeka uz uvjet da je indikacija za uzimanje lijeka primjerena. Astma se u trudnoi lijei kao i izvan trudnoe. Zbog hormonalnih i hemodinamskih promjena u trudnoi je poveana u estalost aritmija koje mogu biti ste ene ili posljedica poznate bolesti srca, a mogu varirati od bezazlenih do vrlo opasnih. Aritmije se u trudnoi, uz dobro poznavanje naravi aritmija, specifi nosti hemodinamike i farmakodinamike lijeka (antiaritmika), te potencijalne atetnosti na majku i dijete mogu dobro dr~ati pod kontrolom. U prvom trimestru antiaritmike je preporu ljivo izbjegavati, a potom treba izabrati najmanje atetan lijek ija u inkovitost opravdava nuspojave. Kod 50-60% trudnica naj eai poremeaj ritma je supraventrikularna i ventrikularna ekstrasistolija. Digoksin je zbog velikog iskustva u primjeni jedan od najsigurnijih u trudnoi. Koristi se za lije enje kardijalne dekompenzacije i aritmije u majke, ali i za lije enje fetalnih supraventrikularnih tahikardija. Od nuspojava je mogu prijevremeni poroaj i mala poroajna te~ina.  blokatori se smatraju neakodljivima u trudnoi, ali mogu izazvati fetalnu bradikardiju, zaostajanje u intrauterinom rastu, malu poroajnu te~inu i prijevremeni porod (10). Blokatorima kalcijevih kanala (verapamil, diltiazem) lije i se paroksizmalna supraventrikularna tahikardija, kojim se regulira frekvencija ventrikula pri fibrilaciji i undulaciji atrija. ANTIKOAGULANSI Ozbiljne komplikacije trudnoe, poroda i puerperija su tromboza i tromboembolija. Rizi ni faktori su promjene u protoku krvi, stjenci krvnih ~ila i sustavu faktora koagulacije. Ako doe do aktivacije koagulacije potrebno je preventivnim mjerama sprije iti nastanak tromba. Prokoagulacijski i profibrinoliti ki sustav i stjenka krvne ~ile su normalno u ravnote~i. }ene s naslijeenom ili ste enom trombofilijom imaju promijenjen hemostatski sustav koji pogoduje koagulaciji. Naj eae se tromboza javlja u dubokim proksimalnim venama lijeve noge. Ote~ano disanje, pleuriti na bol u prsima, nedostatak zraka i suhi kaaalj mogu biti znaci plune embolije. Najsigurniji antikoagulans u trudnoi je heparin-Heparin. U uporabi su nefrakcionirani i niskomolekularni s tim da ni jedan ne prelazi placentu. Prema FDA kategorizaciji svrstava se u grupu B. Nije opisano da bi lije enje heparinom imalo teratogenih posljedica po dijete (11-12). ANALGETICI Bol bilo da je somatska, visceralna, neuralna ili mijeaana javlja se i u trudnoi. Opijati se koriste za suzbijanje jake boli visceralnog porijekla, npr. kod pankreatitisa, tromboembolije ili trauma, te tijekom poroda za suzbijanje jakih bolova. Ubrajaju se prema FDA u kategoriju C iako nije poznato teratogeno djelovanje. Za dijete su opasni jer deprimiraju funkciju disanja, a izazivaju i sindrom sustezanja. Stoga ih treba davati kratko i ne prije poroda. Npr. petidin bi trebalo dati 1 sat prije poroda i.v. da se sprije i njegovo nakupljanje u krvi fetusa. Acetilsalicilna kiselina je nesteroidni antireumatik uz antiagregacijsko djelovanje na trombocite. Preporu a se u trudnoi kod esencijalne trombocitemije trudnica jer tada korist nadmaauje rizik. Acetilsalicilna kiselina prolazi placentu, ali zbog djelovanja placentarne esteraze