ࡱ> q`J bjbjqPqP .b::8888L<9h<:<:<:<:<:<:<:<:fffffff$-ihkvf<:<:<:<:<:f<:<:gtctctc<:J<:<:ftc<:ftctctc<:0: f T8W tccg0htc la ltc ltcp<:<:tc<:<:<:<:<:ffjc <:<:<:h<:<:<:<:(l- l-  DIJAGNOSTIKA I LIJE ENJE LIMFOMA  HRVATSKI KONSENZUS Aurer Igor1, Dominis Mara2, `tern-Padovan Ranka3, Hui Dra~en4, `antek Fedor5 1-Zavod za hematologiju Klinike za unutraanje bolesti KBC Zagreb i Medicinski fakultet Sveu iliata u Zagrebu 2-Zavod za patologiju Klini ke bolnice Merkur i Medicinski fakultet Sveu iliata u Zagrebu 3-Zavod za radiologiju KBC Zagreb i Medicinski fakultet Sveu iliata u Zagrebu 4-Klinika za nuklearnu medicinu KBC Zagreb 5-Klinika za onkologiju KBC Zagreb i Medicinski fakultet Sveu iliata u Zagrebu Adresa za dopisivanje: Prof. dr Igor Aurer, Zavod za hematologiju, KBC Rebro, Kiapatieva 12, 10000 Zagreb, tel: 01-2388-675, faks: 01-2421-892, elektronska poata: aurer@mef.hr UVOD Limfomi su tumori ija u estalost zadnjih desetljea raste u svim razvijenim zemljama svijeta. Rutinska upotreba imunoloakih i genetskih te novih scintigrafskih metoda dovela je do zna ajnih promjena u klasifikaciji i dijagnostici ovih bolesti. Terapijska upotreba monoklonskih protutijela usmjerenih protiv antigena prisutnih na limfomskim stanicama bitno je poboljaala prognozu bolesnika s B-stani nim limfomima. Pojava brojnih novih dijagnosti kihg i terapijskih metoda nije samo poboljaala ishod ovih bolesti, ve je i obradu i lije enje u inila slo~enijima i skupljima. Za optimalan i racionalan pristup bolesnicima s limfomima nu~na je tijesna suradnja lije nika razli itih struka, prvenstveno hematologa, patologa, radiologa i onkologa-radioterapeuta. Pod pokroviteljstvom Hrvatskog druatva za hematologiju i transfuziologiju i Hrvatskog druatva za unapreenje beskrvnog lije enja je u Zagrebu 22.9.2006. odr~an interdisciplinarni skup iji je cilj bio donijeti preporuke za dijagnostiku, lije enje i praenje bolesnika s limfomima u Hrvatskoj. Skupu je prisustvovalo 196 sudionika, podijeljenih u 5 radnih skupina: za morfoloku dijagnostiku, za radioloku dijagnostiku, za nuklearno-medicinsku dijagnostiku, za kemoimunoterapiju i za radioterapiju. Na temelju rasprave na sastanku koordinatori radnih skupina su sastavili preporuke koje su sudionicima upuene elektronskom poatom kako bi na njih mogli dati primjedbe. Nakon ato su primjedbe raspravljene, koordinatori su sastavili kona ne preporuke koje ovdje objavljujemo. Zbog kratkoe vremena i nedostatka podataka iz kontroliranih klini kih istra~ivanja, preporuke se odnose samo na naj eae klini ke entitete. ak i za takve slu ajeve treba imati na umu da je biologija ovjeka slo~ena te da sve situacije nije mogue predvidjeti. Stoga je jasno da e uvijek biti bolesnika koje nee biti mogue obraditi ili lije iti prema preporukama. Osim toga, novi rezultati mogu dovesti do potrebe za mijenjanjem preporuka. Usprkos navedenim ograni enjima, smatramo da e objavljivanje ovih zaklju aka poboljaati ishod lije enja ovih bolesti, pogotovo ako ih se budemo pridr~avali. DIJAGNOSTIKA Dijagnosti ku obradu poveanog limfnog vora ili tkiva sumnjivog na limfom treba provesti na slijedei na in: - Poveani limfni vor ili drugo tkivo sumnjivo na limfom se citoloaki punktira i postavlja preliminarna dijagnoza promjena (benigno, suspektno/limfom, metastaza epitelnog tumora). Pritom se mo~e eventualno uzeti materijal za proto nu citometriju (PC) i citogenetiku (klasi nu i/ili FISH). - Bolesnike kod kojih citologija govori za limfom, nalaz je sumnjiv ili citoloaki nije mogue doi do uzorka treba uputiti na biopsiju radi dobivanja uzorka za histoloaku dijagnostiku. Dijagnoza limfoma postavlja se na temelju patohistoloakog nalaza na na in kako je to navedeno u odjeljku  Morfoloaka dijagnostika . Tijekom pregleda i obrade bolesnika s limfomom kojeg se planira lije iti sa ciljem izlije enja, osim uobi ajenih postupaka, treba prije po etka lije enja u initi slijedee: -Zabilje~iti ope stanje bolesnika prema ECOG-u (Eastern Cooperative Oncology Group) radi izra unavanja vrijednosti meunarodnog prognosti kog indeksa (IPI) (tablica 1). -Zabilje~iti u kojim regijama su poveani limfni vorovi i izmjeriti dvije meusobno okomite dimenzije najveeg vora u svakoj regiji. -Provesti radioloako odreivanje proairenosti kako je navedeno u zaklju cima skupine za radioloaku dijagnostiku. -Radi procjene zahvaenosti koatane sr~i u initi biopsiju kosti i uzeti materijal za histoloaku i citoloaku analizu. Punkcija koatane sr~i je dovoljna samo ako je pozitivna! -U initi rutinsku hematoloaku i biokemijsku obradu uklju ujui LDH i elektroforezu proteina seruma. Hrvatski hematolozi smatraju da prognosti ka vrijednost beta-2-mikroglobulina u ovim bolestima nije dokazana te da ga, usprkos rezultatima pojedinih centara, ne treba rutinski odreivati. -U osoba starijih od 65 godina i onih s anamnezom sr ane bolesti, potrebno je ultrazvu no ili scintigrafski odrediti ejekcijsku frakciju lijeve klijetke (EF). Ako je EF ispod 50% ne preporu a se primjena antraciklina i agresivna terapija. Morfoloaka dijagnostika Dijagnoza i klasifikacija limfoma provodi se na histoloaki obraenom materijalu prema kriterijima SZO (WHO- Pathology &Genetics  Tumors of Haematopoietic and Lymphoid Tissue, IARC Press, Lyon, 2001). Uz rutinska bojenja nu~na je imunohistokemija (IMH). U pojedinim slu ajevima za postavljanje dijagnoze mo~e biti potrebno u initi i citogenetsku dijagnostiku (FISH) te molekularne analize (PCR). Za dijagnozu recidiva limfoma mo~e biti dovoljna citoloaka dijagnoza pod uvjetom da citoloaki nalaz odgovara ranije postavljenom histoloakom. U slu aju dvojbe preporu a se ponoviti biopsiju i histoloaku obradu. Za pouzdanu histoloaku dijagnosti ku obradu limfoma potrebno je: - Bioptirati limfni vor punkcijom kojeg je citoloaki postavljena sumnja na limfom. - Prilikom biopsije, kirurake ili endoskopske uzeti ato viae materijala za analizu (po mogunosti itav vor). - U centrima u kojima za to postoji mogunost dio materijala treba zamrznuti. - Materijal treba odmah preuzeti. Ako je uzorak velik, treba ga preuzeti u nekoliko manjih komada. Nakon 2-3 sata uzorak treba stanjiti na veli inu za uklapanje, a rezervu spremiti do zavraetka dijagnosti kog postupka. Matrijal treba fiksirati u neutralnom formalinu ili B5. Fiksacija ne smije trajati du~e od 24 sata, nakon ega treba uzorak uklopiti u parafin ili paraplast. - Biopsiju koatane sr~i treba fiksirati u EDTA-u pH 7,4 ili Osteosoftu (Merck). Histoloaki preparat treba analizirati nakon bojenja hemalaun-eozinom. Ako nalaz govori za limfom, preporu a se preparat uputiti na imunohistokemiju (IMH) u jedan od pet centara specijaliziranih za hematopatologiju: KB Merkur, KB Osijek, KBC Rijeka, KB Split ili KBC Zagreb  Rebro. Naime, za preciznu klasifikaciju limfoma potrebni su opse~na IMH i iskusan hematopatolog pa se i u drugim dr~avama pokazalo korisno da se patologija ovih tumora centralizira. Time se posti~e ne samo vea to nost dijagnoze, nego i racionalno koriatenje materijalnih sredstava i opreme potrebnih za IMH i dodatne pretrage poput citogenetike i molekulske analize. Preporu eni opseg obrade za klasifikaciju limfoma naveden je u tablicama 2-4. Za postavljanje dijagnoze nije uvijek potrebno napraviti sve navedene rutinske pretrage. Nalaze treba interpretirati prema kriterijima SZO. Radioloaka dijagnostika Uloge radiologa u dijagnostici i lije enju limfoma jesu: dokazivanje anatomskih (morfoloakih) promjena, odreivanje proairenosti bolesti (staging), pripomo u planiranju lije enja (biopsija limfnih vorova, planiranje polja ozra ivanja, odabir protokola lije enja), procjena odgovora na lije enje (usporedba s ranijim pregledima) i praenje tijeka bolesti te otkrivanje mogueg relapsa (follow-up). Radioloake metode, za razliku od nuklearnomedicinskih pretraga, imaju dobru prostornu rezoluciju i omoguuju kvalitetan prikaz morfoloakih promjena, no ne i aktivnost bolesti. Nekadaanje dijagnosti ke metode, poput bipedalne limfografije, konvencionalne radiografije i tomografije, scintigrafskih metoda i ekskrecijske urografije, danas su rijetko potrebne jer su gotovo u potpunosti zamjenjene suvremenim tehnikama oslikavanja (ultrazvu na dijagnostika  UZ, kompjutorizirana tomografija  CT i magnetska rezonancija  MR). Uloga UZ-a prvenstveno je u analizi povrainskih limfnih vorova (vrat, aksile i ingvinumi) i parenhimskih organa abdomena, a uz to omoguuje kontrolu polo~aja igle za vrijeme punkcije i biopsije. Citoloaka punkcija ili biopsija radi se samo kod morfoloaki promjenjenih limfnih vorova, a ostalih samo uz posebnu indikaciju. CT, zbog kratkotrajnosti pregleda i dostupnosti ureaja u zdravstvenim ustanovama, u ovom je trenutku najbolja metoda za odreivanje proairenosti i praenje tijeka bolesti. Inicijalni pregled kod bolesnika s dokazanim limfomom potrebno je u initi uz intravensku primjenu kontrastnog sredstva u monofaznom protokolu (70-90 sekundi nakon po etka aplikacije) snimanjem itavog volumena tijela od baze lubanje do ingvinuma. Ukoliko je mogue kontrastno sredstvo treba primjeniti putem automastkog injektora, a u slu aju njegove nedostupnosti davanjem kontrasta u obliku infuzije. }eludac treba biti distendiran vodom ili razrjeenim peroralnim kontrastnim sredstvom (kod MALT limfoma ne treba primjenjivati peroralno kontrastno sredstvo), a mokrani mjehur distendiran urinom. Prije i nakon pregleda s intravenskim kontrastnim sredstvom potrebna je obilna hidracija bolesnika. U djece je uvijek potrebno primijeniti intravensko kontrastno sredstvo. Prethodni nativni CT pregled nije potreban jer se kalcifikacije preterapijski javljaju samo u oko 1% bolesnika. Analiza snimaka potrebna je u razli itim  prozorima kako bi se evidentirale promjene limfnih vorova po topografskim skupinama, promjene parenhimskih organa i plua, supkutanog i intraabdominalnog masnog tkiva, te eventualne promjene kosti. Posebnu pa~nju treba obratiti na veli inu i oblik slezene koja tijekom bolesti mo~e pokazivati smanjenje ili poveanje volumena, iako nema standardne