koncentracija je u krvi djeteta neato ni~a. Ne smije se davati tijekom treeg trimestra trudnoe zbog: - inhibicije djelovanja prostaglandina na srce ploda, pa ometa kona an razvoj srca, mogu nastati greake (ductus Botali apertus i sl.) - poveanog rizika intrakranijalnog krvarenja nedonoaadi - poveanja perinatalnog mortaliteta - smanjenja poroajne te~ine - produljenja krvarenja u trudnica Male doze (60-80 mg/dan) ne predstavljaju rizik za prijevremeni porod, ne 8<j6 8 F H #8(:()))**--..6/2222223466666667 7,727عܲܲܖ܇ܖ܀xxphEh75hEhg`5 hEhg`hEhxj6 hEh2 hEh' hEh ^ hEhk hEht. hEhz) hEh]a h]ahL>@@@JBB"CEEF^G`GL8P@PDPFP`PbPW.WZNZbZZ_ `abgPgjjkk kkkkküõõõѵѵѵѵѦõõ hEhxjCJOJQJ^JaJ hEhEhEhxj5 hEhxj hEhg` hEhk + hEh hEh2 hEh hEh~X hEh]ahg`hEh75 hEh74:::P<N uf{ $dh$Ifa$gd7$dh$Ifa$gd7zkde$$Ifl0T# t0644 laP<R<V<F>w ufO $dh$Ifa$gdxj$dh$Ifa$gd7zkd$$Ifl0T# t0644 laF>H>L>@N uf{ $dh$Ifa$gdxj$dh$Ifa$gd7zkd/$$Ifl0T# t0644 la@@@@AE`GHXKL>ODPbPw yp#yp#yp#yp#yp#{ yp#yp#O yp#yp#O np#np# $dha$gdk + $dha$gdxjzkd$$Ifl0T# t0644 la bPQfTWW.WZ[>dlfggk kkkkkkkkkkp#p#O p#O p#p#p#"p#p#!0p#O p#p#p#"p#p#p#p#JWWWWW4W$dh$7$8$H$Ifa$gd $a$gdxj $dha$gdk +$dh`a$gd]a $dha$gdxjkkkkkLW?WJW+W$dh$7$8$H$Ifa$gd kd$$If֞h$ t h(##    P  Pp  #4 a$dh$7$8$H$Ifa$gd kk l lllWWW4WLW$dh$7$8$H$Ifa$gd $dh$7$8$H$Ifa$gd kll.l[l\lvlwlllllllllmm m m)m*m5m@mPmQmlmmmmmmmmmmmm,t0tDtttttttwwyy{{H۹۹۹۹۹۹۹۹۹۲hEhxjH*hEhxj5hEh25h]a hEhE hEhA"u hEhxj hEh2CJOJQJ^JaJ hEhA"uCJOJQJ^JaJ hEhxjCJOJQJ^JaJ&hEhxj5CJOJQJ\^JaJ5lll/l0l1lSW?JW.W?W?Wdh$7$8$H$IfgdA"u$dh$7$8$H$Ifa$gd kd$$If֞h$ t h(##    P   P p  #4 a1l2l3l4l5l6lW4WLW?WJWkdA$$If֞h$ t h(##    P   P p  #4 a$dh$7$8$H$Ifa$gd 6lAlBlZl[ldlelWWWW4WLW$dh$7$8$H$Ifa$gd dh$7$8$H$Ifgd elflglulvllSW?JW.W?W.Wdh$7$8$H$Ifgd $dh$7$8$H$Ifa$gd kd$$Ift֞h$ t h(##   P  P p #4 allllllW4WLW.WJWkd$$If֞h$ t h(##  P  P p #4 adh$7$8$H$Ifgd $dh$7$8$H$Ifa$gd lllllllWWWW4WLW$dh$7$8$H$Ifa$gd dh$7$8$H$Ifgd llllllSW?JW.W?W.Wdh$7$8$H$Ifgd $dh$7$8$H$Ifa$gd kdA $$If֞h$ t h(##  P  P p #4 allllllW4WLW.WJWkd $$If֞h$ t h(##  P  P p #4 adh$7$8$H$Ifgd $dh$7$8$H$Ifa$gd lmm m mmmWWWW4WLW$dh$7$8$H$Ifa$gd dh$7$8$H$Ifgd mmm(m)m4mSW?JW.W?W.Wdh$7$8$H$Ifgd $dh$7$8$H$Ifa$gd kdm $$If֞h$ t h(##  P  P p #4 a4m5mAmBmCmDmW4WLW.WJWkd$$If֞h$ t h(##  P  P p #4 adh$7$8$H$Ifgd $dh$7$8$H$Ifa$gd DmOmPmYmZm[m\mWWWW4WLW$dh$7$8$H$Ifa$gd dh$7$8$H$Ifgd \m]m^mkmlmvmSW?JW.W?W.Wdh$7$8$H$Ifgd $dh$7$8$H$Ifa$gd kd$$If֞h$ t h(##  P  P p #4 avmwmxmymzm{mW4WLW?WJWkd/$$If֞h$ t h(##  P  P p #4 a$dh$7$8$H$Ifa$gd {mmmmmmmWWWW4WLW$dh$7$8$H$Ifa$gd dh$7$8$H$Ifgd mmmmmmSW?JW.W?W.Wdh$7$8$H$Ifgd $dh$7$8$H$Ifa$gd kd$$If֞h$ t h(##  P  P p #4 ammmmmmW4WLW?WJWkd[$$If֞h$ t h(##  P  P p #4 a$dh$7$8$H$Ifa$gd mmmmmmmWWWW4WLWdh$7$8$H$Ifgd $dh$7$8$H$Ifa$gd dh$7$8$H$IfgdA"ummm,ptttttSWHp#Hp#O Hp#Hp#Hp#Hp#Hp# $dha$gdxjkd$$If֞h$ t h(##    P    P  p  #4 atjw{ (Bvx Ζ TPrv0p#O p#p#g*<p#p#p# p#O p#p#p#p#"p#p#p#p#p#p#{ p#O p#p#p#q$p#p#p#p#$ & Fdha$gd 5 $dha$gdxj$dh`a$gdxj((pxTPvxrdtv68\pP 8tD z    ˼˵ hEh]ah]ahxj hEhkP| hEh<hEh 5H* hEhR hEh 5 hEhJU hEhA"u hEhEhEhxjH*hEhxj5 hEhxj>utje u na perinatalni mortalitet, ne utje e na funkciju bubrega novoroen eta, ne izaziva plunu hipertenziju novoroen eta i nema utjecaja na ductus ateriosus Botali. Metamizol -Analgin, Baralgin treba izbjegavati u trudnoi jer je primijeena vea u estalost Wilmsovog tumora i leukemija u djece majki koje su tijekom trudnoe uzimale taj lijek. Isto tako izaziva oateenje koatane sr~i pa ga treba izbjegavati i svakako nije analgetik izbora. Paracetamol je prema FDA klasifikaciji svrstan u kategoriju B. Po mehanizmu djelovanja inhibira sintezu prostaglandina djelujui centralno, ime je istaknutiji analgetski i antipiretski u inak dok je protuupalni u inak odsutan. Prolazi placentarnu barijeru, ali ne dovodi do inhibicije prostaglandina fetusa, te nije povezan s teratogenim u incima. Da se pak izbjegne hepatotoksi no djelovanje ne bi se smjelo prekora iti 4 g/dan. To je lijek izbora za lije enje blage do umjerene boli i sni~avanje temperature. Openito NSAR se mogu primjenjivati u I. i II. trimestru (kategorija B), ali viae ne u III. trimestru (kategorija D) Migrenska glavobolja koja je ina e eaa u ~ena nego u muakaraca javlja se i kod trudnica. Veina antimigrenoznih lijekova je u trudnoi kontraindicirana ili nema dovoljno pouzdanih podataka o neakodljivosti. Stoga se za lije enje migrenskih napada preporu a svje~ zrak, hladni oblozi, zamra enje prostorije i sli no, a od lijekova paracetamol sam ili u kombinaciji s kodeinom, te drugim NSAR koji imaju kategoriju B u I. i II. trimestru. Ako su glavobolje jako u estale i znatno ometaju ~ivot trudnice mo~e se ordinirati propranolol, ali on e uzrokovati manju poroajnu te~inu, hipoglikemiju, bradikardiju i eventualno depresiju disanja, a sve te nuspojave su prolaznog karaktera (2). Dihidroergotamin je kontaindiciran jer mo~e dovesti do prijevremenih kontrakcija. Ostensen i suradnici (13) zaklju ili su i preporu ili da: neselektivni ili selektivni COX inhibitori mogu sprije iti ili odgoditi ovulaciju neselektivni COX inhibitori nisu teratogeni i mogu se primjenjivati u trudnoi COX2 inhibitore treba izbjegavati u trudnoi nakon 20. tjedna trudnoe svi NSAR osim acetilsalicilne kiseline u maloj dozi  manje od 100 mg/dan mogu izazvati smetnje ductus ateriosus Botali i oatetiti renalnu funkciju sve NSAR osim malih doza acetilsalicilne kiseline treba izbjegavati nakon 32. tjedna trudnoe ANTIEPILEPTICI Od svih oboljelih od epilepsije, 25% su ~ene reproduktivne dobi. Osobito je va~no pri lije enju izabrati one koji e smanjiti u estalost napada uz male o ekivane u inke terapije na razvoj ploda. Prije trudnoe ~ene koje boluju od epilepsije bi trebale proi geneti ko savjetovanje i biti upoznate da generalizirane konvulzije tijekom trudnoe mogu atetiti kako njima tako i plodu. Fenitoin, valproat, karbamazepin i fenobarbiton pripadaju kategoriji D rizika u trudnoi. Naj eae nuspojave antiepilepti ke terapije su kongenitalne malformacije, a iste se eae javljaju ako je majka uzimala viae od jednog antiepileptika. Prema veem broju studija eventualni konvulzivni napadaji tijekom trudnoe ne poveavaju rizik razvoja kongenitalnih malformacija, ali izazivaju bradikardiju fetusa zbog acidoze. Rizik nastanka malformacija rasta s brojem antiepileptika (jedan  rizik 3%, dva  5%, tri  10%, etiri > od 20%), a povezuju se sa smanjenjem folne kiseline. Indukcija jetrenih enzima dovod