dimenzije. Kod reevaluacije i praenja bolesnika s limfomom, CT pregled takoer treba izvraiti uz intravensku primjenu kontrastnog sredstva u monofaznom protokolu, a polje snimanja treba uklju ivati podru je izmeu gornje torakalne aperture i ingvinuma. Limfne vorove vrata mo~e se evaluirati UZ-om. Kako bi se izbjeglo multipliciranje pretraga u obradi bolesnika s limfomom, uz CT pregled nepotreban je i sumacijski rentgenogram torakalnih organa (snimka srca i plua) kao i UZ pregled abdominalnih organa. Komplikacije osnovne bolesti i lije enja zahtjevaju posebnu radioloaku obradu neovisnu od protokola preporu enog ovim konsenzusom, a koja mora biti prilagoena bolesniku i vrsti komplikacije. Protokol CT pregleda treba prilagoditi pojedinom bolesniku prema podacima navedenim na uputnici. Kod svakog bolesnika prije pregleda potrebno je znati koncentraciju serumskog kreatinina ili ureje te anamnesti ke podatke o eventualnim reakcijama preosjetljivosti. Kod bolesnika kod kojih je kontraindicirana primjena jodnog kontrastnog sredstva, pregled parenhimskih organa treba napraviti UZ-om, a limfne vorove analizirati CT pregledom uz peroralnu primjenu kontrastnog sredstva. Pregled pojedine regije mo~e se nadopuniti MR pregledom, a isto treba u initi kod trudnih bolesnica. Kod nepotpuno obraenih bolesnika i histoloaki nedokazanog limfoma pregled limfnih vorova treba napraviti najmanje CT-om uz peroralnu primjenu kontrastnog sredstva, a UZ-om analizirati parenhimske organe. Kod bolesnika sa  airokom uputnom dijagnozom kod kojih diferencijalno-dijagnosti ki u obzir dolazi i limfom dostatan je pregled CT-om nativno ili uz peroralnu primjenu kontrastnog sredstva. U ustanovama koje posjeduju isklju ivo konvencionalne CT ureaje, specijalist radiolog treba procijeniti mogunost adekvatnog izvoenja pregleda u svojoj ustanovi, te ukoliko je potrebno bolesnika uputiti na pretragu u drugu ustanovu. Glavni nedostatak CT-a jest da se procjena zahvaenosti limfnog vora boleau vrai gotovo isklju ivo na temelju njegove veli ine. Zna ajke koje upuuju na zahvaenost limfnog vora limfomom jesu: promjer vei od 1 cm, okrugao oblik, neoatre granice, inhomogena struktura te periferna ili mijeaana vaskularizacija. Mjerenje volumena optimalna je metoda za analizu veli ine limfnog vora i limfomske mase. Zbog tehnoloake nedostupnosti mogunosti mjerenja volumena, treba mjeriti dvije dimenzije na aksijalnom presjeku. Mjere se dva najdulja, meusobno okomita promjera najveeg limfnog vora svake skupine te se opisuje njegova lokalizacija. Potrebno je napomenuti granice protezanja poveanih limfnih vorova kraniokaudalno, a ukoliko ureaj to omoguuje navesti i duljinu. Kod velikih tumorskih masa kojima je nemogue to no mjeriti dimenzije, potrebno je u nalazu navesti proairenost tvorbe u odnosu na pojedine fiksne anatomske strukture (npr. krvne ~ile, polovi bubrega). Za usporedbu pri kontrolnim pregledima neophodno je prilo~iti slikovni materijal i nalaze prethodnih pregleda kako bi se mjerenja vraila na istim mjestima i time omoguila procjena u inka terapije (potpuna ili djelomi na regresija, stacionaran nalaz, progresija, relaps, recidiv). Preslike (fotokopije) slikovnog materijala nisu dostatne kvalitete te ne omoguuju komparaciju nalaza. CT-om je takoer mogua analiza kroni nih i/ili popratnih bolesti u bolesnika s limfomom kod infekcija (pneumonija, enterokolitis, kolecistitis, respiratorne infekcije, celulitis), toksi nosti lijekova, radioterapije, promjena po terapiji i biopsiji, fraktura, degenerativnih promjena i ekstravazacije infuzije i injekcija. Fokalna masna infiltracija jetre esta je promjena kod bolesnika na kemoterapiji, a proairene venske spletove (varikoziteti jednjaka, kavernozna transformacija portalne vene, portosistemske kolaterale uz kroni ne bolesti jetre) potrebno je razlikovati od poveanih limfnih vorova. MR je alternativna metoda CT-u, meutim zbog dugotrajnosti i skupoe pregleda i slabije dostupnosti ureaja, pregled je indiciran samo kod posebno odabranih bolesnika. Takoer je u veini ustanova nemogue izvraiti MR pregled itavog tijela te je drugim metodama potrebno odrediti regiju snimanja. Pregled se vrai u T1 i T2-mjerenoj slici s ili bez supresije signala masti. MR je superiorniji od CT-a u detekciji infiltracije sredianjeg ~iv anog sustava i koatane sr~i. MR limfografija uz primjenu kontrastnih sredstava specifi nih za limfne vorove (USPIO, ultrasmall superparamagnetic iron oxide) u T2* mjerenoj slici zasad se pokazala korisnom za analizu zahvaenosti limfnih vorova metastatskim procesom, ali kontrastno sredstvo joa nije dostupno u Hrvatskoj. Pregled se zasniva na gubitku signala tumorom nezahvaenih limfnih vorova, uslijed ega je mogue razlikovanje  zdravih i tumorskih limfnih vorova bez obzira na njihove dimenzije. Pozitronska emisijska tomografija (PET) koja pokazuje mjesta nakupljanja 18F-fluordeoksiglukoze na istom prikazu s CT-om (PET-CT) omoguuje istovremenu morfoloaku i funkcijsku analizu, te e u budunosti vjerojatno imati veu ulogu u odreivanju proairenosti i praenju bolesti. Pregled na takvom ureaju istovremeno omoguuje preciznu lokalizaciju tumorskih tkiva i kvantitativnu procjenu patoloakog nakupljanja, tj. aktivnosti. PET-CT centar joa ne postoji u Hrvatskoj. Unato  tehnoloaki razli itim CT i MR ureajima u Hrvatskoj, primjena radioloake dijagnostike uz standardni protokol snimanja i analizu slikovnih prikaza trebala bi omoguiti objektivnu interpretaciju morfoloakih promjena u bolesnika s limfomom, procjenu proairenosti bolesti, kao i odgovora na lije enje. Za evaluaciju odgovora na lije enje i praenje tijeka bolesti nu~no je prilo~iti svu prethodnu slikovnu radioloaku dokumentaciju jer je ona neophodna za objektiviziranje stanja bolesti. Scintigrafska dijagnostika Obzirom na injenciu da trenutno u Hrvatskoj ne postoji niti jedan PET-CT ureaj, a da se PET redovito radi u jednom (KBC Rebro), a neredovito u joa jednom centru (KB Osijek), pozitronska emisijska tomografija fluorodeoksiglukozom (FDG-PET) se preporu a: 1. U bolesnika s joa uvijek poveanim limfnim vorovima, nakon provedene terapije, zbog razrjeaenja pitanja eventualne aktivnosti bolesti u rezidualnoj masi u onih vrsta limfoma koji redovito nakupljaju FDG. 2. U ranoj evaluaciji u inaka terapije (nakon dva ciklusa kemoterapije) u bolesnika koji su osobito osjetljivi na citostatike, a radi eventualne modifikacije terapije. 3. U praenju bolesnika nakon provedene terapije kada se na osnovu laboratorijskih nalaza ili na osnovu morfoloakih pretraga (CT, MR, UZV) ne mo~e potvrditi suspektni recidiv bolesti. Treba imati na umu da B velikostani ni, folikularni i Hodgkinov limfom skoro uvijek nakupljaju FDG. Druge vrste limfoma nakupljaju FDG rjee. Stoga je vrijednost negativnog nalaza dvojbena ako prije po etka lije enja nije dokazano da tumor nakuplja radionuklid. LIJE ENJE Na ini lije enja opisani u ovom poglavlju odnose se na ina e zdrave osobe sposobne podnijeti terapiju. Te~e kroni ne bolesti ili smanjena sistoli ka funkcija srca mogu predstavljati kontraindikacije za navedene terapijske pristupe. Dob, sama po sebi, nije kontraindikacija za primjenu u inkovite kemoterapije. Kemoterapiju, ako  . ^lnp&24LNP\nFVtRTXprt## $ƽζұ hZE\ hB\ hBhB hB5ha-YhghjOhBhv]th 2hh ohluhD>HH* hluH*hiyhlu hD>HH*hD>HDpr  : . 0 ^ ` TXrtdhgdZE dh@&`gdZE dh@&gdD>H $dh@&a$gdD>H dh@&gdZEJ tP!$l%&'(*R,2.4.d.f."33P4.558\9 dh^gdZE dh`gdZE dh]gdZE dh`gdZE dh`gdv]t dh`gdv]t $$$V$l$%% **4.b.f.// 6788d::::: <<==??@@J@N@GGJJhKKKK.UFULU\U6WFW__`a2nLnfsjs{{TV̂΂ԿԿԿԿԻԿԿԿԵ hkaJ h 2aJ hBaJhZE hB>*h .hkh *+hv]thB hB^J h 2^J hv]thv]t hZE\ hv]t\ h 2\ hB\B\9f>@@L@N@DGJhKP(Q&U YZ_`4b dknfsz dh`gdZE  dh`gd *+ dh`gdZE dh`gdZEdhgdZEz~~TV0$dPR dh`gddhgd dh`gdZE dh^gdZE dh`gdZEdhgdZE dh`gdZE.0~(*:<PR:<,.z| "$&$&fžŶϯϯ㯓~z~h *+h .hjhZE hB\hhQDhH* hQDhjOh 2h>* h 2>* hQDhhQDh 2\ h 2>*\h 2h 2>*\hQDh5hQDhH*\UhQDh\ h 2\ haJ hBaJhB/ nema kontraindikacija, treba davati u punoj dozi i na vrijeme. Smanjenje doze i odgaanje terapije mo~e nepovoljno utjecati na ishod lije enja. Kemoterapiju po shemi CHOP (ciklofosfamid 750 mg/m2, doksorubicin 50 mg/m2, vinkristin 2 mg, prednizon (ili ekvivalent) 100 mg dnevno kroz 5 dana) treba davati u razmacima od po tri tjedna. Hrvatski hematolozi smatraju da je skraivanje razmaka na dva tjedna komplicirano i skupo jer zahtijeva profilakti ku primjenu granulocitnog imbenika rasta, a ne poboljaava ishod bolesnika koji uz CHOP primaju i rituksimab. Rituksimab treba, ako je mogue, dati neposredno prije kemoterapije. Prvu dozu rituksimaba treba dati sporo, u skladu s uputama proizvoa a, dok se slijedee infuzije smiju skratiti. Radi spre avanja nuspojava preporu a se profilakti ka primjena paracetamola, antihistaminika i kalcija. U centrima koji ne mogu dati rituksimab bez odobrenja HZZO-a, treba bolesnike naputiti da najkasnije do po etka 3. ciklusa lije enja isposluju rjeaenje od nadle~ne ispostave HZZO-a. Indolentni B-limfomi (slika 1) 1. linija, mlai od 65 godina, proairena bolest Samo postavljanje dijagnoze nije dovoljan razloga za po etak lije enja. Indikacije za po etak lije enja su tumorska masa > 5 cm, simptomi uzrokovani boleau, vrijeme podvostru enja tumorske mase manje od 1 godine (za na in kvantificiranja tumorske mase vidi odjeljak  Praenje i procjena odgovora na lije enje ), B simptomi (tablica 2), citopenija i stadij 3 ili 4. Lije enje treba provesti sa 6 ciklusa terapije po shemi R-CHOP (rituksimab + CHOP) i 2 dodatna ciklusa rituksimaba. Povoljnim odgovorom smatra se postizanje najmanje parcijalne remisije (PR) nakon 3 ciklusa kemoterapije i nepotvrene kompletne remisije (nKR) nakon zavraetka lije enja. Za sada nema dokaza da je nakon ovakvog lije enja terapija odr~avanja rituksimabom korisna. 