i do sni~enja K vitamina zbog ega ga trudnice tijekom zadnja 4 tjedna trudnoe trebaju dobivati po 10 mg/danu, a novoroen e po roenju 1mg parenteralno. Malformacije djece majki koje su uzimale antiepileptike opisuju se kao fetalni antikonvulzivni sindrom, te mogu biti izra~ene u minor formi i major formi. Kod minor forme malformacije su takve da ne ugro~avaju zdravlje djeteta dok je u drugih poremeaj znatan kao rascjep nepca, spina bifida, mikrocefalija i kongenitalne sr ane bolesti. Karbamazepin-Tegretol kao tricikli ki antikonvulziv upotrebljava se od 1962, a prvi podaci o kongenitalnim malformacijama nastalim kao posljedica uzimanja karbamazepina opisani su prije dvadesetak godina. Rosa je 1991.(14) opisao osam slu ajeva spine bifide (defekt neuralne cijevi) u 1307 majki koje su bile tretirane lijekom tijekom trudnoe. Potencijalno teratogeno djelovanje fenobarbitona u trudnoi opisano je 1964. godine kao razvoj kongenitalnih sr anih pogreaaka, rascjepa nepca i bla~ih poremeaja u razvoju glave i ekstremiteta, apstinencijski sindrom i dr. Zbog va~nosti problema, te teratogenosti i drugih antiepileptika vodi se registar - European Register of Antiepileptic Drugs and Pregnancy (EU-RAP) kao prospektivno, multicentri no praenje trudnica s epilepsijom. Cilj istra~ivanja je utvrditi povezanost doze, u inka te vrste malformacije radi izrade smjernica za antiepilepti ku terapiju u trudnoi. Antiepileptici veinom pripadaju kategoriji D osim novijih (topiramat, lamotrigin, gabapentin) koji imaju kategoriju C. Znanstveno je potvrena va~nost upotrebe folne kiseline u trudnoi jer mo~e smanjiti rizik nastanka kongenitalnih malformacija. Antiepileptici starije generacije smanjuju razinu folne kiseline, pa su antagonisti folne kiseline. Folnom kiselinom se u SAD-u obogauju braano, ri~a, tjestenina, a ~enama s epilepsijom se predla~e uzimanje 4-5 mg folne kiseline dnevno (15) ako uzimaju starije antiepileptike, ili ako su ve rodile dijete s malformacijama neuralne cijevi i to 3 mjeseca prije za ea i cijeli prvi trimestar. BOLESTI `TITNJA E I druge bolesti trudnica predstavljaju indikaciju za primjenu lijekova koji se u trudnoi ne bi trebali upotrebljavati jer se ubrajaju u kategoriju D, kao npr. tireostatici. Hipertireoza u trudnoi mo~e uzrokovati ako je nelije ena vee malformacije nego lijekovi pa je neophodno davanje lijekova (propiltiouracil i metimazol  kategorija D) u dozi koja je dovoljna da odr~i hormone malo iznad ili na gornjoj granici normale. U slu aju hipotireoze mo~e se nesmetano davati levotiroksin -Euthyrox jer je u kategoriji A dakle nije teratogen. Nelije ena hipertireoza u trudnoi rezultira s veom u estaloau malformacija (3-6%). Lijekovi mogu u novoroen adi izazvati strumu i hipotireozu, a pri primjeni metimazola aplasio cutis congenita (defekt ko~e na lubanji koji spontano zaraatava). Opisana je i mogunost atrezije jednjaka sa traheoezofagealnom fistulom. Radioaktivan jod je kontaindiciran i pripada riziku X. PROTUUPALNI LIJEKOVI Postoje i u trudnoi stanja koja zahtijevaju primjenu glukokortikoida, a to su alergijske bolesti, autoimune bolesti kao sistemski lupus eritematodes, reumatoidni artritis, polimiozitis, autoimuna