2. linija, mlai od 65 godina, proairena bolest Lije enje treba provesti po shemi R-FND (rituksimab, fludarabin, mitoksantron, deksametazon) u razmacima od po 4 tjedna. Prvu reevaluaciju treba u initi nakon 3 ciklusa. Ako je postignuta najmanje nKR, bolesnike treba uputiti na prikupljanje autolognih mati nih krvotvornih stanica i autotransplantaciju. Tijekom tih postupaka treba im dati joa 3 ciklusa rituksimaba (ukupno 6). Ako nakon 3 ciklusa terapije nije postignuta nKR, lije enje treba nastaviti s joa 3 ciklusa R-FND-a. Ako je nakon 6 ciklusa postignuta najmanje PR bez infiltracije koatane sr~i, bolesnika treba uputiti na prikupljanje autolognih mati nih krvotvornih stanica i autotransplantaciju. 1. linija, stariji od 65 godina, proairena bolest Indikacije za po etak lije enja su kao u mlaih osim ato stadij nije va~an. Obzirom da se bolesnike ne lije i sa ciljem izlije enja, ne treba inzistirati na potpunom odreivanju proairenosti pa se CT mo~e zamijeniti RTG-om srca i plua odnosno UZV-om trbuha. Bolesnike treba lije iti s 8 ciklusa rituksimaba i 6 ciklusa kemoterapije klorambucilom i glukokortikoidima ili po shemi COP. Prva terapija se primjenjuje svaka 4, a druga svaka 3 tjedna. Procjena u inka lije enja je ista kao u mlaih bolesnika. Nakon postizanja zadovoljavajueg odgovora, mo~e se nastaviti terapijom odr~avanja (npr. malim dozama klorambucila). Kasnije linije, stariji od 65 godina, proairena bolest U bolesnika u kojih je remisija trajala dugo, mo~e se ponoviti ista terapija. U suprotnom treba dati 6 ciklusa intenzivnije kemoterapije u kombinaciji s rituksimabom (npr. COP nakon klorambucila, CHOP ili FND nakon COP-a, FND nakon CHOP-a). Procjena u inka lije enja je ista kao u 1. liniji. Nakon postizanja zadovoljavajueg u inka, mo~e se nastaviti terapijom odr~avanja, rituksimabom ili malim dozama klorambucila. Agresivni limfomi 1. linija, lokalizirana bolest (sl. 2) Bolest je lokalizirana ako je u stadiju I. Svi ostali stadiji smatraju se proairenom boleau. Bolesnike s B-NHL, mlae od 65 godina s tumorom najveeg promjera preko 5 cm ili poviaenim LDH treba lije iti sa 6 ciklusa terapije po shemi R-CHOP i zra enjem zahvaenog polja tijekom ega im treba dati joa 2 ciklusa rituksimaba. Bolesnike mlae od 65 godina s T-perifernim limfomom bez obzira na imbenike rizika i one s anaplasti nim velikostani nim limfomom sa imbenicima rizika treba lije iti sa 6 ciklusa terapije po shemi CHOP i zra enjem zahvaenog polja. U oba slu aja treba reevaluaciju u initi nakon 3 ciklusa. Ako nije postignuta najmanje PR, kemoterapiju treba prekinuti i odmah zapo eti sa zra enjem. Bolesnike starije od 65 godina s B limfomom i nekim od navedenih imbenika rizika treba lije iti s 3 ciklusa kemoterapije po shemi R-CHOP i zra enjem zahvaenog polja tijekom ega im treba dati joa jedan ciklus rituksimaba. Bolesnike bez imbenika rizika i one starije od 65 godina s T/NK-NHL treba lije iti s 3 ciklusa kemoterapije po shemi CHOP i zra enjem zahvaenog polja 1. linija, proairena bolest, B velikostani ni limfom (sl. 3) Lije enje treba provesti s 8 ciklusa terapije po shemi R-CHOP. Povoljnim odgovorom smatra se postizanje najmanje PR nakon 3 ciklusa i nKR na kraju lije enja. U slu aju dvojbe o kona nom ishodu lije enja, treba u initi pozitronsku emisijsku tomografiju (PET) radionuklidom fluorodeoksiglukozom (FDG). Bolesnicima, koji su prije po etka lije enja imali vor promjera veeg od 5 cm koji je na kraju lije enja u nKR, treba ozra iti tu regiju. Nema dokaza da je terapija odr~avanja korisna. 1. linija, proairena bolest, limfom plaatene zone (mantle) (sl. 3) Lije enje bolesnika mlaih od 65 godina treba provesti sa 6-8 ciklusa terapije po shemi R-CHOP i autotransplantacijom tijekom koje oni, koji nisu dobili svih 8 ciklusa, trebaju primiti preostale doze rituksimaba. Lije enje bolesnika starijih od 65 godina treba provesti s 8 ciklusa terapije po shemi R-CHOP. Povoljnim odgovorom smatra se postizanje najmanje PR nakon 3 ciklusa i nKR na kraju lije enja. Pozitivan PET govori za aktivnu bolest. Vrijednost negativnog PET-a je dvojbena ako prije po etka lije enja nije pokazano da tumor nakuplja FDG. 1. linija, proairena bolest, T ili NK-limfom (sl. 3) Lije enje bolesnika starijih od 65 godina i mlaih s IPI 0-2 treba provesti po shemi CHOP. Bolesnike mlae od 65 godina s T perifernim limfom treba nakon 6-8 ciklusa kemoterapije uputiti na prikupljanje mati nih krvotvornih stanica i autotransplantaciju. Ostalima treba dati 8 ciklusa kemoterapije. Povoljnim odgovorom smatra se najmanje PR nakon 3 ciklusa i nKR na kraju lije enja. Pozitivan PET govori za aktivnu bolest. Vrijednost negativnog PET-a je dvojbena ako prije po etka lije enja nije pokazano da tumor nakuplja FDG. Rezultati lije enja bolesnika s IPI > 2 CHOP-om nisu dobri pa dolazi u obzir primjena neke od intenzivnijih kemoterapijskih shema (npr. ACVBP, EPOCH, CHOEP itd). Nema dokaza da je neka od navedenih shema bolja od druge. Bolesnike mlae od 65 godina, koji dobro odgovore na lije enje, treba uputiti na prikupljanje mati nih krvotvornih stanica i autotransplantaciju. 2. linija, mlai od 65 godina (sl. 3) Lije enje treba provesti s 2-4 ciklusa neke od uobi ajenih kemoterapijskih shema (ICE, DHAP, EPOCH, HDIM, ESHAP itd). Za sada nema dokaza da je neka od njih bolja od drugih. Iako rituksimab nije registriran za ovu indikaciju, hrvatski hematolozi smatraju da se radi o vitalnoj indikaciji i da bolesnicima s B limfomima treba preporu iti da lijek nabave. Bolesnike koji postignu najmanje PR, treba uputiti na prikupljanje mati nih krvotvornih stanica i autotransplantaciju. PRAENJE BOLESNIKA I POTPORNA TERAPIJA Prije primjene kemoterapije bolesnika treba pregledati i odrediti mu krvnu sliku. Kemoterapija se smije primijeniti ako je broj neutrofila vei od 109/l, a broj trombocita vei od 100 x 109/l. U bolesnika s agresivnim limfomom, koji zbog neutropenije ne mogu dobiti terapiju na vrijeme ili razviju infektivne komplikacije, preporu a se profilakti ka primjena filgrastima u dozi od 5 ug/kg/dan. Od antibiotske profilakse preporu a se samo rutinska primjena kotrimoksazola u bolesnika koji primaju FND. PROCJENA ODGOVORA NA LIJE ENJE Procjena odgovora na lije enje, tzv. reevaluacija, sastoji se od klini kog pregleda, laboratorijskih analiza, radioloake obrade i eventualno ponavljanja biopsija. Potrebno je: -Zabilje~iti u kojim regijama su poveani limfni vorovi i izmjeriti dvije meusobne okomite dimenzije najveeg vora u svakoj regiji. -Provesti radioloako odreivanje proairenosti kako je navedeno u odjeljku  Radioloaka dijagnostika . -Ponoviti biopsije kosti i eventualnih drugih nelimfati kih organa ako su na prethodnoj evaluaciji bile pozitivne. -U initi rutinsku hematoloaku i biokemijsku obradu uklju ujui LDH. Tumorska masa izra unava se tako da se zbroje umnoaci dvaju okomitih promjera najveih vorova. Na primjer, ako se na vratu desno nalaze dva vora, jedan 3x4 cm, a drugi 2x2 cm, a u medijastinumu jedan vor 4x5 cm, tumorska masa je 3x4 + 2x2 + 4x5 = 12 + 4+ 20 = 36. U bolesnika s velikim brojem vorova u velikom broju regija, dovoljno je odabrati aest najveih iz razli itih regija. Procjenu odgovora treba provoditi prema preporukama meunarodne radne skupine kako slijedi: Kompletna remisija (KR) - Svi vorovi koji su bili vei od 1,5 cm su se smanjili na 1,5 cm ili manje u najveem promjeru, vorovi zahvaeni boleau koji su na po etku lije enja bili izmeu 1 i 1,5 cm su se smanjili na 1 cm ili manje u najveem promjeru, a infiltrati u drugim organima su nestali. Laboratorijski poremeaji uzrokovani limfomom su se normalizirali. Simptomi uzrokovani tumorom su nestali. - U B-velikostani nom, folikularnom i Hodgkinovom limfomu negativan nalaz PET-a bez obzira na veli inu vorova i infiltrata. U drugih vrsta limfoma takoer, pod uvjetom da je prije po etka lije enja pokazano da limfom nakuplja FDG. Nepotvrena kompletna remisija (nKR) - Smanjenje tumorske mase za > 75%, biopti ki dokazani infiltrati su nestali, laboratorijski poremeaji uzrokovani limfomom su se normalizirali, a simptomi nestali. -Ove kategorije nema ako se procjena odgovora provodi PET-om Parcijalna remisija (PR) - Smanjenje tumorske mase za > 50%, bez kriterija za nKR Laboratorijski poremeaji uzrokovani limfomom su se normalizirali, a simptomi uzrokovani tumorom su nestali. Stabilna bolest (SB) - Izmeu PR i PB Progresivna bolest (PB) -Poveanje tumorske mase za > 50% ili pojava novih vorova, odnosno infiltrata u regijama ili organima u kojima ih ranije nije bilo. Na elno se KR i nKR smatraju ekvivalentnima. Vrijednost PR ovisi o vrsti bolesti i lije enju. SB i PB zna e da bolest ne odgovara na lije enje i da ga treba mijenjati. TABLICA 1 Meunarodni prognosti ki indeks (IPI) Dob > 60 godina Ope stanje (ECOG) > 1 Stadij > 2 Broj zahvaenih ekstralimfati kih organa > 1 LDH > gornje granice normale Svaki navedeni parametar vrijedi 1 bod. 0-1 niski rizik 2 srednje niski rizik 3 srednje visoki rizik 4-5 visoki rizik Ope stanje (ECOG skala): 0-normalno obavlja sve poslove 1-obavlja sve poslove uz dodatni napor 2-manje od pola vremena dok je budan provodi le~ei 3-viae od pola vremena dok je budan provodi le~ei 4-vezan za krevet Napomena: ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group, jedna od velikih ameri kih istra~iva kih kooperativnih skupina. TABLICA 2 MORFOLO`KA OBRADA B-STANI NIH NON-HODGKIN LIMFOMA (NHL) Podtip NHL-aImunofenotip  rutinskidodatniLimfom malih limfocita / kroni na limfocitna leukemijaCD20, CD23, CD5, CD43 -17p13; -13q13.4, +12, -11q22, ZAP-70 Limfoplazmocitoidni NHlCD20, CD79a, CD5, CD43, CD10, CD38Spleni ki NHL marginalne zone CD20, CD79a, CD5, CD10, CD23, CD43, Ki67Periferna krv: vilozni limfocitiNodalni NHL marginalne zone CD20, bcl2, CD10, CD5, CD43, Ki67Tipi ne translokacije MALT-NHL-aEkstranodalni NHL marginalne zone (MALT)CD20, CD79a, CD5, CD10, CD23, CD43, Ki67+3, +8, t(1;14), t(11;18), t(14;18), FOXP1, bcl10Folikularni limfomCD20, CD10, CD5, bcl2, bcl6, MUM-1, Ki67t(14;18) CD68KPI, CD4Limfom plaatenih stanicaCD20, CD23, CD5, CD10, bcl1, Ki67, t(11;14)  FISHVelikostani ni NHLCD20, CD5, CD10, bcl6, Ki67, MUM-1ABC, GCBBurkittov limfomCD20, CD10, bcl6, bcl2, CD21, EBV- ISH, t(8;14)  PCR/FISH PC = proto na citometrija IMH = imunohistokemija FISH = fluorescentna in-situ hibridizacija ABC = aktivirana B stanica GCB = B stanica germinativnog centra ISH = in situ hibridizacija TABLICA 3 MORFOLO`KA OBRADA T I NK STANI NIH NHL Podtip NHL-a Rutinske pretrageDodatne pretrageT- periferni, nespecificirani tipCD2, CD3, CD4, CD7, CD8PCR  BIOMED 2Mycosis fungoidesCD3, CD4, CD8Periferena krv: Sezaryjeve staniceAngioimunoblasti ni T-NHLCD2, CD3, CD4, CD7, CD8, CD10CD21, CD35, CD105 EBV-ISHT-NHL s enteropatijom CD2, CD3, CD4, CD7, CD8PCR (( - BIOMED2Hepatospleni ki T-NHLCD2, CD3, CD4, CD7, CD8, citotoksi ni proteini (TIA1, granzim)PCR (( - BIOMED2Panikulitisu sli an T-NHLCD2, CD3, CD4, CD7, CD8, citotoksi ni proteini PCR (( - BIOMED2Anaplasti ni velikostani ni limfomCD3, CD20, CD30, CD15, EMA, ALK-1, t(2;5)bcl2, CD56, citotoksi ni proteini TABLICA 4 MORFOLO`KA OBRADA HODGKINOVOG LIMFOMA (HL) Podtip HLRutinske pretrageDodatne pretrageNodularna limfocitna predominacijaCD20, CD3, CD56, CD30, CD15, EMAbcl6-FISH Klasi ni HL CD30, CD15, EMA, EBV-LMPEBV-ISH, CD138, MUM-1 LMP = latentni membranski protein POPIS AKTIVNIH SUDIONIKA Morfoloaka i laboratorijska dijagnostika OB Bjelovar: Ivezi B, Kani R; }B akovec: Horvat S, Vidi-Pauliai I; OB Karlovac: Boljkovac S, Bujas D, Gredelj M, Mlinac-Lucijani M, `titi V; OB Koprivnica: Gabaj M, Horvati E, Luki-Suknari A, Sa er M; KB Osijek: Dmitrovi B, Lon ar B; OB Pula: Besser-Silconi }, Loli A, Mialjenovi N; KBC Rijeka: Jonji N, Lu in K, Rajkovi K, Seili-Bekafigo I; OB Sisak: Jankovi D, Sadak M; KB Split: Alfirevi D, Beljan R, Bezi J, Drmi-Hofman I, Gisti F, Karaman I, Mandi Z, Marinkovi M, Martini R, Peauti-Pisac V, Pilji-Burazer M, `undov D, Tomi S; OB `ibenik: Vrbi i B; OB Vinkovci: `vagelj D; OB Vukovar: Ugljarevi M; OB Zadar: Dasovi-Kne~evi M; Zagreb: uri-Juri S, DZ Centar, Zagreb: Miae I, Sekuli J; KB Dubrava, Zagreb: Kai G, `koro M, `toos-Vei T, Tomasovi-Lon ari , Trutin-Ostovi K; KB Jordanovac, Zagreb: Juroa Z, Vrabec-Branica B; KB Merkur, Zagreb: Borove ki A, Dominis M, Kardum MM, Kardum-Skelin I, Kora P, Milkovi-Periaa M, `iti S, `krti A; KB Sestara milosrdnica, Zagreb: Koji-Katovi S, Mari evi I, Pavi I, `ok evi M, Ulamec M, Vasilj A, }okvi E; Poliklinika Sunce, Zagreb: Moslavac S; OB Sv. Duh, Zagreb: Jandri D, Stani G; KBC Zagreb: Antulov J, Frani-`imi I, Ili I, Gjadrov-Kuve~di K, Nola M, Ries S, Su i M, Zadro R. Radioloaka dijagnostika OB Koprivnica: Flegari-Bradi M, Jakupi I, Vuli G; KB Osijek: Miaevi T, `ari G, `oai ; OB Pakrac: Holzman-Mileti Lj; OB Pula: Poretti D; Poliklinika Medica, Rijeka: Topljak-Poli D; OB S. Brod: Dakovi M, Lati A, Mitre i D, Pavi J, Pudi I, Radmilovi K; OB Virovitica: Pavoaevi Lj, Simonovi M; Ordinacija avka, Zagreb: avka K; KB Dubrava, Zagreb: Maruai P, Vukeli-Marinovi M; Poliklinika Medikol, Zagreb: Ljubi D; KB Merkur, Zagreb: Ani P; KB Sestara milosrdnica, Zagreb: Babi N, Lovren i-Prpi G; KBC Zagreb: Hrabak M, Kralik M, Prutki M, `tern-Padovan R. Nuklearna medicina KB Osijek: Gardaaani J, Grbac-Ivankovi S; OB Pula: Samard~i T; OB Vara~din: Pulji KM; OB Zadar: Zrili I; KB Dubrava, Zagreb: Ro~man B; KBC Zagreb: Bra i I, Horvati-Herceg G, Hui D, Mutvar A. Kemoimunoterapija }B akovec: Fundak V; OB Dubrovnik: orovi-Arneri E; OB Karlovac: Dejanovi M, Opa i D; OB Koprivnica: Nemet-Lojan Z, Naran i M, Samovojska R; OB Ogulin: Bo~i B; KB Osijek: Markovi M, Sin i-Petri evi J; OB Po~ega: Kus Lj; KBC Rijeka: Petranovi D, Roganovi J, Sever-Prebili M, Valkovi T; OB S. Brod: Coha B; KB Split: Jakeli-Piteaa J, Jaki-Bubalo M, Kne~evi N, Lozi D, `kare-Librenjak Lj; OB `ibenik: Gveri-Kre ak V; OB Vara~din: Babok-Flegari R; OB Virovitica: Bajer-Feketi A; OB Zadar: `kunca }; Ordinacija avka, Zagreb: avka M; KB Dubrava, Zagreb: Haria V, Martinovi M, Pejaa V, Pirai M; KB Jordanovac, Zagreb: Andabak-Fabijan i M; KB Merkur, Zagreb: Jakai B, Planinc-Peraica A, Radi-Kriato D; KB Sestara milosrdnica, Zagreb: ar~avec D, Mataija M; OB Sv. Duh, Zagreb: Frkovi-Solomun G; Poliklinika `imec, Zagreb: Hod~i O; KBC Zagreb: Aurer I, Boban A, Baai-Kinda S, Durakovi N, Grkovi L, Mitrovi Z, Mrsi M, Nemet D, Ron evi P, Serti D, Serventi-Seiwerth R, Zupan i-`alek S. Radioterapija Kl. za tumore, Zagreb: Solar M; KBC Zagreb: Markulin-Grgi Lj, `antek F. ~^`ηз<>L dh`gddhgd\^N0202lR dh`gddhgdR648b "~dh^`~gddhgd dh`gd"$&H"Prt4&(dhgdZE~dh^`~gdZE dh`gdZE dh`gdZEfVkd$$IflF$ #$  0#6    4 lal $Ifgdjgdjgd .~dh^`~gdZE fd|~$,.68BDNPDF"ht.2\^hx"h *+ hj5hjhj5 hjhjhjh .h5-UZ\pkd$$IflF$ #$  0#6    4 lal $Ifgdj\^0yppp $Ifgdjkd`$$IflF$ #$  0#6    4 lal02lyppp $Ifgdjkd$$IflF$ #$  0#6    4 lalFyppp $Ifgdjkd$$IflF$ #$  0#6    4 lal$vyppp $Ifgdjkdp$$IflF$ #$  0#6    4 lal<>yppp $Ifgdjkd $$IflF$ #$  0#6    4 lal>@fyppp $Ifgdjkd$$IflF$ #$  0#6    4 lalXZyppp $Ifgdjkd$$IflF$ #$  0#6    4 lalZ\^L46Ryttttttttttk $Ifgdjgdjkd0$$IflF$ #$  0#6    4 lal 246RT`tvx.Phl2<BH "VXZt&(^` jdhjhj jghjhjhx" hjhj h .5h .hj5 hjh5-hjh5-h .LRv,pkd$$IflF\ <!\   0!6    4 lal $Ifgdj,.Rnyppp $Ifgdjkd$$IflF\ <!\   0!6    4 lal&JZypppp $Ifgdjkd@$$IflF\ <!\   0!6    4 lalZ\yppp $Ifgdjkd$$IflF\ <!\   0!6    4 laltypppp $Ifgdjkd $$IflF\ <!