hemoliti ka anemija, limfomi, plazmocitom, upalne bolesti crijeva, sarkoidoza plua, nefrotski sindrom i dr. Uz ogromnu korist u navedenim stanjima glukokortikoidi imaju zna ajne nepovoljne nuspojave. Prema FDA kategorizaciji nose oznaku C rizika, dok prema Australskoj agenciji za lijekove imaju kategoriju A za primjenu u trudnoi (16). Prema studijama na ~enama s ulceroznim kolitisom nije utvreno postojanje vee u estalosti kongenitalnih malformacija. Po nekim je mogu utjecaj na poroajnu te~inu i mogunost prolazne leukemoidne reakcije. Prava indikacija opravdava primjenu glukokortikoida. Kod transplantiranih trudnica potrebno je provoditi terapiju imunosupresivnim lijekovima. Ciklosporini se u niskim dozama primjenjuju u trudnica s transplantiranim bubregom bez podataka o moguoj teratogenosti i bez utjecaja na inunoloaku funkciju djece (17) Uz ciklosporin, mikofenolat mofetil i tacrolimus ubrajaju se u kategoriju C. Kod upotrebe mikofenolat mofetila zabilje~ene su kongenitalne abnormalnosti (hipoplasti ni nokti, krai 5. prst, malformacija lica, agenezija corpus calsuma (18) Kod trudnica koje su uzimale tacrolimus zabilje~eno je u novoroen adi kao komplikacija kiperkalemija i poremeaj bubrega. ANTIDIJABETICI Tijekom trudnoe od posebne je va~nosti odr~avati normoglikemiju kako kod ~ena s otprije poznatim dijabetesom tipa I. ili II. tako i kod gestacijskog dijabetesa. Kod ~ena s dijabetesom va~no je planirati trudnou u fazi dobre regulacije glikemije i odr~avati je tijekom trudnoe. Ishod trudnoe i frekvencije malformacije u izravnom su odnosu sa stupnjem maj ine hiperglikemije. Preporu a se regulirati glikemiju dijetom, tjelovje~bom i inzulinom (19). Inzulin je fizioloaki lijek, a zbog veli ine molekula ne prelazi placentarnu barijeru osim u kompleksu s protutijelima (20). Za primjenu u trudnoi upotrebljava se viaekratno davanje brzodjelujueg inzulina ili dugodjelujui inzulin, iako bi najbolja regulacija bila kontinuiranom potko~nom infuzijom pomou pumpi (21). Uporaba ultrakratkodjelujuih analoga inzulina u trudnoi ini se sigurnom i u budunosti se o ekuje dokaz prednosti tih pripravaka u odnosu na humani inzulin (19), za razliku do sada postojeih dugodjelujui analoga koji su kontraindicirani u trudnoi. Od peroralnih hipoglikemika dolazi iznimno u obzir primjeniti glibenklamid- Euglucon i metformin Aglurag, Glucophage, Gluformin, ali nema dovoljno dokaza da se isto preporu i kao standardna praksa (22-24). Ostali oralni antidijabetici nisu indicirani u trudnoi. Isto tako u trudnoi se ne bi smjeli uzimati ni drugi lijekovi koje dijabeti ari vrlo esto uzimaju kao npr. statini i inhibitori ACE. ANTIHIPERTENZIVI Hipertenzija u trudnoi nastaje zbog poremeaja biohumoralnog odnosa vazodilatatora i vazokonstriktora specifi nih za gestacijsko tkivo i mo~e zavraiti multisustavnim sindromom preeklampsije. Cilj terapije hipertenzije u trudnoi je sprije iti komplikacije kao ato su preeklampsija i eklampsija. Naj eae se u terapiji u nas upotrebljava metildopa, zatim urapidil-Ebrantil , nifedipin-Cordipin, Nifedipin, a -blokatori rijee. ACE inhibitori su kontraindicirani u 2. i 3. trimestru trudnoe (kategorija D) jer dovode do tzv. ACEI fetopatije koja uklju uje oligohidramnion, zaostajanje u intrauterinom rastu, hipokalvariju, renalnu displaziju, anuriju, bubre~no zatajenje te smrt. Koriatenje ACE inhibitora u 1. trimestru trudnoe nije se povezivalo s ne~eljenim perinatalnim ishodima (kategorija C), te se do sada smatralo da nemaju teratogeni u inak, prvenstveno zbog mialjenja da su fetalni bubrezi osjetljivi na u inke ACE inhibitora tek od 2. trimestra trudnoe. Meutim, angiotenzin II receptori su naairoko rasprostranjeni u fetalnom tkivu, te bi mogli imati va~nu ulogu u fetalnom razvoju, a izlaganje ACE inhibitorima moglo bi poveati rizik od kongenitalnih malformacija. W.O. Cooper i suradnici odlu ili su provesti zna ajno istra~ivanje i objavili rezultate u lipanjskom broju New England Jurnal of Medicine. U studiju je bilo uklju eno 29 507 novoroen adi (uklju ujui i mrtvoroenu djecu), roene izmeu 1985. i 2000. godine od majki nedijabeti arki, a podaci su uzeti iz Tennesse medicinske baze podataka. Od ukupnog broja roene djece, u ovoj studiji, 209 ih je izlo~eno samo ACE inhibitorima u 1. trimestru trudnoe, 202 djece je izlo~eno drugim antihipertenzivima u 1. trimestru trudnoe, a preostalih 29 096 djece nije izlo~eno nikakvim antihipertenzivima tijekom itave trudnoe. Novoroen ad izlo~ena ACE inhibitorima imala je povean rizik za vee kongenitalne malformacije (omjer rizika 2,71;95% Cl, 1,72-4,27) usporeujui ih sa skupinom koja uope nije uzimala antihipertenzive u trudnoi. U skupini koja je tijekom 1. trimestra bila izlo~ena drugim antihipertenzivnim lijekovima nije zabilje~en poveani rizik za kongenitalne malformacije kardiovaskularnog i sredianjeg ~iv anog sustava u skupini koja je izlo~ena ACE inhibitorima tijekom 1. trimestra trudnoe. ACE inhibitori su u inkoviti antihipertenzivi sa airenjem indikacija i znatnim porastom koriatenja (u zadnjih 7 godina 83%) kod ~ena u dobi izmeu 15. i 44. godine ~ivota, stoga je potreban oprez imajui u vidu ove podatke. Zaklju no se mo~e istaknuti da se uzimanje ACE inhibitora tijekom 1. trimestra trudnoe ne mo~e smatrati sigurnim za edo, stoga ih treba izbjegavati (23). VITAMINI Vitamin A je teratogen ako se uzima tijekom trudnoe u veim dozama od 800mg. Sintetski derivati retinola (etretinat, izotretinoin), kao i lokalni pripravak tretionina su teratogeni i kontraindicirani tijekom trudnoe, ali i prije planiranja trudnoe jer imaju dugo djelovanje, te se nuspojave i oateenja ploda javljaju ak nekoliko mjeseci nakon prekida terapije (25). Trudnice treba upozoriti da se i lokalni pripravci u obliku krema i masti mogu apsorbirati u organizam i oatetiti plod. Kontraindiciran je u trudnoi jer je kategorija rizika X (2). Vitamini B skupine kao topljivi u vodi nemaju teratogen u inak, a adekvatan unos va~an je za normalan razvoj ploda. Nedostatak folne kiseline mo~e izazvati poremeaj u razvoju neuralne cijevi djeteta. Vitamin C nije preporu ljiv u trudnoi u visokim dozama jer ima podataka o posljedi nom razvoju skorbuta kod novoroen adi. U praksi se trudnicama vrlo esto savjetuje uzimanje multivitaminskih preparata. Prema FDA kategorizaciji svi imaju oznaku A, ali je potrebno paziti na kontrolirani unos A