\   0!6    4 lalNryppp $IfgdjkdP $$IflF\ <!\   0!6    4 lalrtRyppp $Ifgdjkd $$IflF\ <!\   0!6    4 lalRTVXZ\^&ytttttttkkk $Ifgdjgdjkd $$IflF\ <!\   0!6    4 lal `$&(l BD*Tj<X d z     . l n             4 > N d l    üиииииии h|j>*h|j hjOhjO hjO>*hjOhjO>*hjOhjhM&,h .hj5 h .5h .h .5h . hjhjh5-F&(nqhhh $Ifgdjkd` $$IflF$    t06    44 la@qhhhh $Ifgdjkd $$IflF$    t06    44 la@BD  <qlllllllggggdjOgdjkdJ $$IflF$    t06    44 la          B H f n          <X^jp28DJ\bpv$*8@VXfl >Z8H`RnhM hM>* h|j>*h|jhjO\<>~> @ B D F H J gdMgdjOTNVXdfHXt*ZvBJ^fp"46RXrx <D`|hY hY>*hMhM>*hM hM>*Z$*@FRXfn &@H8FNdfpv $*248>bh < > F H J hjOh|j hD>HhD>HhD>H hD>H>*hYhM hY>*M,1h. A!"#$% $$Ifl!vh5$ 55 #v$ #v#v :V l0#65$ 55 4al$$Ifl!vh5$ 55 #v$ #v#v :V l0#65$ 55 4al$$Ifl!vh5$ 55 #v$ #v#v :V l0#65$ 55 4al$$Ifl!vh5$ 55 #v$ #v#v :V l0#65$ 55 4al$$Ifl!vh5$ 55 #v$ #v#v :V l0#65$ 55 4al$$Ifl!vh5$ 55 #v$ #v#v :V l0#65$ 55 4al$$Ifl!vh5$ 55 #v$ #v#v :V l0#65$ 55 4al$$Ifl!vh5$ 55 #v$ #v#v :V l0#65$ 55 4al$$Ifl!vh5$ 55 #v$ #v#v :V l0#65$ 55 4al$$Ifl!vh5$ 55 #v$ #v#v :V l0#65$ 55 4al$$Ifl!vh5\ 5 5 #v\ #v #v :V l0!65\ 5 5 4al$$Ifl!vh5\ 5 5 #v\ #v #v :V l0!65\ 5 5 4al$$Ifl!vh5\ 5 5 #v\ #v #v :V l0!65\ 5 5 4al$$Ifl!vh5\ 5 5 #v\ #v #v :V l0!65\ 5 5 4al$$Ifl!vh5\ 5 5 #v\ #v #v :V l0!65\ 5 5 4al$$Ifl!vh5\ 5 5 #v\ #v #v :V l0!65\ 5 5 4al$$Ifl!vh5\ 5 5 #v\ #v #v :V l0!65\ 5 5 4al$$Ifl!vh5\ 5 5 #v\ #v #v :V l0!65\ 5 5 4als$$If!vh5 5 5 #v #v #v :Vl t65 5 5 s$$If!vh5 5 5 #v #v #v :Vl t65 5 5 s$$If!vh5 5 5 #v #v #v :Vl t65 5 5 D@D NormalCJ_HaJmHnHsHtHDAD Default Paragraph FontVi@V  Table Normal :V 44 la (k(No List LC@L BBody Text Indent h`hPJtH hT@h j Block Text&$dh]^`a$OJPJQJ^JtH nOn . Table Style17:V0b89O/0* , 9 : aY)23(^3 &'f!!$(%&(m)+,B--.1}359g;R=S=n=o=o>@??@AAAAC,EGG"G#GSGTGH?J@JpJqJMM9M:MOOOOQQQQQQ RTiUVV?V@V(X)XlXmXYZZZZ\J^K^q^r^O`P`y`z`=arbsbbbDcc0dddfff^hGiHinijSjTjmjkk+k=k>kVkkkllllllllllllm;mw?wYwZwww||||~~~~σЃ!0000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000@0@0@0@0@00@0@0@0@0@0@0@0@0@0@0@0@0@0@0@0@0@0@00@0@0@0@0@0@0@0@0@0@0@0@0@0@0@0@0@0@0@0@0@0@0@0@00@00@0@0@0@0@0@0@0@0@0@0@0@0@0@0@0@0@0@0@0@0@0@0@0@0@0@0@0@0@0@0@0@0@0@0@00000000000000000000000000000 0 0 @0 0 00 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 00000000000 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 00 0 0 0 0 0 0 00 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 00000000 0 0 @0 0 0 0 0 00 0 0 0 00000000000000000000000000@00@0 23(^llHoUomouovoooooop'p(p)pHpqpppppppqFqxqyqqqqqqrrr-rPrYrZrkrrrrssssssttt#t1tTtUtotttttttttu4uDuVuWuuu#v$vvvvvww!{00{00{00{00{00{00{00{00{00{00 @00 @00 {00{0,0{0,0{0,0@ 0{0.0 {0.0{0.0 {0.0 @01{000 {000 {000 @0{020 {020 {020 @0{040 {040 {040 @0{060 {060 {060 @0{080 {080 {080 @0|{0:0{0:0{0:0@0{0<0{0<0{0<0@0{0>0{0>0{0>0@0{0Y0{0@0{0@0{0@0@0{0B0{0B0{0B0@0{0D0{0D0{0D0 0{0F0{0F0{0F0{0F0@0{0H0 {0H0 {0H0 @0{0J0 {0J0{0J0 {0J0 @0{0L0Mk@0{0N0Ok@0{0P0Qk@0{0R0Sk@0{0T0Uk@00T3P $f` J GKNt\9zR"\0>ZR,ZrR&@<J HJLMJ I#%89DFSUikwy/078~no()bc cd ) , 8 : +,6713deGHNO\^CDGI %' ! !!!!!&&&&F(G(++,,O2P2N3O355O6P6O7Q7@8A8F8G8L8M8O8P8X8Y8a8b8d8e8l8m8y8z8888888888888888888888888889999"9$9::O:P:O<P<Q=S=m=o=======>>>>n>o>??@???AAAACCCCCCGGGG"G#GSGTGGGHH?J@JpJqJJJMM9M;MNNOOOOQQQQQQQQVV?VAV(X)XlXmXXXZZZZf[g[J^K^q^s^_!_N`P`y`{```aa8a9aaarbsbbbddffggGiHinioijjSjTjmjnjkk+k,k=k>kVkWkkk:ly?yAyByHyIyKyLySyTyVyWy]y^y`yaykylynyoywyxyzy{yyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyzzzzzz,z-z9z;zAzCzGzHzJzKzRzSzizjznzozqzrzwzxzzz{zzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzz{{{&{'{){*{/{0{2{3{B{C{E{F{K{L{N{O{U{V{x{y{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{|| | |||||||%|&|-|.|0|1|=|>|?|A|E|F|H|I|Y|Z|\|]|a|b|d|e|i|j|l|m|r|s|u|v|{|||~||||||||||||||||||||||||||||||||}}}}}}}}&}'}(}*}E}F}S}T}V}W}b}c}j}k}m}n}s}t}v}w}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}~~ ~ ~~~ ~!~#~$~@~A~G~H~]~^~b~c~e~f~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~  &'01@AGHKLUV\]_`stz{}~#$56ABDEMNPQ[\ijop}~Ȁɀˀ̀Հր؀ـ #$&'3467?@BCHIKL[\klyz|}ŁƁ́́ #$&'-.01GHZ[]^pqwxz{Ƃǂɂʂт҂ԂՂ !,-2356;<>?JKMNWXZ[bcefnoqrwxz{΃Ѓ!79NO.0) , 8 : `aXY()13'(]^23 %'ef!!!!$$'%(%&&((l)m)++,,A-B-,.-.11|3}35599f;g;Q=S=m=o=n>o>??@???@@AAAACC+E,EGG!G#GRGTGHH>J@JoJqJMM8M;MOOOOQQQQQQR RTThUiUVV>VAV'X)XkXmXYYZZZZ\\I^K^p^s^N`P`x`{`kUkWkkkllllllllllmm:mHjOa-Yg|jv]tluiyM ojHoUomouovooooop'p(p)pHpqpppppppqFqxqyqqqqqqrrr-rPrYrZrkrrrrssssssttt#t1tTtUtottttttttuDuVuWuquuuuuv#v$v`vjv|vvvvvvvvwww!@""l+""!$(%(-(.(3(;(=(?BPPP,@PP$P*P.P4P6P>P@PJP@PRPbPdPnP~PPPUnknownGz Times New Roman5Symbol3& z Arial]  MS MinchoArial Unicode MS"%;W& gpCgpC!r4d܃܃+ 2QHP(? o2INDOLENTNI LIMFOMI igor.aurer igor.aurerOh+'0  < H T`hpxINDOLENTNI LIMFOMI igor.aurerNormal igor.aurer12Microsoft Office Word@ҏ.$@@ꭱ Tgp՜.+,0 hp|  MEFC܃ INDOLENTNI LIMFOMI Title  !"#$%&'()*+,-./0123456789:;<=>?@ABCDEFGHIJKLMNOPQRSTUVWXYZ[\]^_`abcdefghijklmnopqrstuvwxyz{|}~Root Entry F`Eu TData 1Table lWordDocument.bSummaryInformation(DocumentSummaryInformation8CompObjq  FMicrosoft Office Word Document MSWordDocWord.Document.89q