vitamina, B12, C, E i vitamina D. Unos vitamina ne bi trebao prekora iti RDA, a isto tako ako se trudnica kvalitetno i hrani nema potrebe za uzimanjem nadomjestaka (2). BILJNI PRIPRAVCI I OTC LIJEKOVI Velika je opasnost za trudnicu uzimanje pripravaka, koji mo~e nekontrolirano nabaviti u slobodnoj prodaji. Ameri ko druatvo pedijatara (American Academy of Pediatrics) upozorava da nekontrolirana uporaba biljnih ajeva mo~e ugroziti organizam trudnice i neroenog djeteta. Veina biljnih ajeva je mjeaavina komponenti od kojih neke imaju vrlo slo~eno djelovanje. Osobito treba izbjegavati biljne pripravke u prvom trimestru trudnoe, a posebice se to odnosi na laksative, stimulanse muskulature maternice i bilje koje mo~e izazvati vaginalna krvarenja. Lucerna, Aloa vera i neven na primjer u trudnoi imaju estrogenu aktivnost, a buha  i borovnica su poznati kao abortivna sredstva, pa su kontraindicirani. Primjenu biljnih lijekova treba provoditi na promialjen na in uz stru ni nadzor i veliku pa~nju. Pri lije enju bolesti u trudnica uklju eni su zdrastveni radnici razli itih profila, te je visok stupanj kontrole. ZAKLJU AK Zbog svih promjena kojima je zahvaeno tijelo trudnica, zbog njihovog emocionalnog stanja i brige za zdravlje potomstva, trudnice treba poticati na neprekidno savjetovanje sa svojim lije nikom i ljekarnikom. Pravilnim pristupom trudnici, savjetovanjem i bri~ljivim odabirom neakodljivog lijeka u slu aju nu~nosti lije nik, klini ki farmakolog i ljekarnik, aktivno sudjeluju u razvoju i roenju zdravog eda. Trudnoa ne bi smjela predstavljati stanje u kojem se bolesti ne trebaju lije iti ve ih treba lije iti adekvatnim lijekom uz maksimalan oprez. SUMMARY Pregnancy is a specific state in the life of a woman, which is associated by an array of physiological as well as potentially pathological changes requiring treatment. In addition to modified pharmacokinetics of drugs due to the mentioned physiological changes, there is the risk of teratogenic drug effects on the fetus upon its passage through the placenta. The US Food and Drug Administration have proposed a classification of drugs for use in pregnancy and lactation. As trials cannot be performed in pregnant women for ethical reasons, caution in the use of drugs in pregnancy is even more strongly warranted. Drugs of choice for various pathological states in pregnancy are presented, and the potential risks identified according to the recent literature. The diseases most commonly encountered in pregnant women that require continuous treatment or represent an unavoidable indication for the use of drugs in pregnancy are described. Due attention is paid to the uncontrolled use of over-the-counter medicinal products, use of vitamins, and potential risk of cutaneous agents that may pose fetal risk by absorption. The need of an appropriate approach to pregnant women, difficulties and discomforts, careful choice of safe medication when necessary, and an active role of the physician and pharmacist are emphasized. LITERATURA: J. Djelmia i sur., Lijekovi u trudnoi i laktaciji, Josip Djelmia, Zagreb 2003. DD. Briggs., Drugs in Pregnancy and Lactation, Lippinocot Williams Wilkins, Philadelphia 2005. SL. Hiller i sur., NEJM, 333 (1995) 1737-42. M Kekki i sur., Am J Obstet Gynecol, 97 (2001) 643-8. P. Whalley, Am J Obstet Gynecol, 97 (1967) 723-38. L.Bencari, Registar lijekova, Zagreb, 2006. B. Vrhovac i sur., Interna medicina, Naklada Ljevak, Zagreb, 2003, 276-299. B. Vrhovac i sur., Interna medicina, Naklada Ljevak, Zagreb, 2003, 1577-1579. Centers for Disease Control and Prevention Sexually Transmittedd Diseases Treatment Guidelines, MMWR, 51 (2002) 12-17 Eur Heart J, 24 (2003) 761-81 J. Djelmia, A.Dra~an i, M. Ivaniaevi, Gynaecol Perinatal, 1 (1992) 85-9. M.Osten i sur., Arthritis Reasearch and Therapy,8 (2006) 209. M. Ivsniaevi, J. Djelmia, D. Mayer, Gynaecol Perinatal 8 (1999) 162. FW. Rosa, N Engl J Med, 324 (1991) 674-7. MS. Yerby, Epilepsia, 44 (2003) 33-40. R. Cimaz i sur., Toxicol Lett 149 (2004) 155-162. C. Le Ray., Obstet Gynecol 103 (2004) 1091-1094. AMFS Drug information 03, Bethesda 2003. JM. Slocum, MEB Soso, J Perinatal Neonatal Nursing, 16 (2002) 40-53. PA.Weis, F.Kainer, P.Purstner, G.Zehetleirner, U.Huttner, J.Haas, Early Hum Dev, 53 (1998) 145-54. J.Pickup, H.Keen, Diabetes Care, 25 (2002) 593-8. O.Langer, DL.Comway, MD.Berkus, EMJ.Xenakis, O.Gonzales, N Engl J Med, 343 (2000) 1134-8. CJ.Glueck, N.Goldenberg, P.Streicher, P.Wang, Exp Opinion Pharmacotherapy 3 (2002) 1557-68. E.Hellmuth, P.Damm, L.Molsted-Pedersen, Diabet Med 17 (2000) 507-11. W.O. Cooper, N Eng J Med 354 (2006) 2443-51. PAGE  PAGE 12 rd&bhF>@B`p#{ p#p#p#p#p# p#O p#O p#{ p#p#p#p#p#p#p#,p#p#p#q$p#O p#{ p#p#p#p#$dh`a$gdxj $dha$gdxj$ & Fdha$gd 5 &P\&dfhBFH<>@B`$!d!p""$$<$>$V$X$n$p$$%>&p&&&))))))****,,V;;;;R>>?@.E6E@bPkkl1l6lellllllm4mDm\mvm{mmmmmt`O[ehMOPRSTUVWXZ[\]^_`abcdefghijklmhN !!8@0(  B S  ?*,45{|mpuv+- OPUVz{$%@CTUXZfgWY[^vABJOHI()*+uv!$%&%&KL##$$ $2$$$3&4&''''((')()1)3)M)P))),,,,Y-Z-. ...3/7/////00}1~111111111 2 222.262A2B2Z2[2d2g2u2v2222222222222222233 3 333(3)34353@3D3O3P3Y3^3k3l3v3{33333333333334477773747888899::::>>??????@@wBxBBBCCCCCCCCEEQGRGGGHH=H>H[H]HHHsItIIIIIJJLLLLLLMM}NNNNOOOOPPPPP!PPPRR,R-RRRSSSSTTTTNUOUUUUUUUUUUUUUUUVVVVWWXXXXXXWYXYYY9Z:ZZZ[[[[\\]]]]^"^3^4^^^m_n___$`%`aaccddeeeeffffiglgzg{g=i@iiiii}jj#k&kkkkkkkkkllIlJlOlRlllmm$m%mnnnnnnnnoo#o$o9p;pHpJpppppqqSrTr^s_stsus4t5t[t\t u uTwUwwwwwwwyyyyyyyy{{{{b|d|f|i|y|z|||~~PQ%&/0rtҁӁY'(23=>FGac%&ΊϊЊҊۊ݊ŋƋ֋׋Ǎȍ 45mptv+- \^uLOGI')"$Y Z !!^"_"##!$2$$$2&4&''''N)P))). .5/7///111111112 222.262@2B2Y2[2c2g2t2v2222222222222222223 3 333'3)33353@3D3N3P3X3^3j3l3u3{33333333333334477374788::????vBxBCCCCEEPGRGGGHHHZH]HHHrItIJJLLMMPPAPBPPPPPQQQQRR,R-RTTVVWWVYXY8Z:Z\\^"^3^4^aaaaddeeffiglgzg{gjj~kkmm$m%mnnppSrTr4t5t u uvvwwwwyy{{g|i|||~~OQ$&/0ɁʁYbcňƈ%&qr56ST܊݊"#LMst֋׋EFڌی45Ս֍ pvIK)+$$//13747::"^4^aalg{gyy`h6TMt   Petra TurcicWXd_4= mR$2^`OJPJQJ^Jo(-^`OJQJ^Jo(hHopp^p`OJQJo(hH@ @ ^@ `OJQJo(hH^`OJQJ^Jo(hHo^`OJQJo(hH^`OJQJo(hH^`OJQJ^Jo(hHoPP^P`OJQJo(hHh ^`hH.h ^`hH.h pLp^p`LhH.h @ @ ^@ `hH.h ^`hH.h L^`LhH.h ^`hH.h ^`hH.h PLP^P`LhH.= mWXd\U|v' t.k +27R]aG'c?@ABCDEFGHIJKLMNOPQRSTUVWXYZ[\]^_`abcdefghijklmnopqrstuvwxyz{|}~ Root Entry Fpx * Data 1TableIUWordDocument4xSummaryInformation(DocumentSummaryInformation8CompObjj  FMicrosoft Word Document MSWordDocWord.Document.89q